Myrbetriq

Formas e forças farmacêuticas

MYRBETRIQ_® comprimidos de liberação prolongada são fornecidos em dois pontos fortes diferentes, conforme descrito abaixo :

• Comprimido revestido por película oval, marrom, de 25 mg, com a gravação (Logotipo Astellas) e "325"
• Comprimido revestido por película oval, amarelo e de 50 mg, com a gravação (logotipo Astellas) e "355"

Armazenamento e manuseio

MYRBETRIQ_® é fornecido como comprimidos ovais de libertação prolongada revestidos por película, disponíveis em frascos e blisters da seguinte forma:

Compre a 25 ° C (77 ° F) com excursões de 15 ° C a 30 ° C (59 ° F a 86 ° F) {consulte Temperatura ambiente controlada pela USP}.

Distribuído por: Astellas Pharma US, Inc. Northbrook, Illinois 60062. Revisado: julho de 2017.

MYRBETRIQ _{& reg;} é um agonista beta-3-adrenérgico indicado para o tratamento da bexiga hiperativa (OAB) com sintomas de incontinência urinária, urgência e frequência urinária.

Informações de dosagem

A dose inicial recomendada de MYRBETRIQ_® é de 25 mg uma vez ao dia com ou sem alimentos. MYRBETRIQ_® 25 mg é eficaz dentro de 8 semanas. Com base na eficácia e tolerabilidade individuais do paciente, a dose pode ser aumentada para 50 mg uma vez ao dia.

MYRBETRIQ_® deve ser tomado com água, engolido inteiro e não deve ser mastigado, dividido ou esmagado.

Ajustes de dose em certas populações

A dose diária de MYRBETRIQ_® não deve exceder 25 mg uma vez ao dia nas seguintes populações :

• Pacientes com insuficiência renal grave (CL_cr 15 a 29 mL / min ou eGFR 15 a 29 mL / min / 1,73 m₂).
• Pacientes com disfunção hepática moderada (classe B de Child-Pugh).

MYRBETRIQ_® não é recomendado em doentes com doença renal terminal (DRT) ou em doentes com disfunção hepática grave (classe C de Child-Pugh).

MYRBETRIQ_® está contra-indicado em pacientes que são conhecidos por terem reações de hipersensibilidade ao mirabegron ou a um componente do comprimido.

AVISO

Contido como parte do "PRECAUÇÕES" Seção

PRECAUÇÕES

Aumenta a pressão arterial

MYRBETRIQ_® pode aumentar a pressão arterial. Medições regulares da pressão arterial são recomendadas, especialmente em pacientes hipertensos. MYRBETRIQ_® não é recomendado para uso em pacientes com hipertensão não controlada grave (definida como pressão arterial sistólica maior ou igual a 180 mm Hg e / ou pressão arterial diastólica maior ou igual a 110 mm Hg).

O MYRBETRIQ foi realizado em dois estudos voluntários saudáveis, randomizados, controlados por placebo e _{& reg;} associado a aumentos relacionados à dose na pressão arterial em supino. Nestes estudos, o aumento máximo recomendado na dose máxima de 50 mg foi aproximadamente 3, 5/1, 5 mm Hg maior que o do placebo na dose máxima recomendada de 50 mg.

Por outro lado, em ensaios clínicos em pacientes com OAB, o aumento médio da pressão arterial sistólica e diastólica na dose máxima recomendada de 50 mg foi aproximadamente 0,5-1 mm Hg maior que no placebo. O agravamento da hipertensão pré-existente raramente foi relatado com MYRBETRIQ_® Pacientes.

Retenção urinária em pacientes com obstrução da saída da bexiga E em pacientes que tomam medicamentos antimuscarínicos contra OAB

A retenção urinária em pacientes com erupção cutânea da bexiga (BOO) e em pacientes que tomam medicamentos antimuscarínicos para tratar o OAB foi relatada na experiência pós-comercialização em pacientes que tomam mirabegron. Um estudo de segurança clínica controlado em pacientes com BOO não mostrou aumento da retenção urinária no MYRBETRIQ_® Pacientes; MYRBETRIQ _{& reg;} deve, no entanto, ser administrado com cautela em pacientes com BOO clinicamente significativo. MYRBETRIQ_® Pacientes que tomam medicamentos antimuscarínicos para tratar OAB também devem ser administrados com cautela.

Angioedema

Angioedema facial, labial, de língua e / ou laringe foi relatado com MYRBETRIQ_® Em alguns casos, o angioedema ocorreu após a primeira dose. Foi relatado que casos de angioedema ocorrem horas após a primeira dose ou após doses múltiplas. O angioedema associado ao inchaço respiratório superior pode ser fatal. Se o envolvimento da língua, hipofaringe ou aparência da laringe, pare imediatamente o myrbetriq._® e iniciar terapia e / ou medidas apropriadas necessárias para garantir uma via aérea segura.

Pacientes tomando medicamentos metabolizados pelo CYP2D6

Como o mirabegron é um inibidor moderado do CYP2D6, a exposição sistêmica aos substratos do CYP2D6, como o metoprolol e a desipramina, aumenta quando co-administrada com mirabegron. Portanto, pode ser necessário monitoramento e ajuste da dose adequados, principalmente para medicamentos com um índice terapêutico estreito que são metabolizados pelo CYP2D6, como tioridazina, flecainida e propafenona.

Informações de aconselhamento do paciente

Aconselhe o paciente a ler o rótulo do paciente aprovado pela FDA (INFORMAÇÃO PATIENTE ).

Diga aos pacientes que MYRBETRIQ_® pode aumentar a pressão arterial. Medições regulares da pressão arterial são recomendadas, especialmente em pacientes com pressão alta. MYRBETRIQ_® também foi associado a infecções raras do trato urinário, batimentos cardíacos rápidos, erupção cutânea e coceira. Diga aos pacientes que foi relatada retenção urinária ao tomar mirabegron em combinação com antimuskarinika para tratar a bexiga hiperativa. Instrua os pacientes a entrar em contato com seu médico se você tiver esses efeitos enquanto estiver tomando MYRBETRIQ_®.

Os pacientes devem ler a folha do paciente intitulada ”INFORMAÇÃO PATIENTE”Antes de iniciar a terapia com MYRBETRIQ_®.

Toxicologia não clínica

Carcinogênese, mutagênese, comprometimento da fertilidade

Carcinogênio

Estudos de carcinogenicidade a longo prazo foram realizados em ratos e camundongos administrados por via oral com mirabegron por dois anos. Ratos machos foram dosados a 0, 12,5, 25 ou 50 mg / kg / dia e ratos fêmeas e ambos os sexos de camundongos a 0, 25, 50 ou 100 mg / kg / dia. Mirabegron não mostrou potencial carcinogênico em exposições sistêmicas (AUC) 38 a 45 vezes maior em ratos e 21 a 38 vezes maior em camundongos do que a exposição sistêmica humana na dose de 50 mg.

Mutagênese

Mirabegron não foi mutagênico no ensaio de mutação reversa bacteriana de Ames, não induziu aberrações cromossômicas em linfócitos do sangue periférico humano em concentrações que não eram citotóxicas e não era clastogênico no ensaio de micronúcleos de ratos.

Compromisso da fertilidade

Estudos de fertilidade em ratos mostraram que o mirabegron não teve efeito na fertilidade masculina ou feminina em doses não letais de até 100 mg / kg / dia. A exposição sistêmica (AUC) a 100 mg / kg em ratos fêmeas foi estimada em 22 vezes o MRHD em mulheres e 93 vezes o MRHD em homens.

Use em certas populações

Gravidez

Categoria de gravidez C

Não há estudos adequados e bem controlados com o MYRBETRIQ_® em mulheres grávidas. MYRBETRIQ_® só deve ser utilizado durante a gravidez se o benefício potencial para o paciente exceder o risco para o paciente e o feto. Mulheres que engravidam durante o MYRBETRIQ_® Será solicitado tratamento para entrar em contato com seu médico.

Visão geral do risco

Com base em dados de animais, prevê-se que o mirabegron tenha uma baixa probabilidade de aumentar o risco de resultados adversos no desenvolvimento sobre o risco de fundo. Achados reversíveis e indesejáveis de desenvolvimento, que consistiam em ossificação tardia e costelas onduladas em ratos e peso corporal reduzido do feto em coelhos, ocorreram em exposições maiores ou iguais às 22 ou. PESOS fetais diminuídos foram observados em ratos e coelhos em exposições tóxicas maternas, e morte fetal, aorta e cardiomegalia foram relatadas em coelhos.

Dados em animais

No estudo de toxicidade do desenvolvimento embrionário / fetal em ratos, as ratos grávidas receberam doses orais de mirabegron diariamente a 0, 10, 30, 100 ou 300 mg / kg, desde a implantação até a oclusão do palato duro fetal (7_th até o dia 17_th Dia da gravidez). A exposição sistêmica materna foi de aproximadamente 0, 1, 6, 22), ou 96 vezes maior que a exposição a mulheres tratadas com 50 mg de MRHD com base na AUC. Não foram observadas toxicidades embrionárias / fetais em ratos expostos a até 6 vezes a exposição sistêmica humana ao MRHD de 50 mg. Ossificação atrasada e costelas onduladas foram observadas em fetos com incidência aumentada em exposições sistêmicas que correspondiam à exposição sistêmica humana ou acima dela ao MRHD. Esses resultados foram reversíveis.

No estudo de toxicidade do desenvolvimento embrionário / fetal do coelho, coelhos prenhes receberam doses orais de mirabegron diariamente a 0, 3, 10 ou 30 mg / kg, desde a implantação até a oclusão do palato duro fetal (6_th até 20_th Dia da gravidez). As exposições sistêmicas maternas foram 0, 1, 14 ou 36 vezes maior do que nas mulheres tratadas com o MRH de 50 mg com base na AUC. O nível de efeito embrião / fetal sem adverso (NOAEL) foi semelhante à exposição a mulheres no MRHD e foi encontrado nesta espécie com base na redução do peso corporal fetal em exposições sistêmicas, 14 vezes maior que a exposição sistêmica humana ao MRHD. Em doses mais altas, onde a exposição sistêmica foi 36 vezes maior que a exposição humana ao MRHD, o ganho de peso e o consumo nutricional da mãe foram reduzidos, um dos 17 coelhos prenhes morreu, a frequência da morte fetal aumentou e foram relatados achados fetais de aorta dilatativa e cardiomegalia.

Os efeitos do mirabegron no desenvolvimento pré-natal e pós-natal foram examinados em ratos prenhes nas doses de 0, 10, 30 ou 100 mg / kg / dia desde o sétimo dia de gravidez até 20 dias após o nascimento. A exposição sistêmica materna foi de 0, 1, 6, e 22 vezes a exposição a mulheres no MRHD com base na AUC. Filhotes de ratos que foram expostos ao mirabegron no útero e durante a lactação de 21 dias não tiveram efeitos colaterais discerníveis com exposições maternas sistêmicas que foram 6 vezes o MRHD. Uma diminuição leve, mas estatisticamente significativa, em a sobrevida do filhote foi observada 4 dias após o nascimento em um MRHD 22 vezes (92). Sobrevivência de 7%) em comparação com o grupo controle (98,8%), no entanto, não houve influência na sobrevida do filhote 21 dias após o nascimento. O peso corporal absoluto dos filhotes não foi afetado no dia do nascimento. Na dose de 30 mg / kg (22 vezes maior exposição sistêmica do que em humanos com MRHD), no entanto, o ganho de peso corporal dos filhotes foi reduzido de 5% para 13% entre os dias 4 e 7 pós-natal, mas não durante todo o período de lactação . Com a exposição ao útero e à lactação, o comportamento ou a fertilidade da prole não afetou exposições até 22 vezes o MRHD

Mães que amamentam

Não se sabe se MYRBETRIQ_® é excretado no leite materno. Mirabegron foi encontrado no leite de ratos em concentrações duas vezes mais altas que o nível plasmático materno. Mirabegron foi encontrado nos pulmões, fígado e rins dos filhotes de amamentação. Não foram realizados estudos para avaliar os efeitos do MYRBETRIQ_® avaliar a produção de leite em humanos, sua presença no leite materno humano ou seus efeitos na criança amamentada. Como está previsto que o MYRBETRIQ_® é excretado no leite materno e, como podem ocorrer efeitos colaterais graves em lactentes, deve-se decidir se deve parar de amamentar ou parar de tomar o medicamento, levando em consideração a importância do medicamento para a mãe.

Uso pediátrico

A segurança e eficácia do MYRBETRIQ_® não foram estabelecidos em pacientes pediátricos.

Aplicação geriátrica

Não é necessário ajuste da dose para idosos. A farmacocinética do MYRBETRIQ_® não é significativamente afetado pela idade. Dos 5648 pacientes que recebem MYRBETRIQ_® nos estudos de fase 2 e 3, 2029 (35,9%) tinha 65 anos ou mais e 557 (9,9%) tinham 75 anos ou mais. Não foram observadas diferenças gerais de segurança ou eficácia entre pacientes com menos de 65 anos de idade e pacientes com mais de 65 anos de idade nesses estudos.

Compromisso renal

MYRBETRIQ_® não foi estudado em doentes com doença renal em fase terminal (CL_cr <15 mL / min ou eGFR <15 mL / min / 1,73 m₂ ou pacientes com hemodiálise) e, portanto, não é recomendado para uso nesses grupos de pacientes.

Em pacientes com insuficiência renal grave (CL_cr 15 a 29 mL / min ou eGFR 15 a 29 mL / min / 1,73 m₂) deve ser a dose diária de MYRBETRIQ_® Não exceda 25 mg. Não é necessário ajuste da dose em pacientes com insuficiência renal leve ou moderada (CL_cr 30 a 89 mL / min ou eGFR 30 a 89 mL / min / 1,73 m₂).

Compromisso hepático

MYRBETRIQ_® não foi estudado em doentes com disfunção hepática grave (classe C de Child-Pugh) e, por conseguinte, não é recomendado para utilização nesta população de doentes.

A dose diária de MYRBETRIQ deve ser em pacientes com disfunção hepática moderada (classe B de Child-Pugh)_® Não exceda 25 mg. Não é necessário ajuste da dose em pacientes com disfunção hepática leve (classe A de Child-Pugh).

Gênero

Nenhum ajuste de dose é necessário, dependendo do sexo. Se corrigido para diferenças no peso corporal, o MYRBETRIQ_® a exposição sistêmica é 20% a 30% maior nas mulheres em comparação aos homens.

Efeitos colaterais

Experiência em estudos clínicos

Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito diferentes, as taxas de efeitos colaterais observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser comparadas diretamente com as taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática clínica.

O MYRBETRIQ foi desenvolvido em três estudos de segurança e eficácia controlados por placebo, de 12 semanas, em pacientes com bexiga hiperativa (estudos 1, 2 e 3)_® testado quanto à segurança em 2736 pacientes. O estudo 1 também incluiu controle ativo. Nos estudos combinados, 1.432 pacientes receberam MYRBETRIQ_® 25 mg, 1375 MYRBETRIQ_® 50 mg e 929 myrbetriq_® 100 mg uma vez ao dia. Nesses estudos, a maioria dos pacientes era caucasiana (94%) e feminina (72%) com idade média de 59 anos (variação de 18 a 95 anos).

MYRBETRIQ _{& reg;} também estava em 1632 pacientes, o MYRBETRIQ_® 50 mg uma vez ao dia (n = 812 pacientes) ou MYRBETRIQ_® 100 mg (n = 820 pacientes) em um estudo de segurança randomizado, de dose fixa, duplo-cego e controlado ativamente em pacientes com bexiga hiperativa (Estudo 4). Desses pacientes, 731 receberam MYRBETRIQ_® em um estudo anterior de 12 semanas. No estudo 4, 1385 pacientes receberam MYRBETRIQ _{& reg;} continuamente por pelo menos 6 meses, 1311 pacientes receberam MYRBETRIQ _{& reg;} MYRBETRIQ foi administrado por pelo menos 9 meses e 564 pacientes_® por pelo menos 1 ano.

Os eventos adversos mais comuns (0,2%) que resultaram na descontinuação nos estudos 1, 2 e 3 para a dose de 25 mg ou 50 mg foram náusea, dor de cabeça, pressão alta, diarréia, constipação, tontura e taquicardia.

A fibrilação atrial (0,2%) e o câncer de próstata (0,1%) foram relatados por mais de 1 paciente como eventos adversos graves e com uma taxa superior a placebo.

A Tabela 1 lista os efeitos colaterais derivados de todos os eventos adversos e nos estudos 1, 2 e 3 com uma incidência superior ao placebo e em 1% ou mais dos pacientes tratados com MYRBETRIQ_® Foram relatados 25 mg ou 50 mg uma vez ao dia por até 12 semanas. Os efeitos colaterais mais comumente relatados (mais de 2% do MYRBETRIQ _{& reg;} Pacientes e maiores que o placebo) foram pressão alta, nasofaringite, infecções do trato urinário e dor de cabeça.

Tabela 1: Porcentagem de pacientes com efeitos colaterais, Derivados de todos os eventos adversos que excedem a taxa de placebo E relatados por 1% ou mais de pacientes tratados com MYRBETRIQ_® 25 mg ou 50 mg uma vez ao dia nos estudos 1, 2 e 3

Outros efeitos colaterais relatados por menos de 1% dos pacientes tratados com MYRBETRIQ_® nos estudos 1, 2 ou 3 contêm:

Doença cardíaca : Palpitações, pressão arterial aumentada

Afecções oculares : Glaucoma

Distúrbios gastrointestinais: Dispepsia, gastrite, flatulência

Infecções e infestações: sinusite, rinite

Investigações: GGT aumentou, AST aumentou, ALT aumentou, LDH aumentou

Distúrbios renais e urinários: nefrolitíase, dor na bexiga

Sistema reprodutivo e distúrbios da mama: prurido vulvovaginal, infecção vaginal

Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos: Urticária, vasculite leucocitoclástica, erupção cutânea, prurido, púrpura, edema labial

A Tabela 2 lista as taxas dos efeitos colaterais mais comumente relatados, derivados de todos os eventos adversos em pacientes tratados com MYRBETRIQ_® 50 mg por até 52 semanas no estudo 4. Os efeitos colaterais mais comumente relatados (> 3% do MYRBETRIQ _{& reg;} Pacientes) apresentavam pressão alta, infecção do trato urinário, dor de cabeça e nasofaringite.

Tabela 2: Porcentagem de pacientes com efeitos colaterais, Derivados de todos os eventos adversos, relatados por mais de 2% dos pacientes tratados com MYRBETRIQ_® 50 mg uma vez ao dia no estudo 4

No estudo 4, pacientes que foram tratados com MYRBETRIQ uma vez ao dia_® Foram tratados 50 mg, efeitos colaterais que levaram a uma descontinuação, relatados por mais de 2 pacientes e incluídos com uma taxa maior que o controle ativo: constipação (0,9%), dor de cabeça (0,6%), tontura (0,5%), hipertensão (0,5 %), olhos secos (0,4%), náusea (0,4%), v. Eventos adversos graves relatados por pelo menos 2 pacientes que excederam o controle ativo incluíram um acidente vascular cerebral (0,4%) e artrose (0,2%). O ALT sérico / AST aumentou mais de 10 vezes a linha de base em 2 pacientes (0,3%) em uso de MYRBETRIQ_® 50 mg, e esses marcadores retornaram à linha de base, enquanto os dois pacientes MYRBETRIQ_®continue.

No estudo 4, 0,1%, 1,3% e 0,5% daqueles com MYRBETRIQ_® 50 mg, MYRBETRIQ_® 100 mg e controle ativo relataram efeitos colaterais graves do NeoPlasma uma vez ao dia. Neoplasias relatadas por 2 pacientes tratados com MYRBETRIQ_® 100 mg incluíram câncer de mama, neoplasias malignas do pulmão e câncer de próstata.

Em um estudo clínico separado no Japão, um caso isolado foi relatado como síndrome de Stevens-Johnson com aumento da ALT sérica, AST e bilirrubina em um paciente sob MYRBETRIQ_® 100 mg e um medicamento à base de plantas (Kyufu Gold).

Pós-experiência de marketing

Como esses eventos relatados espontaneamente vêm da experiência global de pós-comercialização, de uma população de tamanho incerto, a frequência dos eventos e o papel do mirabegron em causá-los não podem ser determinados com segurança.

Os seguintes eventos foram relatados em conexão com o uso de mirabegron na experiência mundial de pós-comercialização

Distúrbios gastrointestinais: náusea, constipação, diarréia

Distúrbios do sistema nervoso: Tontura, dor de cabeça

Houve relatos pós-comercialização de confusão, alucinações, insônia e ansiedade em pacientes que obtêm ganhos milagegron. A maioria desses pacientes apresentava doenças ou medicamentos acompanhantes que poderiam causar confusão, alucinações, insônia e ansiedade. Uma relação causal entre mirabegron e esses distúrbios não foi estabelecida.

Pele e tecido subcutâneo: Angioedema da face, lábios, língua e laringe com ou sem sintomas respiratórios; prurido

Urologia : Retenção urinária

Interações com MEDICAMENTOS

Foram realizados estudos de interação medicamentosa para investigar os efeitos de medicamentos co-administrados na farmacocinética do mirabegron e os efeitos do mirabegron na farmacocinética de medicamentos co-administrados (por exemplo,. cetoconazol, rifampicina, solifenacina, tamsulosina e contraceptivos orais). Não é recomendado qualquer ajuste da dose se estes medicamentos forem administrados com mirabegron.

As seguintes interações com medicamentos para os quais é recomendado o monitoramento :

Medicamentos metabolizados pelo CYP2D6

Como o mirabegron é um inibidor moderado do CYP2D6, a exposição sistêmica a medicamentos metabolizados pelas enzimas do CYP2D6, como o metoprolol e a desipramina, aumenta quando administrada simultaneamente com o mirabegron. Portanto, pode ser necessário monitoramento e ajuste de dose adequados se MYRBETRIQ_® é administrado com estes medicamentos, em particular com substratos do CYP2D6 com um índice terapêutico estreito, como a tioridazina, a flecainida e a propafenona.

Digoxina

Em combinação, mirabegron aumentou a digoxina Cmax média de 1,01 para 1,3 ng / mL (29%) e a AUC de 16,7 a 19,3 ng.h / mL (27%). Portanto, a dose mais baixa de digoxina deve ser considerada em pacientes que iniciam uma combinação de mirabegron e digoxina. As concentrações séricas de digoxina devem ser monitoradas e usadas para titular a dose de digoxina para atingir o efeito clínico desejado.

Varfarina

A Cmax média da S e da R-varfarina aumentou aproximadamente 4% e a AUC em aproximadamente 9% quando administrada em dose única de 25 mg após várias doses de 100 mg de mirabegron. Após uma dose única de 25 mg de varfarina, o mirabegron não teve efeito nos parâmetros farmacodinâmicos da varfarina, como a Proporção Normalizada Internacional (INR) e o tempo de protrombina. No entanto, os efeitos do mirabegron em doses múltiplas de varfarina e em parâmetros farmacodinâmicos da varfarina, como INR e tempo de protrombina, não foram totalmente investigados.

Categoria de gravidez C

Não há estudos adequados e bem controlados com o MYRBETRIQ_® em mulheres grávidas. MYRBETRIQ_® só deve ser utilizado durante a gravidez se o benefício potencial para o paciente exceder o risco para o paciente e o feto. Mulheres que engravidam durante o MYRBETRIQ_® Será solicitado tratamento para entrar em contato com seu médico.

Visão geral do risco

Com base em dados de animais, prevê-se que o mirabegron tenha uma baixa probabilidade de aumentar o risco de resultados adversos no desenvolvimento sobre o risco de fundo. Achados reversíveis e indesejáveis de desenvolvimento, que consistiam em ossificação tardia e costelas onduladas em ratos e peso corporal reduzido do feto em coelhos, ocorreram em exposições maiores ou iguais às 22 ou. PESOS fetais diminuídos foram observados em ratos e coelhos em exposições tóxicas maternas, e morte fetal, aorta e cardiomegalia foram relatadas em coelhos.

Dados em animais

No estudo de toxicidade do desenvolvimento embrionário / fetal em ratos, as ratos grávidas receberam doses orais de mirabegron diariamente a 0, 10, 30, 100 ou 300 mg / kg, desde a implantação até a oclusão do palato duro fetal (7_th até o dia 17_th Dia da gravidez). A exposição sistêmica materna foi de aproximadamente 0, 1, 6, 22), ou 96 vezes maior que a exposição a mulheres tratadas com 50 mg de MRHD com base na AUC. Não foram observadas toxicidades embrionárias / fetais em ratos expostos a até 6 vezes a exposição sistêmica humana ao MRHD de 50 mg. Ossificação atrasada e costelas onduladas foram observadas em fetos com incidência aumentada em exposições sistêmicas que correspondiam à exposição sistêmica humana ou acima dela ao MRHD. Esses resultados foram reversíveis.

No estudo de toxicidade do desenvolvimento embrionário / fetal do coelho, coelhos prenhes receberam doses orais de mirabegron diariamente a 0, 3, 10 ou 30 mg / kg, desde a implantação até a oclusão do palato duro fetal (6_th até 20_th Dia da gravidez). As exposições sistêmicas maternas foram 0, 1, 14 ou 36 vezes maior do que nas mulheres tratadas com o MRH de 50 mg com base na AUC. O nível de efeito embrião / fetal sem adverso (NOAEL) foi semelhante à exposição a mulheres no MRHD e foi encontrado nesta espécie com base na redução do peso corporal fetal em exposições sistêmicas, 14 vezes maior que a exposição sistêmica humana ao MRHD. Em doses mais altas, onde a exposição sistêmica foi 36 vezes maior que a exposição humana ao MRHD, o ganho de peso e o consumo nutricional da mãe foram reduzidos, um dos 17 coelhos prenhes morreu, a frequência da morte fetal aumentou e foram relatados achados fetais de aorta dilatativa e cardiomegalia.

Os efeitos do mirabegron no desenvolvimento pré-natal e pós-natal foram examinados em ratos prenhes nas doses de 0, 10, 30 ou 100 mg / kg / dia desde o sétimo dia de gravidez até 20 dias após o nascimento. A exposição sistêmica materna foi de 0, 1, 6, e 22 vezes a exposição a mulheres no MRHD com base na AUC. Filhotes de ratos que foram expostos ao mirabegron no útero e durante a lactação de 21 dias não tiveram efeitos colaterais discerníveis com exposições maternas sistêmicas que foram 6 vezes o MRHD. Uma diminuição leve, mas estatisticamente significativa, em a sobrevida do filhote foi observada 4 dias após o nascimento em um MRHD 22 vezes (92). Sobrevivência de 7%) em comparação com o grupo controle (98,8%), no entanto, não houve influência na sobrevida do filhote 21 dias após o nascimento. O peso corporal absoluto dos filhotes não foi afetado no dia do nascimento. Na dose de 30 mg / kg (22 vezes maior exposição sistêmica do que em humanos com MRHD), no entanto, o ganho de peso corporal dos filhotes foi reduzido de 5% para 13% entre os dias 4 e 7 pós-natal, mas não durante todo o período de lactação . Com a exposição ao útero e à lactação, o comportamento ou a fertilidade da prole não afetou exposições até 22 vezes o MRHD

Experiência em estudos clínicos

Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito diferentes, as taxas de efeitos colaterais observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser comparadas diretamente com as taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática clínica.

O MYRBETRIQ foi desenvolvido em três estudos de segurança e eficácia controlados por placebo, de 12 semanas, em pacientes com bexiga hiperativa (estudos 1, 2 e 3)_® testado quanto à segurança em 2736 pacientes. O estudo 1 também incluiu controle ativo. Nos estudos combinados, 1.432 pacientes receberam MYRBETRIQ_® 25 mg, 1375 MYRBETRIQ_® 50 mg e 929 myrbetriq_® 100 mg uma vez ao dia. Nesses estudos, a maioria dos pacientes era caucasiana (94%) e feminina (72%) com idade média de 59 anos (variação de 18 a 95 anos).

MYRBETRIQ _{& reg;} também estava em 1632 pacientes, o MYRBETRIQ_® 50 mg uma vez ao dia (n = 812 pacientes) ou MYRBETRIQ_® 100 mg (n = 820 pacientes) em um estudo de segurança randomizado, de dose fixa, duplo-cego e controlado ativamente em pacientes com bexiga hiperativa (Estudo 4). Desses pacientes, 731 receberam MYRBETRIQ_® em um estudo anterior de 12 semanas. No estudo 4, 1385 pacientes receberam MYRBETRIQ _{& reg;} continuamente por pelo menos 6 meses, 1311 pacientes receberam MYRBETRIQ _{& reg;} MYRBETRIQ foi administrado por pelo menos 9 meses e 564 pacientes_® por pelo menos 1 ano.

Os eventos adversos mais comuns (0,2%) que resultaram na descontinuação nos estudos 1, 2 e 3 para a dose de 25 mg ou 50 mg foram náusea, dor de cabeça, pressão alta, diarréia, constipação, tontura e taquicardia.

A fibrilação atrial (0,2%) e o câncer de próstata (0,1%) foram relatados por mais de 1 paciente como eventos adversos graves e com uma taxa superior a placebo.

A Tabela 1 lista os efeitos colaterais derivados de todos os eventos adversos e nos estudos 1, 2 e 3 com uma incidência superior ao placebo e em 1% ou mais dos pacientes tratados com MYRBETRIQ_® Foram relatados 25 mg ou 50 mg uma vez ao dia por até 12 semanas. Os efeitos colaterais mais comumente relatados (mais de 2% do MYRBETRIQ _{& reg;} Pacientes e maiores que o placebo) foram pressão alta, nasofaringite, infecções do trato urinário e dor de cabeça.

Tabela 1: Porcentagem de pacientes com efeitos colaterais, Derivados de todos os eventos adversos que excedem a taxa de placebo E relatados por 1% ou mais de pacientes tratados com MYRBETRIQ_® 25 mg ou 50 mg uma vez ao dia nos estudos 1, 2 e 3

Outros efeitos colaterais relatados por menos de 1% dos pacientes tratados com MYRBETRIQ_® nos estudos 1, 2 ou 3 contêm:

Doença cardíaca : Palpitações, pressão arterial aumentada

Afecções oculares : Glaucoma

Distúrbios gastrointestinais: Dispepsia, gastrite, flatulência

Infecções e infestações: sinusite, rinite

Investigações: GGT aumentou, AST aumentou, ALT aumentou, LDH aumentou

Distúrbios renais e urinários: nefrolitíase, dor na bexiga

Sistema reprodutivo e distúrbios da mama: prurido vulvovaginal, infecção vaginal

Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos: Urticária, vasculite leucocitoclástica, erupção cutânea, prurido, púrpura, edema labial

A Tabela 2 lista as taxas dos efeitos colaterais mais comumente relatados, derivados de todos os eventos adversos em pacientes tratados com MYRBETRIQ_® 50 mg por até 52 semanas no estudo 4. Os efeitos colaterais mais comumente relatados (> 3% do MYRBETRIQ _{& reg;} Pacientes) apresentavam pressão alta, infecção do trato urinário, dor de cabeça e nasofaringite.

Tabela 2: Porcentagem de pacientes com efeitos colaterais, Derivados de todos os eventos adversos, relatados por mais de 2% dos pacientes tratados com MYRBETRIQ_® 50 mg uma vez ao dia no estudo 4

No estudo 4, pacientes que foram tratados com MYRBETRIQ uma vez ao dia_® Foram tratados 50 mg, efeitos colaterais que levaram a uma descontinuação, relatados por mais de 2 pacientes e incluídos com uma taxa maior que o controle ativo: constipação (0,9%), dor de cabeça (0,6%), tontura (0,5%), hipertensão (0,5 %), olhos secos (0,4%), náusea (0,4%), v. Eventos adversos graves relatados por pelo menos 2 pacientes que excederam o controle ativo incluíram um acidente vascular cerebral (0,4%) e artrose (0,2%). O ALT sérico / AST aumentou mais de 10 vezes a linha de base em 2 pacientes (0,3%) em uso de MYRBETRIQ_® 50 mg, e esses marcadores retornaram à linha de base, enquanto os dois pacientes MYRBETRIQ_®continue.

No estudo 4, 0,1%, 1,3% e 0,5% daqueles com MYRBETRIQ_® 50 mg, MYRBETRIQ_® 100 mg e controle ativo relataram efeitos colaterais graves do NeoPlasma uma vez ao dia. Neoplasias relatadas por 2 pacientes tratados com MYRBETRIQ_® 100 mg incluíram câncer de mama, neoplasias malignas do pulmão e câncer de próstata.

Em um estudo clínico separado no Japão, um caso isolado foi relatado como síndrome de Stevens-Johnson com aumento da ALT sérica, AST e bilirrubina em um paciente sob MYRBETRIQ_® 100 mg e um medicamento à base de plantas (Kyufu Gold).

Pós-experiência de marketing

Como esses eventos relatados espontaneamente vêm da experiência global de pós-comercialização, de uma população de tamanho incerto, a frequência dos eventos e o papel do mirabegron em causá-los não podem ser determinados com segurança.

Os seguintes eventos foram relatados em conexão com o uso de mirabegron na experiência mundial de pós-comercialização

Distúrbios gastrointestinais: náusea, constipação, diarréia

Distúrbios do sistema nervoso: Tontura, dor de cabeça

Houve relatos pós-comercialização de confusão, alucinações, insônia e ansiedade em pacientes que obtêm ganhos milagegron. A maioria desses pacientes apresentava doenças ou medicamentos acompanhantes que poderiam causar confusão, alucinações, insônia e ansiedade. Uma relação causal entre mirabegron e esses distúrbios não foi estabelecida.

Pele e tecido subcutâneo: Angioedema da face, lábios, língua e laringe com ou sem sintomas respiratórios; prurido

Urologia : Retenção urinária

Mirabegron foi administrado a voluntários saudáveis em doses únicas de até 400 mg. Nesta dose, os eventos adversos relatados incluíram palpitações (1 em 6 indivíduos) e uma taxa de pulso aumentada de mais de 100 bpm (3 em 6 indivíduos). Várias doses de mirabegron até 300 mg por dia durante 10 dias mostraram um aumento na pulsação e na pressão arterial sistólica quando administradas a voluntários saudáveis. O tratamento de uma sobredosagem deve ser sintomático e de suporte. No caso de sobredosagem, recomenda-se a pulsação, pressão arterial e monitoramento de ECG.

Urodinâmica

Os efeitos do MYRBETRIQ_® A vazão urinária máxima e a pressão do detrusor na vazão máxima foram examinadas em um estudo urodinâmico composto por 200 pacientes do sexo masculino com sintomas do trato urinário inferior (LUTS) e BOO. A administração de MYRBETRIQ_® uma vez ao dia durante 12 semanas, este estudo não teve impacto negativo na vazão máxima média ou na pressão média do detrusor na vazão máxima. No entanto, MYRBETRIQ deveria _{& reg;} Pacientes com BOO clinicamente significativo devem ser administrados com cautela.

Eletrofisiologia cardíaca

O efeito de doses múltiplas de MYRBETRIQ _{& reg;} 50 mg, 100 mg e 200 mg uma vez ao dia para o intervalo QTc foram examinados em um estudo cruzado paralelo de quatro braços randomizado, placebo e controlado ativamente (moxifloxacina 400 mg) em 352 voluntários saudáveis. Em um estudo com capacidade comprovada para detectar pequenos efeitos, o limite superior do intervalo de confiança unilateral de 95% definido para o maior placebo, QTc corrigido na linha de base com base no método de correção individual (QTcI) ficou abaixo de 10 MS. Para o grupo de doses 50 mg MYRBETRIQ_® (a dose máxima aprovada) Fraude a diferença média para o placebo no intervalo QTcI após 4-5 horas após a dose de 3,7 ms (limite superior de IC 95%) .1 ms).

Para o MYRBETRIQ_® Grupos de doses de 100 mg e 200 mg (dosagens superiores à dose máxima aprovada e que levam a um múltiplo considerável dos níveis máximos esperados de sangue em 50 mg) foram as diferenças médias em relação ao placebo no intervalo QTcI após 4-5 horas após a dose de 6,1 ms (limite superior de 95% IC 7,6 ms) ou. 8,1 ms (limite superior de IC 95% 9,8 ms). No MYRBETRIQ _{& reg;} Fraude na dose de 200 mg o efeito médio em mulheres 10,4 ms (limite superior de IC 95% 13,4 ms).

Neste estudo completo de QT, o MYRBETRIQ aumentou_® a frequência cardíaca no ECG, dependendo da dose. O aumento médio máximo da frequência cardíaca em comparação com a linha de base para os grupos de doses 50 mg, 100 mg e 200 mg em comparação com a fraude placebo 6,7 batimentos por minuto (bpm), 11 bpm ou. Nos estudos clínicos de eficácia e segurança, a alteração na taxa média de pulso para MYRBETRIQ foi fraudulenta_® 50 mg em comparação com a linha de base aproximadamente 1 bpm. Neste estudo completo de QT, o MYRBETRIQ aumentou_® também pressão arterial dependente da dose (ver Efeitos na pressão arterial).

Efeitos na pressão arterial

Em um estudo com 352 voluntários saudáveis, no qual os efeitos de várias doses diárias de 50 mg, 100 mg e 200 mg de MYRBETRIQ_® durante 10 dias no intervalo QTc, o aumento médio máximo de SBP / DBP supino na dose máxima recomendada de 50 mg foi aproximadamente 4,0 / 1,6 mm Hg maior que o placebo. O aumento médio de 24 horas no SBP em comparação com o placebo foi de 3,0, 5,5 e 9,7 mm Hg para o MYRBETRIQ _{& reg;} - doses de 50 mg, 100 mg ou. Os aumentos no DBP também dependiam da dose, mas eram menores que o SBP

Em outro estudo em 96 voluntários saudáveis para avaliar os efeitos da idade na farmacocinética de doses diárias múltiplas de 50 mg, 100 mg, 200 mg e 300 mg de MYRBETRIQ_® O SBP também aumentou dependente da dose por 10 dias. Os aumentos máximos médios no SBP foram de aproximadamente 2,5, 4,5, 5,5 e 6,5 mm Hg para o MYRBETRIQ_® - Exposições relacionadas com doses de 50 mg, 100 mg, 200 mg e 300 mg, respectivamente.

Em três, estudos de segurança e eficácia, duplo-cegos e controlados por placebo (Estudos 1, 2 e 3) em pacientes com OAB, o MYRBETRIQ_® Recebido 25 mg, 50 mg ou 100 mg uma vez ao dia, o SBP / DBP aumentou cerca de 0,5 - 1 mm Hg em comparação ao placebo. Amanhã, o SBP aumentou em pelo menos 15 mm Hg em comparação com a linha de base em 5,3%, 5,1% e 6,7% dos pacientes placebo, MYRBETRIQ_® 25 mg e MYRBETRIQ_® 50 mg. Amanhã DBP em pelo menos 10 mm Hg em 4,6%, 4,1% e 6,6% daqueles com placebo, MYRBETRIQ_® 25 mg e MYRBETRIQ_® 50 mg pacientes, ou.. Os aumentos de SBP e DBP foram reversíveis após a interrupção do tratamento.

Efeito na pressão intra-ocular (PIO)

MYRBETRIQ_® A PIO não aumentou 100 mg uma vez ao dia em voluntários saudáveis após 56 dias de tratamento. Em um estudo de fase 1 para avaliar os efeitos do MYRBETRIQ_® na PIO usando a tonometria de implantação Goldmann em 310 voluntários saudáveis, havia uma dose de MYRBETRIQ_® Não inferior a 100 mg o placebo para o endpoint primário da diferença de tratamento na alteração média da linha de base para o dia 56 na PIO média do sujeito; Limite superior do IC de 95% em ambos os lados da diferença de tratamento entre MYRBETRIQ_® 100 mg mg e placebo foram 0,3 mm Hg.

Absorção

Após administração oral de mirabegron em voluntários saudáveis, o mirabegron é absorvido para atingir concentrações plasmáticas máximas (Cmax) em cerca de 3,5 horas. A biodisponibilidade absoluta aumenta de 29% na dose de 25 mg para 35% na dose de 50 mg. A CMAX e a AUC médias aumentam proporcionalmente mais que a dose. Essa relação é mais clara em doses acima de 50 mg. Na população total de homens e mulheres, um aumento de 2 vezes na dose de 50 mg para 100 mg de mirabegron aumentou a Cmax e a AUCtau em aproximadamente 2,9 e 2,6 vezes, enquanto um aumento de 4 vezes na dose de 50 para 200 mg de mirabegron aumentou a Cmax e a AUCtau em cerca de 8,4 e 6,5 vezes. As concentrações no estado estacionário são atingidas dentro de 7 dias após uma dose diária única com mirabegron. Após administração diária única, a exposição plasmática do mirabegron está no estado estacionário aproximadamente duas vezes mais alta que após uma dose única.

Efeito dos alimentos

A administração simultânea de um comprimido de 50 mg com uma refeição rica em gordura reduziu a Cmax e a AUC do mirabegron em 45% ou. Uma refeição com pouca gordura reduziu a Cmax e a AUC do mirabegron em 75% ou. Nos estudos de fase 3, o mirabegron foi administrado independentemente do conteúdo e ingestão de alimentos (D.H. com ou sem alimentos) e mostrou segurança e eficácia. Portanto, mirabegron pode ser tomado com ou sem alimentos na dose recomendada.

Distribuição

Mirabegron é amplamente distribuído no corpo. O volume de distribuição no estado estacionário (VSS) após administração intravenosa é de aproximadamente 1670 L. Mirabegron está (aproximadamente 71%) ligado às proteínas plasmáticas humanas e mostra uma afinidade moderada pela albumina e glicoproteína alfa-1-ácido. Mirabegron é dividido em eritrócitos. Baseado em in vitro Estudo de concentrações eritrocíticas de ₁₄O C-mirabegron foi cerca de 2 vezes maior que no plasma.

Metabolismo

Mirabegron é metabolizado de várias maneiras, incluindo desalquilação, oxidação, glucuronidação (direta) e hidrólise de amida. Mirabegron é o componente circulante mais importante após uma dose única de ₁₄C-mirabegron. Dois metabolitos principais foram observados no plasma humano e são glucuronídeos de fase 2, 16% e.. Esses metabólitos não são farmacologicamente ativos versus beta - 3 receptor adrenérgico. Apesar in vitro - Estudos sugerem um papel para o CYP2D6 e o CYP3A4 no metabolismo oxidativo do mirabegron in vivo - Resultados de que essas isozimas desempenham um papel limitado na eliminação geral. Em voluntários saudáveis que são metabolizadores genotipicamente pobres do CYP2D6, a Cmax média e a AUCtau foram de aproximadamente 16% e.. in vitro eex vivo Estudos demonstraram que a butilcolinesterase, a uridina difosfoglucuronosiltransferases (UGT) e possivelmente a álcool desidrogenase estão envolvidas no metabolismo do mirabegron, além do CYP3A4 e CYP2D6.

Eliminação

A depuração total do corpo (CL_morto) do plasma após administração intravenosa é de aproximadamente 57 L / h. A meia-vida de eliminação terminal (t_1/2) é aprox.. A depuração renal (CL_R) é de aproximadamente 13 L / h, o que representa quase 25% do CL_mortocorresponde. A eliminação renal do mirabegron é feita principalmente por secreção tubular ativa, juntamente com a filtração glomerular. A excreção urinária de mirabegron inalterado depende da dose e varia de aproximadamente 6,0% após uma dose diária de 25 mg a 12,2% após uma dose diária de 100 mg. Após administração de 160 mg ₁₄A solução de C-mirabegron em voluntários saudáveis recuperou aproximadamente 55% da dose radioativa na urina e 34% nas fezes. Cerca de 25% do mirabegron inalterado foi recuperado na urina e 0% nas fezes.