Vesicare

Inibidores potentes do CYP3A4

Em um estudo cruzado, o seguinte bloqueio do CYP3A4 pela administração concomitante do potente inibidor do CYP3A4 Cetoconazol 400 mg uma vez ao dia por 21 dias, a Cmax e a AUC médias de a solifenacina aumentou 1,5 ou. 2,7 vezes.

Varfarina

Em um estudo cruzado, os sujeitos recebeu uma dose oral única de varfarina 25 mg em 10_th Dia de Dosagem com solifenacina 10 mg ou placebo uma vez ao dia durante 16 Dias. Para a R-varfarina, se co-administrada com solifenacina, a Cmax média Aumento de 3% e AUC diminuiu 2%. Para S-varfarina quando era Co-administrado com solifenacina, a Cmax média e a AUC aumentaram 5% e 1% respectivamente.

Contraceptivos orais

Em um estudo cruzado, os sujeitos recebeu 2 ciclos de 21 dias de contraceptivos orais com 30 ug de etinil estradiol e 150 µg de levonorgestrel. Os sujeitos recebidos durante o segundo ciclo solifenacina adicional 10 mg ou um placebo uma vez ao dia por 10 dias a partir de 12_th Dia dos contraceptivos orais. Para Etinilestradiol quando usado com solifenacina, a Cmax média e A AUC aumentou 2% ou. 3%. Para levonorgestrel, se fosse quando administrado com solifenacina, a Cmax média e a AUC diminuíram 1%.

Digoxina

Em um estudo cruzado, os sujeitos digoxina recebida (dose de carga de 0,25 mg no dia 1, seguida de 0,125 mg de Dias 2 a 8), por 8 dias. Você recebeu solifenacina 10 mg ou em sucessão placebo com digoxina 0,125 mg por mais 10 dias. E se a digoxina foi co-administrada com solifenacina, a Cmax média e a AUC aumentaram 13% ou. 4%.

Categoria de gravidez C

Não há estudos adequados e bem controlados grávida.

Estudos de reprodução foram realizados em camundongos, ratos e coelhos. Após administração oral de ₁₄C-solifenacinsuccinato em camundongos prenhes, foi demonstrado que o material relacionado a drogas atravessa a placenta Barreira. Não foi observada embriotoxicidade ou teratogenicidade em camundongos com 1,2 vezes (30 mg / kg / dia) a exposição esperada no máximo recomendado Dose [MRHD] de 10 mg. A administração de solifenacina succinam a camundongos prenhes a 3,6 vezes e mais (100 mg / kg / dia e mais) a exposição ao MRHD durante a fase principal do desenvolvimento de órgãos levou a um corpo fetal reduzido Sinos. Manejo de 7,9 vezes (250 mg / kg / dia) o MRHD em camundongos prenhes levou a um aumento da incidência de fenda palatina. No útero e lactação Exposição a doses maternas de solifenacinsuccinato 3,6 vezes (100 mg / kg / dia) o MRHD resultou em sobrevida peripartal e pós-natal reduzida Redução do ganho de peso corporal e atraso no desenvolvimento físico (abertura ocular e consistência vaginal). Houve também um aumento na proporção de filhos do sexo masculino observado em ninhadas expostas a doses maternas de 250 mg / kg / dia. Não houve efeitos embriotóxicos em ratos até 50 mg / kg / dia (<1 vezes exposição ao MRHD) ou coelhos até 1,8 vezes (50 mg / kg / dia) Exposição ao MRHD. Porque os estudos de reprodução animal nem sempre são Previsão da reação humana, o VESIcare só deve ser usado durante a gravidez se o benefício potencial justifica o risco potencial para o feto.

Experiência em estudos clínicos

Porque os estudos clínicos são realizados em condições diferentes condições, efeitos colaterais, um nos estudos clínicos O medicamento não pode ser comparado diretamente com as taxas nos ensaios clínicos de outra pessoa Drogas e não pode refletir as taxas observadas na prática.

O VESIcare foi testado quanto à segurança em 1811 pacientes em estudos randomizados, controlados por placebo. Efeitos colaterais esperados de agentes antimuscarínicos são boca seca, constipação, visão turva (distúrbios do alojamento), retenção urinária e olhos secos. A incidência de boca seca e constipação foram maiores em pacientes tratados com VESIcare 10 mg em comparação com o grupo de dose de 5 mg.

Nos quatro ensaios clínicos duplo-cegos de 12 semanas, graves impactação fecal, obstrução intestinal e obstrução intestinal foram relatadas em cada paciente, todos no grupo VESIcare 10 mg. Edema angioneurótico foi relatado em um paciente que tomou VESIcare 5 mg. Comparado a 12 semanas Tratamento com VESIcare, a frequência e gravidade dos efeitos colaterais semelhante em pacientes que permaneceram em medicação por até 12 meses.

O efeito colateral mais comum que leva ao estudo o desmame era boca seca (1,5%). A Tabela 1 lista as taxas dos identificados Efeitos colaterais derivados de todos os efeitos colaterais relatados, em randomizados estudos controlados por placebo com incidência superior a placebo e em 1% ou mais pacientes com VESIcare 5 ou 10 mg uma vez ao dia por até 12 por semanas.

Tabela 1: Porcentagem de pacientes com identificação Efeitos colaterais resultantes de todos os efeitos colaterais que excedem a taxa de placebo e Relatado por 1% ou mais de pacientes para estudos combinados de aprovação

Experiência de marketing

Porque isso espontaneamente os eventos relatados vêm da experiência mundial de pós-comercialização, a frequência eventos e o papel da solifenacina em sua causa não podem ser confiáveis determinar.

Os seguintes eventos foram relatórios relacionados ao uso de solifenacina no pós-comercialização mundial Experiência:

geral:edema periférico, reações de hipersensibilidade, inclusive Angioedema com obstrução respiratória, erupção cutânea, prurido, urticária e anafilática Reação;

Sistema nervoso central : Dor de cabeça, confusão, alucinações, delírio e Sonolência;

Cardiovascular :Extensão QT; Torsade de Pointes, fibrilação atrial, Taquicardia, palpitações;

Fígado:Doenças hepáticas, que geralmente são caracterizadas por fígado anormal Testes de função, AST (aspartataminotransferase), ALT (alanina aminotransferase), GGT (gama glutamiltransferase);

Rins:Compromisso renal;

Metabolismo e nutrição Falhas: diminuição do apetite, hipercalemia;

Dermatológico:dermatite esfoliativa e eritema multiforme;

Afecções oculares : Glaucoma;

Distúrbios gastrointestinais: doença do refluxo gastroesofágico e íleo;

Respiratório, torácico e distúrbios mediastinais: Disfonia;

Musculoesquelético e Afecções dos tecidos conjuntivos: musculoso Fraqueza;

A sobredosagem com VESIcare pode ser muito grave efeitos anticolinérgicos e devem ser tratados em conformidade. A dose mais alta 280 mg em a foram tomados com uma overdose acidental de succinato de solifenacina Período de 5 horas. Este caso foi associado a alterações psicológicas no status. Alguns casos relatou uma diminuição na consciência.

Efeitos colaterais anticolinérgicos insustentáveis (sólidos e pupilas estendidas, visão turva, falha no exame do calcanhar para o de um lado para o outro, tremem e secam Pele) ocorreu em 3. Dia com voluntários normais que ganham 50 mg por dia (5 vezes mais dose terapêutica máxima recomendada) e dentro de 7 dias interrompa o medicamento.

No caso de uma overdose com VESIcare tratar Lavagem gástrica e medidas de suporte apropriadas. O monitoramento do ECG também é aconselhável.

Eletrofisiologia cardíaca

Os efeitos de 10 mg e 30 mg de solifenacinsuccinato o intervalo QT estava no momento do pico da concentração plasmática de solifenacina em doses múltiplas, randomizadas, duplo-cegas, placebo e estudo controlado positivamente (moxifloxacina 400 mg). Os sujeitos foram randomizados um dos dois grupos de tratamento após receber placebo e moxifloxacina seqüencial. Um grupo (n = 51) completou 3 sequenciais adicionais tempos de dosagem com solifenacina 10, 20 e 30 mg durante o segundo grupo (n = 25) paralelo completou uma sequência de placebo e moxifloxacina. Estudo Os indivíduos eram mulheres voluntárias com idades entre 19 e 79 anos. A dose de 30 mg de foi escolhido o solifenacinsuccinato (três vezes a dose mais alta recomendada) Use neste estudo porque esta dose leva à exposição à solifenacina, a cobre aqueles observados com potente quando 10 mg de VESIcare foram administrados ao mesmo tempo Inibidores do CYP3A4 (por exemplo,. Cetoconazol 400 mg). Devido à dose seqüencial tipo crescente de estudo, linha de base - as medições de ECG foram separadas a classificação final do intervalo QT (dose de 30 mg) após 33 dias.

A diferença mediana na frequência cardíaca basal associado às doses de 10 e 30 mg de solifenacinsuccinato em comparação com placebo foi -2 e 0 batimentos / minuto, respectivamente. Porque um período significativo Efeito no QTc foi observado, os efeitos do QTc foram usados usando o placebo paralelo - braço de controle em vez de dado intrapaciente Análise. Os resultados representativos são mostrados na Tabela 2.

Tabela 2: Alterações de QTc no ms (IC 90%) em comparação com a linha de base Tmax (em relação ao placebo) *

Moxifloxacina foi considerada controle positivo neste estudo e dada a duração do estudo, seu impacto no intervalo QT foi avaliado em 3 sessões diferentes. Placebo subtrai as alterações médias (IC90%) do QTcF para moxifloxacina nas três sessões eram 11 (7, 14), 12 (8, 17) e 16 (12, 21), respectivamente.

Estenda o intervalo QT O efeito pareceu maior para os 30 mg em comparação com a dose de 10 mg de solifenacina. Embora o efeito da dose mais alta de solifenacina (três vezes a dose terapêutica máxima examinada) não parecia ser tão grande quanto a do controle positivo da moxifloxacina em sua dose terapêutica, os intervalos de confiança sobreposição. Este estudo não foi desenvolvido para fornecer as conclusões estatísticas imediatas entre os medicamentos ou as dosagens.

Absorção

Após administração oral de O VESIcare para voluntários saudáveis atinge níveis plasmáticos máximos (Cmax) de solifenacina dentro de 3 a 8 horas após a administração e no estado estacionário variou de 32,3 62,9 ng / mL para os 5 ou. 10 mg comprimidos de VESIcare. Absolutamente a biodisponibilidade da solifenacina é de aproximadamente 90% e as concentrações plasmáticas a solifenacina é proporcional à dose administrada.

Efeito dos alimentos

VESIcare pode ser administrado independentemente das refeições. Uma dose única de 10 mg de administração de VESIcare Os alimentos aumentaram a Cmax e a AUC em 4% e.

Distribuição

Solifenacina é de aprox. 98% (in vivo) ligados a proteínas plasmáticas humanas, principalmente à glicoproteína ácida ∞1. A solifenacina é altamente distribuída tecido não CNS com um volume estacionário médio de distribuição de 600L .

Metabolismo

A solifenacina é amplamente metabolizado no fígado. A principal maneira de se livrar disso é através CYP3A4; no entanto, existem vias metabólicas alternativas. O metabólico primário As rotas de solifenacina são devidas à oxidação N do anel da chinuclidina e Hidroxilação 4R do anel tetra-hidroisoquinolina. Um farmacologicamente ativo Metabolito (4R-hidroxi-solifenacina), que ocorre em baixas concentrações e improvável que contribua significativamente para a atividade clínica e três metabolitos farmacologicamente inativos (N-glucuronido e N-OXID e 4R-hidroxi-N-OXIDE solifenacina) foram encontradas no plasma humano após administração oral.

Eliminação

Após gerenciar 10 mg ₁₄A C-solifenacina succinam a voluntários saudáveis, 69,2% deles a radioatividade estava na urina e 22,5% nas fezes acima de 26 Dias. Menos de 15% (como a média) da dose estava na urina como solifenacina intacta. Os principais metabólitos identificados na urina foram N-OXID de solifenacina, 4R-hidroxi-solifenacina e 4R-hidroxi-N-OXID da solifenacina e nas fezes 4R-hidroxi-solifenacina. A meia-vida de eliminação da solifenacina após a administração crônica é de cerca de 45 a 68 horas.