Detrol

Hiperatividade da bexiga, manifestada por frequentes impulsos imperativos para urinar, aumento da micção, incontinência urinária.

Hiperreflexia (hiperatividade, instabilidade) da bexiga, manifestada por desejo frequente e imperativo de urinar, aumento da micção e/ou incontinência urinária.

Para dentro, independentemente da refeição, engolindo inteiro. A dose diária recomendada é de 4 mg. regime de dosagem-1 vez por dia.

A dose do medicamento pode ser reduzida para 2 mg/dia, com base na tolerância individual do medicamento.

Para pacientes com insuficiência hepática e renal, bem como recebendo cetoconazol ou outros inibidores potentes do CYP3A4 como terapia concomitante, recomenda — se uma dose diária de 2 mg.

Para dentro, independentemente da ingestão de alimentos, 1 tabela. 2 mg 2 vezes ao dia. A dose total da droga pode ser reduzida para 2 mg / dia (de acordo com 1 tabela. 1 mg 2 vezes ao dia), com base na tolerância individual do medicamento.

Em caso de violações da função hepática e/ou renal, bem como com o uso simultâneo de cetoconazol ou outros inibidores fortes do CYP3A4, recomenda-se uma redução da dose do medicamento para 1 mg 2 vezes ao dia.

A eficácia da terapia deve ser reavaliada 2-3 meses após o início do tratamento.

retenção urinária,

glaucoma de ângulo fechado não tratável,

hipersensibilidade estabelecida à tolterodina ou outros componentes da droga,

miastenia gravis,

colite ulcerativa grave,

megacólon,

retardando o esvaziamento gástrico,

distúrbios hereditários raros da tolerância à frutose, má absorção de glicose-galactose ou deficiência de sacarase-isomaltase,

causas orgânicas de desejo frequente e imperativo de urinar,

idade das crianças.

Com cuidado: o risco de retenção urinária (expressa suas divisões inferiores do trato urinário), o risco de desaceleração do esvaziamento do estômago, em т. ч. obstrutiva da doença GASTROINTESTINAL, como estenose de piloro, hepática ou insuficiência renal (dose diária de medicamento não deve exceder 2 mg), neuropatia, hérnia hiatal.

Nos estudos, foi revelado que o efeito no intervalo QT foi mais pronunciado em uma dose superior a 8 mg / dia(que é 2 vezes a dose terapêutica - 4 mg), bem como em pacientes com atividade reduzida da isoenzima CYP2D6. Com a administração conjunta de moxifloxacina e tolterodina a uma dose de 8 mg / dia, o efeito deste último no intervalo QT não foi tão pronunciado em comparação com a terapia com tolterodina de 4 dias, mas a confiabilidade dos dados acima não foi comprovada. Por isso, você deve ter cuidado ao atribuir a droga a pacientes com documentados congênita ou adquirida estendida intervalo QT, электролитными deficiências, tais como hipocalemia, гипомагниемия e гипокальциемия, брадикардией, a presença de doenças cardíacas (por exemplo, cardiomiopatia, isquemia do miocárdio, arritmias, insuficiência cardíaca congestiva), o recebimento de medicamentos antiarrítmicos de classe ІА (por exemplo, quinidina, procainamida) ou classe III (амиодарон, mg)

Com o uso simultâneo de inibidores da isoenzima CYP3A4, como antibióticos do grupo macrolídeo (eritromicina, claritromicina) ou agentes antifúngicos do grupo AZOL (cetoconazol, itraconazol, miconazol), a dose diária total de tolterodina deve ser reduzida para 2 mg.

hipersensibilidade aos componentes da droga,

retenção urinária,

glaucoma de ângulo fechado não tratável,

miastenia gravis gravis,

colite ulcerativa grave,

megacólon,

idade até 18 anos.

Com cuidado: expressa a obstrução inferiores do trato urinário (por causa do risco de atraso na micção), aumento do risco de diminuição do peristaltismo, o aparelho digestivo, doença obstrutiva, o aparelho digestivo (por exemplo, estenose de piloro), insuficiência renal ou insuficiência hepática (a dose diária não deve exceder 2 mg), neuropatia, hérnia hiatal.

A tolterodina pode causar efeitos antimuscarínicos leves a moderados, como boca seca, indigestão e diminuição da secreção de fluido lacrimal.

Do lado do sistema imunológico: reações alérgicas.

Doenças infecciosas: sinusite.

Transtornos mentais: confusão.

Do lado do sistema nervoso: tontura, dor de cabeça, sonolência, ansiedade.

Do lado do órgão da visão: distúrbios visuais (incluindo acomodação prejudicada), xeroftalmia (esclera seca).

Do lado dos vasos: rubores de sangue para a pele facial.

Do lado do sistema digestivo: dor abdominal, constipação, dispepsia, flatulência, refluxo gastroesofágico.

Do sistema urinário: disúria, retenção urinária.

Geral: fadiga, fadiga.

Efeitos colaterais identificados em observações pós-comercialização

Do lado do sistema imunológico: reações anafiláticas.

Estado mental: desorientação, alucinações.

Do lado do sistema nervoso: deterioração da memória.

Do lado do CCC: taquicardia, uma sensação de batimento cardíaco forte.

Do lado do sistema digestivo: diarreia.

Do lado da pele: angioedema.

Geral: edema periférico.

Casos isolados de agravamento dos sintomas de demência (confusão, desorientação, alucinações) foram relatados em pacientes que receberam terapia combinada com tolterodina e inibidores da colinesterase.

Do lado do sistema imunológico: reações alérgicas, edema de Quincke (muito raro).

Do lado do sistema nervoso: nervosismo, consciência prejudicada, alucinações, tonturas, sonolência, parestesia, dor de cabeça.

Do lado dos órgãos da visão: olhos secos, violação da acomodação.

Do lado do CCC: taquicardia, aumento do batimento cardíaco, arritmia (raramente).

Do trato gastrointestinal: boca seca, indigestão, constipação, dor abdominal, flatulência, vômitos, raramente — refluxo gastroesofágico.

Do lado da pele: pele seca.

Do sistema urinário: retenção urinária.

Os demais: aumento da fadiga, dor no peito, edema periférico, bronquite, aumento do peso corporal.

Sintoma: os mais graves são distúrbios de Acomodação e dificuldade em urinar, alucinações, agitação forte, convulsões, distúrbios respiratórios, taquicardia, retenção urinária, dilatação das pupilas também são possíveis.

Tratamento: lavagem gástrica e nomeação de carvão ativado. Com o desenvolvimento de alucinações, de forte excitação deve atribuir a fisostigmina, quando espasmos ou forte oscilação — ansiolíticos бензодиазепиновой estrutura, quando развившейся insuficiência respiratória — AV, quando a taquicardia — beta-bloqueadores, quando a retenção urinária — cateterismo de bexiga, quando a мидриазе — pilocarpina em raleigh e/ou tradução de um paciente na sala escura.

Em caso de sobredosagem, as medidas necessárias devem ser tomadas devido ao prolongamento do intervalo QT.

Sintoma: paresia de acomodação, midríase, desejo doloroso de urinar, alucinações, agitação severa, convulsões, insuficiência respiratória, taquicardia, prolongamento do intervalo QT, retenção urinária.

Tratamento: lavagem gástrica, nomeação de carvão ativado. Com o desenvolvimento de alucinação, forte excitação — fisostigmina, quando espaço ou forte estimulação — ansiolíticos benzodiazepínicos estrutura, quando desenvolveu insuficiência respiratória — AV, quando taquicardia — β-bloqueadores, quando a retenção urina — cateterismo de bexiga, quando midríase — pilocarpina em Raleigh e/ou tradução de um paciente na sala escura.

A tolterodina é um antagonista competitivo dos receptores muscarínicos colinérgicos com a maior seletividade para os receptores da bexiga.

O derivado 5-hidroximetílico da tolterodina também é altamente específico em relação aos receptores muscarínicos e não tem efeito significativo em outros receptores. A tolterodina reduz a atividade contrátil do detrusor e também reduz a salivação. Em doses superiores à terapêutica, causa esvaziamento incompleto da bexiga e aumenta a quantidade de urina residual.

O efeito terapêutico da tolterodina é alcançado após 4 semanas.

A tolterodina e seu derivado 5-hidroximetil são altamente específicos para os receptores muscarínicos, bloqueando competitivamente os receptores m-colinor com a maior seletividade para os receptores da bexiga (em comparação com os receptores das glândulas salivares). A droga reduz o tônus dos músculos lisos do trato urinário, a atividade contrátil do detrusor e também reduz a salivação.

Em doses superiores à terapêutica, causa esvaziamento incompleto da bexiga e aumenta a quantidade de urina residual.

O efeito terapêutico da tolterodina é alcançado após 4 semanas. A tolterodina não inibe CYP2D6, 2C19, 3A4 ou 1A2.

Características farmacocinéticas

C_max tolterodina no soro depois de tomar o medicamento é alcançado através de 2-6 T_1/2 é de cerca de 6 h, E em pacientes com deficiência da isoenzima CYP2D6-cerca de 10 H. C_ss a droga é alcançada dentro de 4 dias. Os alimentos não afetam a biodisponibilidade do medicamento, embora a concentração de tolterodina aumente quando o medicamento é tomado com as refeições. Na faixa de doses terapêuticas, existe uma relação linear entre o valor da concentração sérica de pico e a dose de tolterodina.

Aspiração. A biodisponibilidade absoluta da tolterodina na maioria dos pacientes é de 17% e em pessoas com deficiência da isoenzima CYP2D6 é de 65%.

Distribuição. A tolterodina e o metabolito 5-hidroximetil ligam-se preferencialmente ao Alfa₁- glicoproteína ácida. As frações não ligadas são 3,7 e 36%, respectivamente. V_d tolterodina é 113 l.

Metabolismo. Após a administração oral, a tolterodina é metabolizada principalmente no fígado pela isoenzima polimórfica CYP2D6 para formar um metabolito 5-hidroximetílico farmacologicamente ativo, que por sua vez é metabolizado em ácido 5-carboxílico e ácido 5-carboxílico n-desalquilado. O metabolito 5-hidroximetil tem propriedades farmacológicas próximas à tolterodina e na maioria dos pacientes aumenta significativamente o efeito da droga. Em indivíduos com deficiência da isoenzima CYP2D6 (aproximadamente 7% da população), a tolterodina é desalquilada pelas isoenzimas CYP3A4, resultando na formação de tolterodina n-desalquilada, que não possui atividade farmacológica. A depuração sistêmica da tolterodina na maioria dos pacientes é de cerca de 30 L / H. A diminuição da depuração do composto original em indivíduos com deficiência da isoenzima CYP2D6 leva a um aumento na concentração de tolterodina (cerca de 7 vezes) no soro sanguíneo no contexto de concentrações indetectáveis do metabolito 5-hidroximetil. A atividade farmacológica do metabolito 5-hidroximetil é equivalente à da tolterodina. Devido à diferença na ligação às proteínas tolterodina e metabólito 5-hidroximetil, a AUC da tolterodina não ligada em indivíduos com deficiência da isoenzima CYP2D6 é próxima da soma da AUC da tolterodina não ligada e do metabólito 5-hidroximetil na maioria dos pacientes com o mesmo regime de dosagem. A segurança, tolerabilidade e efeito clínico do medicamento são independentes da atividade da isoenzima CYP2D6

A tolterodina não inibe as isoenzimas CYP2D6, 2C19, 2C9, 3A4 ou 1A2.

Eliminação. Aproximadamente 77% da tolterodina é excretada pelos rins e 17% pelos intestinos. Menos de 1% da dose é excretada inalterada e cerca de 14% — na forma de um metabolito 5-hidroximetílico. O ácido 5-carboxílico e o ácido 5-carboxílico n-desalquilado são excretados pelos rins (51 e 29%, respectivamente).

Farmacocinética em grupos selecionados de pacientes

Função hepática prejudicada. Em pacientes com cirrose hepática, são observadas concentrações 2 vezes maiores de tolterodina não ligada e metabólito 5-hidroximetil.

Insuficiência renal. A concentração média de tolterodina não ligada e metabólito 5-hidroximetil é 2 vezes maior em pacientes com insuficiência renal grave (Cl creatinina ≤30 ml/min) do que em voluntários saudáveis. O conteúdo plasmático de outros metabólitos nesses pacientes é muito maior (12 vezes) do que em voluntários saudáveis. O significado clínico do aumento da concentração desses metabólitos é Desconhecido.

Aspiração. Depois de tomar o medicamento no interior, a tolterodina é rapidamente absorvida pelo trato gastrointestinal. C_max no soro é alcançado após 1-2 h. na faixa de doses terapêuticas (1-4 mg), existe uma relação linear entre o valor de C_max em soro e dose da droga.

A biodisponibilidade absoluta da tolterodina é de 65% em indivíduos com deficiência de CYP2D6 e 17% na maioria dos pacientes.

Os alimentos não afetam a biodisponibilidade do medicamento, embora a concentração de tolterodina aumente quando tomada com as refeições.

Distribuição. A tolterodina e o metabolito 5-hidroximetil ligam-se preferencialmente ao orosomucóide. As frações não ligadas são 3,7 e 36%, respectivamente. V_d tolterodina é igual a 113 l.

Devido à diferença na ligação às proteínas tolterodina e ao metabolito 5-hidroximetil, a AUC da tolterodina em indivíduos com deficiência de CYP2D6 é próxima da soma dos valores da AUC da tolterodina e do metabolito 5-hidroximetil na maioria dos pacientes com o mesmo regime de dosagem. Portanto, a segurança, tolerabilidade e efeito clínico do medicamento são independentes da atividade do CYP2D6.

Metabolismo. A tolterodina é metabolizada principalmente no fígado pela enzima polimórfica CYP2D6 para formar um metabolito 5-hidroximetílico farmacologicamente ativo, que é então metabolizado em ácido 5-carboxílico e ácido 5-carboxílico n-desalquilado. O metabolito 5-hidroximetil tem propriedades farmacológicas próximas à tolterodina e na maioria dos pacientes aumenta o efeito da droga.

Em indivíduos com metabolismo reduzido (com deficiência de CYP2D6), a tolterodina é desalquilada pelas isoenzimas CYP3A4 para formar tolterodina n-desalquilada, que não possui atividade farmacológica.

Eliminação. A depuração sistêmica da tolterodina no soro na maioria dos pacientes é de cerca de 30 L / h. Depois de tomar o medicamento T_1/2 tolterodina é 2-3 h E T_1/2 Metabolito 5-hidroximetílico — 3-4 h. em pessoas com metabolismo t reduzido_1/2 - cerca de 10 horas.

A diminuição da depuração do composto original em indivíduos com deficiência de CYP2D6 leva a um aumento na concentração de tolterodina (cerca de 7 vezes) no contexto de concentrações indetectáveis do metabolito 5-hidroximetil.

Aproximadamente 77% da tolterodina é excretada na urina e 17% nas fezes. Menos de 1% da dose é excretada inalterada e cerca de 4% — na forma de um metabolito 5-hidroximetil. O ácido 5-carboxílico e o ácido 5-carboxílico n-desalquilado representam, respectivamente, cerca de 51 e 29% da quantidade excretada na urina.

Farmacocinética em casos clínicos especiais

O valor da AUC da tolterodina e seu metabólito ativo de 5-hidroximetil aumenta em cerca de 2 vezes em pacientes com cirrose hepática.

O valor médio da AUC da tolterodina e do metabolito 5-hidroximetil é 2 vezes maior em pacientes com insuficiência renal grave (TFG <30 ml/min). O conteúdo plasmático de outros metabólitos nesses pacientes é significativamente maior (12 vezes). O significado clínico do aumento da AUC desses metabólitos é Desconhecido.

Possível interação farmacocinética com drogas metabolizadas por isoenzimas do citocromo P450 (CYP2D6 ou CYP3A4) ou inibidores ou indutores dessas isoenzimas.

Drogas com propriedades anticolinérgicas aumentam o efeito da tolterodina e aumentam o risco de efeitos colaterais.

Os agonistas dos receptores colinérgicos muscarínicos reduzem a eficácia da tolterodina.

A tolterodina enfraquece os efeitos dos procinéticos (como metoclopramida e cisaprida).

Em pacientes com deficiência da isoenzima CYP2D6, a administração simultânea de inibidores potentes do CYP3A4, como antibióticos macrólidos (eritromicina e claritromicina), agentes antifúngicos (itraconazol, cetoconazol e miconazol), deve ser evitada devido ao aumento da concentração de tolterodina no soro sanguíneo e ao risco de sobredosagem.

O uso combinado com fluoxetina (um potente inibidor da isoenzima CYP2D6, que é metabolizado em norfluoxetina, que é um inibidor do CYP3A4) leva a um ligeiro aumento na AUC total da tolterodina e seu metabólito ativo 5-hidroximetil, que não é acompanhado por reações clinicamente significativas.

A tolterodina não interage com a varfarina, nem com contraceptivos orais combinados (etinilestradiol/levonorgestrel).

Deve evitar uma atribuição de tolterodina com potenciais inibidores CYP3A4, tais como antibióticos macrolídeos (eritromicina e claritromicina), antifúngicos meios (cetoconazol, itraconazol e miconazol), inibidores de proteínas, devido à possibilidade de aumentar a concentração de tolterodina sem sangue, que aumenta o risco de uma overdose de droga.

Os agonistas dos receptores colinérgicos muscarínicos reduzem a eficácia da tolterodina.

Drogas com propriedades anticolinérgicas aumentam a ação e aumentam o risco de efeitos colaterais.

A droga enfraquece o efeito dos procinéticos (metoclopramida, cisaprida). Possível interação farmacocinética com drogas metabolizadas pelas isoenzimas do citocromo P450 CYP2D6 ou CYP3A4 (indutores e inibidores). A co-administração com fluoxetina (um forte inibidor do CYP2D6 que é metabolizado em norfluoxetina, que é um inibidor do CYP3A4) resulta apenas em um ligeiro aumento na AUC total da tolterodina e seu metabólito 5-hidroximetil ativo, o que não causa interação clinicamente significativa.

Não há interação com varfarina e contraceptivos orais combinados (contendo etinilestradiol/levonorgestrel).

A tolterodina não é um inibidor do CYP2D6, 2C19, 3A4, 1A2, portanto, não se supõe um aumento no nível de drogas metabolizadas por essas isoenzimas no plasma sanguíneo quando co-administrado com tolterodina.