Aspen Lamzid

Cada comprimido revestido por película contém 300 mg de abacavir (sob a forma de sulfato), 150 mg de lamivudina e 300 mg de zidovudina.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

Abacavir / Lamivudina / zidovudina está indicado no tratamento de doentes adultos infectados com o vírus da Imunodeficiência Humana (VIH) (ver secções 4.4 e 5.1). Esta associação fixa substitui os três componentes (abacavir, lamivudina e zidovudina) utilizados separadamente nas mesmas doses. Recomenda-se iniciar o tratamento com abacavir, lamivudina e zidovudina separadamente durante as primeiras 6 a 8 semanas de tratamento (ver secção 4..4). A escolha desta associação fixa deve basear-se não só nos potenciais critérios de adesão ao tratamento, mas também e sobretudo na eficácia e risco esperados associados à toma destes três análogos de nucleósido.

A evidência do benefício do Abacavir/Lamivudina/zidovudina é baseada principalmente nos resultados de estudos realizados em doentes com doença não avançada que nunca ou raramente receberam anti-retrovirais. Em doentes com carga viral elevada (> 100.000 cópias/ml), deve ser dada particular atenção à escolha deste tratamento (ver secção 5. 1).

Com base nos dados disponíveis, parece que a supressão virológica obtidos com a combinação fixa de um desses três nucleósidos pode ser menor do que a obtida com outros multitherapies incluindo inibidores de protease ou não-nucleosídeos inibidores da transcriptase reversa , portanto, o uso de Abacavir/Lamivudina/Zidovudina deve ser considerada apenas em determinadas circunstâncias (por exemplo, no caso de co-infecção com tuberculose).

Antes de iniciar o tratamento com abacavir, o alelo HLA-B*5701 deve ser testado em qualquer doente infectado pelo VIH, independentemente da etnia (ver secção 4.4). O Abacavir não deve ser utilizado em doentes com o alelo HLA-B*5701.

Abacavir / Lamivudina / zidovudina está indicado no tratamento de doentes adultos infectados com o vírus da Imunodeficiência Humana (VIH) (ver secções 4.4 e 5.1). Esta associação fixa substitui os três componentes (abacavir, lamivudina e zidovudina) utilizados separadamente nas mesmas doses. Recomenda-se iniciar o tratamento com abacavir, lamivudina e zidovudina separadamente durante as primeiras 6 a 8 semanas de tratamento (ver secção 4..4). A escolha desta associação fixa deve basear-se não só nos potenciais critérios de adesão ao tratamento, mas também e sobretudo na eficácia e risco esperados associados à toma destes três análogos de nucleósido.

A evidência do benefício do Abacavir/Lamivudina/zidovudina é baseada principalmente nos resultados de estudos realizados em doentes com doença não avançada que nunca ou raramente receberam anti-retrovirais. Em doentes com carga viral elevada (> 100.000 cópias/ml), deve ser dada particular atenção à escolha deste tratamento (ver secção 5. 1).

Com base nos dados disponíveis, parece que a supressão virológica obtidos com a combinação fixa de um desses três nucleósidos pode ser menor do que a obtida com outros multitherapies incluindo inibidores de protease ou não-nucleosídeos inibidores da transcriptase reversa , portanto, o uso de Abacavir/Lamivudina/Zidovudina deve ser considerada apenas em determinadas circunstâncias (por exemplo, no caso de co-infecção com tuberculose).

Antes de iniciar o tratamento com abacavir, o alelo HLA-B*5701 deve ser testado em qualquer doente infectado pelo VIH, independentemente da etnia (ver secção 4.4). O Abacavir não deve ser utilizado em doentes com o alelo HLA-B*5701.

Doentes com insuficiência renal terminal.

Devido à presença de zidovudina, ABACAVIR/lamivudina/zidovudina MYLAN 300 mg / 150 mg / 300 mg Comprimido revestido por película está contra-indicado em doentes com níveis anormalmente baixos de neutrófilos (

As advertências e precauções especiais de utilização com abacavir, lamivudina e zidovudina são descritas a seguir. Não existem advertências ou precauções adicionais específicas para a associação fixa de Abacavir/Lamivudina/zidovudina. Reacções de hipersensibilidade (ver também Secção 4. 8)) :

O Abacavir está associado a um risco de reacções de hipersensibilidade (ver secção 4.8) caracterizado por febre e/ou erupção cutânea e outros sintomas que reflectem envolvimento multi-orgânico. Foram observadas reacções de hipersensibilidade com abacavir , algumas das quais com risco de vida e, em casos raros, fatais quando não adequadamente tratadas.

O risco de desenvolver uma reacção de hipersensibilidade ao abacavir é elevado em doentes com o alelo HLA-B*5701. No entanto, foram notificadas reacções de hipersensibilidade ao abacavir em doentes não portadores deste Alelo, mas com baixa frequência.

Por conseguinte, devem ser respeitadas as seguintes recomendações: :

*Deve procurar-se sempre o estado HLA-B do doente antes de iniciar o tratamento.

* Abacavir / lamivudina / zidovudina nunca deve ser iniciado em doentes com hlab*5701 estado positivo, ou em doentes com HLA-B * 5701 estado negativo que tenham tido suspeita de reacção de hipersensibilidade ao abacavir durante o tratamento anterior contendo Abacavir.

* Abacavir / lamivudina / zidovudina deve ser interrompido imediatamente se houver suspeita de reacção de hipersensibilidade, mesmo na ausência do alelo HLA-B*5701. O adiamento da interrupção de abacavir / lamivudina / zidovudina após uma reacção de hipersensibilidade pode resultar numa reacção com risco de vida.

* Após interrupção do abacavir/lamivudina/zidovudina devido a suspeitas de reacções de hipersensibilidade, o abacavir/lamivudina/zidovudina ou qualquer outro medicamento contendo abacavir nunca deve ser reintroduzido .

* O recomeço da terapêutica contendo abacavir após suspeita de reacção de hipersensibilidade pode resultar numa rápida recorrência dos sintomas dentro de algumas horas. Esta recorrência é geralmente mais grave do que o episódio inicial e pode levar a hipotensão potencialmente fatal e morte.

* Para evitar o recomeço do abacavir, os doentes com suspeitas de reacções de hipersensibilidade devem ser convidados a devolver os restantes comprimidos de abacavir/lamivudina/zidovudina.

Descrição clínica de reacção de hipersensibilidade ao abacavir

As reacções de hipersensibilidade ao abacavir foram bem caracterizadas nos estudos clínicos e no acompanhamento pós-comercialização. Os sintomas aparecem geralmente nas primeiras seis semanas do tratamento com abacavir (a mediana do tempo para o início é de 11 dias), embora estas reacções possam ocorrer em qualquer altura durante o tratamento.

Quase todas as reacções de hipersensibilidade ao abacavir envolvem febre e / ou erupção cutânea. Na secção 4.8 estão descritos outros sinais e sintomas de reacções de hipersensibilidade ao abacavir, incluindo sintomas respiratórios e gastrointestinais. Atenção, tais sintomas podem levar a um erro de diagnóstico entre a reacção de hipersensibilidade e a condição respiratória (pneumonia, bronquite, faringite) ou gastroenterite.

Os sintomas associados a esta reacção de hipersensibilidade agravam-se com a continuação do tratamento e podem pôr a vida em risco. Estes sintomas desaparecem normalmente quando o abacavir é interrompido.

Em casos raros, os doentes que interromperam o tratamento com Abacavir por outras razões que não os sintomas de reacção de hipersensibilidade também apresentaram reacções com risco de vida nas horas seguintes à reintrodução do abacavir (ver secção 4.8. O recomeço do abacavir neste tipo de doente deve ser realizado num ambiente onde a assistência médica esteja prontamente disponível.

Acidose láctica

Foi notificada acidose láctica, geralmente associada a hepatomegalia e doença hepática gorda, após administração de zidovudina. Os primeiros sintomas (sintomático hyperlactatemia) incluem leve desordens digestivas (náuseas, vómitos e dor abdominal), uma sensação de mal-estar geral, perda de apetite, perda de peso, sintomas respiratórios (rápida e/ou de respiração profunda) ou sintomas neurológicos (incluindo motor de deficiência).

A acidose láctica conduz a uma elevada mortalidade e pode estar associada a pancreatite, falência hepática ou Falência renal.

A acidose láctica aparece normalmente após alguns ou mesmo vários meses de tratamento.

O tratamento com zidovudina deve ser interrompido em caso de hiperlactatemia sintomática e acidose metabólica / láctica, hepatomegalia progressiva ou aumento rápido das transaminases.

A zidovudina deve ser administrada com especial precaução a todos os doentes (incluindo mulheres obesas) com hepatomegalia, hepatite ou qualquer outro factor de risco conhecido para lesões hepáticas e doença hepática gorda (incluindo certos medicamentos ou álcool). Os doentes co-infectados com hepatite C e tratados com interferão-alfa e ribavirina encontram-se particularmente em risco.

Os doentes de alto risco devem ser cuidadosamente monitorizados.

Disfunção mitocondrial como resultado da exposição In utero

Os análogos dos nucleósidos e nucleótidos podem ter um impacto mais ou menos grave na função mitocondrial, com o efeito mais pronunciado observado com estavudina, didanosina e zidovudina. Foram notificados casos de disfunção mitocondrial em lactentes não infectados pelo VIH expostos in utero e / ou pós-natal a análogos dos nucleósidos, maioritariamente em associação com zidovudina. As reacções adversas mais frequentemente notificadas são alterações hematológicas (anemia, neutropenia) e alterações metabólicas (hiperlactatemia, hiperlipasemia). Estes efeitos secundários foram frequentemente transitórios. Foram notificadas afecções neurológicas de início tardio em casos raros (hipertonia, convulsões, alterações comportamentais)). A natureza transitória ou permanente destas afecções neurológicas não está estabelecida até à data.. Estes dados devem ser tomados em consideração em qualquer criança exposta in utero a análogos dos nucleósidos ou nucleótidos, que tenha manifestações clínicas graves de etiologia desconhecida, em particular manifestações neurológicas. Estes dados não alteram as recomendações nacionais actuais para a utilização de terapêutica anti-retroviral em mulheres grávidas na prevenção da transmissão mãe-filho do VIH.

Lipoatrofia

O tratamento com zidovudina tem sido associado a perda de gordura subcutânea associada a toxicidade mitocondrial.. A incidência e gravidade da lipoatrofia estão relacionadas com a exposição cumulativa. Esta perda de gordura, que é mais visível na face, membros e nádegas, pode ser irreversível apesar da mudança para o tratamento sem zidovudina. Os doentes devem ser monitorizados regularmente para detecção de sinais de lipoatrofia durante o tratamento com zidovudina ou medicamentos contendo zidovudina. O tratamento deve ser substituído por outro tratamento se houver suspeita de desenvolvimento de lipoatrofia

Massa corporal e parâmetros metabólicos

Durante a terapêutica anti-retroviral pode ocorrer um aumento do peso corporal e dos níveis de lípidos e glucose no sangue.. Essas alterações podem, em parte, estar relacionadas com o controlo de doenças e estilo de vida. Embora esteja bem estabelecido, em alguns casos, que existe um efeito de tratamento para o aumento dos níveis lipídicos, não existe uma relação clara entre o aumento de peso e qualquer terapêutica anti-retroviral.. A monitorização dos lípidos sanguíneos e dos níveis de glucose deve ter em conta as recomendações actuais para o tratamento do VIH.. As alterações lipídicas devem ser tratadas de acordo com o quadro clínico.

Reacções adversas hematológicas

Em doentes tratados com zidovudina pode ocorrer anemia, neutropenia ou leucopenia (geralmente secundária à neutropenia).. Estes efeitos secundários são mais frequentes com doses mais elevadas de zidovudina (1. 200-1. 500 mg/dia) e em doentes com insuficiência da medula óssea antes do tratamento, especialmente numa fase avançada de infecção por VIH.. Consequentemente, os parâmetros hematológicos devem ser cuidadosamente monitorizados em doentes tratados com Abacavir / Lamivudina / zidovudina (ver secção 4..3). Estas alterações hematológicas não são geralmente observadas até 4-6 semanas de tratamento.. Em doentes sintomáticos numa fase avançada da doença, é geralmente aconselhável efectuar um controlo hematológico pelo menos de 15 em 15 dias durante o primeiro trimestre de tratamento e, em seguida, pelo menos mensalmente.

Em doentes tratados numa fase inicial da doença, os efeitos secundários hematológicos são pouco frequentes. Dependendo da condição geral do paciente, a monitorização hematológica pode ser menos frequente, por exemplo mensal ou trimestral. Adicionalmente, se ocorrer anemia grave ou mielossupressão durante o tratamento com Abacavir / Lamivudina / zidovudina Mylan, ou se existir insuficiência da medula óssea pré-existente (valor da hemoglobina

Pancreatite

Foram observados casos raros de pancreatite em doentes tratados com abacavir, lamivudina ou zidovudina. No entanto, as responsabilidades respectivas destes tratamentos medicamentosos e a evolução da infecção pelo VIH não puderam ser formalmente estabelecidas. O Abacavir / Lamivudina / zidovudina deve ser interrompido imediatamente EM CaSO de sinais clínicos, sintomas ou anomalias biológicas sugestivas de pancreatite.

Figado

Se a lamivudina for utilizada concomitantemente para o tratamento da infecção pelo VIH e hepatite B, estão disponíveis informações adicionais sobre a utilização da lamivudina no tratamento da hepatite B no resumo das características do medicamento (RCM) da lamivudina.

A segurança e eficácia do Abacavir/Lamivudina/zidovudina não foram estabelecidas em doentes com alterações significativas subjacentes da função hepática. O Abacavir / Lamivudina / zidovudina não é recomendado em doentes com compromisso hepático moderado ou grave (ver secções 4.2 e 5. 2).

Os doentes com hepatite B ou C crónica tratados com terapêutica anti-retroviral combinada apresentam um risco aumentado de desenvolverem reacções adversas hepáticas graves e potencialmente fatais. Em caso de co-administração de tratamento antiviral para a hepatite B ou C, consultar o resumo das características do medicamento (RCM) para estes medicamentos.

Se a terapêutica com Abacavir/Lamivudina/zidovudina for interrompida em doentes co-infectados com vírus da hepatite B, recomenda-se a monitorização regular da função hepática e dos marcadores de replicação do VHB, uma vez que a interrupção da lamivudina pode levar a exacerbação grave da hepatite (ver RCM da lamivudina).

Os doentes com perturbações pré-existentes da função hepática (incluindo hepatite crónica activa) apresentam uma frequência superior de anomalias da função hepática durante a terapêutica anti-retroviral combinada e devem ser adequadamente monitorizados. Nestes doentes, deve ser considerada a interrupção ou descontinuação do tratamento no caso de agravamento confirmado da doença hepática.

Doentes co-infectados com o vírus da hepatite B ou C

Não é recomendado o uso concomitante de ribavirina e zidovudina devido a um aumento do risco de anemia (ver secção 4.5).

População Pediátrica

Devido a dados insuficientes, a utilização de Abacavir/Lamivudina/zidovudina não é recomendada em crianças e adolescentes. Além disso, nestes doentes, as reacções de hipersensibilidade são particularmente difíceis de avaliar.

Síndrome de reactivação imunológica

Em doentes infectados pelo VIH com deficiência imunológica grave à data de início da terapêutica anti-retroviral combinada, pode desenvolver-se uma reacção inflamatória a infecções oportunistas assintomáticas ou residuais e levar a manifestações clínicas graves ou a um agravamento dos sintomas.. Estas reacções foram tipicamente observadas nas primeiras semanas ou meses após o início da terapêutica anti-retroviral combinada.. Exemplos relevantes são a retinite por citomegalovírus, infecções micobacterianas generalizadas e/ou localizadas, e Pneumocystis jirovecii pneumopaties . Quaisquer sintomas inflamatórios devem ser avaliados e, se necessário, iniciado o tratamento.. Foram também notificados casos de patologias auto-imunes (tais como a doença de Basedow) num contexto de restabelecimento imunológico, contudo, o tempo de início notificado varia mais, podendo ser vários meses após o início do tratamento .

Osteonecrose

A etiologia é considerada multifactorial (incluindo o uso de corticosteróides, consumo de álcool, imunossupressão grave, Índice de massa corporal elevado). No entanto, foram notificados casos de osteonecrose, particularmente em doentes com doença avançada relacionada com o VIH e/ou terapêutica anti-retroviral combinada de longa duração. Os doentes são aconselhados a procurar aconselhamento médico caso sintam dor e artralgia, rigidez articular ou dificuldade de movimentos.

oportunista

Os doentes devem ser avisados de que o Abacavir / Lamivudina / zidovudina Mylan, tal como qualquer outra terapêutica antirretrovírica, não cura a infecção pelo VIH e que o desenvolvimento de infecções oportunistas ou outras complicações relacionadas com o curso da infecção pelo VIH continua a ser possível. Além disso, os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados por um médico com experiência no tratamento de doentes infectados pelo VIH.

Enfarte do miocárdio

Os estudos de observação demonstraram uma associação entre enfarte do miocárdio e ingestão de Abacavir.. Os indivíduos estudados foram principalmente doentes previamente tratados com anti-retrovirais. Os dados dos ensaios clínicos demonstraram um número limitado de enfarte do miocárdio e não permitem excluir um ligeiro aumento deste risco.. De um modo geral, existe uma falta de consistência nos dados disponíveis a partir de coortes observacionais e ensaios aleatorizados, e de facto nem confirma nem refuta uma relação causal entre a terapêutica com Abacavir e o risco de enfarte do miocárdio. Até à data, não foi identificado nenhum mecanismo biológico para explicar um possível aumento deste risco.. A prescrição de Abacavir / Lamivudina / zidovudina deve ser acompanhada por medidas para reduzir todos os factores de risco modificáveis (p. ex. tabagismo, hipertensão e hiperlipidemia).)

Transmissao

Embora a eficácia virológica da terapêutica anti-retroviral tenha demonstrado reduzir significativamente o risco de transmissão sexual do VIH, não pode ser excluído um risco residual. Devem ser tomadas precauções de acordo com as recomendações nacionais para evitar a transmissão.

interaccao

Até à data, os dados sobre a eficácia e segurança do Abacavir/Lamivudina/zidovudina co-administrado com NNRTIs, ou com IP, são insuficientes (ver secção 5.1).

ABACAVIR/lamivudina/zidovudina MYLAN 300 mg/150 mg / 300 mg Comprimido revestido por película não deve ser tomado com qualquer outro medicamento contendo lamivudina ou medicamento contendo emtricitabina.

A utilização concomitante de estavudina e zidovudina deve ser evitada (ver secção 4.5).

Não se recomenda a associação de lamivudina e cladribina (ver secção 4.5).

Abacavir / Lamivudina / zidovudina Mylan contém sódio

Este medicamento contém menos de 1 mmol de sódio (23 mg) por comprimido, ou seja, é praticamente " isento de sódio ".

Perfil de segurança foram notificadas reacções adversas ao tratar a infecção pelo VIH com abacavir, lamivudina e zidovudina, tomadas em separado ou em associação. ABACAVIR / lamivudina/zidovudina MYLAN 300 mg / 150 mg / 300 mg Comprimido revestido por película contendo abacavir, lamivudina e zidovudina, pelo que são de esperar reacções adversas associadas a estas moléculas.

Quadro-resumo das reacções adversas notificadas com cada substância activa

As reacções adversas notificadas com abacavir, lamivudina e zidovudina são apresentadas na Tabela 1. São classificados por sistemas e órgãos e frequência absoluta.. As frequências são definidas de acordo com as seguintes categorias : muito frequentes (>1/10), comum (>1/100 a 1/1 .000 a 1/10 .000,

Tabela 1: Reacções adversas notificadas com os três componentes de Abacavir/Lamivudina/zidovudina Mylan. Abacavir Lamivudina zidovudina importante: para informação sobre hipersensibilidade ao abacavir, ver a informação abaixo e na secção " Descrição de certos efeitos secundários »

Hipersensibilidade a abacavir doenças hematológicas e do sistema linfático pouco frequentes: neutropenia, anemia (ambas por vezes graves), trombocitopenia.

Muito raros : eritroblastopenia. Frequentes: anemia, neutropenia e leucopenia.

Pouco frequentes: trombocitopenia e pancitopenia com hipoplasia da medula óssea.

Raros: eritroblastopenia.

Muito raros: anemia aplástica. Doenças do sistema imunitário frequentes : hipersensibilidade. Doenças do metabolismo e da nutrição frequentes: anorexia

Muito raros : acidose láctica muito raros: acidose láctica Raros: anorexia, acidose láctica, na ausência de hipoxemia. Perturbações do foro psiquiátrico raros: Ansiedade, Depressão Doenças do sistema nervoso frequentes : cefaleias. Frequentes: cefaleias, insónia.

Muito raros: neuropatia periférica (parestesia). Muito frequentes: dor de cabeça.

Frequentes: tonturas.

Raros: insónia, parestesia, sonolência, diminuição da acuidade intelectual, convulsões. Cardiopatias raros: cardiomiopatia. Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino frequentes : tosse, sintomas nasais. Pouco frequentes: dispneia.

Raros: tosse. Doenças gastrointestinais frequentes: náuseas, vómitos, diarreia.

Raros: pancreatite. Frequentes: náuseas, vómitos, dor abdominal, diarreia.

Raros: hiperamilasemia, pancreatite. Muito frequentes: náuseas.

Frequentes: vómitos, dor abdominal e diarreia.

Pouco frequentes: flatulência.

Raros: pigmentação da mucosa oral, Alteração do paladar, dispepsia, pancreatite. Afecções hepatobiliares pouco frequentes: elevações transitórias das enzimas hepáticas (AST, ALT).

Raros: hepatite. Frequentes: níveis elevados de enzimas hepáticas e bilirrubina no sangue.

Raros: anomalias hepáticas tais como hepatomegalia significativa com esteatose. Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneas frequentes : erupção cutânea (sem sintomas sistémicos).

Muito raros: eritema multiforme, Síndrome de Stevens-Johnson e síndrome de Lyell. Frequentes: erupção cutânea, alopecia. Pouco frequentes: erupção cutânea e prurido.

Raros: pigmentação das unhas e da pele, urticária e suores. Afecções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos frequentes: artralgia, perturbações musculares.

Raros: rabdomiólise. Frequentes: mialgia.

Pouco frequentes: miopatia. Doenças dos rins e do tracto urinário raros: polaquiúria. Doenças dos órgãos genitais e da mama raros : ginecomastia. Perturbações gerais e alterações no local de Administração frequentes : febre, letargia, fadiga. Frequentes: fadiga, mal-estar, febre. Frequentes: mal-estar.

Pouco frequentes: febre, dor generalizada e astenia.

Raros: arrepios, dor torácica e síndrome gripal.

A maioria dos efeitos listados na tabela ocorre frequentemente (náuseas, vómitos, diarreia, febre, letargia, erupção cutânea) em doentes com reacção de hipersensibilidade ao abacavir.. Assim, em doentes com um destes sintomas, a presença de reacção de hipersensibilidade deve ser cuidadosamente investigada (ver secção 4..4). Foram notificados muito raramente casos de eritema multiforme, Síndrome de Stevens Johnson ou síndrome de Lyell, para os quais não foi possível excluir a hipótese de reacção de hipersensibilidade ao abacavir, . Nestes casos, os medicamentos contendo abacavir devem ser permanentemente interrompidos.

Descrição de alguns efeitos secundários :

Hipersensibilidade ao abacavir

Os sinais e sintomas associados a uma reacção de hipersensibilidade ao abacavir estão listados abaixo. Estes foram identificados durante os ensaios clínicos ou o acompanhamento pós-comercialização. As reacções adversas notificadas em pelo menos 10% dos doentes com reacções de hipersensibilidade estão indicadas em negrito.

Em quase todos os doentes com reacção de hipersensibilidade, a síndrome inclui febre e/ou erupção cutânea (geralmente maculopapular ou urticária).). No entanto, alguns doentes apresentaram uma reacção sem febre ou erupção cutânea.. Outros sintomas sugestivos de hipersensibilidade incluem sintomas gastrointestinais, respiratórios ou gerais tais como letargia e mal-estar.

Os sintomas associados a esta reacção de hipersensibilidade agravam-se com a continuação do tratamento e podem pôr a vida em risco , em casos raros foram fatais.

O reinício da terapêutica com abacavir após reacção de hipersensibilidade resulta numa rápida recorrência dos sintomas dentro de algumas horas.. Esta recorrência é geralmente mais grave do que o episódio inicial e pode levar a hipotensão potencialmente fatal, levando à morte.. Em casos raros, reações semelhantes também ocorreram em pacientes após Abacavir tratamento foi retomado, considerando que os pacientes tinham apenas um dos sintomas sugestivos de uma reacção de hipersensibilidade (ver acima) antes de abacavir a interrupção do tratamento , muito raramente, reações também têm sido observadas em pacientes para os quais o tratamento foi reintroduzido quando eles não tinham sintomas anteriores de hipersensibilidade (por exemplo, pacientes anteriormente consideradas tolerantes ao abacavir). Abacavir)

Efeitos hematológicos notificados com zidovudina :

Anemia, neutropenia e leucopenia, mais frequentes em doses mais elevadas (1 200 – 1 500 em doentes infectados pelo VIH em estadios avançados da sua doença (especialmente em doentes com insuficiência da medula óssea antes do tratamento) e particularmente em doentes com linfócitos CD4 inferiores a 100/mm3. Pode ser necessário reduzir ou descontinuar a Dose (ver secção 4.4). Anemia pode requerer transfusões.

A incidência de neutropenia é também maior em doentes com níveis baixos de neutrófilos, hemoglobina e vitamina B12 no início da terapêutica com zidovudina.

Acidose láctica :

Foram observados casos de acidose láctica, por vezes fatal, geralmente associada a hepatomegalia grave e doença hepática gorda após a administração de zidovudina (ver secção 4.4).

Lipoatrofia

O tratamento com zidovudina tem sido associado a perda de gordura subcutânea, que é mais visível na face, membros e nádegas. Os doentes tratados com abacavir / lamivudina / zidovudina devem ser frequentemente examinados e questionados quanto a sinais de lipoatrofia. Em caso de desenvolvimento comprovado de lipoatrofia, o tratamento com abacavir / lamivudina / zidovudina não deve ser continuado (ver secção 4.4).

Parâmetros metabólicos

Durante a terapêutica anti-retroviral pode ocorrer um aumento do peso corporal e dos níveis sanguíneos de lípidos e glucose (ver secção 4.4).

Síndrome de reactivação imunológica :

Em doentes infectados pelo VIH com deficiência imunológica grave à data de início da terapêutica anti-retroviral combinada, pode ocorrer uma reacção inflamatória a infecções oportunistas assintomáticas ou residuais. Foram também notificados casos de patologias auto-imunes (tais como a doença de Basedow) num contexto de restauração imunitária , no entanto, o tempo até ao início notificado varia mais e estes acontecimentos podem ocorrer vários meses após o início do tratamento (ver secção 4.4).

Osteonecrose :

Foram notificados casos de osteonecrose, particularmente em doentes com factores de risco conhecidos, doença avançada relacionada com o VIH ou terapêutica anti-retroviral combinada de longa duração. A sua frequência de ocorrência não é conhecida (ver secção 4.4).

Notificação de suspeitas de reacções adversas

A notificação de suspeitas de reacções adversas após autorização do medicamento é importante. Permite o acompanhamento contínuo da relação benefício / risco da droga. Os profissionais de Saúde relatam qualquer suspeita de reações adversas através do Sistema Nacional de relatórios: Agência Nacional para a segurança de medicamentos e produtos de saúde (ANSM) e rede de centros regionais de farmacovigilância - site : www.ansm.sante.fr.

Absorcao

Após administração oral, o abacavir, a lamivudina e a zidovudina São rápida e eficazmente absorvidos a partir do tracto gastrointestinal. Em adultos, a biodisponibilidade absoluta após a administração oral de abacavir, lamivudina e zidovudina é de aproximadamente 83%, 80-85% e 60-70%, respectivamente.

Num estudo farmacocinético em doentes infectados pelo VIH-1, Os parâmetros farmacocinéticos em estado estacionário do abacavir, lamivudina e zidovudina após administração concomitante de um comprimido de associação lamivudina-zidovudina e de um comprimido de Abacavir foram comparáveis aos medidos após administração de Abacavir/Lamivudina/zidovudina isoladamente. Estes parâmetros foram também comparáveis aos obtidos no estudo de bioequivalência em voluntários saudáveis a receber Abacavir/Lamivudina/zidovudina.

Um estudo avaliou a bioequivalência entre o comprimido de Abacavir / Lamivudina / zidovudina e a co-administração de abacavir 300 mg Comprimido-lamivudina 150 mg Comprimido-zidovudina 300 mg Comprimido. Foi também estudada a influência dos alimentos na velocidade e velocidade de absorção.. Foi demonstrada bioequivalência com base na AUC0 - ∞ e Cmáx entre Abacavir / Lamivudina / zidovudina e administração concomitante de abacavir 300 mg Comprimido-lamivudina 150 mg Comprimido-zidovudina 300 mg comprimido em separado. Os alimentos diminuem a taxa de Absorção Do Abacavir / Lamivudina / zidovudina com uma ligeira diminuição na Cmax (média: 18-32%) e aumento do Tmax (aproximadamente 1 hora), mas não a taxa de absorção (AUC0 - ∞). Estas alterações não são consideradas clinicamente relevantes e não são recomendadas restrições dietéticas quando se administra Abacavir / Lamivudina / zidovudina

Média de steady-state de plasma (CV) Cmax valores de abacavir, lamivudina e zidovudina medido em pacientes seguinte Abacavir / Lamivudina / Zidovudina na dose recomendada (um comprimido duas vezes ao dia) são 3.49 µg/ml (45%), 1.33 µg/ml (33%) e 1.56 µg/ml (83%), respectivamente %). Os valores de Cmin correspondentes não puderam ser estabelecidos para o abacavir e são: 0, 14 µg/ml (CV : 70 %) para a lamuvudina e 0, 01 µg / ml (CV: 64 %) para a zidovudina. Os valores médios (CV) da área sob a curva de abacavir, lamivudina e zidovudina num intervalo de administração de 12 horas são de 6, 39 µg, respectivamente..h / ml (31%), 5, 73 µg.h / ml (31 %) e 1, 50 µg.h / ml (47 %)

Observou-se um aumento moderado da CMAX (28 %) da zidovudina quando co-administrada com lamivudina. No entanto, a exposição global (AUC) não foi alterada de modo significativo. A zidovudina não tem efeito na farmacocinética da lamivudina. Observou-se uma diminuição na Cmax da zidovudina (20 %) e lamivudina (35 %) com abacavir.

Distribuicao

A seguir injeção intravenosa de abacavir, lamivudina e zidovudina, o volume médio de distribuição é de 0,8 l/kg, de 1,3 l/kg e 1,6 l/kg, respectivamente. Com doses terapêuticas, a lamivudina apresenta farmacocinética linear. A ligação da lamivudina à albumina, a principal proteína plasmática, é fraca. (

São improváveis interacções envolvendo deslocação dos locais de ligação com Abacavir / Lamivudina / zidovudina.

Os dados mostram que o abacavir, a lamivudina e a zidovudina atravessam a barreira meningeal do sistema nervoso central (SNC)e se difundiram no líquido cefalorraquidiano (LCR). Duas a quatro horas após a administração oral, a razão média das concentrações séricas de lamivudina e zidovudina no líquido Céfalo-raquidiano é aproximadamente 0, 12 e 0, 50, respectivamente. Desconhece-se a relação entre a importância real da penetração da lamivudina no SNC e qualquer benefício clínico.

Os estudos com abacavir mostraram uma relação entre a AUC LCR/plasma do abacavir entre 30 e 44 %. Os valores medidos para os picos de concentração são 9 vezes superiores aos valores de CI50 do abacavir (0, 08 µg/ml ou 0, 26 µM) quando o abacavir foi administrado numa dose de 600 mg duas vezes por dia.

Biotransformação

A lamivudina é pouco metabolizada. É essencialmente eliminada por excreção renal na forma inalterada. A possibilidade de interacções metabólicas medicamentosas com a lamivudina é baixa devido ao limitado metabolismo hepático (5-10 %) e à baixa taxa de ligação plasmática.

O composto 5 ' - glucuronoconjugato da zidovudina é o principal metabolito encontrado no plasma e na urina. É responsável por cerca de 50-80% da dose administrada excretada renal. Foi identificado um outro metabolito da zidovudina, 3'-amino 3'-desoxitimidina (AMT), após administração intravenosa.

O Abacavir é metabolizado principalmente no fígado. Aproximadamente 2% da dose administrada é excretada inalterada pelo rim. No ser humano, o abacavir é principalmente metabolizado pela álcool desidrogenase e glucuronil transferase. Isto leva à formação de ácido 5'-carboxílico e 5 ' - glucuronoconjugato, que representam cerca de 66% da dose administrada encontrada na urina.

Eliminacao

A semi-vida de eliminação da lamivudina situa-se entre 5 e 7 horas. A depuração sistémica média da lamivudina é de aproximadamente 0, 32 l / H / kg, com eliminação essencialmente renal (>70%) pelo sistema de transporte catiónico orgânico. Estudos em insuficiência renal demonstraram que a eliminação da lamivudina está diminuída em caso de compromisso da função renal. A dose deve ser reduzida em doentes com depuração da creatinina ≤ 50 ml/min (ver secção 4.2).

Com base em estudos com zidovudina intravenosa, a semi-vida terminal média é de 1, 1 horas e a depuração sistémica média é de 1, 6 l/h/kg. A depuração Renal da zidovudina situa-se no intervalo de 0, 34 l / H / kg, indicando filtração glomerular e mecanismo de secreção tubular activa a nível renal. As concentrações de zidovudina estão aumentadas em doentes com compromisso renal avançado.

A semi-vida média do abacavir é de aproximadamente 1, 5 H. após doses repetidas de abacavir (300 mg, 2 vezes / dia), não se observou acumulação significativa de abacavir. O Abacavir é eliminado por metabolismo hepático seguido de excreção de metabolitos preferencialmente na urina. A nível urinário, o abacavir inalterado e os metabolitos individuais representam aproximadamente 83% da dose administrada, sendo o restante eliminado nas fezes.

Populações Especiais

Hepatica

Foram obtidos dados farmacocinéticos para o abacavir, lamivudina e zidovudina utilizados separadamente. No doente cirrótico, dados limitados sugerem que pode ocorrer uma acumulação de zidovudina em doentes com insuficiência hepática devido a uma diminuição na glucuronoconjugação. Os dados obtidos em doentes com insuficiência hepática moderada a grave mostram que a farmacocinética da lamivudina não é significativamente afectada pela insuficiência hepática.

O Abacavir é metabolizado principalmente no fígado.. A farmacocinética do abacavir foram estudados em pacientes com insuficiência hepática leve (Child-Pugh de 5 a 6) receber uma dose única de 600 mg, a mediana (intervalo) AUC valor foi de 24,1 (10.4-54.8) µg.h / ml. Os resultados mostraram que a CUA e a eliminação a Meia-Vida de abacavir, foi aumentado, em média (IC 90%) por um fator de 1,89 [1.32 , 2.70] e 1.58 [1.22 , 2.04, respectivamente]. Não é possível uma recomendação definitiva de redução da dose em doentes com compromisso hepático ligeiro devido à elevada variabilidade da exposição ao abacavir nesta população de doentes.. Com base em dados obtidos com abacavir, abacavir / lamivudina / zidovudina não é recomendado em doentes com compromisso hepático moderado ou grave

Insuficiência Renal

A semi-vida de eliminação observada para a lamivudina é entre 5 e 7 horas. A depuração sistémica média da lamivudina é de aproximadamente 0, 32 l / H / kg, com eliminação essencialmente renal (>70%) pelo sistema de transporte catiónico orgânico. Estudos em insuficiência renal demonstraram que a eliminação da lamivudina está diminuída em caso de compromisso da função renal.

Com base em estudos de zidovudina intravenosa, a semi-vida terminal média é de 1, 1 horas e a depuração sistémica média é de 1, 6 l/h/kg. A depuração Renal da zidovudina situa-se no intervalo de 0, 34 l / H / kg, indicando filtração glomerular e mecanismo de secreção tubular activa a nível renal. As concentrações de zidovudina estão aumentadas em doentes com compromisso renal avançado.

O Abacavir é metabolizado principalmente no fígado, sendo aproximadamente 2% da dose administrada excretada inalterada na urina. A farmacocinética do abacavir em doentes com compromisso renal terminal é semelhante à dos doentes com função renal normal. Assim, não é necessário reduzir a dose em doentes com compromisso renal.

Em doentes com compromisso da função renal (depuração da creatinina ≤ 50 ml/min), recomenda-se a administração separada de abacavir, lamivudina e zidovudina, uma vez que as doses de lamivudina e zidovudina devem ser ajustadas. O Abacavir/Lamivudina / zidovudina está contra-indicado em doentes com compromisso renal terminal (ver secção 4.3).

Idoso

Não existem dados farmacocinéticos disponíveis em doentes com mais de 65 anos de idade.