Kyprolis

Formas e forças de dosagem

Kyprolis é fornecido da seguinte forma:

• Para injeção: 30 mg de bolo ou pó liofilizado frasco para injetáveis de dose única para reconstituição
• Para injeção: 60 mg de bolo ou pó liofilizado frasco para injetáveis de dose única para reconstituição

Kyprolis (carfilzomib) é fornecido como:

Frasco para injetáveis de dose única embalado individualmente contendo 30 mg de carfilzomibe como um bolo ou pó liofilizado branco a esbranquiçado : NDC 76075-102-01.

Frasco para injetáveis de dose única embalado individualmente, contendo 60 mg de carfilzomibe como um bolo ou pó liofilizado branco a esbranquiçado : NDC 76075-101-01.

Armazenamento e manuseio

Os frascos para injetáveis fechados devem ser armazenados refrigerados (2 ° C a 8 ° C ; 36 ° F a 46 ° F). Mantenha-se na embalagem original para proteger da luz.

Fabricado para: Onyx Pharmaceuticals, Inc. Mil Oaks, CA 91320-1799 EUA Revisado: janeiro de 2018

Mieloma Múltiplo Recidivado ou Refratário

• Kyprolis é indicado em combinação com dexametasona ou com lenalidomida mais dexametasona para o tratamento de pacientes com mieloma múltiplo recidivado ou refratário que recebeu uma a três linhas de terapia.
• Kyprolis é indicado como um agente único para o tratamento de pacientes com mieloma múltiplo recidivado ou refratário que receberam um ou mais linhas de terapia.

Precauções de administração

Hidratação

É necessária uma hidratação adequada antes da administração no ciclo 1, especialmente em pacientes com alto risco de síndrome de lise tumoral ou renal toxicidade. A hidratação recomendada inclui ambos os fluidos orais (30 mL por kg a pelo menos 48 horas antes do ciclo 1, dia 1) e fluidos intravenosos (250 mL a 500 mL de líquido intravenoso apropriado antes de cada dose no ciclo 1). Se necessário forneça 250 mL adicionais a 500 mL de fluidos intravenosos após Kyprolis administração. Continue a hidratação oral e / ou intravenosa, conforme necessário, em ciclos subsequentes. Monitore os pacientes quanto à evidência de sobrecarga de volume e ajuste hidratação às necessidades individuais dos pacientes, especialmente em pacientes com ou em risco por insuficiência cardíaca.

Monitoramento de eletrólitos

Monitore os níveis séricos de potássio regularmente durante o tratamento com Kyprolis.

Pré-medicações

Pré-medicar com a dose recomendada de dexametasona fo Monoterapia ou a dose recomendada de dexametasona, se em terapia combinada. Administre dexametasona por via oral ou por via intravenosa, pelo menos, 30 minutos, mas não mais de 4 horas antes de todas as doses de Kyprolis durante o ciclo 1 para reduzir a incidência e gravidade da infusão reações. Restabeleça a dexametasona pré-medicação se esses sintomas ocorrerem durante os ciclos subsequentes.

Administração

Kyprolis pode ser administrado em 50 mL ou 100 mL saco intravenoso de injeção de dextrose a 5%, USP. Infundir por 10 ou 30 minutos dependendo do regime de dose de Kyprolis. Não administre como bolus. Lave a linha de administração intravenosa com solução salina normal ou injeção de dextrose a 5%, USP imediatamente antes e depois Administração de Kyprolis. Não misture Kyprolis com ou administre como uma infusão com outros medicamentos.

Cálculo da dose

Calcule a dose de Kyprolis usando a área real da superfície corporal do paciente no início do estudo. Em pacientes com uma superfície corporal superior a 2,2 m², calcule a dose com base em uma superfície corporal de 2,2 m².

Tromboprofilaxia

A tromboprofilaxia é recomendada para pacientes tratado com a combinação de Kyprolis com dexametasona ou com lenalidomida mais dexametasona. O regime de tromboprofilaxia deve ser baseado em uma avaliação dos riscos subjacentes do paciente.

Profilaxia da infecção

Considere a profilaxia antiviral para os pacientes em tratamento com Kyprolis para diminuir o risco de reativação do herpes zoster.

Pacientes em hemodiálise

Administre Kyprolis após o procedimento de hemodiálise.

Dosagem recomendada

Kyprolis em combinação com lenalidomida e dexametasona

Para o regime combinado com lenalidomida e dexametasona, administre Kyprolis por via intravenosa como uma infusão de 10 minutos em duas dias consecutivos, a cada semana, durante três semanas, seguidos por um período de descanso de 12 dias mostrado na tabela 1. Cada período de 28 dias é considerado um ciclo de tratamento. O a dose inicial recomendada de Kyprolis é de 20 mg / m² no ciclo 1 nos dias 1 e 2. Se tolerado, aumente a dose para 27 mg / m² no dia 8 do ciclo 1. Do ciclo 13, omita as doses do dia 8 e 9 de Kyprolis. Interrompa Kyprolis após o Ciclo 18. Lenalidomida 25 mg são tomados por via oral nos dias 1 a 21 e dexametasona 40 mg por via oral ou intravenosa nos dias 1, 8, 15 e 22 dos ciclos de 28 dias.

Tabela 1: Kyprolis (infusão de 10 minutos) em combinação com lenalidomida e dexametasona

Continue o tratamento até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável ocorre. Consulte a lenalidomida e a dexametasona Prescrevendo informações para outros medicamentos concomitantes, como o uso de profilaxia anticoagulante e antiácido, isso pode ser necessário com esses agentes.

Kyprolis em combinação com dexametasona

Para o regime combinado com dexametasona, administrar Kyprolis por via intravenosa como uma infusão de 30 minutos por dois consecutivos dias, cada semana, durante três semanas, seguido de um período de descanso de 12 dias, conforme mostrado em Quadro 2. Cada período de 28 dias é considerado um ciclo de tratamento. Administrar Kyprolis por infusão de 30 minutos na dose inicial de 20 mg / m² no ciclo 1 ligado Dias 1 e 2. Se tolerado, aumente a dose para 56 mg / m² no dia 8 do ciclo 1. Dexametasona 20 mg são tomados por via oral ou intravenosa nos dias 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 e 23 de cada ciclo de 28 dias. Administre a dexametasona 30 minutos a 4 horas antes Kyprolis.

Tabela 2: Kyprolis (infusão de 30 minutos) em combinação com Dexametasona

O tratamento pode ser continuado até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável ocorre. Consulte a dexametasona Prescrevendo informações para outros medicamentos concomitantes.

Monoterapia com Kyprolis

Para monoterapia, administre Kyprolis por via intravenosa como a Infusão de 10 ou 30 minutos, dependendo do regime, conforme descrito abaixo.

20/27 mg / m² Regime por infusão de 10 minutos

Para monoterapia usando o regime de 20/27 mg / m², administre Kyprolis por via intravenosa como uma infusão de 10 minutos. Nos ciclos 1 a 12, administre Kyprolis em dois dias consecutivos, a cada semana por três semanas, seguido de um período de descanso de 12 dias, conforme mostrado na Tabela 3. Cada O período de 28 dias é considerado um ciclo de tratamento. Do ciclo 13, omita o dia 8 e 9 doses de Kyprolis (ver Tabela 3). Pré-medicado com dexametasona 4 mg por via oral ou por via intravenosa, 30 minutos a 4 horas antes de cada dose de Kyprolis no ciclo 1 então, conforme necessário para ajudar a prevenir reações à infusão. A dose inicial recomendada de Kyprolis é de 20 mg / m² no ciclo 1 nos dias 1 e 2). Se tolerado, aumente a dose para 27 mg / m² no dia 8 do ciclo 1. O tratamento pode continue até que ocorra progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

Tabela 3: Monoterapia com Kyprolis (10 minutos) Infusão)

20/56 mg / m² Regime por infusão de 30 minutos

Para monoterapia usando o regime de 20/56 mg / m², administre Kyprolis por via intravenosa como uma infusão de 30 minutos. Nos ciclos 1 a 12, administre Kyprolis em dois dias consecutivos, a cada semana por três semanas, seguido de um período de descanso de 12 dias, conforme mostrado na Tabela 4. Cada O período de 28 dias é considerado um ciclo de tratamento. Do ciclo 13, omita o dia 8 e 9 doses de Kyprolis (ver Tabela 4). Pré-medicado com dexametasona 8 mg oral ou intravenosa 30 minutos a 4 horas antes de cada dose de Kyprolis Ciclo 1, então conforme necessário para ajudar a prevenir reações à infusão. A dose inicial recomendada de Kyprolis é 20 mg / m² no ciclo 1 nos dias 1 e 2. Se tolerado, aumente a dose para 56 mg / m² Dia 8 do ciclo 1. O tratamento pode continuar até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável ocorre.

Tabela 4: Monoterapia com Kyprolis (30 minutos) Infusão)

Modificações de dose com base em toxicidades

Modifique a dosagem com base na toxicidade. Ações recomendadas e modificações de dose para Kyprolis são apresentadas na Tabela 5. Reduções no nível da dose são apresentados na Tabela 6. Veja a prescrição de lenalidomida e dexametasona Informações respectivamente para recomendações posológicas.

Tabela 5: Modificações de dose para Toxicitya durante Tratamento de Kyprolis

Tabela 6: Reduções no nível de dose para Kyprolis

Modificações de dose para uso em comprometimento hepático

Para pacientes com insuficiência hepática leve ou moderada, reduza a dose de Kyprolis em 25%. A recomendação de dosagem não pode ser feita doentes com compromisso hepático grave.

Dosagem em pacientes com doença renal em estágio terminal

Para pacientes com doença renal em estágio terminal em que estão diálise, administre Kyprolis após o procedimento de hemodiálise.

Reconstituição e preparação para intravenoso Administração

Os frascos para injetáveis de Kyprolis não contêm conservantes antimicrobianos e destinam-se apenas a uso único. Frascos para injetáveis fechados de Kyprolis são estáveis até a data indicada na embalagem quando armazenada na embalagem original a 2 ° C a 8 ° C (36 ° F a 46 ° F). A solução reconstituída contém carfilzomibe em a concentração de 2 mg / mL

Leia as instruções completas de preparação antes de reconstituição. Os medicamentos parenterais devem ser inspecionados visualmente material particulado e descoloração antes da administração, sempre que solução e permissão de contêiner.

Etapas de reconstituição / preparação

1. Retire o frasco da geladeira antes de usar.
2. Calcule a dose (mg / m²) e o número de frascos para injetáveis Kyprolis é necessário usando a área da superfície corporal do paciente (BSA) na linha de base. Pacientes com um ASC superior a 2,2 m² devem receber uma dose com base em um ASC de 2,2 m². Não é necessário fazer ajustes de dose para alterações de peso inferiores igual ou superior a 20%.
3. Use uma agulha de bitola 21 ou maior (0,8 mm ou agulha de diâmetro externo menor) para reconstituir assepticamente cada frasco por injetando lentamente 29 mL (para frasco de 60 mg) ou 15 mL (para frasco de 30 mg) Água estéril para injeção, USP, através da tampa e direcionando a solução para o LARDA INTERIOR DO FRASCO para minimizar a formação de espuma.
4. Agite suavemente e / ou inverta o frasco lentamente por cerca de 1 minuto ou até a dissolução completa. NÃO AGITE para evitar a geração de espuma. Se ocorrer espuma, deixe a solução assentar no frasco até a formação de espuma desaparece (aproximadamente 5 minutos) e a solução é clara.
5. Inspecione visualmente o material particulado e descoloração antes da administração. O produto reconstituído deve ser um solução límpida e incolor e não deve ser administrada se houver descoloração ou material particulado é observado.
6. Descarte qualquer porção não utilizada deixada no frasco para injetáveis. NÃO acumule porções não utilizadas dos frascos. NÃO administre mais de uma dose um frasco.
7. Kyprolis pode ser administrado diretamente por via intravenosa infusão ou opcionalmente, administrada em um saco intravenoso de 50 ml a 100 ml contendo Injeção de Dextrose a 5%, USP . Não administre como um empurrão intravenoso ou bolus.
8. Ao administrar em uma bolsa intravenosa, use a Agulha de bitola 21 ou maior (agulha de diâmetro externo 0,8 mm ou menor) para retire a dose calculada do frasco e diluir em saco intravenoso de 50 mL ou 100 mL contendo 5% de Dextrose Injeção, USP (com base na dose total calculada e no tempo de infusão).

As responsabilidades de Kyprolis reconstituído sob vários as condições de temperatura e recipiente são mostradas na Tabela 7.

Tabela 7: Estabilidade de Kyprolis reconstituídos

Nenhum.

AVISO

Incluído como parte do PRECAUÇÕES seção.

PRECAUÇÕES

Toxicidades cardíacas

Novo início ou agravamento da insuficiência cardíaca pré-existente (por exemplo.insuficiência cardíaca congestiva, edema pulmonar, fração de ejeção diminuída) cardiomiopatia restritiva, isquemia miocárdica e infarto do miocárdio incluindo mortes ocorreram após a administração de Kyprolis. Alguns eventos ocorreram em pacientes com função ventricular basal normal. No estudos clínicos com Kyprolis, esses eventos ocorreram ao longo de Terapia com Kyprolis. A morte por parada cardíaca ocorreu dentro de um dia de Kyprolis administração. Em um estudo multicêntrico randomizado, aberto e com avaliação de Kyprolis em combinação com lenalidomida e dexametasona (KRd) versus lenalidomida / dexametasona (Rd), a incidência de eventos de insuficiência cardíaca foi de 6% no braço KRd versus 4% no braço Rd. Em um estudo multicêntrico randomizado, aberto e multicêntrico de Kyprolis mais dexametasona (Kd) versus bortezomibe mais dexametasona (Vd), a incidência de insuficiência cardíaca os eventos foram de 11% no braço Kd versus 3% no braço Vd.

Monitore os pacientes quanto a sinais ou sintomas clínicos de insuficiência cardíaca ou isquemia cardíaca. Avalie imediatamente se a toxicidade cardíaca for suspeito. Retenha Kyprolis para eventos adversos cardíacos de Grau 3 ou 4 até recuperação e considere se deve reiniciar o Kyprolis com uma redução de 1 dose no nível com base em uma avaliação de benefício / risco.

Embora seja necessária hidratação adequada antes de cada dose no ciclo 1, todos os pacientes também devem ser monitorados quanto a evidências de volume sobrecarga, especialmente pacientes em risco de insuficiência cardíaca. Ajuste o fluido total ingestão clinicamente apropriada em pacientes com insuficiência cardíaca basal ou quem estão em risco de insuficiência cardíaca.

Em pacientes com idade ≥ 75 anos, o risco de cardíacos a falha é aumentada em comparação com pacientes com menos de 75 anos de idade. Pacientes com New York Heart Association Classe III e IV insuficiência cardíaca, miocárdio recente infarto, anormalidades de condução, angina ou arritmias não controladas por os medicamentos não eram elegíveis para os ensaios clínicos. Esses pacientes podem estar em maior risco de complicações cardíacas e deve ter um médico abrangente avaliação (incluindo controle da pressão arterial e gerenciamento de fluidos) antes de iniciar o tratamento com Kyprolis e permanecer sob acompanhamento próximo.

Insuficiência renal aguda

Ocorreram casos de insuficiência renal aguda em pacientes recebendo Kyprolis. Alguns desses eventos foram fatais. Insuficiência renal adversa eventos (incluindo insuficiência renal) ocorreram em aproximadamente 10% dos pacientes tratado com Kyprolis. A insuficiência renal aguda foi relatada com mais frequência em pacientes com mieloma múltiplo recidivado e refratário avançado que receberam Kyprolis em monoterapia. O risco de insuficiência renal fatal foi maior em pacientes com uma linha de base reduziu a depuração estimada de creatinina (calculada usando Cockcroft e equação de Gault). Monitore a função renal com medição regular do creatinina sérica e / ou depuração estimada de creatinina. Reduza ou retenha a dose conforme apropriado.

Síndrome de Lise tumoral

Casos de síndrome de lise tumoral (TLS), incluindo fatal resultados, foram relatados em pacientes que receberam Kyprolis. Pacientes com mieloma múltiplo e uma alta carga tumoral devem ser considerados maiores risco para TLS. Verifique se os pacientes estão bem hidratados antes da administração de Kyprolis no ciclo 1 e nos ciclos subsequentes, conforme necessário. Considere medicamentos para baixar o ácido úrico em pacientes em risco de TLS Monitore as evidências de TLS durante o tratamento e gerencie imediatamente, incluindo a interrupção de Kyprolis até que o TLS seja resolvido.

Toxicidade pulmonar

Síndrome do Distintivo Respiratório Agudo (SDRA), aguda insuficiência respiratória e doença pulmonar infiltrativa difusa aguda, como pneumonite e doença pulmonar intersticial ocorreram em menos de 1% dos casos pacientes recebendo Kyprolis. Alguns eventos foram fatais. No caso de induzido por drogas toxicidade pulmonar, interrompa Kyprolis.

Hipertensão Pulmonar

Hipertensão arterial pulmonar foi relatada em aproximadamente 1% dos pacientes tratados com Kyprolis e tinha grau 3 ou superior menos de 1% dos pacientes. Avalie com imagens cardíacas e / ou outros testes como indicado. Retenha Kyprolis para hipertensão pulmonar até resolver ou retornou à linha de base e considere se deve reiniciar o Kyprolis com base em um benefício / risco avaliação.

Dispnéia

Dispnéia foi relatada em 31% dos pacientes tratados Kyprolis e foi Grau 3 ou superior em 5% dos pacientes. Avalie a dispnéia para excluir condições cardiopulmonares, incluindo insuficiência cardíaca e pulmonar síndromes. Pare o Kyprolis para dispnéia de Grau 3 ou 4 até que seja resolvido ou retornado linha de base. Considere se deve reiniciar o Kyprolis com base em um benefício / risco avaliação.

Hipertensão

Hipertensão, incluindo crise hipertensiva e emergência hipertensa, foi observada com Kyprolis. Em um randomizado, estudo aberto e multicêntrico, avaliando KRd versus Rd, a incidência de os eventos de hipertensão foram de 16% no braço KRd versus 8% no braço Rd. Em um randomizado, estudo aberto e multicêntrico de Kd versus Vd, a incidência de eventos de hipertensão estava 34% no braço Kd versus 11% no braço Vd. Alguns desses eventos foram fatais. Recomenda-se controlar a hipertensão antes de iniciar o Kyprolis. Monitor pressão arterial regularmente em todos os pacientes enquanto estiver em Kyprolis. Se hipertensão não pode ser adequadamente controlado, reter Kyprolis e avaliar. Considere se deve reiniciar o Kyprolis com base em uma avaliação de benefício / risco.

Trombose venosa

Eventos tromboembólicos venosos (incluindo venosos profundos trombose e embolia pulmonar) foram observadas com Kyprolis. Em um estudo randomizado, aberto e multicêntrico, avaliando KRd versus Rd (com tromboprofilaxia usada em ambos os braços), a incidência de tromboembólica venosa os eventos nos primeiros 12 ciclos foram de 13% no braço KRd versus 6% no braço Rd. Em um estudo multicêntrico randomizado, aberto e multicêntrico de Kd versus Vd, a incidência dos eventos tromboembólicos venosos nos meses 1–6 foi de 9% no braço Kd versus 2% no o braço Vd. Com a monoterapia com Kyprolis, a incidência de tromboembólica venosa eventos foi de 2%.

A tromboprofilaxia é recomendada para pacientes tratado com a combinação de Kyprolis com dexametasona ou com lenalidomida mais dexametasona. O regime de tromboprofilaxia deve ser baseado em uma avaliação dos riscos subjacentes do paciente.

Pacientes usando contraceptivos orais ou um método hormonal contracepção associada a um risco de trombose deve considerar um método alternativo de contracepção eficaz durante o tratamento com Kyprolis in combinação com dexametasona ou lenalidomida mais dexametasona.

Reações à infusão

Reações à infusão, incluindo reações com risco de vida ocorreram em pacientes recebendo Kyprolis. Os sintomas incluem febre, calafrios artralgia, mialgia, rubor facial, edema facial, vômito, fraqueza, falta de ar, hipotensão, síncope, aperto no peito ou angina. Estes as reações podem ocorrer imediatamente após ou até 24 horas depois administração de Kyprolis. Administre a dexametasona antes de Kyprolis reduzir a incidência e gravidade das reações à infusão. Informe os pacientes sobre o risco e os sintomas e o contato um médico imediatamente se ocorrerem sintomas de uma reação à infusão.

Hemorragia

Casos fatais ou graves de hemorragia foram relatados em pacientes tratados com Kyprolis. Eventos hemorrágicos incluíram gastrointestinal hemorragia pulmonar e intracraniana e epistaxe. O sangramento pode ser hemorragia espontânea e intracraniana ocorreu sem trauma. Foi relatada hemorragia em pacientes com plaquetas baixas ou normais conta. Hemorragia também foi relatada em pacientes que não estavam presentes terapia antiplaquetária ou anticoagulação. Avalie prontamente os sinais e sintomas de perda de sangue. Reduza ou retenha a dose conforme apropriado.

Trombocitopenia

Kyprolis causa trombocitopenia com nadirs plaquetários observado entre o dia 8 e o dia 15 de cada ciclo de 28 dias, com recuperação para contagem de plaquetas basais geralmente no início do próximo ciclo. Trombocitopenia foi relatada em aproximadamente 34% dos pacientes em ensaios clínicos com Kyprolis. Monitore a contagem de plaquetas com frequência durante o tratamento com Kyprolis. Reduza ou retenha a dose conforme apropriado. Pode ocorrer hemorragia.

Toxicidade hepática e insuficiência hepática

Casos de insuficiência hepática, incluindo casos fatais, têm foi relatado (<1%) durante o tratamento com Kyprolis. Kyprolis pode causar aumento das transaminases séricas. Monitore as enzimas hepáticas regularmente, independentemente de valores de linha de base. Reduza ou retenha a dose conforme apropriado.

Microangiopatia trombótica

Casos de microangiopatia trombótica, incluindo trombótica púrpura trombocitopênica / síndrome urêmica hemolítica (TTP / HUS), foram relatado em pacientes que receberam Kyprolis. Alguns desses eventos foram fatal. Monitore os sinais e sintomas de TTP / HUS. Se o diagnóstico for suspeito, pare Kyprolis e avalie. Se o diagnóstico de TTP / HUS for excluído, Kyprolis pode ser reiniciado. A segurança de reiniciar a terapia com Kyprolis em pacientes que anteriormente apresentavam TTP / HUS não são conhecidos.

Síndrome da Encefalopatia Reversível Posterior

Casos de síndrome da encefalopatia reversível posterior (PRES) foram relatados em pacientes recebendo Kyprolis. PRES, anteriormente denominado A síndrome da leucoencefalopatia posterior reversível (RPLS) é uma neurológica distúrbio que pode se apresentar convulsões, dor de cabeça, letargia, confusão cegueira, consciência alterada e outros visuais e neurológicos distúrbios, juntamente com hipertensão, e o diagnóstico é confirmado por neuro-radiológico imagem (RM). Interrompa Kyprolis se houver suspeita e avaliação de PRES. O segurança de reiniciar a terapia com Kyprolis em pacientes com experiência anterior PRES não é conhecido.

Aumento de toxicidades fatais e graves em combinação com Melfalano e prednisona em pacientes inelegíveis para transplantes recém-diagnosticados

Em um ensaio clínico de 955 pacientes inelegíveis para transplante com mieloma múltiplo diagnosticado recentemente randomizado para Kyprolis (20/36 mg / m² por Infusão de 30 minutos duas vezes por semana para quatro de cada ciclo de seis semanas), melfalano e prednisona (KMP) ou bortezomibe, melfalano e prednisona (VMP), um aumento incidência de reações adversas fatais (7% versus 4%) e adversas graves reações (50% versus 42%) foram observadas no braço KMP em comparação com os pacientes em o braço VMP, respectivamente. Observou-se que pacientes no braço KMP tinham um maior incidência de reações adversas de grau envolvendo insuficiência cardíaca (11% versus 4%), hipertensão (25% versus 8%), insuficiência renal aguda (14% versus 6%) e dispnéia (18% versus 9%). Este estudo não atendeu à sua medida de resultado primário de superioridade na sobrevida livre de progressão para o braço KMP. Kyprolis em a combinação com melfalano e prednisona não é indicada pacientes inelegíveis para transplante com mieloma múltiplo diagnosticado recentemente.

Toxicidade embrionária-fetal

Kyprolis pode causar danos fetais quando administrado a a mulher grávida com base em seu mecanismo de ação e descobertas em animais. Lá não existem estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas que usam Kyprolis.

Aconselhe as fêmeas com potencial reprodutivo a evitar engravidar enquanto é tratado com Kyprolis. Aconselhe os machos de potencial reprodutivo para evitar ter um filho enquanto é tratado Kyprolis. Aconselhe as mulheres que usam Kyprolis durante a gravidez ou engravidam durante o tratamento com Kyprolis do risco potencial para o feto.

Toxicologia Não Clínica

Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento de Fertilidade

Não foram realizados estudos de carcinogenicidade carfilzomibe.

O carfilzomibe foi clastogênico no cromossômico in vitro teste de aberração em linfócitos do sangue periférico. O carfilzomibe não era mutagênico no teste de mutação reversa bacteriana in vitro (Ames) e não foi clastogênico no ensaio de micronúcleos de medula óssea de camundongo in vivo.

Os estudos de fertilidade com carfilzomibe não foram conduzido. Não foram observados efeitos nos tecidos reprodutivos durante 28 dias estudos de toxicidade de ratos e macacos com doses repetidas ou em ratos e 9 meses de 6 meses estudos de toxicidade crônica de macacos.

Use em populações específicas

Gravidez

Resumo do risco

Kyprolis pode causar danos fetais com base nos resultados de estudos com animais e o mecanismo de ação da droga. Não há estudos adequados e bem controlados mulheres grávidas usando Kyprolis.

As fêmeas com potencial reprodutivo devem ser aconselhadas evite engravidar enquanto estiver sendo tratado com Kyprolis. Homens de o potencial reprodutivo deve ser aconselhado a evitar ter um filho enquanto estiver tratado com Kyprolis. Considere os benefícios e riscos de Kyprolis e possível riscos para o feto ao prescrever Kyprolis a uma mulher grávida. Se Kyprolis é utilizado durante a gravidez ou se a paciente engravidar enquanto estiver a tomar isso droga, aproxime o paciente do risco potencial para o feto. No general dos EUA população, o risco estimado de antecedentes de grandes defeitos congênitos e o aborto espontâneo em gestações clinicamente reconhecidas é de 2% a 4% e de 15% a 20% respectivamente.

Dados

Dados de animais

Carfilzomibe administrado por via intravenosa em ratos prenhes e coelhos durante o período de organogênese não foram teratogênicos em doses elevadas a 2 mg / kg / dia em ratos e 0,8 mg / kg / dia em coelhos. Carfilzomib não era teratogênico em qualquer dose testada. Nos coelhos, houve um aumento perda pré-implantação a ≥0,4 mg / kg / dia e aumento no início reabsorções e perda pós-implantação e uma diminuição no peso fetal no dose tóxica materna de 0,8 mg / kg / dia. As doses de 0,4 e 0,8 mg / kg / dia em os coelhos são aproximadamente 20% e 40%, respectivamente, da dose recomendada em seres humanos de 27 mg / m² com base na superfície corporal.

Aleitamento

Resumo do risco

Não há informações sobre a presença de Kyprolis no leite humano, os efeitos no lactente amamentado ou os efeitos sobre produção de leite. Os benefícios de desenvolvimento e saúde da amamentação devem ser considerado juntamente com a necessidade clínica da mãe de Kyprolis e qualquer outra potenciais efeitos adversos no lactente amamentado de Kyprolis ou do condição materna subjacente.

Mulheres e machos com potencial reprodutivo

Contracepção

Kyprolis pode causar danos fetais. Aconselhe pacientes do sexo feminino com potencial reprodutivo a serem usadas medidas contraceptivas eficazes ou abster-se de atividade sexual para prevenir gravidez durante o tratamento com Kyprolis e durante pelo menos 30 dias após conclusão da terapia. Aconselhe pacientes do sexo masculino com potencial reprodutivo a serem eficazes medidas contraceptivas ou abster-se de atividade sexual para prevenir a gravidez durante o tratamento com Kyprolis e durante pelo menos 90 dias após a conclusão de terapia.

Uso pediátrico

A segurança e eficácia de Kyprolis em pediatria pacientes não foram estabelecidos.

Uso geriátrico

Dos 598 pacientes em estudos clínicos de Kyprolis a monoterapia administrada a 20/27 mg / m² por infusão de até 10 minutos, 49% eram 65 e acima, enquanto 16% tinham 75 anos ou mais. A incidência de eventos adversos graves foi 44% em pacientes com menos de 65 anos de idade, 55% em pacientes com 65 a 74 anos de idade e 56% em pacientes com idade ≥ 75 anos. Em um ensaio clínico multicêntrico de braço único, a monoterapia com Kyprolis foi administrada 20/27 mg / m² (N = 266), não foram observadas diferenças gerais na eficácia entre pacientes mais velhos e mais jovens.

Dos 392 pacientes tratados com Kyprolis em combinação com lenalidomida e dexametasona, 47% tinham 65 anos ou mais e 11% tinham 75 anos e sobre. A incidência de eventos adversos graves foi de 50% em pacientes <65 anos de idade, 70% em pacientes de 65 a 74 anos e 74% em pacientes ≥ 75 anos de idade. Não há diferenças gerais em eficácia foi observada entre pacientes mais velhos e mais jovens.

Dos 463 pacientes tratados com Kyprolis administrados a 20/56 mg / m² por infusão de 30 minutos em combinação com dexametasona, 52% tinham 65 anos ou mais e 17% tinham 75 anos ou mais. A incidência de eventos adversos graves foi de 54% pacientes com idade inferior a 65 anos, 60% em pacientes com idade entre 65 e 74 anos e 70% em pacientes com idade ≥ 75 anos. Não diferenças gerais de eficácia foram observadas entre idosos e jovens pacientes.

Compromisso hepático

Reduza a dose de Kyprolis em 25% em pacientes com leveza ou compromisso hepático moderado. Não é possível fazer uma recomendação de dosagem pacientes com função hepática grave.

A farmacocinética e a segurança de Kyprolis foram avaliado em pacientes com neoplasias avançadas que tinham um fígado normal função ou leve (bilirrubina> 1 a 1,5 - LSN ou AST> LSN), moderada (bilirrubina> 1,5 a 3 - LSN) ou compromisso hepático grave (bilirrubina> 3 - LSN). A AUC do carfilzomibe aumentou aproximadamente 50% em pacientes com doenças leves e leves compromisso hepático moderado em comparação com pacientes com função hepática normal. Os dados de farmacocinética não foram coletados em pacientes com insuficiência hepática grave. O a incidência de eventos adversos graves foi maior em pacientes com leve, moderada e compromisso hepático grave combinado (22/35 ou 63%) do que em pacientes com função hepática normal (3/11 ou 27%).

Monitore as enzimas hepáticas regularmente, independentemente da linha de base valores e modificar a dose com base na toxicidade.

Compromisso renal

Não é necessário ajuste da dose inicial em pacientes com insuficiência renal leve, moderada ou grave basal ou pacientes em situação crônica hemodiálise. A farmacocinética e a segurança de Kyprolis foram avaliadas em a Estudo de fase 2 em pacientes com função renal normal e com leveza insuficiência renal moderada e grave e pacientes em hemodiálise crônica. Além disso, foi realizado um estudo farmacocinético em pacientes com função renal normal e doença renal em estágio terminal (DRT).

Nestes estudos, a farmacocinética de Kyprolis foi não influenciado pelo grau de insuficiência renal basal, incluindo o pacientes em hemodiálise. Desde a liberação da diálise das concentrações de Kyprolis não foi estudado, o medicamento deve ser administrado após a hemodiálise procedimento.

O carfilzomibe é metabolizado principalmente via peptidase e atividades de epóxido hidrolase e, como resultado, o perfil farmacocinético de é improvável que o carfilzomibe seja afetado pela administração concomitante de inibidores e indutores do citocromo P450. Não se espera que o carfilzomibe influencie exposição de outras drogas.

Citocromo P450

Num estudo in vitro utilizando microssomas hepáticos humanos, o carfilzomibe mostrou modesto direto (Ki = 1,7 micromolar) e dependente do tempo inibição (Ki = 11 micromolar) do citocromo humano CYP3A4 / 5. Estudos in vitro indicou que o carfilzomibe não induziu o CYP1A2 e o CYP3A4 humanos em cultura hepatócitos humanos frescos. Os mecanismos mediados pelo citocromo P450 desempenham um papel menor no metabolismo geral do carfilzomibe. Um ensaio clínico de 17 pacientes usando o midazolam oral como sonda do CYP3A demonstrou que a farmacocinética de o midazolam não foi afetado pela administração concomitante de carfilzomibe. Kyprolis não se espera que iniba as atividades do CYP3A4 / 5 e / ou afete a exposição ao CYP3A4 / 5 substratos.

P-gp

O carfilzomibe é um substrato da glicoproteína P (P-gp). No vitro, o carfilzomibe inibiu o transporte de efluxo da digoxina do substrato da gp-P 25% em um sistema de monocamadas Caco-2. No entanto, dado que Kyprolis é administrado por via intravenosa e é extensamente metabolizada, a farmacocinética de Kyprolis é improvável que seja afetado por inibidores ou indutores de gp-P.

Resumo do risco

Kyprolis pode causar danos fetais com base nos resultados de estudos com animais e o mecanismo de ação da droga. Não há estudos adequados e bem controlados mulheres grávidas usando Kyprolis.

As fêmeas com potencial reprodutivo devem ser aconselhadas evite engravidar enquanto estiver sendo tratado com Kyprolis. Homens de o potencial reprodutivo deve ser aconselhado a evitar ter um filho enquanto estiver tratado com Kyprolis. Considere os benefícios e riscos de Kyprolis e possível riscos para o feto ao prescrever Kyprolis a uma mulher grávida. Se Kyprolis é utilizado durante a gravidez ou se a paciente engravidar enquanto estiver a tomar isso droga, aproxime o paciente do risco potencial para o feto. No general dos EUA população, o risco estimado de antecedentes de grandes defeitos congênitos e o aborto espontâneo em gestações clinicamente reconhecidas é de 2% a 4% e de 15% a 20% respectivamente.

Dados

Dados de animais

Carfilzomibe administrado por via intravenosa em ratos prenhes e coelhos durante o período de organogênese não foram teratogênicos em doses elevadas a 2 mg / kg / dia em ratos e 0,8 mg / kg / dia em coelhos. Carfilzomib não era teratogênico em qualquer dose testada. Nos coelhos, houve um aumento perda pré-implantação a ≥0,4 mg / kg / dia e aumento no início reabsorções e perda pós-implantação e uma diminuição no peso fetal no dose tóxica materna de 0,8 mg / kg / dia. As doses de 0,4 e 0,8 mg / kg / dia em os coelhos são aproximadamente 20% e 40%, respectivamente, da dose recomendada em seres humanos de 27 mg / m² com base na superfície corporal.

As seguintes reações adversas são discutidas em maior detalhe em outras seções da rotulagem :

• Toxicidades cardíacas
• Insuficiência renal aguda
• Síndrome de Lise tumoral
• Toxicidade pulmonar
• Hipertensão Pulmonar
• Dispnéia
• Hipertensão
• Trombose venosa
• Reações à infusão
• Hemorragia
• Trombocitopenia
• Toxicidade hepática e insuficiência hepática
• Microangiopatia trombótica
• Síndrome da Encefalopatia Reversível Posterior
• Aumento de toxicidades fatais e graves em combinação com melfalano e prednisona em pacientes inelegíveis para transplantes recém-diagnosticados

Experiência em ensaios clínicos

Porque os ensaios clínicos são realizados amplamente condições variadas, taxas de reação adversa observadas nos ensaios clínicos de a o medicamento não pode ser comparado diretamente com as taxas nos ensaios clínicos de outro droga e pode não refletir as taxas observadas na prática médica.

Experiência de segurança com Kyprolis em combinação com a lenalidomida E Dexametasona em pacientes com mieloma múltiplo

A segurança de Kyprolis em combinação com lenalidomida e dexametasona (KRd) foi avaliada em um estudo randomizado aberto em pacientes com mieloma múltiplo recidivado. Detalhes do tratamento do estudo são descrito na Seção 14.1. O número médio de ciclos iniciados foi de 22 ciclos para o braço KRd e 14 ciclos para o braço Rd.

Mortes devido a reações adversas dentro de 30 dias após a a última dose de qualquer terapia no braço KRd ocorreu em 27/392 (7%) pacientes comparado com 27/389 (7%) pacientes que morreram devido a eventos adversos em 30 dias da última dose de qualquer terapia com Rd. A causa mais comum de mortes ocorrendo em pacientes (%) nos dois braços (KRd versus Rd) incluiu 10 cardíacos (3%) versus 7 (2%), infecção 9 (2%) versus 10 (3%), 0 (0%) renal versus 1 (< 1%) e outras reações adversas 9 (2%) versus 10 (3%). Adverso grave reações foram relatadas em 60% dos pacientes no braço KRd e 54% dos pacientes no braço Rd. As reações adversas graves mais comuns relatadas em o braço KRd em comparação com o braço Rd era pneumonia (14% versus 11%) infecção do trato respiratório (4% versus 1,5%), pirexia (4% versus 2%) e embolia pulmonar (3% versus 2%). Descontinuação devido a qualquer reação adversa ocorreu em 26% no braço KRd versus 25% no braço Rd. Reações adversas levando à descontinuação de Kyprolis ocorreu em 12% dos pacientes e mais reações comuns incluíram pneumonia (1%), infarto do miocárdio (0,8%) e infecção do trato respiratório superior (0,8%).

Reações adversas comuns (≥ 10%)

As reações adversas nos primeiros 12 ciclos de terapia que ocorreu a uma taxa de 10% ou mais no braço KRd são apresentados na Tabela 8).

Tabela 8: Reações adversas mais comuns (≥ 10% em KRd Arm) Ocorrendo nos ciclos 1–12 (20/27 mg / m² Regime em combinação com Lenalidomida e Dexametasona)

Havia 274 (70%) pacientes no braço KRd que receberam tratamento além do ciclo 12.

Não houve novas reações adversas clinicamente relevantes que surgiu nos ciclos de tratamento posteriores.

Reações adversas que ocorrem com uma frequência <10%

• Doenças do sangue e do sistema linfático : febril neutropenia, linfopenia
• Cardiopatias: parada cardíaca, cardíaca insuficiência cardíaca congestiva, infarto do miocárdio, miocárdio isquemia, derrame pericárdico
• Afecções oculares: catarata, visão turva
• Distúrbios gastrointestinais : dor abdominal dor abdominal superior, dispepsia, hemorragia gastrointestinal, dor de dente
• Perturbações gerais e alterações no local de administração : calafrios, reação no local da infusão, falha de múltiplos órgãos, dor
• Infecções e infestações : gripe, pulmão infecção, rinite, sepse, infecção do trato urinário, infecção viral
• Distúrbios do metabolismo e nutrição : desidratação hipercalemia, hiperuricemia, hipoalbuminemia, hiponatremia, lise tumoral síndrome
• Afecções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos : musculoso fraqueza, mialgia
• Distúrbios do sistema nervoso: hipoestesia, hemorragia intracraniana, parestesia, surdez
• Distúrbios psiquiátricos : ansiedade, delírio
• Distúrbios renais e urinários : insuficiência renal, renal insuficiência aguda, insuficiência renal
• Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais : disfonia epistaxe, dor orofaríngea, embolia pulmonar, edema pulmonar, pulmonar hemorragia
• Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos : eritema hiperidrose, prurido
• Distúrbios vasculares : trombose venosa profunda hemorragia, hipotensão

Reações adversas de grau 3 e superiores que ocorreram durante Ciclos 1–12 com uma diferença substancial (≥ 2%) entre os dois braços foram neutropenia, trombocitopenia, hipocalemia e hipofosfatemia.

Anormalidades laboratoriais

A Tabela 9 descreve anormalidades laboratoriais de Grau 3–4 relatado a uma taxa de ≥ 10% no braço KRd para pacientes que receberam terapia combinada.

Tabela 9: Anormalidades laboratoriais de grau 3–4 (≥ 10% no braço KRd) nos ciclos 1–12 (20/27 mg / m² Regime em combinação com Lenalidomida e Dexametasona)

Experiência de segurança com Kyprolis em combinação com Dexametasona Em pacientes com mieloma múltiplo

A segurança de Kyprolis em combinação com dexametasona foi avaliado em um estudo aberto e randomizado de pacientes com recidiva mieloma múltiplo. O tratamento do estudo é descrito na Seção 14.2. Pacientes recebeu tratamento por um período médio de 48 semanas no Braço de Kyprolis / dexametasona (Kd) e 27 semanas no bortezomibe / dexametasona (Vd) braço.

Mortes devido a reações adversas nos últimos 30 dias o tratamento do estudo ocorreu em 32/463 (7%) pacientes no braço Kd e 21/456 (5%) pacientes no braço Vd. As causas de morte que ocorrem em pacientes (%) no dois braços (Kd versus Vd) incluíram 4 cardíacos (1%) versus 5 (1%), infecções 8 (2%) versus 8 (2%), progressão da doença 7 (2%) versus 4 (1%), pulmonar 3 (1%) versus 2 (<1%), 1 renal (<1%) versus 0 (0%) e outros eventos adversos 9 (2%) versus 2 (<1%). Reações adversas graves foram relatadas em 59% dos pacientes no Braço Kd e 40% dos pacientes no braço Vd. Nos dois braços de tratamento, pneumonia foi a reação adversa grave mais comumente relatada (8% versus 9%). A descontinuação devido a qualquer reação adversa ocorreu em 29% no braço Kd versus 26% no braço Vd. A reação mais comum que levou à descontinuação foi insuficiência cardíaca no braço Kd (n = 8, 2%) e neuropatia periférica no Vd braço (n = 22, 5%).

Reações adversas comuns (≥ 10%)

Reações adversas nos primeiros 6 meses de terapia que ocorreu a uma taxa de 10% ou mais no braço Kd são apresentados na Tabela 10.

Tabela 10: Reações adversas mais comuns (≥ 10% no braço Kd) Ocorrendo nos meses 1–6 (20/56 mg / m² Regime em combinação com Dexametasona)

A taxa de eventos de neuropatia periférica de grau 2 ≥ no braço Kd era de 7% (IC 95%: 5, 9) versus 35% (IC 95%: 31, 39) no braço Vd.

Reações adversas que ocorrem com uma frequência <10%

• Doenças do sangue e do sistema linfático : febril neutropenia, leucopenia, linfopenia, neutropenia, microangiopatia trombótica, púrpura trombocitopênica trombótica
• Cardiopatias: fibrilação atrial, cardíaca parada, insuficiência cardíaca, insuficiência cardíaca congestiva, infarto do miocárdio isquemia miocárdica, palpitações, taquicardia
• Afecções oculares: catarata, visão turva
• Distúrbios gastrointestinais : dor abdominal dor abdominal superior, dispepsia, hemorragia gastrointestinal, dor de dente
• Perturbações gerais e alterações no local de administração : dor no peito, calafrios, doença semelhante à influenza, reações no local da infusão (incluindo inflamação, dor e eritema), mal-estar, dor
• Distúrbios hepatobiliares: colestase hepática falha, hiperbilirrubinemia
• Distúrbios do sistema imunológico : hipersensibilidade ao medicamento
• Infecções e infestações : broncopneumonia gastroenterite, influenza, infecção pulmonar, nasofaringite, pneumonia, rinite, sepse, infecção do trato urinário, infecção viral
• Distúrbios do metabolismo e nutrição : diminuiu apetite, desidratação, hipercalcemia, hipercalemia, hiperuricemia hipoalbuminemia, hipocalcemia, hipomagnesemia, hiponatremia, hipofosfatemia, síndrome de lise tumoral
• Afecções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos : musculoso fraqueza, dor no peito músculo-esquelética, dor músculo-esquelética, mialgia
• Distúrbios do sistema nervoso: cerebrovascular acidente, tontura, hipoestesia, parestesia, reversível posterior síndrome da encefalopatia
• Distúrbios psiquiátricos : ansiedade
• Distúrbios renais e urinários : insuficiência renal, renal insuficiência aguda, insuficiência renal
• Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais : agudo síndrome do desconforto respiratório, disfonia, epistaxe, doença pulmonar intersticial, dor orofaríngea, embolia pulmonar por pneumonite, edema pulmonar, pulmonar hipertensão, chiado no peito
• Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos : eritema hiperidrose, prurido, erupção cutânea
• Distúrbios vasculares : trombose venosa profunda rubor, hipotensão

Anormalidades laboratoriais

A Tabela 11 descreve as anormalidades laboratoriais das séries 3 a 4 relatado a uma taxa de ≥ 10% no braço Kd.

Tabela 11: Classes 3–4 Anormalidades laboratoriais (≥ 10%) nos meses 1–6 (20/56 mg / m² Regime em combinação com dexametasona)

Experiência de segurança com Kyprolis em pacientes com múltiplos Mieloma que recebeu monoterapia

A segurança de Kyprolis, dosada em 20/27 mg / m² até A infusão de 10 minutos foi avaliada em ensaios clínicos nos quais 598 pacientes com mieloma recidivado e / ou refratário recebeu monoterapia com Kyprolis a partir de a dose de 20 mg / m² no ciclo 1, dia 1 e aumentando para 27 mg / m² no ciclo 1, dia 8 ou Ciclo 2, Dia 1. A pré-medicação com dexametasona 4 mg foi necessária antes cada dose no ciclo 1 e era opcional para ciclos subsequentes. A idade média foi 64 anos (variação de 32 a 87) e aproximadamente 57% eram do sexo masculino. Os pacientes receberam uma mediana de 5 (variação de 1 a 20) regimes anteriores. O número médio de ciclos iniciado foi 4 (intervalo 1–35).

Reações adversas graves, independentemente da causalidade, foram relatado em 50% dos pacientes nos estudos de monoterapia com Kyprolis combinados (N = 598). As reações adversas graves mais comuns foram: pneumonia (8%), aguda insuficiência renal (5%), progressão da doença (4%), pirexia (3%), hipercalcemia (3%) insuficiência cardíaca congestiva (3%), mieloma múltiplo (3%), anemia (2%) e dispnéia (2%). Nos pacientes tratados com Kyprolis, a incidência de reações adversas graves foi maior naqueles com idade ≥ 65 anos e naqueles com idade ≥ 75 anos.

Mortes devido a reações adversas dentro de 30 dias após a a última dose de Kyprolis ocorreu em 30/598 (5%) pacientes recebendo Kyprolis monoterapia. Essas reações adversas foram relacionadas a distúrbios cardíacos em 10 (2%) pacientes, infecções em 8 (1%) pacientes, distúrbios renais em 4 (<1%) pacientes e outras reações adversas em 8 (1%) pacientes. Em um julgamento randomizado comparando Kyprolis como um agente único versus corticosteróides com ciclofosfamida oral opcional para pacientes com mieloma múltiplo recidivado e refratário, a mortalidade foi maior nos pacientes tratados com Kyprolis em comparação com o braço de controle no subgrupo de 48 pacientes com idade ≥ 75 anos. A causa mais comum de a descontinuação devido a uma reação adversa foi insuficiência renal aguda (2%).

Segurança da monoterapia com Kyprolis administrada a 20/56 mg / m² por A infusão de 30 minutos foi avaliada em um estudo multicêntrico e aberto em pacientes com mieloma múltiplo recidivado e / ou refratário. O tratamento do estudo é descrito na Seção 14.3. Os pacientes receberam uma mediana de 4 (variação de 1 a 10) regimes anteriores.

As reações adversas comuns que ocorrem a uma taxa de 20% ou mais com a monoterapia com Kyprolis são apresentados na Tabela 12.

Tabela 12: Reações adversas mais comuns (≥ 20%) com monoterapia com Kyprolis

Reações adversas que ocorrem com uma frequência <20%

• Doenças do sangue e do sistema linfático : febril neutropenia, leucopenia, neutropenia
• Cardiopatias: parada cardíaca, cardíaca insuficiência cardíaca congestiva, infarto do miocárdio, isquemia do miocárdio
• Afecções oculares: catarata, visão turva
• Distúrbios gastrointestinais : dor abdominal dor abdominal superior, constipação, dispepsia, hemorragia gastrointestinal, dor de dente
• Perturbações gerais e alterações no local de administração : astenia, reação no local da infusão, falha de múltiplos órgãos, dor
• Distúrbios hepatobiliares: insuficiência hepática
• Infecções e infestações : bronquite broncopneumonia, influenza, infecção pulmonar, pneumonia, nasofaringite, infecção do trato respiratório, rinite, sepse, infecção do trato urinário
• Distúrbios do metabolismo e nutrição : hipercalcemia hiperglicemia, hipercalemia, hiperuricemia, hipoalbuminemia, hipocalcemia, hipocalemia, hipomagnesemia, hiponatremia, hipofosfatemia, lise tumoral síndrome
• Afecções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos : artralgia, dor musculoesquelética, dor no peito músculo-esquelético, mialgia, dor nas extremidades
• Distúrbios do sistema nervoso: hipoestesia, hemorragia intracraniana, parestesia, neuropatia motora periférica, periférica neuropatia, neuropatia sensorial periférica
• Distúrbios psiquiátricos : ansiedade
• Distúrbios renais e urinários : insuficiência renal aguda insuficiência renal, insuficiência renal
• Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais : disfonia epistaxe, dor orofaríngea, edema pulmonar, hemorragia pulmonar
• Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos : eritema hiperidrose, prurido, erupção cutânea
• Distúrbios vasculares : eventos embólicos e trombóticos venoso (incluindo trombose venosa profunda e embolia pulmonar), hemorragia hipotensão

Reações adversas de grau 3 e superiores ocorrendo em um incidência> 1% inclui neutropenia febril, parada cardíaca, cardíaca falha congestiva, dor, sepse, infecção do trato urinário, hiperglicemia, hipercalemia, hiperuricemia, hipoalbuminemia, hipocalcemia, hiponatremia, hipofosfatemia, insuficiência renal, insuficiência renal aguda, insuficiência renal, pulmonar edema e hipotensão.

Anormalidades laboratoriais

A Tabela 13 descreve anormalidades laboratoriais de Grau 3–4 relatado a uma taxa> 10% para pacientes que receberam monoterapia com Kyprolis.

Tabela 13: Anormalidades laboratoriais de grau 3–4 (> 10%) com monoterapia com Kyprolis

Início agudo de calafrios, hipotensão, insuficiência renal trombocitopenia e linfopenia foram relatadas após uma dose de 200 mg de Kyprolis administrado por engano.

Não existe antídoto específico conhecido para Kyprolis overdosage. Em caso de sobredosagem, o paciente deve ser monitorado especificamente para os efeitos colaterais e / ou reações adversas listadas em ADVERSE REAÇÕES.

A administração intravenosa de carfilzomibe resultou em supressão da atividade proteassoma do tipo quimotripsina (CT-L) quando medida em sangue 1 hora após a primeira dose. Doses de carfilzomibe ≥ 15 mg / m² com ou sem lenalidomida e dexametasona induziu uma inibição ≥ 80% de a atividade CT-L do proteassoma. Além disso, carfilzomibe, 20 mg / m² por via intravenosa como agente único, resultou em uma inibição média do polipeptídeo de baixa massa molecular 2 subunidades do tipo complexo de endopeptidase multicatalítica 1 (MECL1) e do tipo complexo de endopeptidase multicatalítica proteassoma variando de 26% a 32% e 41% a 49%, respectivamente. Inibição proteasômica foi mantido por ≥ 48 horas após a primeira dose de carfilzomibe para cada semana de dosagem.

A Cmax média (CV%) e a AUC após 2 a 10 minutos infusão intravenosa de 27 mg / m² de carfilzomibe foi de 4232 ng / mL (49%) e 379 ng • h / mL (25%), respectivamente. Após doses repetidas de carfilzomibe aos 15 anos e 20 mg / m², exposição sistêmica (AUC) e meia-vida foram semelhantes nos dias 1 e 15 ou 16 do ciclo 1, sugerindo que não houve acúmulo sistêmico de carfilzomibe.

Após uma infusão de 30 minutos da dose de 56 mg / m², o A AUC média (% CV) de 948 ng • h / mL (34%) foi aproximadamente o dobro da observada após uma infusão de 2 a 10 minutos na dose de 27 mg / m² com uma média (% CV) de 379 ng • h / mL (25%). A Cmax média (CV%) de 2079 ng / mL (44%) após a A infusão de 30 minutos da dose de 56 mg / m² foi menor em comparação com a de 27 mg / m² acima a infusão de 2 a 10 minutos com uma média (% CV) de 4232 ng / mL (49%).

Em doses entre 20 e 56 mg / m², houve um aumento dependente da dose na exposição em qualquer duração da infusão.

Distribuição

O volume médio de distribuição no estado estacionário de 20 mg / m² a dose de carfilzomibe foi de 28 L. Quando testada in vitro, a ligação do carfilzomibe às proteínas plasmáticas humanas em média 97% na faixa de concentração de 0,4 a 4 micromolar.

Metabolismo

O carfilzomibe foi rápida e extensamente metabolizado. O metabolitos predominantes medidos no plasma e na urina humanos e gerados em in vitro por hepatócitos humanos, eram fragmentos peptídicos e diol de carfilzomibe sugerindo que a clivagem da peptidase e a hidrólise do epóxido eram o principal vias de metabolismo. Os mecanismos mediados pelo citocromo P450 tiveram um papel menor no metabolismo geral do carfilzomibe. Os metabólitos não têm biológico conhecido atividade.

Eliminação

Após administração intravenosa de doses ≥ 15 mg / m², o carfilzomibe foi rapidamente eliminado da circulação sistêmica com a meia-vida ≤ 1 hora no dia 1 do ciclo 1. A depuração sistêmica variou de 151 a 263 L / hora e excedeu o fluxo sanguíneo hepático, sugerindo isso o carfilzomibe foi amplamente liberado de maneira extra-hepática. Em 24 horas, aproximadamente 25% da dose administrada de carfilzomibe foi excretada na urina como metabolitos. A excreção urinária e fecal do composto original era insignificante (0,3% de dose total).