Ismo

Efeitos hemodinâmicos

Os efeitos negativos da sobredosagem com mononitrato de isossorbida são geralmente os resultados da capacidade do mononitrato de isossorbida de induzir vasodilatação, pool venoso débito cardíaco reduzido e hipotensão. Essas alterações hemodinâmicas podem ter manifestações proteanas, incluindo aumento da pressão intracraniana, com qualquer ou toda a dor de cabeça persistente, confusão e febre moderada; vertigem; palpitações; distúrbios visuais; náusea e vômito (possivelmente com cólica e até diarréia com sangue); síncope (especialmente na postura vertical); ar fome e dispnéia, posteriormente seguidos por esforço ventilatório reduzido; diaforese, com a pele corada ou fria e úmida; bloqueio cardíaco e bradicardia ; paralisia; coma; convulsões e morte. Determinações laboratoriais dos níveis séricos de mononitrato de isossorbida e seus metabólitos não estão amplamente disponíveis, e tais determinações não têm, em nenhum caso, um papel estabelecido na administração de sobredosagem com mononitrato de isossorbida. Não há dados sugerindo de que dose é provável que o mononitrato de isossorbida seja fatal em humanos. Em ratos e camundongos, existe uma letalidade significativa nas doses de 2000 mg / kg e 3000 mg / kg respectivamente. Não há dados disponíveis para sugerir manobras fisiológicas (por exemplo,., manobras para alterar o pH da urina) que podem acelerar a eliminação mononitrato de isossorbida. Em particular, sabe-se que a diálise é ineficaz remoção do mononitrato de isossorbida do corpo. Nenhum antagonista específico para o os efeitos vasodilatadores do mononitrato de isossorbida são conhecidos e nenhuma intervenção foi submetido a estudo controlado como terapia com mononitrato de isossorbida overdose. Porque a hipotensão associada à sobredosagem com mononitrato de isossorbida é o resultado de venodilatação e hipovolemia arterial, terapia prudente em essa situação deve ser direcionada para um aumento no volume central de fluidos. A elevação passiva das pernas do paciente pode ser suficiente, mas infusão intravenosa de solução salina normal ou fluido semelhante também pode ser necessário. O uso de epinefrina ou outros vasoconstritores arteriais nesse cenário provavelmente causarão mais danos que bom. Em pacientes com doença renal ou insuficiência cardíaca congestiva, terapia resultar em expansão do volume central não deixa de ser perigoso. Tratamento de isossorbida a sobredosagem com mononitrato nesses pacientes pode ser sutil, difícil e invasiva pode ser necessário monitoramento.

Metemoglobinemia

Foi relatada metemoglobinemia em pacientes que receberam outros nitratos orgânicos e provavelmente também pode ocorrer como um efeito colateral do mononitrato de isossorbida. Certamente os íons nitratos liberados durante o metabolismo do mononitrato de isossorbida podem oxidar a hemoglobina na metemoglobina. Mesmo em pacientes totalmente sem atividade da citocromo b5 redutase, no entanto, e mesmo assumindo que a fração de nitrato do mononitrato de isossorbida seja aplicada quantitativamente à oxidação da hemoglobina, cerca de 2 mg / kg de mononitrato de isossorbida devem ser necessários antes que qualquer um desses pacientes se manifeste clinicamente significativo (> 10%) metemoglobinemia. Em pacientes com função normal da redutase, a produção significativa de metemoglobina deve exigir doses ainda maiores de mononitrato de isossorbida. Em um estudo em que 36 pacientes receberam 2 a 4 semanas de terapia contínua com nitroglicerina em 3,1 a 4,4 mg / h (equivalente, na dose total administrada de íons nitrato, a 7,8 a 11,1 mg de mononitrato de isossorbida por hora) o nível médio de metemoglobina medido foi de 0,2%; isso foi comparável ao observado em pacientes paralelos que receberam placebo. Não obstante essas observações, há relatos de casos de metemoglobinemia significativa em associação com overdoses moderadas de nitratos orgânicos. Nenhum dos pacientes afetados foi considerado incomumente suscetível.

Os níveis de metemoglobina estão disponíveis na maioria dos laboratórios clínicos. O diagnóstico deve ser suspeito em pacientes que apresentam sinais de comprometimento do fornecimento de oxigênio, apesar da produção cardíaca adequada e do pO2 arterial adequado. Classicamente, o sangue metemoglobinêmico é descrito como marrom chocolate, sem alteração de cor na exposição ao ar. Quando a metemoglobinemia é diagnosticada, o tratamento de escolha é azul de metileno, 1 a 2 mg / kg por via intravenosa.

Os regimes posológicos para a maioria dos medicamentos usados cronicamente são projetados para fornecer concentrações plasmáticas que são continuamente maiores que uma concentração minimamente eficaz. Essa estratégia é inadequada para nitratos orgânicos. Vários ensaios clínicos bem controlados usaram testes de exercícios para avaliar a eficácia antianginal de nitratos continuamente entregues. Na grande maioria desses ensaios, os agentes ativos foram indistinguíveis do placebo após 24 horas (ou menos) de terapia contínua. As tentativas de superar a tolerância por aumento da dose, mesmo em doses muito superiores às utilizadas de maneira aguda, falharam consistentemente. Somente após a ausência de nitratos no corpo por várias horas, sua eficácia antianginal foi restaurada. O intervalo livre de drogas suficiente para evitar a tolerância ao mononitrato de isossorbida não foi completamente definido. No único regime de mononitrato de isossorbida duas vezes ao dia, demonstrou-se evitar o desenvolvimento de tolerância, as duas doses de ismo (mononitrato de isossorbida) os comprimidos são administrados com 7 horas de intervalo, portanto, há um intervalo de 17 horas entre a segunda dose de cada dia e a primeira dose do dia seguinte. Tendo em conta a meia-vida relativamente longa do mononitrato de isossorbida, esse resultado é consistente com o obtido para outros nitratos orgânicos. O mesmo regime de duas vezes ao dia dos comprimidos de Ismo (mononitrato de isossorbida) evitou com sucesso efeitos significativos de rebote / retirada. A incidência e magnitude de tais fenômenos parecem, em estudos de outros nitratos, ser altamente dependentes do cronograma de administração de nitratos.

Nos seres humanos, o mononitrato de isossorbida não está sujeito ao metabolismo de primeira passagem no fígado. A biodisponibilidade absoluta do mononitrato de isossorbida dos comprimidos de Ismo (mononitrato de isossorbida) é de quase 100%. As concentrações séricas máximas de mononitrato de isossorbida são atingidas 30 a 60 minutos após a ingestão de Ismo. O volume de distribuição do mononitrato de isossorbida é de aproximadamente 0,6 L / kg e menos de 4% está ligado às proteínas plasmáticas. É eliminado do soro por desnitração para isossorbida; glucuronidação ao glucuronido mononitrato; e desnitração / hidratação ao sorbitol. Nenhum desses metabólitos é vasoativo. Menos de 1% do mononitrato de isossorbida administrado é eliminado na urina. A meia-vida geral de eliminação do mononitrato de isossorbida é de cerca de 5 horas; a taxa de depuração é a mesma em adultos jovens saudáveis, em pacientes com vários graus de disfunção renal, hepática ou cardíaca e em idosos. Num estudo de dose única, a farmacocinética do mononitrato de isossorbida foi proporcional à dose até pelo menos 60 mg.