Spasmex

Spasmex® é um antagonista muscarínico indicado para o tratamento da bexiga hiperativa (OAB) com sintomas de incontinência urinária, urgência e frequência urinária.

A dose recomendada de Spasmex® é uma cápsula de 60 mg diariamente pela manhã. Spasmex & reg; As cápsulas devem ser dosadas com água com o estômago vazio, pelo menos uma hora antes de uma refeição.

Spasmex® não é recomendado em doentes com compromisso renal grave (depuração da creatinina abaixo de 30 mL / minuto).

Spasmex & reg; está contra-indicado em pacientes com :

• Retenção urinária
• comportamento estomacal
• glaucoma de ângulo estreito descontrolado
• hipersensibilidade conhecida ao medicamento ou a seus ingredientes. Angioedema, erupção cutânea e reação anafilática foram relatados.

AVISO

Conter como parte do PRECAUÇÕES Seção.

PRECAUÇÕES

Risco de retenção urinária

Spasmex & reg; As cápsulas devem ser administradas com cautela em pacientes com obstrução clinicamente significativa da descarga da bexiga devido ao risco de retenção urinária.

Angioedema

Angioedema da face, lábios, língua e / ou laringe foram relatados com cloreto de tróspio. Em um caso, o angioedema ocorreu após a primeira dose de cloreto de tróspio. O angioedema associado ao inchaço respiratório superior pode ser fatal. Se ocorrer envolvimento da língua, hipofaringe ou laringe, o cloreto de tróspio deve ser interrompido imediatamente e deve-se tomar terapia e / ou medidas para garantir que haja boas vias aéreas.

Diminuição da motilidade gastrointestinal

Spasmex® deve ser administrado com cautela em pacientes com distúrbios obstrutivos gastrointestinais devido ao risco de retenção gástrica. O Spasmex®, como outros agentes antimuscarínicos, pode reduzir a motilidade gastrointestinal e deve ser usado com cautela em pacientes com colite ulcerativa, darmatonia e miastenia gravis.

Glaucoma de ângulo estreito controlado

Nos pacientes tratados com glaucoma de ângulo estreito, o Spasmex® só deve ser usado se o benefício potencial exceder os riscos e, nessas circunstâncias, apenas com monitoramento cuidadoso.

Efeitos do sistema nervoso central

Spasmex® e SANCTURA® estão associados aos efeitos do sistema nervoso central anticolinérgico (SNC). Uma variedade de efeitos anticolinérgicos do SNC foi relatada, incluindo tonturas, confusão, alucinações e sonolência. Os pacientes devem ser monitorados quanto a sinais de efeitos anticolinérgicos no SNC, especialmente após o tratamento ou aumento da dose. Aconselhe os pacientes a não dirigir ou operar máquinas pesadas até saber como o Spasmex ® afeta você. Se um paciente tiver efeitos anticolinérgicos no SNC, deve-se considerar a redução da dose ou a descontinuação do medicamento.

Pacientes com insuficiência renal grave

Spasmex® não é recomendado em doentes com compromisso renal grave (depuração da creatinina inferior a 30 mL / minuto).

Interação com álcool

O álcool não deve ser consumido dentro de 2 horas após a administração do Spasmex®. Os pacientes também devem ser informados de que o álcool pode aumentar a sonolência causada por anticolinérgicos.

Informações de aconselhamento do paciente

"Vejo Rotulagem de pacientes aprovados pela FDA (INFORMAÇÕES DO PACIENTE) "

Angioedema

Os pacientes devem ser informados de que Spasmex & reg; pode produzir angioedema, o que pode levar a obstruções das vias aéreas com risco de vida. Os pacientes devem ser aconselhados a interromper a terapia com spasmex® imediatamente e consultar um médico imediatamente se sentirem língua, laringofaringe ou dificuldade em respirar.

Se não usar

Antes do tratamento, os pacientes devem entender completamente os riscos e benefícios do Spasmex®. Em particular, os pacientes devem ser informados de não tomar cápsulas de spasmex® se:

• Tenha retenção urinária;
• comportamento estomacal;
• glaucoma de ângulo estreito descontrolado;
• são alérgicos a um componente do Spasmex®.

Administração

Os pacientes devem ser informados da dosagem e administração recomendadas de Spasmex® :

• Tome um spasmex & reg; Cápsula diariamente com água pela manhã.
• Tome Spasmex® com o estômago vazio ou pelo menos 1 hora antes de uma refeição.
• O uso de bebidas alcoólicas dentro de 2 horas após a administração de Spasmex® não é recomendado.

Efeitos colaterais

Os pacientes devem ser informados de que os efeitos colaterais mais comuns do Spasmex & reg; Boca seca e constipação são outros problemas menos comuns de efeitos colaterais ao esvaziar a bexiga, vendo o desfocamento e o acúmulo de calor. Como anticolinérgicos como o Spasmex® podem causar tonturas ou visão turva, os pacientes devem ter cautela ao decidir realizar atividades potencialmente perigosas até que os efeitos do medicamento sejam determinados. Os pacientes devem ser informados de que o álcool pode aumentar a sonolência causada por anticolinérgicos.

Toxicologia não clínica

Carcinogênese, mutagênese, comprometimento da fertilidade

Carcinogênese: estudos de carcinogenicidade com cloreto de tróspio foram realizados por 78 semanas ou. Realizado em doses máximas compatíveis em camundongos e ratos por 104 semanas. Nenhuma evidência de efeitos cancerígenos foi encontrada em camundongos ou ratos administrados até 200 mg / kg / dia (aproximadamente 1 ou. 16 vezes (com base na AUC), com os valores esperados de exposição clínica na dose máxima recomendada (MRHD) de camadas de 60 mg.

Mutagênese: O cloreto de tróspio estava em testes in vitro em bactérias (teste de Ames) e células de mamíferos (células de l5178y-mauslymphoma e CHO) ou in vivo nem mutagênico nem genotóxico no teste de micronúcleos de camundongos.

Compromisso de fertilidade: Não foram observados sinais de fertilidade prejudicada em ratos que receberam doses de até 200 mg / kg / dia (aproximadamente 16 vezes a exposição clínica esperada ao MRHD com base na AUC).

Use em certas populações

Gravidez

Efeitos teratogênicos

Categoria de gravidez C: não há estudos adequados e bem controlados de Spasmex® em mulheres grávidas. Spasmex & reg; só deve ser utilizado durante a gravidez se o benefício potencial para o paciente exceder o risco para o paciente e o feto. As mulheres que engravidam durante o tratamento com Spasmex® são incentivadas a entrar em contato com seu médico.

O cloreto de tróspio não foi teratogênico em quantidades estatisticamente significativas em ratos ou coelhos que receberam doses de até 200 mg / kg / dia. Isso corresponde à exposição sistêmica de até 16 ou. 32 vezes (com base na AUC) de exposição clínica na dose máxima recomendada para seres humanos (MRHD) de 60 mg. Nos coelhos, no entanto, um feto mostrou várias malformações em cada um dos três grupos de doses tratadas (1, 1 e 32 vezes MRHD), incluindo fratura umbilical e malformações esqueléticas. Foi observado um nível sem efeito para toxicidade materna e fetal em níveis aproximadamente correspondentes à exposição clínica ao MRHD (20 mg / kg / dia em ratos e coelhos). Não foi observada toxicidade no desenvolvimento na prole de ratos fêmeas expostas a até 200 mg / kg / dia antes e após o nascimento.

Trabalho e entrega

O efeito das cápsulas de Spasmex no trabalho e no parto é desconhecido.

Mães que amamentam

O cloreto de tróspio (2 mg / kg por via oral e 50 µg / kg por via intravenosa) foi excretado em uma extensão limitada (menos de 1%) no leite de ratos lactantes (principalmente como composto original). Não se sabe se este medicamento é excretado no leite materno. Como muitos medicamentos são excretados no leite materno, o Spasmex® só deve ser usado durante a amamentação se o benefício potencial justificar o risco potencial.

Uso pediátrico

A segurança e eficácia do Spasmex® em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.

Aplicação geriátrica

Dos 1165 pacientes nos estudos clínicos de fase 3 do Spasmex®, 37% (n = 428) tinham 65 anos ou mais, enquanto 12% (n = 143) tinham 75 anos ou mais.

No geral, não foram observadas diferenças de eficácia entre esses indivíduos com 65 anos ou indivíduos mais velhos e mais jovens. Em Spasmex & reg; - Indivíduos com 65 anos ou mais de idade em comparação com indivíduos mais jovens foram relatados com maior incidência dos seguintes efeitos colaterais: boca seca, constipação, dor abdominal, dispepsia, infecções do trato urinário e retenção urinária. Aos 75 anos ou mais, três relataram um outono e um de vocês não pôde ser excluído.

Compromisso renal

A insuficiência renal grave (depuração da creatinina inferior a 30 mL / minuto) pode alterar significativamente a disposição do Spasmex®. Em um estudo com cloreto de tróspio de liberação imediata, foram observados aumentos de 4,2 vezes e 1,8 vezes na AUC média em pacientes com insuficiência renal grave_(0-∞) ou. Spasmex® não é recomendado em pacientes com insuficiência renal grave. A farmacocinética do cloreto de tróspio não foi estudada em doentes com depuração da creatinina de 30-80 mL / min.

Sabe-se que o tróspio é excretado essencialmente pelo rim, e o risco de efeitos colaterais pode ser maior em pacientes com insuficiência renal.

Compromisso hepático

Não há informações sobre os efeitos da disfunção hepática grave na exposição ao Spasmex®. Em um estudo em pacientes com disfunção hepática leve e moderada que receberam 40 mg de cloreto de tróspio com liberação imediata, a Cmax média aumentou 12% ou. O significado clínico desses achados é desconhecido. No entanto, deve-se ter cautela ao administrar Spasmex® em pacientes com disfunção hepática moderada a grave.

Experiência em estudos clínicos

Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito diferentes, as taxas de efeitos colaterais observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser comparadas diretamente com as taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática clínica.

Os dados descritos abaixo refletem a exposição a cápsulas de Spasmex® em 578 pacientes por 12 semanas em dois estudos de fase 3, duplo-cego e controlado por placebo (n = l 165). Esses estudos incluíram pacientes hiperativos com bexiga com idades entre 21 e 90 anos, 86% dos quais eram do sexo feminino e 85% caucasianos. Os pacientes receberam 60 mg de doses diárias de Spasmex®. Os pacientes desses estudos tiveram o direito de continuar o tratamento com Spasmex® 60 mg por até um ano. Combinados com esses dois estudos controlados, 769 e 238 pacientes receberam tratamento com Spasmex® por pelo menos 24 e 52 semanas, respectivamente.

Havia 157 (27,2%) pacientes com Spasmex® e 98 (16,7%) pacientes com placebo que tiveram um ou mais tratamentos duplo-cegos - eventos adversos emergentes (teae), que o examinador considerou pelo menos possivelmente relacionados aos medicamentos do estudo. As queixas mais comuns foram boca seca e constipação, que, se relatadas, eram comuns no início do tratamento (geralmente na primeira semana). Nos dois estudos de fase 3, constipação, boca seca e retenção urinária levaram à descontinuação em 1%, 0,7% e 0,5% dos pacientes tratados com Spasmex® 60 mg por dia, respectivamente. Não houve desmame no grupo placebo devido à boca seca ou retenção urinária e um devido à constipação.

A incidência de eventos adversos graves foi semelhante em pacientes recebendo Spasmex® e pacientes recebendo placebo. Nenhum evento adverso grave emergente do tratamento foi direcionado nos dois grupos do grupo de tratamento, que os pesquisadores consideraram possivelmente relacionados ao medicamento do estudo.

A Tabela 1 lista os eventos adversos relacionados ao tratamento dos estudos que o examinador avaliou como possivelmente relacionados aos medicamentos do estudo que foram relatados em pelo menos 1% dos pacientes com Spasmex® e eram mais comuns para o grupo Spasmex® do que para o placebo.

Tabela 1: Incidência de eventos adversos relacionados ao tratamento relatados em pelo menos 1% dos pacientes que foram classificados pelo examinador como possivelmente relacionados ao tratamento e que são mais comuns para o grupo Spasmex® do que para o placebo

Eventos adversos adicionais relatados em menos de 1% dos pacientes tratados com Spasmex® e mais frequentemente com Spasmex® que placebo foram, pelo menos na opinião do investigador, pelo menos possivelmente relacionados ao tratamento: visão turva, fezes duras, dor nas costas, sonolência, retenção urinária e pele seca.

A Tabela 2 lista todos os eventos adversos relacionados ao tratamento para os estudos que foram relatados em pelo menos 2% de todos os pacientes com Spasmex® e são mais comuns para o grupo Spasmex® do que para o placebo, independentemente do julgamento do investigador sobre a relação medicamentosa.

Tabela 2: Incidência de eventos adversos relacionados ao tratamento relatados em pelo menos 2% dos pacientes, independentemente da relação relatada com o tratamento e mais comum ao grupo Spasmex® do que ao placebo

Efeitos colaterais adicionais relatados em menos de 2% dos pacientes tratados com Spasmex® e duas vezes mais comuns com Spasmex® em comparação com o placebo, independentemente da relação relatada com o tratamento: taquicardia, olhos secos, dor abdominal, dispepsia, flatulência abdominal, constipação agravada, nariz seco e erupção cutânea.

Na fase de tratamento aberto, as queixas mais comuns relatadas em 769 pacientes com pelo menos 6 meses de exposição ao Spasmex® foram: constipação e boca seca. Infecções do trato urinário e erupção cutânea também foram relatadas em vários pacientes, incluindo um daqueles identificados pelo investigador como potencialmente associados ao tratamento. Vários eventos adversos foram relatados como graves na fase de tratamento aberto, incluindo infecção do trato urinário, dois eventos de retenção urinária e constipação agravada.

Experiência Após o marketing

Os seguintes efeitos colaterais foram identificados ao usar cloreto de tróspio após a aprovação. Como essas reações são relatadas voluntariamente a partir de uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição a medicamentos.

Gastrite gastrointestinal; Palpitações cardiovasculares, taquicardia supraventricular, dor no peito, síncope, "crise hipertensiva"; Síndrome imunológica-Stevens-Johnson, reação anafilática, angioedema; Sistema nervoso - tontura, confusão, problemas de visão, alucinações, sonolência e delírio;.

A sobredosagem com agentes antimuscarínicos, incluindo Spasmex®, pode levar a efeitos antimuscarínicos graves. O tratamento de suporte deve ser administrado dependendo dos sintomas. No caso de uma overdose, recomenda-se o monitoramento do ECG.

Estudos controlados por placebo para avaliar os efeitos de uma formulação de liberação imediata de cloreto de tróspio em variáveis urodinâmicas foram realizados em pacientes com condições caracterizadas por contrações involuntárias de detrusos. Os resultados mostraram que o cloreto de tróspio aumenta a capacidade e o volume máximos da bexiga cistométrica na primeira contração do detrusor.

Eletrofisiologia

O efeito de 20 mg duas vezes ao dia e até 100 mg duas vezes ao dia de uma formulação com liberação imediata de cloreto de tróspio no intervalo QT foi em um único cego, randomizado, placebo e ativo (Moxifloxacina 400 mg por dia) estudo paralelo controlado de 5 dias em 170 indivíduos saudáveis do sexo masculino e feminino com idades entre 18 e 45 anos. O intervalo QT foi medido no estado estacionário por um período de 24 horas. O cloreto de tróspio nunca foi associado a um aumento no intervalo QT corrigido individual (QTcI) ou corrigido por Fridericia (QTcF) durante a medição estacionária, enquanto a moxifloxacina foi associada a um aumento de 6,4 mseg QTcF .

Neste estudo, foram observadas inversões assintomáticas e inespecíficas da onda T com mais frequência em indivíduos que receberam cloreto de tróspio do que em indivíduos que receberam moxifloxacina ou placebo após cinco dias de tratamento. O significado clínico A versão T-wellenina neste estudo é desconhecida. Este achado foi desenvolvido durante o monitoramento de segurança de rotina em pacientes com bexiga hiperativa de 2 estudos clínicos controlados por placebo em 591 pacientes, tratado com cloreto de tróspio de 20 mg duas vezes ao dia com liberação imediata, não observado, ainda foi observado em 2 estudos clínicos controlados por placebo em 578 pacientes, tratado com cápsulas Spasmex®.

Neste estudo, também, a formulação com liberação imediata de cloreto de tróspio foi associada a um aumento da freqüência cardíaca, que se correlacionou com um aumento na concentração plasmática, com um aumento médio da frequência cardíaca em comparação com o placebo de 9 batimentos por minuto para a dose de 20 mg e 18 batimentos por minuto para a dose de 100 mg. Nos dois estudos de fase 3 do espasmex, o aumento médio da frequência cardíaca em comparação ao placebo nos dois estudos foi de aproximadamente 3 batimentos por minuto.

Absorção: A biodisponibilidade absoluta média de uma dose de liberação imediata de 20 mg é de 9,6% (variação de 4,0-16,1%). Após uma dose única de 60 mg de Spasmex®, a concentração plasmática máxima (Cmax) de 2,0 ng / mL ocorreu 5,0 horas após a dose. Por outro lado, a Cmax após uma dose única de 20 mg de uma formulação com liberação imediata de cloreto de tróspio foi de 2,7 ng / mL .

Efeito dos alimentos : a administração de cápsulas de Spasmex® imediatamente após uma refeição com alto teor de gordura (50%) reduziu a biodisponibilidade oral do cloreto de trospium em 35% para a AUC_(0-carga) e em 60% para a Cmax. Outros parâmetros farmacocinéticos, como Tmax e t_1/2 permaneceu inalterado na presença de alimentos.

Um resumo dos parâmetros farmacocinéticos médios (± desvio padrão) para uma dose única de 60 mg de Spasmex® é fornecido na tabela 3.

Tabela 3: estimativas médias dos parâmetros farmacocinéticos (± DP) para uma dose oral única de 60 mg de Spasmex® em voluntários saudáveis

O perfil médio do tempo de concentração da amostra (+ desvio padrão) para Spasmex® é mostrado na Figura 1.

Figura 1: Perfil médio do tempo de concentração (+ DP) para uma dose oral única de 60 mg de Spasmex® em voluntários saudáveis

A administração de Spasmex & reg; Cápsulas imediatamente após uma refeição rica em gordura (50%) reduziram a biodisponibilidade oral do cloreto de tróspio em 35% para a AUC_(0-carga) e em 60% para a Cmax. Outros parâmetros farmacocinéticos, como Tmax e t½, permaneceram inalterados na presença de alimentos. A administração concomitante de antiácidos teve um efeito inconsistente na biodisponibilidade oral do SANCTURA XR®.

Distribuição: Dependendo do método de avaliação utilizado, a ligação às proteínas estava entre 50 e 85% quando uma faixa de concentração de cloreto de tróspio (0,5-50 mcg / L) foi incubada in vitro com soro humano.

A proporção de ₃Cloreto de h-trospium no plasma para fraude no sangue total 1.6: 1. Essa proporção indica que a maioria de ₃O cloreto de h - tróspio é distribuído no plasma.

O cloreto de tróspio é generalizado, com um volume aparente de distribuição> 600 L .

Metabolismo : a via metabólica do tróspio em humanos não está totalmente definida. A partir da dose absorvida após administração oral, os metabolitos representam cerca de 40% da dose excretada. Presume-se que a principal via metabólica do tróspio seja a esteridrólise com subsequente conjugação de ácido benzílico para a formação de azoniaspironortropanol com ácido glucurônico. O CYP P450 não contribui significativamente para a eliminação do tróspio. Dados de in vitro - Estudos em microssomas hepáticos humanos que investigam os efeitos inibitórios do tróspio em sete substratos de isoenzima CYP P450 (CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4) indicam falta de inibição em concentrações clinicamente relevantes.

Eliminação: a meia-vida plasmática do tróspio após administração oral de Spasmex & reg; é de aprox. Após administração oral de uma formulação com liberação imediata de ₁₄O cloreto de tróspio marcado com C recuperou grande parte da dose (85,2%) nas fezes e uma quantidade menor (5,8% da dose) na urina. Da radioatividade excretada na urina, 60% eram trospium inalterado.

A depuração renal média do tróspio (29,07 L / hora) é 4 vezes maior que a taxa média de filtração glomerular, o que indica que a secreção tubular ativa é uma importante via de eliminação. Pode haver concorrência pela eliminação com outras conexões que também são eliminadas por via renal.