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Medicamente revisado por Fedorchenko Olga Valeryevna, Farmácia Última atualização em 30.03.2022
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20 principais medicamentos com os mesmos componentes:
20 principais medicamentos com os mesmos tratamentos:
Libertação Hidrobromideextendida De Darifenacina
Bromidrato De Darifenacina
Injecção, Comprimido, Libertação Prolongada, Comprimidos
Tratamento sintomático da incontinência de urgência e/ou aumento da frequência e urgência urinárias como pode ocorrer em doentes adultos com síndrome de bexiga hiperactiva.
Darifenacina Hydrobromideextended-Lançamento (darifenacina) é um antagonista muscarínico indicado para o tratamento da bexiga hiperactiva com sintomas de incontinência urinária de urgência, urgência e frequência.
Adulto
Uma dose inicial recomendada é de 7, 5 mg por dia. Após 2 semanas de início da terapia, os doentes devem ser recuperados. Para os dentes que necessitam de um maior alívio dos sintomas, a dose pode ser aumentada para 15 mg por dia, com base na resposta individual.
Doentes idososososos (>65 anos)
Uma dose inicial recomendada para os fins é de 7, 5 mg por dia. Após 2 semanas de início da terapia, os doentes devem ser reavaliados quanto à eficácia e segurança. Para os doentes com um perfil de tolerabilidade aceitável, mas que necessitem de um maior alívio dos sintomas, a dose pode ser aumentada para 15 mg por dia, com base na resposta individual.
População pediátrica
Uma libertação Hidrobromideextendida de darifenacina não é recomendada em crianças com idade inferior a 18 anos devido à ausência de dados de segurança e eficácia.
Compromisso Renal
Não é necessário responder à dose em doentes com compromisso da função renal. No entanto, deve ter-se precaução no tratamento desta população.
Hepatica
Não é necessário apresentar a dose em doentes com compromisso hepático ligeiro (Child Pugh a). No entanto, existe um risco de aumento da exposição nesta população.
Os doentes com compromisso hepático moderado (Child-Pugh B) só devem ser tratados se o benefício compensar o risco e a dose deve ser limitada a 7, 5 mg por dia. A libertação Hidrobromideextendida de darifenacina está contra-indicada em doentes com compromisso hepático grave (Child Pugh C).
Doentes a receber tratamento concomitante com substâncias que são inibidores potenciais do CYP2D6 ou inibidores moderados do CYP3A4
Em doentes a receber substâncias que são inibidores potentes da CYP2D6, tais como paroxetina, terbinafina, quinidina e cimetidina, o tratamento deve ser iniciado com uma dose de 7, 5 mg. A dose pode ser ajustada para 15 mg por dia para obter uma melhor resposta clínica, desde que uma dose seja bem tolerada. No entanto, deve ter-se precaução.
Em doentes a receber substâncias que são inibidores moderados da CYP3A4, tais como fluconazol, o sumo de toranja e eritromicina, uma dose inicial recomendada é de 7, 5 mg por dia. A dose pode ser ajustada para 15 mg por dia para obter uma melhor resposta clínica, desde que uma dose seja bem tolerada. No entanto, deve ter-se precaução.
Modo de administração
A libertação Hidrobromideextendida de darifenacina destino-se à administração oral. Os comprimidos devem ser tomados uma vez por dia com leite. Podem ser tomados com ou sem alimentos e devem ser engolidos inteiros, não mastigados, divididos ou esmagados.
A dose inicial recomendada de Libertação Hidrobromideextendida de Darifenacina é de 7, 5 mg uma vez por dia. Com base na resposta individual, a dose pode ser aumentada para 15 mg uma vez por dia, logo duas semanas após o início do tratamento.
A libertação Hidrobromideextendida de darifenacina deve ser tomada uma vez por dia com água. A libertação Hidrobromideextendida de darifenacina pode ser tomada com ou sem alimentos e deve ser engolida inteira e não mastigada, dividida ou esmagada.
Para doentes com compromisso hepático moderado (Child-Pugh b) ou quando co-administrados com inibidores potentes da CYP3A4 (por exemplo, cetoconazol, itraconazol, ritonavir, nelfinavir, claritromicina e nefazadona), uma dose diária de Libertação Hidrobromideextendida de Darifenacina não deve exceder 7, 5 mg. A libertação Hidrobromideextendida de darifenacina não é recomendada em doentes com compromisso hepático grave (Child-Pugh C).
A libertação Hidrobromideextendida de darifenacina está contra-indicada em doentes com:
- Hipersensibilidad à assistência activa ou a qualquer um dos excipientes.
- Retenção urinária.
- Retenção gástrica.
- Glaucoma de ângulo feito não controlado.
- Miastenia gravis.
- Compromisso hepático grave (Child Pugh c).
- Colite ulcerosa grave.
- Megacolon tóxico.
- Tratamento concomitante com inibidores potenciais do CYP3A4.
A libertação Hidrobromideextendida de darifenacina está contra-indicada em doentes com, ou em risco de, as seguintes condições::
- retenção urinária
- retenção gástrica, ou
- glaucoma de ângulo feito não controlado.
Uma libertação Hidrobromideextendida de darifenacina deve ser administrada com precaução a doentes com neuropatia Autónoma, hérnia fazer hiato, obstrução clinicamente significativa fazer fluxo da bexiga, risco de retenção urinária, obstipação grave uo perturbações obstrutivas gastrointestinais, tais como estenose pilórica.
Uma libertação Hidrobromideextendida de darifenacina deve ser utilizada com precaução em dados tratados para o glaucoma de ângulo estreito.
Outras causas de micção frequentemente (insuficiência cardíaca ou doença renal) devem ser levadas antes do tratamento com Hidrobromideextensa de Darifenacina. Se, no caso disso, a infecção do tracto urinário deve ser considerada uma terapia antibacteriana apropriada.
Uma libertação Hidrobromideextendida de darifenacina deve ser utilizada com precaução em doentes com risco de diminuição da motilidade gastrointestinal, refluxo gastro-esofágico e/ou que estejam a tomar medicamentos concomitantemente (tais como bifosfonatos orais) que minha inquietude causar uo exacerbar esofagite.
A segurança e eficácia ainda não foram estabelecidas em causas com uma causa neurogénica para detrusor sobre a actividade.
Deve ter - se precaução ao prescrever antimuscarinos a doenças com doenças cardíacas pré-existentes.
Tal como com outros antimuscarínicos, os doentes devem ser instruídos a descontinuar uma libertação Hidrobromideextendida de Darifenacina e procurar cuidados médicos imediatos caso sintam edema da língua uo larofaringe, ou dificuldade em respirar.
AVISO
Incluído como parte da PRECAUCAO seccao.
PRECAUCAO
Risco De Retença Urinária
Uma libertação Hidrobromideextendida de darifenacina deve ser administrada com precaução a doentes com obstrução clinicamente significativa fazer fluxo da bexiga devido ao risco de retenção urinária.
Diminuição Da Motilidade Gastrointestinal
Uma libertação Hidrobromideextendida de darifenacina deve ser administrada com precaução a doentes com perturbações obstrutivas gastrointestinais devido ao risco de retenção gástrica. Uma libertação Hidrobromideextendida de darifenacina, tal como outros fármacos anticolinérgicos, pode diminuir a motilidade gastrointestinal e deve ser utilizada com precaução em doentes com condições tais como obstipação grave, colite ulcerativa e miastenia gravis.
Glaucoma Controlado De Ângulo Fechado
Uma libertação Hidrobromideextendida de darifenacina deve ser utilizada com precaução em doentes tratados para o glaucoma de ângulo estreito e apenas nos casos em que os potenciais dos dos benefícios superem os riscos.
Angioedema
Angioedema da face, fábios, língua e/ou laringe notificados com darifenacina. Em alguns casos, o angioedema aplica-se uma dose de primeira. Angioedema associado a inchaço das vias aéreas superiores pode pôr a vida em risco. Se ocorrer envolvimento da língua, hipofaringe uo laringe, um darifenacina deve ser imediatamente interrompida e deve ser prontamente fornecida terapêutica e/ou medidas adequadas para assegurar uma via aérea patenteada.
Efeitos No Sistema Nervoso Central
A libertação Hidrobromideextendida de darifenacina está associada a efeitos anticolinérgicos no sistema nervoso central (SNC). Foram notificados vários efeitos anticolinérgicos no SNC, incluindo cefaleias, confusão, alucinações e sonolência. Os agentes devem ser monitorados relativamente a efeitos anticolinérgicos no SNC, particularmente após o início do tratamento ou o aumento da dose. Aconselhar os dentes a não conduzirem uo utilizarem máquinas pesadas até saber como é que a libertação Hidrobromideextendida de Darifenacina os afecta. Se um dia apresentar resultados anticolinérgicos no SNC, deve ser considerada a redução da dose ou a interrupção do trabalho
Doentes Com Compromisso Hepático
Uma dose diária de Libertação Hidrobromideextendida de Darifenacina não deve exceder 7, 5 mg em doentes com compromisso hepático moderado (Child-Pugh B). Uma libertação Hidrobromideextendida de darifenacina não foi estudada em doentes com compromisso hepático grave (Child-Pugh C), pelo que não é recomendada a sua utilização nesta população de doentes.
Informação Do Alojamento Do Doente
Versao = = Ligações externas = = * perfil em Ogol
Os doentes devem ser informados de que os agentes anticolinérgicos, tais como uma libertação Hidrobromideextendida de Darifenacina, podem produzir efeitos adversos clinicamente significativos relacionados com a actividade farmacológica anticolinérgica, incluindo obstipação, retenção urinária e visão turva. Uma prostração térmica (devido à diminuição da sudação) pode ocorrer quando os anticolinérgicos, tais como uma libertação Hidrobromideextendida de Darifenacina, são utilizados num ambiente quente.. Uma vez que os anticolinérgicos, tais como uma libertação Hidrobromideextendida de Darifenacina, podem produzir tonturas uo visão turva, os doentes devem ser aconselhados a ter precaução nas decisões de se envolverem em actividades potencialmente perigosas até que os efeitos do medicamento tenham sido determinados. Os agentes devem ler o folheto informativo antes de iniciar a terapia com Hidrobromideextensa de Darifenacina
Os doentes devem ser informados de que a darifenacina pode produzir angioedema clinicamente significativo que possa resultar em obstrução das vias aéreas. Os doentes devem ser reconhecos a inter romper imediatamente a terapeutica com darifenacina e a procurar cuidados médicos imediatos caso sintam sistema da língua ou laringofaringe, ou dificuldade em respirar.
Os comprimidos de libertação prolongada de darifenacina com Hydrobromideextended-Release devem ser tomados uma vez por dia com água. Podem ser tomados com ou sem alimentos e devem ser engolidos inteiros, não mastigados, divididos ou esmagados.
Toxicologia Não Clínica
Carcinogénese, Mutagénese, Diminuição Da Fertilização
Foram realizados estudos de carcinogénese com darifenacina em ratinhos e ratos. Nenhuma evidência de interações relacionadas com a carcinogenicidade foi revelado em 24 meses de estudo em ratos na dieta de doses até 100 mg/kg/dia us cerca de 32 vezes o estimado livre de plasma AUC alcançado nenhuma máximo dose humana recomendada (IEA não MRHD) de 15 mg e 24 meses de estudo em ratos em doses de até 15 mg/kg/dia ou até aproximadamente 12 vezes a AUC não MRHD em fêmeas de ratos e cerca de oito vezes a AUC não MRHD em ratos machos.
Um darifenacina não foi genotóxica nenhum ensaio de mutação bacteriana (teste de Ames), no ensaio de ovário de hamster chinês, nenhum ensaio de linfócitos humanos ou no ensaio de linfócitos humanos. in vivo teste de citogenética da medula óssea de ratinho.
Não há evidência de efeitos sobre a fertilização em ratos machos ou fêmeas tratados com doses Superioras a 78 labirintos (50 mg/kg/dia) a AUC no MRHD.
Utilização Em Populações Específicas
Gravidez Categoria C
Não existem estudos de darifenacina em mulheres gráficas.
Um darifenacina não foi teratogénica em ratos e coelhos com exposições plasmáticas de fármaco livre (via AUC) até 59 vezes e 28 vezes, respectivamente (doses até 50 e 30 mg / kg / dia, respectivamente) a dose máxima recomendada nenhum ser humano [DMRH] de 15 mg. Em aproximadamente 59 vezes o MRHD em ratos, verificou-se um atraso na ossificação das vértebras sacral e caudal que não foi observado em aproximadamente 13 vezes a AUC. Distocia foi observada em fêmeas com uma AUC aproximadamente 17 vezes superior à AUC (10 mg / kg / dia).). Foram observados pequenos atrasos no desenvolvimento nas crias com esta dose. Em cinco vezes a AUC( 3 mg / kg / dia), não houve efeitos nas mães ou crias. Em coelhos, uma exposição de aproximadamente 28 vezes (30 mg/kg/dia) de um DMRH da darifenacina demonstrou aumentar a perda pós-implantação, com um nível sem efeito de nove vezes (10 mg / kg / dia) de uma AUC na DMRHD. Observou-se também dilatação ureter e/ou pélvis renal em crias com esta dose, juntamente com dilatação da bexiga urinária consistente com a acção farmacológica da darifenacina, com um caso observado nove vezes (10 mg/kg/dia).). Não foram observados efeitos em aproximadamente 2.Labirintos (3 mg / kg / dia) a AUC no MRHD
Uma vez que os estudos de reprodução em animais nem sempre prevêem a resposta humana, a libertação Hidrobromideextendida de Darifenacina só deve ser utilizada durante a gravidez se os dos dos benefícios para a mãe superarem os potenciais riscos para o feto.
mae
A darifenacina é excretada no leite dos ratos. Desconhece-se se a darifenacina é excretada sem leite humano e, portanto, deve ter-se precaução antes de uma libertação Hidrobromideextendida de Darifenacina ser administrada a uma mulher a amamentar.
Uso Pediátrico
A segurança e eficácia da Liberdade Hidrobromideextendida de Darifenacina em doentes pediatricos não foram estabelecidas.
Uso Geriátrico
Nos estudos clínicos de dose fixa, controlos com placebo, 30% dos doentes tratados com Hydrobromideextended-Lançamento da Darifenacina tinham mais de 65 anos de idade. Não se observam diferenças globais na segurança ou eficácia entre dentes com mais de 65 anos (N = 207) e doentes mais jovens com menos de 65 anos (n = 464). Não é recomendado apenas possível em dias idos.
hepatica
Não foram estudados indivíduos com compromisso hepático grave (Child-Pugh C), pelo que a libertação Hidrobromideextendida de Darifenacina não é recomendada nestes doentes. A dose diária de Libertação Hidrobromideextendida de Darifenacina não deve exceder 7, 5 mg uma vez por dia em doentes com compromisso hepático moderado (Child-Pugh B). Após ajuste da ligação às proteínas plasmáticas, uma exposição à darifenacina não ligada à à-foi estimada em 4, 7 vezes mais elevada em indivíduos com compromisso hepático moderado do que em indivíduos com função hepática normal. Não se recomenda apenas posológico em doentes com compromisso hepático ligeiro (Child-Pugh a)
Compromisso Renal
Um estudo realizado em indivíduos com diferentes graus de compromisso renal (depuração da creatinina entre 10 e 136 mL/min) demonstrou não existir uma relação clara entre a função renal e a depuração da darifenacina. Não se recomenda apenas posológico em doentes com compromisso renal.
Genero
Não se recomenda apenas possível com base no sexo.
Não foram estudados os efeitos da libertação Hidrobromideextendida de Darifenacina sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Tal como com outros agentes antimuscarínicos, a libertação Hidrobromideextendida de Darifenacina pode produzir efeitos tais como tonturas, visão turva, insónia e sonolência. Os doentes que apresentem estes efeitos secundários não devem conduzir nem utilizar máquinas. Para a libertação Hidrobromideextendida de Darifenacina, estes efeitos secundários foram notificados como pouco frequentes.
Consistente com o perfil farmacológico, como reacções adversas mais frequentemente notificadas foram boca seca (20,2% e 35% para 7,5 mg e 15 mg por dose, respectivamente, de 18,7%, após flexível de titulação da dose, e 8% - 9% para o placebo) e constipação (de 14,8% e 21% para 7,5 mg e 15 mg por dose, respectivamente, de 20,9%, após flexível de titulação da dose, e de 5,4% - 7.9% para o placebo). Os efeitos anticolinérgicos, em geral, são dependentes da dose.
No entanto, como a taxa de interrupção do doente devidas a estas reacções adversas foram baixas (boca seca): 0% - 0, 9% e obstipação: 0, 6% - 2, 2% para a darifenacina, dependendo da dose, 0% e 0, 3% para o placebo, para a boca seca e obstipação, respectivamente).
Tabela 1: Reacções adversas com comprimidos de libertação Hidrobromideextendida de Darifenacina 7, 5 mg e 15 mg comprimidos de libertação prolongada
Frequência de estimativa: muito comum (>1/10), comum (>1/100, <1/10), incomum (>1/1 .000, <1/100), diminuto (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis)
Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.
Nos ensaios clínicos principais com doses de 7, 5 mg e 15 mg de Libertação Hidrobromideextendida de Darifenacina, foram notificadas reacções adversas tal como se apresenta na tabela acima. A maioria das reacções adversas foi de intervenção ligeira a moderada e não resultou na interrupção na maioria dos doentes.
O tratamento com a libertação Hidrobromideextendida de Darifenacina pode continuar mascarar os sintomas associados à força da vesícula biliar. No entanto, não houve associação entre a prática de efeitos adversos relacionados com o sistema biliar em dias tratados com darifenacina e o aumento da identidade.
A incidência de reacções adversas com as doses de 7, 5 mg e 15 mg de Libertação Hidrobromideextendida de Darifenacina diminuiu durante o período de tratamento até 6 meses. Uma tendência semelhante tambémé observada para as taxas de continuidade.
Experiência pós-comercialização
Foram notificados os seguintes expectativas # em associação com o uso de darifenacina na experiência pós-comercialização mundial: reacções de hipersensibilidade generalizada incluindo angioedema, alterações de humor/humor deprimidas, alucinações. Uma vez que estes expectativas # notificados espontaneamente provêm da experiência mundial pós-comercialização, a frequência dos expectativas # não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis.
Notificação de suspensões de acções adversas
A notificação de suspensões de reacções adversas após autorização do medicamento é importante. Permite a monitorização contínua da relação benefício/risco do medicamento. Os profissionais de saúde são convidados a comunicar qualquer suspeita de reacções adversas através do sistema de cartas amarelos em www.mhra.gov.uk/yellowcard
Experiência Em Ensaios Clínicos
Uma vez que os ensaios clínicos são realizados em condições muito variáveis, como taxa de reacções adversas observadas nos ensaios clínicos de um fármaco não podem ser directamente comparadas com as taxas dos ensaios clínicos de outro fármaco e podem não reflectir como taxas observadas na prática.
A segurança de Darifenacin Hydrobromideextended-Lançamento foi avaliada em ensaios clínicos controlados em um total de 8,830 pacientes, 6,001 dos quais foram tratados com Darifenacin Hydrobromideextended-Lançamento. Total Deste, 1. 069 participantes em três estudos de segurança e eficácia de dose fixa, aleatórios, controlos com placebo, com a duração de 12 semanas (Estudos 1, 2 e 3).). Deste total, 337 e 334 doentes receberam Hidrobromideextensão de Darifenacina 7.5 mg por dia e 15 mg por dia, respectivamente. Em todos os sistemas combinados a longo prazo, 1. 2116 e 672 doentes receberam tratamento com Hidrobromideextensão de Darifenacina durante, pelo menos, 24 e 52 semanas, respectivamente
Nos estudos 1, 2 e 3 combinados, como reacções adversas graves à libertação Hidrobromideextendida de Darlifenacina foram retenção urinária e obstipação.
Nos estudos 1, 2 e 3 combinados, um xerostomia levando à interrupção do estudo ocorreu em 0%, 0, 9% e 0% dos doentes tratados com Hidrobromideextensão de Darifenacina 7, 5 mg por dia, Hidrobromideextensão de Darifenacina 15 mg por dia e placebo, respectivamente. Prisão de ventre que levam ao estudo interrupção ocorreu em 0.6%, de 1,2% e 0,3% dos pacientes tratados com Darifenacin Hydrobromideextended-Lançamento de 7,5 mg por dia, Darifenacin Hydrobromideextended-Lançamento 15 mg / dia e placebo, respectivamente.
A tabela 1 lista como taxa de reacções adversas identificadas, derivadas de todos os expectativas # adversos notificados em 2% ou mais dos doentes tratados com 7, 5 mg ou 15 mg de Libertação Hidrobromideextendida de Darifenacina, e superiores ao placebo nos estudos 1, 2 e 3. Estes estudos, as reacções adversas mais frequentemente notificadas durante o boca seca e obsessão. A maioria das reacções adversas foi de gravidade ligeira ou moderada e a maioridade ocorreu durante as primeiras semanas de tratamento.
Tabela 1: incidência de reacções adversas identificadas, derivadas de todos os expectativas # adversos notificados em maior ou igual a 2% dos doentes tratados com comprimidos de libertação prolongada de Darifenacina Hydrobromideextended-Lançamento e mais frequentes com libertação Hidrobromideextendida de Darifenacina do que com Placebo, nos estudos 1, 2 e 3
Sistema Corporal | reaccao | % de Índia | ||
Libertação Hidrobromideextendida de darifenacina 7, 5 mg N = 337 | 15 mg N = 334 | Placebo N = 388 | ||
Digestivo | Boca Seca | 20.2 | 35.3 | 8.2 |
Prisão de ventre | 14.8 | 21.3 | 6.2 | |
Dispepsia | 2.7 | 8.4 | 2.6 | |
dor | 2.4 | 0.5 | ||
Nausea | 2.7 | 1.5 | 1.5 | |
Diarréia | 2.1 | 0.9 | 1.8 | |
Urogenital | Infecção Do Tracto Urinário | 4.7 | 4.5 | 2.6 |
Nervosocity em Itália | Tontura | 0.9 | 2.1 | 1.3 |
Corpo como um todo | Astenia | 1.5 | 2.7 | 1.3 |
Olho | Olhos Seco | 1.5 | 2.1 | 0.5 |
Outras reações adversas relatadas por 1% a 2% da Darifenacin Hydrobromideextended-Lançamento de doentes tratados incluem: visão anormal, ferimentos acidentais, dor nas costas, pele seca, síndrome de gripe, hipertensão, vômitos, edema periférico, ganho de peso, artralgia, bronquite, faringite, rinite, sinusite, erupção cutânea, prurido, infecções fazer trato urinário transtorno e vaginite.
O estudo 4 foi um estudo aleatorizado, controlado com placebo, com uma duração de 12 semanas, no qual uma libertação Hidrobromideextendida de Darifenacina foi administrada de acordo com as recomendações posológicas. Todos os doentes receberam oficialmente placebo ou Hidrobromideextensão de Darifenacina 7.5 mg por dia, e após duas semanas, os dias e os médicos foram autorizados a ajudar-se para cima para Darifenacina Hydrobromideextended-Lançamento 15 mg, se necessário. Neste estudo, as reacções adversas mais frequentemente notificadas durante o mês de outubro e boca seca. A tabela 2 lista como reacções adversas identificadas, derivadas de todos os expectativas # adversos notificados em mais de 3% dos doentes tratados com Hidrobromideextensão de Darifenacina e superiores ao placebo
Tabela 2: Número ( % ) de reacções adversas, Derivado de todos os expectativas # adversos notificados em mais de 3% dos doentes tratados com Darifenacina Hydrobromideextended-Versão Estendida Tablets, e mais frequentes com Darifenacina Hydrobromideextended-Lançamento do que com Placebo, nenhum estudo 4
reaccao | Libertação Hidrobromideextendida de darifenacina 7, 5 mg / 15 mg N = 268 | Placebo N = 127 |
Prisão de ventre | 56 (20.9%) | 10 (7.9%) |
Boca Seca | 50 (18.7%) | 11 (8.7%) |
Dor | 18 (6.7%) | 7 (5.5%) |
Dispepsia | 12 (4.5%) | 2 (1.6%) |
Nausea | 11 (4.1%) | 2 (1.6%) |
Infecção Do Tracto Urinário | 10 (3.7%) | 4 (3.1%) |
Lesão Acidental | 8 (3.0%) | 3 (2.4%) |
Síndrome Gripal | 8 (3.0%) | 3 (2.4%) |
Experiência Pós-Comercialização
Como seguintes reacções adversas foram notificadas durante uma utilização pós-aprovação dos comprimidos de libertação prolongada de Darifenacina com Hidrobromideextensão (darifenacina). Uma vez que estas reacções são notificadas voluntariamente a partir de uma população de dimensão incerta, nem sempre é possível estimar de forma fiável uma frequência uo estabelecer uma relação causal com a exposição ao fármaco.
Dermatologia: eritema multiforme, granuloma intersticial anular
Geral: reacções de hipersensibilidad, incluindo angioedema com imposição das vias aéreas e reacção aérea
Central Do Nervoso: confusão, alucinações e sonolência
Cardiovascular: palpitações e síncope
A libertação Hidrobromideextendida de darifenacina foi administrada em ensaios clínicos com doses até 75 mg (cinco vezes uma dose terapêutica máxima). Como reacções adversas mais frequentes observadas foram boca seca, obstipação, cefaleias, dispepsia e secura nasal. No entanto, a sobredosagem com darifenacina pode potencialmente levar a efeitos anticolinérgicos graves e deve ser tratada em conformidade. A terapêutica deve ter como objectivo reverter os sintomas anticolinérgicos sob cuidado supervisão médica. A utilização de agentes como a fisostigmina pode ajudar na reversão destes sintomas.
A sobredosagem com agentes antimuscarínicos, incluindo a libertação Hidrobromideextendida de Darifenacina, pode resultar em efeitos antimuscarínicos graves. O tratamento deve ser sintomático e de apoio. Em caso de sobredosagem, recomendação-se a monitorização do ECG. Uma libertação Hidrobromideextendida de darifenacina foi administrada em ensaios clínicos com doses de até 75 mg (cinco vezes a dose terapêutica máxima) e os sinais de sobredosagem limitaram-se à visão anormal.
Grupo farmacoterapêutico: anti-espasmódico urinário, código ATC: G04BD10.
A darifenacina é um antagonista selectivo dos receptores muscarínicos M3 (M3 SR) in vitro. O receptor M3 é o subtipo principal que controla a contração muscular da bexiga. Desconhece-se se esta selectividade para o receptor M3 se traduz em qualquer vantagem clínica no tratamento dos sintomas da língua de bexiga hiperativa.
Os estudos cistométricos realizados com darifenacina em doentes com contracções involuntárias da bexiga mostraram aumento da capacidade da bexiga, aumento fazer limiar de volume para contracções instáveis e diminuição da frequência de contracções instáveis fazer fazer do detrusor.
O tratamento com a libertação Hidrobromideextendida de Darifenacina, administrada em doses diárias de 7, 5 mg e 15 mg, foi investigado em quatro ensaios clínicos de fase III, em dupla ocultação, aleatorizados e controlados, em doentes a fazer sexo masculino e feminino com sintomas de bexiga hiperactiva. Como visto na Tabela 2, a seguir, uma análise conjunta de 3 de estudos para o tratamento com ambos os Darifenacin Hydrobromideextended-Lançamento de 7,5 mg e 15 mg proporcionou uma melhoria estatisticamente significativa sem desfecho primário, redução dos episódios de incontinência, versus placebo.
Tabela 2: análise conjunta de dados de três estudos clínicos de fase III que avaliam doses fixas de 7, 5 mg e 15 mg de Libertação Hidrobromideextendida de Darifenacina
1 Estimativa de Hodges Lehmann: diferença média em relação ao placebo na variação em relação aos valores basais
2 Teste de Wilcoxon estratificado para a diferença em relação ao placebo.
Doses de 7, 5 mg e 15 mg de Libertação Hidrobromideextendida de darifenacina reduziram significativamente tanto a gravidade como o número de episódios de urgência urinária e o número de micções, aumentando significativamente o volume médio anulado a partir da linha de base.
Darifenacin Hydrobromideextended-Lançamento de 7,5 mg e 15 mg foram associadas estatisticamente significativas melhorias em relação ao placebo em alguns aspectos da qualidade de vida medida pelo Reis Questionário de Saúde, incluindo incontinência impacto, em função de limitações sociais, limitações e severidade de medidas.
Para ambas como doses de 7, 5 mg e 15 mg, uma percentagem mediana de redução do número de episódios de incontinência, em relação aos valores basais, por semana, foi semelhante entre homens e mulheres. Como diferenças observadas em relação ao placebo sem sexo masculino em termos de redução percentual e absoluta dos episódios de incontinência foram inferiores às observadas sem sexo feminino.
O efeito de fazer tratamento com 15 mg e 75 mg de darifenacina no intervalo QT/QTc foi avaliado num estudo em 179 adultos saudáveis (44% do sexo masculino: 56% do sexo feminino) com idades entre 18 e 65 anos, durante 6 dias (até ao estado estacionário). Doses terapêuticas e supra-terapêuticos de darifenacina não resultam num aumento de fazer prolongamento fazer o intervalo QT/QTc em relação aos valores basais comparativamente ao placebo na exposição máxima à darifenacina.
Em três estudos cistométricos realizados em doentes com contracções involuntárias de detrusor, o aumento da capacidade da bexiga foi demonstrado por um aumento fazer limiar de volume para contracções instáveis e diminuição da frequência das contracções instáveis de detrusor após o tratamento com Hidrobromideextensão da Darifenacina. Estes resultados são consistentes com uma acção antimuscarínica na bexiga urinária.
Electrofisiologia
O efeito de um tratamento de seis dias de Libertação Hidrobromideextendida de 15 mg e 75 mg de Darifenacina no intervalo QT/QTc foi avaliado num estudo de criação de braços paralelos em 179 adultos saudáveis (44% do sexo masculino, 56% do sexo feminino) com idades entre os 18 e os 65 anos, com doses múltiplas, em dupla ocultação, aleatorizados, controlados com placebo e activos (400 mg de moxifloxacina). Os indivíduos incluem 18% de fracos metabolizadores (PMs) e 82% de extensos metabolizadores (EMs))).). O intervalo QT foi medido durante um período de 24 horas, tanto anterior como no estado Diário. Uma dose de libertação Hidrobromideextendida de 75 mg de Darifenacina foi escolhida porque esta atinge uma exposição semelhante à observada nos metabolizadores fracos da CYP2D6, aos quais foi administrada uma dose mais elevada recomendada (15 mg) de darifenacina na presença de um potente inibidor da CYP3A4. Nas doses estudadas, uma libertação Hidrobromideextendida de Darifenacina não resultou num prolongamento fazer o intervalo QT/QTc em qualquer altura durante o estado estacionário, enquanto o tratamento com moxifloxacina resultou num aumento médio fazer QTcF basal de cerca de 7.0 mseg quando comparado com placebo. Neste estudo, doses de darifenacina de 15 mg e 75 mg demonstram uma alteração média da frequência cardíaca de 3.1 e 1.3 bpm, respectivamente, quando comparado com placebo. No entanto, nos estudos clínicos de eficácia e segurança, uma alteração na H média após o tratamento com a libertação Hidrobromideextendida de Darifenacina não foi diferente do placebo
A darifenacina é metabolizada pela CYP3A4 e pela CYP2D6. Devida a diferenças genéticas, cerca de 7% dos caucasianos carem da enzima CYP2D6 e dizem ser metabolizadores fracos. Alguns por cento da população os níveis enzimáticos da CYP2D6 (metabolizadores ultra-rápidos). A informação acima aplicada-se a nível das actividades com a actividade CYP2D6 normal (metabolizadores extensos), salvo indicação em contrário.
Absorcao
Devido ao extenso metabolismo de primeira passagem, a darifenacina apresenta uma biodisponibilidad de aproximadamente 15% e 19% após 7.Doses diárias de 5 mg e 15 mg no estado Estadual. Os níveis plasmáticos máximos são atingidos aproximadamente 7 horas após a administração dos comprimidos de libertação prolongada e os níveis plasmáticos nenhum estado estacionário são alcançados ao sexto dia de administração. No estado Estadual, as flutuações pico-vale nas concentrações de darifenacina são pequenas (PTF: 0.87 para 7.5 mg e 0.76 para 15 mg), mantendo assim os niveis plasmáticos terapêuticos ao longo do intervalo posológico. Os alimentos não têm efeito na farmacocinética da darifenacina durante a administração de doses múltiplas de comprimidos de libertação prolongada
Distribuição
A darifenacina é uma base lipofílica e liga-se em 98% às proteinas plasmáticas (principal à alfa-1-glicoproteína ácida). O volume de distribuição no estado Estadual (Vss) é estimado em 163 litros.
Metabolismo
A darifenacina é extensivamente metabolizada pelo fígado após administração oral.
A darifenacina sofre um metabolismo significativo pelo citocromo CYP3A4 e CYP2D6 no fígado e pela CYP3A4 na parede intestinal. As três principais vias metabólicas são as seguintes::
monohidroxilação no anel do dihidrobenzofurano,
abertura do anel do dihidrobenzofurano e
N-desalquilação do azoto pirrolidina.
Os produtos iniciais das vias de hidroxilação e N-desalquilação são metabolitos circulantes importantes, mas nenhum contribui significativamente para o efeito clínico global da darifenacina.
A farmacocinética da darifenacina no estado é dependente da dose, devida à saturação da enzima CYP2D6.
A duplicação da dose de darifenacina de 7, 5 mg para 15 mg resulta num aumento de 150% na exposição no estado Diário. Esta depende da dose é provocada pela saturação fazer metabolismo catalítico pela CYP2D6, possível em conjunto com alguma saturação fazer metabolismo da parede intestinal mediado pela CYP3A4.
Excrecao
Após administração de uma dose oral de 14C-solução de darifenacina para voluntários saudáveis, aproximadamente 60% da radioactividade foi recuperada na urina e 40% nas labirintos. Apenas uma pequena percentagem da dose excretada foi a darifenacina inalterada (3%). A depuração estimada da darifenacina é de 40 litros/hora. A semi-vida de eliminação da darifenacina após administração crónica é de aproximadamente 13-19 horas.
População especial de doentes
Genero
Uma análise farmacocinética populacional de dados de doentes indica que a exposição à darifenacina foi 23% mais baixa nos homens do que nas mulheres.
Doentes idosos
Doenças renais e urinarias
A farmacocinética da darifenacina não foi estabelecida na população pediátrica.
Metabolizadores fracos do CYP2D6
O metabolismo da darifenacina em metabolizadores fracos da CYP2D6 é principalmente mediado pela CYP3A4. Num estudo farmacocinético, a exposição no estado estadual em metabolizadores fraccionados foi 164% e 99% superior durante o tratamento com 7, 5 mg e 15 mg uma vez por dia, respectivamente. No entanto, uma análise farmacocinética populacional de dados de fase III indicou que, em média, uma exposição sem estado estacionário é 66% mais elevada nos metabolizadores fracos do que nos metabolizadores extensos. Verificou-se uma sobrreposição considerada entre os valores de exposição observados nestas duas populações.
Insuficiência Renal
Um pequeno estudo de temas (n=24), com graus variados de insuficiência renal (depuração da creatinina entre 10 ml/min e 136 ml/min) dado darifenacin de 15 mg uma vez ao dia, para o estado estacionário não demonstrou nenhuma relação entre a função renal e darifenacin folga.
Insuficiência hepática
A farmacocinética da darifenacina foi investigada em indivíduos com compromisso ligeiro (Child-Pugh a) ou moderado (Child-Pugh B) da função hepática aos quais se administrou darifenacina de 15 mg uma vez por dia até ao estado estacionário. A insinuação hepática não tem efeito na farmacocinética da darifenacina. No entanto, a ligação da darifenacina às proteinas foi afectada por compromisso hepático moderado. Uma exposição à darifenacina não ligada à à-foi estimada em 4, 7 vezes mais elevada em indivíduos com compromisso hepático moderado do que em indivíduos com função hepática normal.
Absorcao
Após a administração oral de Libertação Hidrobromideextendida de Darifenacina a voluntários saudáveis, como concentrações plasmáticas máximas de darifenacina são atingidas aproximadamente sete horas após doses múltiplas e as concentrações plasmáticas nenhum estado estacionário são atingidas nenhum sexto dia de administração. O tempo médio (DP) em estado estacionário dos comprimidos de Libertação Hidrobromideextendida de Darifenacina de 7, 5 mg e 15 mg de comprimidos de libertação prolongada encontra-se representado na Figura 1.
Figura 1: Média (DP) dos perfis de concentração plasmática de Darifenacina nenhum Estado de equilíbrio para a libertação Hidrobromideextendida de Darifenacina de 7, 5 mg e 15 mg em voluntários saudáveis, incluindo EMs e PMs da CYP2D6*
* Inclui 95 EMs e 6 PMs para 7, 5 mg, 104 EMs e 10 PMs para 15 mg.
Nenhum quadro 3 é apresentado um resumo dos parâmetros farmacocinéticos médios (desvio padrão, DP) em estado estacionário dos comprimidos de libertação prolongada de Darifenacina com libertação Hidrobromideextendida de 7, 5 mg e 15 mg em comprimidos de libertação prolongada em EMs e PMs da CYP2D6.
Quadro 3: parâmetros farmacocinéticos médios (DP) em estado estacionário obtidos a partir de comprimidos de Libertação Hidrobromideextendida de Darifenacina com 7, 5 mg e 15 mg de libertação prolongada, com base em dados agrupados por fenótipo previsto para a CYP2D6
AUC24 (ng•h/mL)))))) | Cmax (ng/mL)))))) | Cavg (ng/mL)))))) | Tmax (h) | t½ (h) | AUC24 (ng•h/mL)))))) | Cmax (ng/mL)))))) | Cavg (ng/mL)))))) | Tmax (h) | t½ (h) | |
FAZER | 29.24 | 2.01 | 1.22 | 6.49 | 12.43 | 88.90 | 5.76 | 3.70 | 7.61 | 12.05 |
(15.47) | (1.04) | (0.64) | (4.19) | (5, 64) a | (67.87) | (4.24) | (2.83) | (5.06) | (12, 37) b | |
HORA | 67.56 | 4.27 | 2.81 | 5.20 | 19, 95 c | 157.71 | 9.99 | 6.58 | 6.71 | 7, 40 d |
(13.13) | (0.98) | (0.55) | (1.79) | - | (77.08) | (5.09) | (3.22) | (3.58) | - | |
um = 25, bN = 8, cN = 2, dN = 1, AUC24 = área sob a curva de concentração plasmática versus tempo durante 24h, Cmax = concentração plasmática máxima observada, Cavg = concentração plasmática média de nenhum estado estacionário, Tmax = tempo de ocorrência da Cmax, t½ = semi-vida de eliminação Terminal. Sobre a em e a PM. |
Estima-se que a biodisponibilidade oral média da libertação Hidrobromideextendida de Darifenacina não EMs nenhum estado estacionário seja de 15% e 19% para os comprimidos de 7, 5 mg e 15 mg, respectivamente.
Efeito dos alimentos
Após a administração de uma dose única de Libertação Hidrobromideextendida de Darifenacina com alimentos, uma AUC da darifenacina não foi afectada, enquanto um Cmax foi aumentada em 22% e o Tmax foi reduzido em 3, 3 horas. Não há efeito dos alimentos na farmacocinética de doses múltiplas da libertação Hidrobromideextendida de Darifenacina.
Distribuição
A darifenacina liga-se aproximadamente a 98% às proteinas plasmáticas (principalmente à alfa-1-glicoproteína ácida). O volume de distribuição no estado estatal (Vss) é estimado em 163 L.
Metabolismo
A darifenacina é extensivamente metabolizada pelo fígado após administração oral.
O metabolismo é mediado pelas enzimas CYP2D6 e CYP3A4 do citocromo P450. As três principais vias metabólicas são as seguintes::
- monohidroxilação no anel do dihidrobenzofurano,
- abertura do anel do dihidrobenzofurano,
- N-desalquilação do azoto pirrolidina.
Os produtos iniciais das vias de hidroxilação e N-desalquilação são os principais metabolitos circulantes, mas é improvável que contribuam significativamente para o efeito clínico global da darifenacina.
Variabilidade do metabolismo
Um sub-grupo de índios (aproximadamente 7% caucasianos e 2% afro-americanos) são metabolizadores fracos (PMs) de fármacos metabolizados pela CYP2D6. Os índios com atividade CYP2D6 são referidos como metabolizadores extensos (EMs). O metabolismo da darifenacina na PMs será principalmente mediado através do CYP3A4. As razões de darifenacina (PM versus EM) para a Cmax e AUC após 15 mg de darifenacina uma vez por dia no estado Estadual durante 1, 9 e 1, 7, respectivamente.
Excrecao
Após a administração de uma dose oral de solução de 14C-darifenacina a voluntários saudáveis, aproximadamente 60% da radioactividade foi recuperada na urina e 40% nas fezes. Apenas uma pequena percentagem da dose excretada foi a darifenacina inalterada (3%). A prestação estimada da darifenacina é de 40 L/h para a em e de 32 L/h para a PMs. A semi-vida de eliminação da darifenacina após administração crónica é de aproximada 13 a 19 horas.
Antiespasmódico urinário, código ATC: G04BD10.
Os dados pré-clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade e potencial carcinogénico. Não se verificaram efeitos na fertilidade em ratos machos e fêmeas tratados com doses orais até 50 mg/kg/dia (78 vezes a AUC0-24h concentração plasmática livre na dose humana máxima recomendada [MRHD]. Não se verificaram efeitos nos órgãos reprodutivos em ambos os sexos em cães tratados durante 1 ano com doses orais até 6 mg/kg/dia (82 vezes a AUC0-24h concentração plasmática livre no MRHD). A darifenacina não foi teratogénica em ratos e coelhos com doses até 50 e 30 mg/kg/dia, respectivamente. Na dose de 50 mg / kg / dia em ratos (59 vezes a AUC0-24h foi observado um atraso na ossificação das vértebras sacral e caudal. Na dose de 30 mg/kg/dia em coelhos (28 vezes a AUC0-24h foram observadas toxicidade materna e fetotoxicidade (aumento da perda pós-implantação e diminuição do número de fetos viáveis por ninhada). Em estudos peri e pós-natal em ratos, distocia, aumento das mortes fetais no útero foram observados efeitos tóxicos no desenvolvimento pós-natal (peso corporal das crias e marcas de terreno de desenvolvimento) com níveis de exposição sistémica até 11 vezes superiores à AUC.0-24h concentração plasmática livre no MRHD.
Não aplicável.
Não existem requisitos especiais.