Cipla-Duovir

Cada comprimido revestido com filme contém 300 mg de abacavir (como sulfato), 150 mg de lamivudina e 300 mg de zidovudina.

Para obter uma lista completa de excipientes, consulte a Seção 6.1.

Abacavir / Lamivudina / zidovudina é indicado no tratamento de pacientes adultos infectados com o vírus da imunodeficiência humana (HIV) (ver. Seções 4.4 e 5.Um). Esta combinação fixa substitui os três componentes utilizados (abacavir, lamivudina e zidovudina) que são utilizados isoladamente nas mesmas doses. Recomenda-se iniciar o tratamento com abacavir, lamivudina e zidovudina separados durante as primeiras 6-8 semanas de tratamento (cm. secção 4.Quatro). A escolha dessa associação fixa deve basear-se não apenas nos critérios potenciais de adesão ao tratamento, mas, acima de tudo, na eficácia esperada e no risco associado à adoção desses três análogos de nucleosídeos

A demonstração do benefício do abacavir / lamivudina / zidovudina baseia-se principalmente nos resultados de estudos realizados em pacientes com doença em estágio subdesenvolvido que nunca ou raramente receberam medicamentos anti-retrovirais. Em pacientes com alta carga viral (>100.000 cópias / ml), deve-se prestar atenção especial ao selecionar esse tratamento (consulte a Seção 5.1).

Os dados disponíveis sugerem que a вирусологическое supressão, obtido através da combinação fixa desses três nucleosídeos, pode ser menor do que quando outras terapias combinadas, incluindo, em particular, reforçado com inibidores da protease ou ненуклеозидные inibidores da transcriptase reversa, assim, a aplicação абакавира/lamivudina/зидовудина deve ser visto apenas sob determinadas circunstâncias (por exemplo, quando коинфекции tuberculose).

Antes de iniciar o tratamento contendo abacavir, a triagem para o alelo HLA-B * 5701 deve ser realizada em todos os pacientes infectados pelo HIV, independentemente de sua origem étnica (consulte a seção 4.4). abacavir não deve ser usado em pacientes com o alelo HLA-B*5701.

Abacavir / Lamivudina / zidovudina é indicado no tratamento de pacientes adultos infectados com o vírus da imunodeficiência humana (HIV) (ver. Seções 4.4 e 5.Um). Esta combinação fixa substitui os três componentes utilizados (abacavir, lamivudina e zidovudina) que são utilizados isoladamente nas mesmas doses. Recomenda-se iniciar o tratamento com abacavir, lamivudina e zidovudina separados durante as primeiras 6-8 semanas de tratamento (cm. secção 4.Quatro). A escolha dessa associação fixa deve basear-se não apenas nos critérios potenciais de adesão ao tratamento, mas, acima de tudo, na eficácia esperada e no risco associado à adoção desses três análogos de nucleosídeos

A demonstração do benefício do abacavir / lamivudina / zidovudina baseia-se principalmente nos resultados de estudos realizados em pacientes com doença em estágio subdesenvolvido que nunca ou raramente receberam medicamentos anti-retrovirais. Em pacientes com alta carga viral (>100.000 cópias / ml), deve-se prestar atenção especial ao selecionar esse tratamento (consulte a Seção 5.1).

Os dados disponíveis sugerem que a вирусологическое supressão, obtido através da combinação fixa desses três nucleosídeos, pode ser menor do que quando outras terapias combinadas, incluindo, em particular, reforçado com inibidores da protease ou ненуклеозидные inibidores da transcriptase reversa, assim, a aplicação абакавира/lamivudina/зидовудина deve ser visto apenas sob determinadas circunstâncias (por exemplo, quando коинфекции tuberculose).

Antes de iniciar o tratamento contendo abacavir, a triagem para o alelo HLA-B * 5701 deve ser realizada em todos os pacientes infectados pelo HIV, independentemente de sua origem étnica (consulte a seção 4.4). abacavir não deve ser usado em pacientes com o alelo HLA-B*5701.

Pacientes com insuficiência renal em estágio terminal.

Devido à presença de zidovudina, abacavir / lamivudina / zidovudina MYLAN 300 mg / 150 mg / 300 mg, o comprimido revestido é contraindicado em pacientes com níveis anormalmente baixos de neutrófilos (

A seguir, são descritos avisos e precauções especiais ao usar abacavir, lamivudina e zidovudina. Não há avisos ou precauções adicionais específicos para a combinação fixa de abacavir/lamivudina/zidovudina. Reações de hipersensibilidade (ver também seção 4.8) :

O abacavir está associado ao risco de reações de hipersensibilidade (ver seção 4.8) caracterizadas por febre e/ou erupção cutânea, bem como outros sintomas sugestivos de envolvimento multi-orgânico. No abacavir, foram observadas reações de hipersensibilidade, algumas delas colocaram a vida do paciente em risco e, em casos raros, foram fatais quando não foram tratadas adequadamente.

O risco de desenvolver uma reação de hipersensibilidade ao abacavir é alto em pacientes com o alelo HLA-B*5701. No entanto, foram relatadas reações de hipersensibilidade ao abacavir em pacientes que não carregam esse Alelo, mas com baixa frequência.

Portanto, as seguintes recomendações devem ser seguidas :

· A condição HLA-B * 5701 do paciente deve sempre ser procurada antes de iniciar o tratamento.

* Abacavir / lamivudina / zidovudina nunca deve ser iniciado em pacientes com status positivo de HLAB * 5701 ou em pacientes com status negativo de HLA-B*5701 que tenham suspeitado de uma resposta de hipersensibilidade ao abacavir durante a terapia anterior contendo abacavir.

* O tratamento com abacavir / lamivudina / zidovudina deve ser interrompido imediatamente se houver suspeita de reação de hipersensibilidade, mesmo na ausência do alelo HLA-B*5701. A interrupção tardia do tratamento com abacavir / lamivudina / zidovudina após o início da reação de hipersensibilidade pode resultar em uma reação com risco de vida.

· Após a interrupção do tratamento com abacavir / lamivudina/zidovudina associada a suspeita de reação de hipersensibilidade, abacavir/lamivudina / zidovudina ou qualquer outro medicamento contendo abacavir nunca deve ser administrado novamente .

* A retomada do tratamento contendo abacavir após suspeita de uma reação de hipersensibilidade pode resultar em um rápido reaparecimento dos sintomas dentro de algumas horas. Essa recaída é geralmente mais grave que o episódio original e pode levar a hipotensão com risco de vida e levar à morte.

· Para evitar a retomada do abacavir, os pacientes com suspeita de reação de hipersensibilidade serão solicitados a devolver os comprimidos restantes de abacavir / lamivudina / zidovudina.

Descrição clínica da resposta de hipersensibilidade ao abacavir

As reações de hipersensibilidade ao abacavir foram bem caracterizadas tanto em estudos clínicos quanto em pós-comercialização subsequente. Os sintomas geralmente aparecem durante as primeiras seis semanas de tratamento com abacavir (o tempo médio de início é de 11 dias), embora essas reações possam ocorrer a qualquer momento durante o tratamento.

Quase todas as reações de hipersensibilidade ao abacavir incluem febre e / ou erupção cutânea. Outros sinais e sintomas observados em relação às reações de hipersensibilidade ao abacavir são descritos em detalhes na seção 4.8, incluindo sintomas respiratórios e gastrointestinais. Atenção, tais sintomas podem levar a um erro diagnóstico entre uma reação de hipersensibilidade e uma doença respiratória (pneumonia, bronquite, faringite) ou gastroenterite.

Os sintomas associados a essa reação de hipersensibilidade pioram com o tratamento continuado e podem ser fatais. Esses sintomas geralmente desaparecem quando o tratamento com abacavir é interrompido.

Em casos raros, os pacientes que interromperam o tratamento com abacavir por outras razões que não os sintomas da reação de hipersensibilidade também tiveram reações com risco de vida poucas horas após a reintrodução do tratamento com abacavir (ver seção 4.8. a retomada do abacavir nesses pacientes deve ser realizada em um ambiente em que os cuidados médicos estejam prontamente disponíveis.

Acidose láctica

A acidose láctica, geralmente associada à hepatomegalia e fígado gordo, foi relatada após a administração de zidovudina. Os primeiros sintomas (sintomático гиперлактатемия) incluem leves distúrbios digestivos (náuseas, vômitos e dor abdominal), uma sensação geral de desconforto, perda de apetite, perda de peso, sintomas respiratórios (rápida e/ou respiração profunda) ou neurológicos (incluindo déficit motor).

A acidose láctica resulta em alta mortalidade e pode estar associada a pancreatite, insuficiência hepática ou insuficiência renal.

A acidose láctica geralmente aparece após vários ou até vários meses de tratamento.

O tratamento com zidovudina deve ser descontinuado em caso de hiperlactatemia sintomática e acidose metabólica/Láctea, hepatomegalia progressiva ou aumento rápido dos níveis de transaminases.

Introdução зидовудина será realizada com extrema cautela para todos os pacientes (especialmente mulheres obesas) com гепатомегалией, hepatite ou qualquer outro conhecido fator de risco para a lesão hepática e fígado gordo (incluindo alguns medicamentos ou álcool). Pacientes co-infectados com hepatite C que recebem interferon alfa e ribavirina são particularmente suscetíveis.

Pacientes de alto risco devem ser monitorados de perto.

Disfunção mitocondrial como resultado da exposição intra-uterina

Os análogos de nucleosídeos e nucleotídeos podem ter efeitos mais ou menos fortes na função mitocondrial, com o efeito mais pronunciado observado na estavudina, didanosina e zidovudina. Foram relatados casos de disfunção mitocondrial em lactentes não infectados pelo HIV expostos no útero e / ou no período pós-natal a análogos de nucleosídeos. Os efeitos colaterais dos distúrbios hematológicos (anemia, neutropenia) e distúrbios metabólicos (hiperlactatemia, hiperlipazemia foram relatados principalmente). Esses efeitos colaterais eram frequentemente transitórios. Em casos raros, foram relatados distúrbios neurológicos de início tardio (hipertensão, convulsões, distúrbios comportamentais). A natureza transitória ou persistente desses distúrbios neurológicos não foi estabelecida até o momento. Esses dados devem ser considerados em qualquer criança exposta a análogos de nucleosídeos ou nucleotídeos no útero, que apresentam manifestações clínicas graves de etiologia desconhecida, em particular manifestações neurológicas. Esses dados não alteram as recomendações nacionais existentes para o uso de terapia antirretroviral em mulheres grávidas para prevenir a transmissão do HIV da mãe para o feto

Lipoatrofia

O tratamento com zidovudina foi associado à perda de gordura subcutânea associada à toxicidade mitocondrial. A frequência e gravidade da lipoatrofia estão associadas à exposição cumulativa. Essa perda de gordura, que é mais visível no rosto, membros e nádegas, pode ser irreversível, apesar da mudança para o tratamento sem zidovudina. Os pacientes devem ser monitorados regularmente para detectar quaisquer sinais de lipoatrofia durante o tratamento com zidovudina ou medicamentos contendo zidovudina. O tratamento deve ser substituído por outro tratamento se houver suspeita de desenvolvimento de lipoatrofia

Peso corporal e parâmetros metabólicos

O aumento do peso corporal, bem como os níveis de lipídios e glicose no sangue, podem ocorrer durante a terapia anti-retroviral. Tais mudanças podem ser parcialmente devidas ao controle da doença e ao estilo de vida. Embora esteja bem estabelecido em alguns casos para aumentar os níveis lipídicos que o efeito do tratamento existe, não há uma relação clara entre o ganho de peso e qualquer terapia antirretroviral. Ao controlar os níveis de lipídios e glicose no sangue, as recomendações existentes para o tratamento do HIV devem ser consideradas. Os distúrbios lipídicos precisam ser mantidos de acordo com o quadro clínico

Efeitos colaterais hematológicos

Anemia, neutropenia ou leucopenia (geralmente secundária à neutropenia) podem ocorrer em pacientes tratados com zidovudina. Esses efeitos colaterais são mais comuns nas doses mais altas de zidovudina (1, 200-1, 500 mg/dia) e em pacientes com insuficiência medular antes do início do tratamento, especialmente no estágio avançado da infecção pelo HIV. Portanto, os parâmetros hematológicos devem ser monitorados de perto em pacientes tratados com Abacavir / Lamivudina / zidovudina (ver. secção 4.Três). Esses distúrbios hematológicos geralmente não são observados até 4-6 semanas de tratamento. Em pacientes sintomáticos em estágio avançado da doença, geralmente é aconselhável realizar o controle hematológico pelo menos uma vez a cada 15 dias durante o primeiro trimestre do tratamento e, em seguida, pelo menos um mês

Em pacientes tratados em um estágio inicial da doença, as reações adversas hematológicas ocorrem com pouca frequência. Dependendo da condição geral do paciente, o acompanhamento hematológico pode ser menos frequente, por exemplo, mensalmente ou trimestralmente. Além disso, na anemia grave ou mielossupressão decorrente do tratamento com Abacavir / Lamivudina / zidovudina Mylan ou na insuficiência medular pré-existente (nível de hemoglobina

Pancreatite

Casos raros de pancreatite foram observados em pacientes tratados com abacavir, lamivudina ou zidovudina. No entanto, a responsabilidade por esses tratamentos medicamentosos e pelo desenvolvimento da infecção pelo HIV não pode ser oficialmente estabelecida. O tratamento com Abacavir / Lamivudina / zidovudina deve ser interrompido imediatamente EM CaSO de sinais clínicos, sintomas ou anormalidades biológicas que causam pancreatite.

Danos ao fígado

Se a lamivudina for usada simultaneamente no tratamento da infecção pelo HIV e do vírus da hepatite B, informações adicionais sobre o uso da lamivudina no tratamento da hepatite B estão disponíveis no resumo das características do produto (RCP) da lamivudina.

A tolerabilidade e eficácia do abacavir / lamivudina / zidovudina não foram estabelecidas em pacientes com comprometimento significativo da função hepática subjacente. Abacavir / Lamivudina / zidovudina não é recomendado em pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave (ver seções 4.2 e 5.2).

Pacientes com hepatite B ou C crônica que recebem medicamentos anti-retrovirais combinados correm maior risco de desenvolver efeitos colaterais hepáticos graves e potencialmente fatais. Com a administração simultânea de terapia antiviral para hepatite B ou C, consulte o resumo das características do produto (RCP) desses medicamentos.

Ao interromper o tratamento com Abacavir / Lamivudina / zidovudina em pacientes co-infectados com o vírus da hepatite B, recomenda-se o monitoramento regular da função hepática e dos marcadores de replicação do HBV, enquanto a interrupção da lamivudina pode levar a uma exacerbação grave da hepatite (CPR lamivudina).

Os pacientes com pré-existente, perturbações da função hepática (incluindo hepatite crônica ativa) durante a terapia combinada антиретровирусными drogas têm maior incidência de distúrbios da função hepática e precisam de uma adequada fiscalização. Nesses pacientes, no caso de deterioração confirmada do envolvimento hepático, deve-se prever a interrupção ou descontinuação do tratamento.

Pacientes co-infectados com o vírus da hepatite B ou C

O uso concomitante de ribavirina e zidovudina não é recomendado devido ao aumento do risco de anemia (ver Seção 4.5).

População infantil

Como os dados disponíveis são escassos, o uso de abacavir / lamivudina / zidovudina não é recomendado para crianças e adolescentes. Além disso, em tais pacientes, é particularmente difícil avaliar as reações de hipersensibilidade.

Síndrome de recuperação imunológica

Pacientes infectados pelo HIV com deficiência imunológica grave no momento do início do tratamento combinado com medicamentos anti-retrovirais podem apresentar uma resposta inflamatória a infecções oportunistas assintomáticas ou residuais, o que pode levar a manifestações clínicas graves ou agravamento dos sintomas. Tais reações foram geralmente observadas nas primeiras semanas ou meses após o início do tratamento combinado com medicamentos anti-retrovirais. Exemplos relevantes são retinite citomegaloviral, infecções micobacterianas generalizadas e / ou localizadas e pneumopatias pneumocísticas jirovecii . Quaisquer sintomas inflamatórios devem ser avaliados e o tratamento deve ser administrado, se necessário. Casos de condições autoimunes (como a doença de Bazedou) também foram relatados no contexto da reconstituição imunológica, no entanto, o tempo de início relatado varia ainda mais e pode ser de vários meses após o início do tratamento

Osteonecrose

A etiologia é considerada multifatorial (incluindo Uso de corticosteróides, consumo de álcool, imunossupressão grave, alto índice de massa corporal). No entanto, foram relatados casos de osteonecrose, especialmente em pacientes com doença relacionada ao HIV em estágio avançado e / ou em pacientes com um curso prolongado de tratamento combinado antirretroviral. Os pacientes são aconselhados a procurar aconselhamento médico se sentirem dor e artralgia, rigidez articular ou dificuldade em se mover.

Infecções oportunistas

Os pacientes devem ser informados de que a Абакавир/Lamivudina/Zidovudina Mylan, como qualquer outra terapia antiretroviral, não cura a infecção pelo HIV e que o surgimento de infecções oportunistas ou outras complicações relacionadas com o HIV, ainda é possível. Além disso, os pacientes devem estar sob a supervisão clínica de um médico experiente no tratamento de pacientes infectados pelo HIV.

Enfarte do miocárdio

Estudos observacionais mostraram uma associação entre infarto do miocárdio e uso de abacavir. As questões estudadas foram principalmente pacientes previamente tratados com medicamentos anti-retrovirais. Os dados dos ensaios clínicos revelaram um número limitado de infartos do miocárdio e não excluem um ligeiro aumento nesse risco. No geral, as evidências disponíveis de coortes observacionais e estudos randomizados não são verdadeiras e não podem confirmar ou refutar uma relação causal entre o tratamento com abacavir e o risco de infarto do miocárdio. Até o momento, nenhum mecanismo biológico foi identificado para explicar o possível aumento desse risco. A prescrição de abacavir / lamivudina / zidovudina deve ser acompanhada de medidas para reduzir todos os fatores de risco modificáveis (por exemplo, tabagismo, hipertensão e hiperlipidemia)

Transmissão

Embora a eficácia virológica da terapia anti-retroviral tenha demonstrado reduzir significativamente o risco de transmissão sexual do HIV, o risco residual não pode ser excluído. Precauções devem ser tomadas de acordo com as diretrizes nacionais para prevenir a transmissão da infecção.

Interações medicamentosas

Até o momento, os dados sobre a eficácia e tolerância do abacavir/lamivudina/zidovudina co-administrado com NNTI ou com IP são insuficientes (ver Seção 5.1).

Abacavir / lamivudina / zidovudina MYLAN 300 mg / 150 mg / 300 mg, Comprimido revestido não deve ser tomado com outro medicamento contendo lamivudina ou um medicamento contendo emtricitabina.

O uso simultâneo de estavudina e zidovudina deve ser evitado (consulte a seção 4.5).

A combinação de lamivudina e cladribina não é recomendada (consulte a seção 4.5).

Abacavir / Lamivudina / zidovudina Mylan contém sódio

Este medicamento contém menos de 1 mmol de sódio (23 mg) por comprimido, ou seja, principalmente " livre de sódio ".

Resumo do perfil de segurança os efeitos colaterais foram relatados no tratamento da infecção pelo HIV com abacavir, lamivudina e zidovudina, tomados isoladamente ou em combinação. Abacavir / lamivudina / zidovudina MYLAN 300 mg / 150 mg / 300 mg, Comprimido revestido contendo abacavir, lamivudina e zidovudina, portanto, os efeitos colaterais associados a essas moléculas são esperados.

Tabela de resumo dos efeitos colaterais relatados com cada uma das substâncias ativas

Os efeitos colaterais relatados com abacavir, lamivudina e zidovudina são mostrados na tabela 1. Eles são classificados por sistemas e órgãos e por frequência absoluta.. As frequências são determinadas pelas seguintes categorias: muito frequentemente (> 1/10), muitas vezes (> 1/100-1/1 000-1/10 000 -

Tabela 1: efeitos colaterais relatados com cada um dos três componentes do abacavir / lamivudina / zidovudina Mylan. Abacavir Lamivudina zidovudina importante: para obter informações sobre hipersensibilidade ao abacavir, veja abaixo e em " descrição de alguns efeitos colaterais »

Hipersensibilidade ao abacavir condições hematológicas e linfáticas pouco frequentes do sistema: neutropenia, anemia (ambas às vezes pronunciadas), trombocitopenia.

Muito raro: eritroblastopenia. Muitas vezes: anemia, neutropenia e leucopenia.

Raramente: trombocitopenia e pancitopenia com hipoplasia medular.

Raro: eritroblastopenia.

Muito raro: anemia aplástica. Doenças frequentes do sistema imunológico: hipersensibilidade. Distúrbios metabólicos e alimentação frequente: anorexia

Muito raro : acidose láctica muito rara: acidose láctica rara: anorexia, acidose láctica na ausência de hipoxemia. Condições psiquiátricas raras: ansiedade, depressão doenças frequentes do sistema nervoso: dor de cabeça. Muitas vezes: dor de cabeça, insônia.

Muito raro: neuropatia periférica (parestesia). Muitas vezes: dores de cabeça.

Frequente: vertigem.

Raramente: insônia, parestesia, sonolência, diminuição da acuidade mental, convulsões. Doenças cardíacas raras: cardiomiopatia. Respiratória, torácica e mediastinal frequentes: tosse, sintomas no nível nasal. Raramente: falta de ar.

Raramente: tosse. Doenças gastrointestinais frequentes: náuseas, vômitos, diarréia.

Raro: pancreatite. Muitas vezes: náuseas, vômitos, dor abdominal, diarréia.

Raro: hiperamilasemia, pancreatite. Muitas vezes: náusea.

Muitas vezes: vômitos, dor abdominal e diarréia.

Raramente: flatulência.

Raramente: pigmentação da mucosa oral, distúrbios do paladar, indigestão, pancreatite. Doenças hepatobiliares pouco frequentes: aumentos transitórios nas enzimas hepáticas (ASAT, alat).

Raro: hepatite. Muitas vezes: aumento dos níveis sanguíneos de enzimas hepáticas e bilirrubina.

Raro: distúrbios da função hepática, como hepatomegalia significativa com doença gordurosa. Doenças frequentes da pele e tecido subcutâneo : erupção cutânea (sem sintoma sistêmico).

Muito raro: eritema multifacetado, síndrome de Stevens-Johnson e síndrome de Lyell. Frequentes: erupção cutânea, alopecia. Raramente: erupção cutânea e coceira.

Raro: pigmentação das unhas e da pele, urticária e suor. Doenças Musculoesqueléticas e sistêmicas frequentes: artralgia, distúrbios musculares.

Raro: rabdomiólise. Muitas vezes: mialgia.

Raramente: miopatia. Doenças raras dos rins e do trato urinário: pollakiuria. Doenças dos órgãos reprodutivos e seios raros: ginecomastia. Distúrbios e anormalidades comuns no local da administração frequente: febre, letargia, fadiga. Frequente: fadiga, mal-estar, febre. Frequente: mal-estar.

Raramente: febre, dor generalizada e astenia.

Raro: calafrios, dor no peito e síndrome semelhante à gripe.

A maioria dos efeitos listados na tabela geralmente ocorre (náusea, vômito, diarréia, febre, letargia, erupção cutânea) em pacientes com reação de hipersensibilidade ao abacavir. Portanto, em pacientes com um desses sintomas, a presença de uma reação de hipersensibilidade deve ser cuidadosamente investigada (ver..Quatro). Casos de eritema polimórfico, síndrome de Stevens Johnson ou síndrome de Lyell, para os quais a hipótese de uma resposta de hipersensibilidade ao abacavir não pôde ser descartada, foram relatados muito raramente. Nesses casos, os medicamentos que contêm abacavir devem ser definitivamente descontinuados

Descrição de alguns efeitos colaterais :

Hipersensibilidade ao abacavir

A seguir estão os sinais e sintomas associados à reação de hipersensibilidade ao abacavir. Eles foram identificados durante os ensaios clínicos ou após o marketing. Os efeitos colaterais relatados em pelo menos 10% dos pacientes com reação de hipersensibilidade aparecem em negrito.

Em quase todos os pacientes com reação de hipersensibilidade, a síndrome inclui febre e / ou erupção cutânea (geralmente maculopapular ou urticária). No entanto, alguns pacientes tiveram uma reação sem febre ou erupção cutânea. Outros sintomas que causam hipersensibilidade incluem sintomas gastrointestinais, respiratórios ou gerais, como letargia e desconforto.

Os sintomas associados a essa reação de hipersensibilidade pioram com o tratamento continuado e podem ser fatais, em casos raros , fatais.

A retomada do tratamento com abacavir após uma reação de hipersensibilidade leva a um rápido reaparecimento dos sintomas dentro de algumas horas. Essa recaída é geralmente mais grave que o episódio original e pode levar a hipotensão com risco de vida e levar à morte. Em casos raros, reações semelhantes também ocorreram em pacientes após a retomada do tratamento com abacavir, enquanto eles apresentaram apenas um dos sintomas que causam uma resposta de hipersensibilidade (ver. acima) antes da descontinuação do tratamento com abacavir, muito raramente também foram observadas reações em pacientes para os quais o tratamento foi reintroduzido quando não apresentaram anteriormente nenhum sintoma de hipersensibilidade (t. e. pacientes previamente considerados tolerantes ao abacavir)

Efeitos hematológicos relatados com zidovudina :

Anemia, neutropenia e leucopenia, mais frequentemente encontrados em doses mais altas (1 200 – 1 500 mg / DIA) e nos doentes infectados com HIV em fase final de sua doença (especialmente em pacientes com медуллярной insuficiência antes do tratamento) e, especialmente, em pacientes com nível de CD4-de linfócitos inferior a 100/mm3. Pode ser necessário reduzir as doses ou interromper o tratamento(consulte a seção 4.4). a anemia pode exigir transfusões.

A incidência de neutropenia também é maior em pacientes com baixos níveis de neutrófilos, hemoglobina e vitamina B12 no início do tratamento com zidovudina.

Acidose láctica :

Após a administração de zidovudina, foram observados casos de acidose láctica, às vezes fatal, geralmente associada a hepatomegalia significativa e fígado gorduroso (ver Seção 4.4).

Lipoatrofia

O tratamento com zidovudina tem sido associado à perda de gordura subcutânea, que é mais proeminente na face, membros e nádegas. Os pacientes que recebem abacavir / lamivudina / zidovudina devem ser examinados e entrevistados com frequência para detectar quaisquer sinais que causem lipoatrofia. No caso de desenvolvimento comprovado de lipoatrofia, o tratamento com abacavir / lamivudina / zidovudina não deve ser continuado (ver Seção 4.4).

Parâmetros metabólicos

O aumento do peso corporal, bem como os níveis de lipídios e glicose no sangue, podem ocorrer durante a terapia anti-retroviral (ver Seção 4.4).

Síndrome de recuperação imunológica :

Em pacientes infectados pelo HIV com deficiência imune grave no momento do início do tratamento com medicamentos anti-retrovirais combinados, pode ocorrer uma resposta inflamatória a infecções oportunistas assintomáticas ou residuais. Casos de condições autoimunes (como a doença de Bazedou) também foram relatados no contexto da reconstituição imunológica , no entanto, o tempo de ocorrência relatado varia ainda mais e esses eventos podem ocorrer vários meses após o início do tratamento (ver Seção 4.4).

Osteonecrose :

Foram relatados casos de osteonecrose, especialmente em pacientes com fatores de risco conhecidos, doença relacionada ao HIV em estágio avançado ou terapia antirretroviral combinada a longo prazo. A frequência de sua ocorrência é desconhecida (consulte a seção 4.4).

Declaração de efeitos colaterais suspeitos

É importante relatar efeitos colaterais suspeitos após a aprovação do medicamento. Ele fornece monitoramento contínuo da relação benefício-risco do medicamento. Os profissionais de Saúde relatam quaisquer efeitos colaterais suspeitos através do Sistema Nacional de relatórios: Agência Nacional de segurança de medicamentos e produtos de saúde (ANSM) e rede de Centros Regionais de farmacovigilância-site : www.ansm.sante.fr.

Absorção

Após a ingestão, abacavir, lamivudina e zidovudina são rapidamente e eficientemente absorvidos no trato gastrointestinal. Em adultos, a biodisponibilidade absoluta após administração oral de abacavir, lamivudina e zidovudina é, respectivamente, cerca de 83%, 80-85% e 60-70 %.

Em фармакокинетическом estudo em pacientes infectados por HIV-1, farmacocinéticos indicadores de equilíbrio de um estado абакавира, lamivudina e зидовудина depois de um conjunto de tomar o comprimido que combina lamivudina e zidovudina, e os comprimidos абакавира foram comparáveis com as medições, medidos somente após o recebimento абакавира/lamivudina/зидовудина. Esses parâmetros também são comparáveis aos obtidos no estudo de bioequivalência em voluntários saudáveis que receberam Abacavir / Lamivudina / zidovudina.

Um estudo avaliou a bioequivalência entre Abacavir / Lamivudina / zidovudina comprimido e co-administração de abacavir 300 mg Comprimido-lamivudina 150 mg Comprimido-zidovudina 300 mg Comprimido. O efeito dos alimentos na taxa e taxa de absorção também foi estudado. A bioequivalência baseada em ASC0 - ∞ e Cmax foi demonstrada entre Abacavir / Lamivudina / zidovudina e a co-administração de abacavir 300 mg Comprimido-lamivudina 150 mg Comprimido-zidovudina 300 mg Comprimido dado separadamente. Os alimentos reduzem a taxa de absorção de abacavir / lamivudina / zidovudina com uma ligeira diminuição no Cmax (média : 18 – 32 %) e um alongamento no Tmax (cerca de 1 hora), mas não a taxa de absorção (ASC0 - ∞). Essas alterações não são consideradas clinicamente relevantes e nenhuma restrição alimentar é recomendada ao tomar abacavir / lamivudina / zidovudina

Os valores médios (CV), Cmax de equilíbrio de abacavir, lamivudina e zidovudina medidos em pacientes após a administração de abacavir / lamivudina / zidovudina na dose recomendada (um comprimido duas vezes ao dia) são 3,49 µg/ml (45%), 1,33 µg/ml (33%) e 1,56 µg/ml (83%). Os valores correspondentes de Cmin não podem ser definidos para abacavir e são: 0,14 µg / ml (CV : 70 %) para lamuvudina e 0,01 µg / ml (CV : 64 %) para zidovudina. Os valores médios (CV) da região sob a curva de abacavir, lamivudina e zidovudina com um intervalo de administração de 12 horas são de 6,39 µg, respectivamente.h / ml (31 %), 5,73 mcg.h / ml (31 %) e 1,50 mcg.h / ml (47 %)

Um aumento moderado na Cmax (28%) da zidovudina foi observado quando co-administrado com lamivudina. No entanto, a exposição total (AUC) não foi significativamente alterada. A zidovudina não tem efeito na farmacocinética da lamivudina. Reduções na Cmax da zidovudina (20 %) e lamivudina (35%) foram observadas no abacavir.

Distribuição

Após administração intravenosa de abacavir, lamivudina e zidovudina, o volume médio de distribuição é, respectivamente, 0,8 L/kg, 1,3 L/kg e 1,6 L/kg.em doses terapêuticas, a lamivudina possui farmacocinética linear. A ligação da lamivudina à albumina, a principal proteína plasmática, é baixa. (

A interação com abacavir/Lamivudina / zidovudina é improvável.

Os dados mostram que abacavir, lamivudina e zidovudina passam pelo sistema nervoso central (SNC)através da barreira hematomeníngea e se difundem no líquido cefalorraquidiano (LCR). Duas a quatro horas após a ingestão, a razão média das concentrações séricas de LCR/lamivudina e zidovudina é de cerca de 0,12 e 0,50, respectivamente. A relação entre o valor real da entrada de lamivudina no SNC e qualquer benefício clínico é desconhecida.

Estudos realizados com abacavir mostraram uma relação AUC abacavir "LCR/plasma" entre 30 e 44 %. Os valores medidos para os picos de concentração são 9 vezes os do CI50 do abacavir (0,08 µg / mL ou 0,26 µm) quando o abacavir foi administrado na dosagem de 600 mg duas vezes ao dia.

Biotransformação

A lamivudina é pouco metabolizada. É eliminado principalmente pela excreção dos rins inalterada. A possibilidade de interação metabólica medicamentosa com a lamivudina é pequena devido ao metabolismo hepático limitado (5-10 %) e à baixa taxa de ligação plasmática.

O composto zidovudina 5 ' - glucuronoconjugado é o principal metabólito encontrado no plasma e na urina. Representa cerca de 50-80% da dose administrada excretada pelos rins. Outro metabólito da zidovudina, 3'-Amino 3 ' - deoxythymidine (AMT), foi identificado após administração intravenosa.

Abacavir é metabolizado principalmente ao nível do fígado. Cerca de 2% da dose administrada é excretada no nível renal inalterada. Em humanos, o abacavir é metabolizado principalmente pela desidrogenase alcoólica e pela glucuronil transferase. Isso resulta na formação de ácido 5'-carboxílico e 5'-glucuronoconjugado, que representam cerca de 66% da dose administrada encontrada na urina.

Eliminação

A meia-vida da eliminação da lamivudina é de 5 a 7 horas. A depuração sistêmica média da lamivudina é de cerca de 0,32 l / h / kg, com eliminação predominantemente renal (> 70 %) pelo sistema de transporte catiônico orgânico. Estudos no campo da insuficiência renal mostraram que a eliminação da lamivudina é prejudicada quando a função renal é comprometida. A dosagem deve ser reduzida em pacientes com depuração da creatinina ≤ 50 ml/min (ver Seção 4.2).

De acordo com estudos de zidovudina intravenosa, a meia-vida média é de 1,1 horas e a depuração sistêmica média é de 1,6 L/H/kg.a depuração renal da zidovudina é da ordem de 0,34 l/h / kg, indicando filtração glomerular e o mecanismo de secreção tubular ativa no nível renal. As concentrações de zidovudina aumentam em pacientes com insuficiência renal progressiva.

A meia-vida média do abacavir é de cerca de 1,5 h. Após a administração de doses repetidas de abacavir (300 mg, 2 vezes / dia), não foi observada acumulação significativa de abacavir. A remoção do abacavir ocorre pelo metabolismo hepático, seguido pela eliminação de metabólitos preferencialmente na urina. No nível urinário, abacavir inalterado e vários metabólitos representam cerca de 83% da dose administrada, o restante é removido ao nível das fezes.

Populações especiais

Insuficiência hepática

Dados farmacocinéticos foram obtidos para abacavir, lamivudina e zidovudina usados isoladamente. Em um paciente cirrótico, evidências limitadas sugerem que o acúmulo de zidovudina pode aparecer em pacientes com insuficiência hepática devido à diminuição da glucuronoconjugesia. Os dados obtidos em pacientes com insuficiência hepática moderada a grave mostram que a farmacocinética da lamivudina não é significativamente afetada pelo comprometimento da função hepática.

Abacavir é metabolizado principalmente ao nível do fígado. A farmacocinética do abacavir foi estudada em pacientes com insuficiência hepática leve (avaliação Child-Pugh 5-6) que receberam uma dose única de 600 mg, o valor médio (intervalo) da AUC foi de 24,1 (10,4-54,8) mcg.h / ml. Os resultados mostraram que a AUC e a meia-vida do abacavir foram , em média (IC 90%) aumentadas, respectivamente, em 1,89 [1,32, 2,70] e 1,58 [1,22, 2,04]. Recomendações definitivas de redução de dose não são possíveis em pacientes com insuficiência hepática leve devido à grande variabilidade na exposição ao abacavir nessa população de pacientes. Com base nos dados obtidos com abacavir, abacavir / lamivudina / zidovudina não é recomendado em pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave

Insuficiência renal

A meia-vida de eliminação observada para a lamivudina é de 5 a 7 horas. A depuração sistêmica média da lamivudina é de cerca de 0,32 l / h / kg, com eliminação predominantemente renal (> 70 %) pelo sistema de transporte catiônico orgânico. Estudos no campo da insuficiência renal mostraram que a eliminação da lamivudina é prejudicada quando a função renal é comprometida.

De acordo com estudos de zidovudina intravenosa, a meia-vida média é de 1,1 horas e a depuração sistêmica média é de 1,6 L/H/kg.a depuração renal da zidovudina é da ordem de 0,34 l/h / kg, indicando filtração glomerular e o mecanismo de secreção tubular ativa no nível renal. As concentrações de zidovudina aumentam em pacientes com insuficiência renal progressiva.

Abacavir é metabolizado principalmente ao nível do fígado, com cerca de 2% da dose administrada excretada inalterada ao nível da urina. A farmacocinética do abacavir em pacientes com insuficiência renal em estágio terminal é semelhante à farmacocinética em pacientes com função renal normal. Portanto, em pacientes com insuficiência renal, não há necessidade de redução da dose.

Pacientes com insuficiência renal (depuração da creatinina ≤ 50 ml/min) são aconselhados a administrar abacavir, lamivudina e zidovudina separadamente, pois as doses de lamivudina e zidovudina devem ser adaptadas. A administração de abacavir / lamivudina / zidovudina é contraindicada em pacientes com insuficiência renal em estágio terminal (ver Seção 4.3).

Sujeitos idosos

Dados farmacocinéticos estão ausentes em pacientes com mais de 65 anos.