Belfor

Belfor

Amlodipina, Olmesartan Medoxomil

Azor está indicado no tratamento da hipertensão, isoladamente ou com outros agentes antihipertensores, para baixar a pressão arterial. A redução da pressão arterial reduz o risco de acontecimentos cardiovasculares fatais e não fatais, principalmente AVC e enfartes do miocárdio. Estes benefícios foram observados em ensaios controlados de fármacos antihipertensores de uma grande variedade de classes farmacológicas, incluindo a classe A que este fármaco principalmente pertence. Não existem ensaios controlados que demonstrem a redução do risco com Azor.

O controlo da pressão arterial elevada deve fazer parte de um controlo abrangente do risco cardiovascular, incluindo, conforme adequado, controlo dos lípidos, controlo da diabetes, terapêutica antitrombótica, cessação tabágica, exercício e ingestão limitada de sódio. Muitos pacientes vão precisar de mais de um medicamento para atingir os objetivos de pressão arterial. Para aconselhamento específico sobre metas e gestão, consulte as diretrizes publicadas, tais como as do Programa Nacional de Educação para a pressão alta do Comitê Nacional conjunto de prevenção, detecção, avaliação e tratamento da pressão arterial alta (CNJ).

Numerosos medicamentos anti-hipertensivos, a partir de uma variedade de classes farmacológicas e com diferentes mecanismos de ação, tem sido demonstrado em estudos randomizados e controlados para reduzir a morbidade cardiovascular e mortalidade, e pode-se concluir que é a redução da pressão arterial, e não de alguma outra farmacológico propriedade das drogas, que é o grande responsável por esses benefícios. O maior e mais consistente benefício cardiovascular foi a redução do risco de acidente vascular cerebral, mas também foram observadas regularmente reduções no enfarte do miocárdio e na mortalidade cardiovascular.

A pressão sistólica ou diastólica elevada provoca um aumento do risco cardiovascular e o aumento do risco absoluto por mmHg é maior com pressões sanguíneas mais elevadas, de modo que mesmo reduções modestas da hipertensão grave podem proporcionar benefícios substanciais. A redução do risco relativo da redução da pressão arterial é semelhante entre as populações com risco absoluto variável, pelo que o benefício absoluto é maior nos doentes que estão em maior risco independentemente da sua hipertensão (por exemplo, doentes com diabetes ou hiperlipidemia), e espera-se que esses doentes beneficiem de um tratamento mais agressivo para um objectivo de pressão arterial mais baixo.

Alguns fármacos anti-hipertensores têm efeitos menores na pressão arterial (em monoterapia) em doentes de raça negra, e muitos fármacos anti-hipertensores têm indicações e efeitos adicionais aprovados (p.ex., sobre angina, insuficiência cardíaca ou doença renal diabética). Estas considerações podem guiar a seleção da terapia.

O Azor pode também ser utilizado como terapêutica inicial em doentes com probabilidade de necessitarem de múltiplos agentes antihipertensores para atingir os seus objectivos de pressão arterial.

Os doentes com hipertensão moderada ou grave têm um risco relativamente elevado de acontecimentos cardiovasculares (tais como AVC, ataques cardíacos e insuficiência cardíaca), insuficiência renal e problemas de visão, pelo que o tratamento imediato é clinicamente relevante. A decisão de utilizar uma combinação como terapêutica inicial deve ser individualizada e deve ser moldada por considerações como a pressão sanguínea basal, o objetivo alvo e a probabilidade incremental de atingir o objetivo com uma combinação em comparação com a monoterapia. Os objectivos individuais da pressão arterial podem variar com base no risco do doente.

Os dados de um estudo factorial de 8 semanas, controlado com placebo, de grupos paralelos, fornecem estimativas da probabilidade de atingir um objectivo da pressão arterial com Azor em comparação com amlodipina ou olmesartan medoxomil em monoterapia. As figuras abaixo fornecem estimativas da probabilidade de atingir o alvo de pressão arterial sistólica ou diastólica metas com Azor 10/40 mg em comparação com a amlodipina ou olmesartan medoxomil em monoterapia, com base na linha de base de pressão arterial sistólica ou diastólica. A curva de cada grupo de tratamento foi estimada por modelagem de regressão logística a partir de todos os dados disponíveis desse grupo de tratamento.. A cauda direita de cada curva é menos fiável devido ao pequeno número de indivíduos com pressões sanguíneas de base elevadas

Figura 1: probabilidade de atingir a pressão arterial sistólica (pressão arterial sistólica) < 140 mmHg na semana 8 com LOCF

Figura 2: probabilidade de atingir a pressão arterial diastólica (pressão arterial diastólica) < 90 mmHg na semana 8 com LOCF

Figura 3: probabilidade de atingir a pressão arterial sistólica (pressão arterial sistólica) < 130 mmHg na semana 8 com LOCF

Figura 4: probabilidade de atingir pressão sanguínea diastólica (pressão arterial diastólica) < 80 mmHg na semana 8 com LOCF

As figuras acima fornecem uma aproximação da probabilidade de atingir um alvo a pressão arterial objetivo (por exemplo, Semana 8 PAS <140 mmHg ou <130 mmHg ou PAD <90 mmHg ou <80 mm hg) para a alta dose de tratamento de grupos avaliados neste estudo. Azor 5 / 20 mg, o grupo de tratamento combinado de dose mais baixa, aumenta a probabilidade de atingir o objectivo da pressão arterial em comparação com a dose mais elevada de monoterapias, amlodipina 10 mg e olmesartan medoxomil 40 mg.

Por exemplo, um paciente com uma linha de base da pressão arterial de 160/100 mmHg tem cerca de 48% de probabilidade de alcançar o objetivo de <140 mm hg (sistólica) e 51% de probabilidade de alcançar o objetivo de <90 mm hg (diastólica) em monoterapia com olmesartan medoxomil 40 mg, e cerca de 46% de probabilidade de alcançar o objetivo de <140 mm hg (sistólica) e 60% de probabilidade de atingir uma meta de <90 mm hg (diastólica) em monoterapia com amlodipine 10 mg. A probabilidade de atingir esses mesmos objectivos aumenta para 63% (sistólica) e 71% (diastólica) em Azor 5/20 mg, e de 68% (sistólica) e 85% (diastólica) em Azor 10/40 mg.

Considerações Gerais

Os efeitos secundários de olmesartan medoxomil são geralmente raros e aparentemente independentes da dose. Os da amlodipina são geralmente dependentes da dose (na sua maioria edema).

Os efeitos anti-hipertensores máximos são obtidos no prazo de 2 semanas após uma alteração da dose.

Azor pode ser tomado com ou sem alimentos.

Azor pode ser administrado com outros agentes antihipertensores.

A dose pode ser aumentada após 2 semanas. A dose máxima recomendada de Azor é de 10 / 40 mg.

Terapêutica De Substituição

A Azor pode substituir os seus componentes titulados individualmente.

Na substituição de componentes individuais, a dose de um ou de ambos os componentes pode ser aumentada se o controlo da pressão arterial não tiver sido satisfatório.

Terapêutica Adjuvante

Azor pode ser utilizado para reduzir a pressão arterial adicional em doentes insuficientemente controlados com amlodipina (ou com outro bloqueador dos canais de cálcio dihidropiridina) em monoterapia ou com olmesartan medoxomil (ou outro bloqueador dos receptores da angiotensina) em monoterapia.

Terapêutica Inicial

A dose inicial habitual de Azor é de 5 / 20 mg uma vez por dia. A dose pode ser aumentada após 1 a 2 semanas de tratamento para uma dose máxima de um 10/40 mg comprimido uma vez ao dia, conforme necessário, para controlar a pressão arterial.

A terapêutica inicial com Azor não é recomendada em doentes com idade ≥75 anos ou com compromisso hepático.

Não co-administrar aliscireno com Azor em doentes com diabetes.

AVISO

Incluído como parte da "PRECAUCAO" Seccao

PRECAUCAO

Toxicidade Fetal

Gravidez Categoria D

O uso de fármacos que actuam no sistema renina-angiotensina durante o segundo e terceiro trimestres de gravidez reduz a função renal fetal e aumenta a morbilidade e a morte fetal e neonatal. Os oligoidrâmnios resultantes podem estar associados a hipoplasia do pulmão fetal e a deformações do esqueleto. Os potenciais efeitos adversos neonatais incluem hipoplasia do crânio, anúria, hipotensão, insuficiência renal e morte. Quando for detectada gravidez, deve interromper-se o tratamento com Azor o mais rapidamente possível.

Hipotensão Em Doentes Com Depleção Do Volume Ou Do Sal

Olmesartano Medoxomilo

Pode prever-se hipotensão sintomática após o início do tratamento com olmesartan medoxomil. Doentes com um sistema renina-angiotensina activado, tais como doentes com depleção do volume e / ou do sal (e.g. os doentes que estão a ser tratados com doses elevadas de diuréticos) podem ser particularmente vulneráveis à terapêutica com diuréticos.. Iniciar o tratamento com Azor sob estreita vigilância médica.. Se ocorrer hipotensão, coloque o doente em decúbito dorsal e, se necessário, administre uma perfusão intravenosa de soro fisiológico normal.. Uma resposta hipotensora transitória não é uma contra-indicação para o tratamento posterior, que normalmente pode ser continuado sem dificuldade uma vez que a pressão arterial esteja estabilizada.

Vasodilatacao

Amlodipina

Uma vez que a vasodilatação atribuível à amlodipina no Azor é gradual no início, foi notificada hipotensão aguda raramente após administração oral. No entanto, tenha cuidado, tal como com qualquer outro vasodilatador periférico, ao administrar Azor, particularmente em doentes com estenose aórtica grave.

Doentes Com Doença Arterial Coronária Obstrutiva Grave

Os doentes, particularmente os que têm doença arterial coronária obstrutiva grave, podem desenvolver aumento da frequência, duração ou gravidade da angina ou enfarte agudo do miocárdio após início de terapêutica com bloqueadores da entrada do cálcio ou na altura do aumento da dose. O mecanismo deste efeito não foi elucidado.

Doentes Com Insuficiência Cardíaca Congestiva

Amlodipina

Amlodipina (5-10 mg por dia) foi estudada num ensaio controlado com placebo em 1153 doentes com insuficiência cardíaca das classes III ou IV da NYHA em doses estáveis de inibidores da ECA, digoxina e diuréticos. O acompanhamento foi de pelo menos 6 meses, com uma média de cerca de 14 meses.. Não se verificou um efeito adverso global na sobrevivência ou morbilidade cardíaca (tal como definida por arritmia com risco de vida, enfarte agudo do miocárdio ou hospitalização para agravamento da insuficiência cardíaca).). A amlodipina foi comparada com o placebo em quatro estudos de 8-12 semanas em doentes com insuficiência cardíaca de classe II/III da NYHA, envolvendo um total de 697 doentes. Nestes estudos, não houve evidência de agravamento da insuficiência cardíaca com base em medidas de tolerância ao exercício, classificação NYHA, sintomas ou FEVE.

Doentes Com Compromisso Da Função Renal

Azor

Não existem estudos com Azor em doentes com compromisso renal.

Olmesartano Medoxomilo

Podem ser esperadas alterações na função renal em indivíduos susceptíveis tratados com olmesartan medoxomil como consequência da inibição do sistema renina-angiotensina-aldosterona. Em doentes cuja função renal possa depender da actividade do sistema renina-angiotensina-aldosterona (por ex., doentes com insuficiência cardíaca congestiva grave), o tratamento com inibidores da enzima de conversão da angiotensina e antagonistas dos receptores de angiotensina foi associado a oligúria ou azotemia progressiva e (em casos raros) a insuficiência renal aguda e/ou morte. Podem ocorrer efeitos semelhantes em doentes tratados com Azor devido ao componente olmesartan medoxomil.

Em estudos com inibidores da ECA em doentes com estenose unilateral ou bilateral da artéria renal, foram notificados aumentos na creatinina sérica ou azoto ureico (BUN) sanguíneo. Não se observou uma utilização prolongada de olmesartan medoxomil em doentes com estenose unilateral ou bilateral da artéria renal, mas seria de esperar efeitos semelhantes com olmesartan medoxomil e Azor.

Doentes Com Compromisso Hepático

Amlodipina

Uma vez que a amlodipina é extensamente metabolizada pelo fígado e pela semivida de eliminação plasmática (t_½) é de 56 horas em doentes com compromisso hepático grave, tenha precaução ao administrar Azor a doentes com compromisso hepático grave.

Os doentes com compromisso hepático apresentam uma depuração diminuída da amlodipina. Recomenda-se iniciar a amlodipina ou adicionar a amlodipina com 2, 5 mg em doentes com compromisso hepático. A dose mais baixa de Azor é de 5 / 20 mg, pelo que a terapêutica inicial com Azor não é recomendada em doentes com compromisso hepático.

Enteropatia Tipo "Sprue"

Foi notificada diarreia crónica grave com perda substancial de peso em doentes a tomar olmesartan meses a anos após o início do fármaco. As biópsias intestinais de pacientes frequentemente demonstraram atrofia vilosa. Se um doente desenvolver estes sintomas durante o tratamento com olmesartan, exclua outras etiologias. Considerar a descontinuação de Azor nos casos em que não seja identificada outra etiologia.

Desequilíbrios Electrolíticos

Azor contém olmesartan, um fármaco que inibe o sistema renina-angiotensina (Sra). Drogas que inibem o RAS podem causar hipercaliemia. Monitoriza periodicamente os electrólitos séricos.

exame

Azor

Houve uma maior diminuição na hemoglobina e hematócrito no produto combinado em comparação com qualquer um dos componentes. Outras alterações laboratoriais podem normalmente ser atribuídas a qualquer um dos componentes de monoterapia.

Amlodipina

Na experiência pós-comercialização, foram notificadas elevações das enzimas hepáticas (6.2).

Olmesartano Medoxomilo

Na experiência pós-comercialização, foram notificados níveis sanguíneos de creatinina aumentados.

Toxicologia Não Clínica

Carcinogénese, Mutagénese, Diminuição Da Fertilidade

Amlodipina. Ratos e ratinhos tratados com maleato de amlodipina na dieta durante até dois anos, em concentrações calculadas para fornecer níveis de dose diária de amlodipina 0, 5, 1, 25 e 2, 5 mg/kg/dia, não mostraram evidência de efeito carcinogénico do fármaco. Para o ratinho, a dose mais elevada foi, em mg / m² base, semelhante à dose humana máxima recomendada (MRHD) de amlodipina 10 mg/dia. Para o rato, a dose mais elevada foi, em mg / m² base, cerca de duas vezes e meia o MRHD. (Cálculos baseados num doente de 60 kg.)

Os estudos de mutagenicidade realizados com maleato de amlodipina não revelaram efeitos relacionados com o fármaco, nem ao nível do gene nem do cromossoma.

Não houve efeito na fertilidade de ratos tratados por via oral com maleato de amlodipina (machos durante 64 dias e fêmeas durante 14 dias antes do acasalamento) com doses de amlodipina até 10 mg/kg/dia (cerca de 10 vezes a dose inicial de 10 mg/dia com mg / m² base).

Olmesartano Medoxomilo

Olmesartan não foi carcinogénico quando administrado por via alimentar a ratos durante um período máximo de 2 anos. A dose mais elevada testada (2000 mg / kg / dia) foi, em mg / m² basis, cerca de 480 vezes a dose humana máxima recomendada (MRHD) de 40 mg/dia. Dois estudos de carcinogenicidade conduzidos em ratos, um de 6 meses gavagem estudo no p53 mouse nocaute e uma de 6 meses de dieta estudo de administração no Hras2 camundongo transgênico, em doses de até 1000 mg/kg/dia (cerca de 120 vezes a MRHD), não revelaram qualquer evidência de um efeito cancerígeno do olmesartan. Tanto o olmesartan medoxomil como o olmesartan apresentaram resultados negativos na in vitro Ensaio de transformação de células embrionárias de hamster sírio e não demonstrou evidência de toxicidade genética no teste de Ames (Mutagenicidade bacteriana). Contudo, ambos demonstraram induzir aberrações cromossómicas em células cultivadas in vitro (Pulmão de hamster chinês) e deu positivo para mutações da timidina cinase na in vitro ensaio de linfoma no ratinho. Olmesartan medoxomil negativo in vivo para mutações no intestino e no rim MutaMouse e para clastogenicidade na medula óssea do Ratinho (teste de micronúcleo) em doses orais até 2000 mg/kg (olmesartan não testado).

A fertilidade dos ratos não foi afectada pela administração de olmesartan em doses tão elevadas como 1000 mg/kg/dia (240 vezes a DMRH) num estudo no qual a administração foi iniciada 2 (mulheres) ou 9 (Homens) semanas antes do acasalamento.

Utilização Em Populações Específicas

Gravidez

Gravidez Categoria D

O uso de fármacos que actuam no sistema renina-angiotensina durante o segundo e terceiro trimestres de gravidez reduz a função renal fetal e aumenta a morbilidade e a morte fetal e neonatal.. Oligoidrâmnios resultantes podem estar associados a hipoplasia do pulmão fetal e a deformações esqueléticas. Os potenciais efeitos adversos neonatais incluem hipoplasia do crânio, anúria, hipotensão, insuficiência renal e morte.. Quando for detectada gravidez, deve interromper-se o tratamento com Azor o mais rapidamente possível.. Estes efeitos adversos estão geralmente associados ao uso destes fármacos no segundo e terceiro trimestres da gravidez.. A maioria dos estudos epidemiológicos que examinaram anomalias fetais após exposição ao uso antihipertensor no primeiro trimestre não distinguiram fármacos que afectam o sistema renina-angiotensina de outros fármacos antihipertensores. O tratamento adequado da hipertensão materna durante a gravidez é importante para optimizar os resultados tanto para a mãe como para o feto.

No caso invulgar de não haver alternativa adequada à terapêutica com medicamentos que afectam o sistema renina-angiotensina para um determinado doente, informe a mãe do risco potencial para o feto. Realizar exames seriais de ultrassom para avaliar o ambiente intramniótico. Se for observado oligoidrâmnio, deve interromper-se o Azor, a menos que seja considerado salva-vidas para a mãe. Os testes fetais podem ser apropriados, com base na semana da gravidez. Os doentes e os médicos devem estar cientes, no entanto, que os oligoidrâmnios podem não aparecer até que o feto tenha sofrido uma lesão irreversível. Observem atentamente as crianças com histórias de no útero exposição a Azor por hipotensão, oligúria e hipercaliemia.

Olmesartan

Não foram observados efeitos teratogénicos quando olmesartan medoxomil foi administrado a fêmeas grávidas em doses orais até 1000 mg / kg / dia (240 vezes a dose máxima recomendada no ser humano (MRHD) em mg / m² com base) ou coelhas grávidas em doses orais até 1 mg / kg / dia (metade da DMRH com mg / m² como base, doses mais elevadas não puderam ser avaliadas para efeitos sobre o desenvolvimento fetal, uma vez que eram letais para os does). Em ratos, a significativa diminuição no pup peso ao nascer e ganho de peso foram observados em doses ≥1,6 mg/kg/dia, e atrasos nos marcos do desenvolvimento (atraso na separação de ouvido auricular, erupção dos incisivos inferiores, a aparência de abdominal de cabelo, descida dos testículos, e a separação das pálpebras) e dose-dependente aumenta a incidência de dilatação da pelve renal foram observados em doses ≥ 8 mg/kg/dia. A dose de efeito não observado para toxicidade no desenvolvimento em ratos é de 0, 3 mg/kg/dia, cerca de um décimo da dose de MRHD de 40 mg/dia.

Amlodipina

Nenhuma evidência de teratogenicidade ou outros embrião/toxicidade fetal foi encontrado durante a gravidez ratos e coelhos foram tratados por via oral com amlodipine maleate em doses de até 10 mg de amlodipina/kg/dia, respectivamente, de 10 e 20 vezes a dose humana máxima recomendada de 10 mg de amlodipina em mg/m² base) durante os respectivos períodos de organogénese principal. (Cálculos baseados num peso do doente de 60 kg). No entanto, o tamanho da ninhada foi significativamente reduzido (cerca de 50%) e o número de mortes intra-uterino foi significativamente maior (cerca de 5 vezes) em ratos recebendo amlodipine maleate em uma dose equivalente a 10 mg de amlodipina/kg/dia por 14 dias antes do acasalamento e durante o acasalamento e gestação. O maleato de amlodipina demonstrou prolongar tanto o período gestacional como a duração do trabalho de parto em Ratos nesta dose. Não existem estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas.. A amlodipina só deve ser utilizada durante a gravidez se o potencial benefício justificar o potencial risco para o feto.

mae

Desconhece-se se os componentes amlodipina ou olmesartan medoxomil do Azor são excretados no leite humano, mas olmesartan é secretado em baixa concentração no leite de ratos lactantes. Devido ao potencial de efeitos adversos no lactente, deve ser tomada a decisão de interromper o aleitamento ou descontinuar o medicamento, tendo em conta a importância do medicamento para a mãe.

Uso Pediátrico

Neonatos Com História De Exposição In Utero A Azor

Se ocorrer oligúria ou hipotensão, atenção directa para suporte da pressão arterial e perfusão renal. Podem ser necessárias transfusões de troca ou diálise como meio de reverter a hipotensão e/ou substituir a função renal desordenada.

A segurança e eficácia do Azor em doentes pediátricos não foram estabelecidas.

Amlodipina

Desconhece-se o efeito da amlodipina na pressão arterial em doentes com menos de 6 anos de idade.

Olmesartano medoxomilo

A segurança e eficácia do olmesartan medoxomil em doentes pediátricos não foram estabelecidas.

Uso Geriátrico

Do número total de indivíduos no estudo clínico em dupla ocultação com Azor, 20% (384/1940) tinham 65 anos de idade ou mais e 3% (62 / 1940) tinham 75 anos ou mais. Não foram observadas diferenças globais de segurança ou eficácia entre indivíduos com 65 anos de idade ou indivíduos mais velhos e mais jovens.

Os doentes idosos têm uma depuração diminuída da amlodipina. Recomenda-se que se inicie a amlodipina ou adicione a amlodipina a 2, 5 mg em doentes com ≥75 anos de idade. A dose mais baixa de Azor é de 5 / 20 mg, pelo que a terapêutica inicial com Azor não é recomendada em doentes com idade ≥75 anos.

Amlodipina

A experiência clínica notificada não identificou diferenças nas respostas entre os doentes idosos e os doentes mais jovens. De um modo geral, a selecção da dose para um doente idoso deve ser cautelosa, iniciando-se normalmente no fim do intervalo posológico baixo, reflectindo a maior frequência da diminuição da função hepática, renal ou cardíaca, e da doença concomitante ou de outra terapêutica medicamentosa. Os doentes idosos apresentam uma depuração diminuída da amlodipina, resultando num aumento da AUC de aproximadamente 40% a 60%, e pode ser necessária uma dose inicial mais baixa.

Olmesartano Medoxomilo

Do número total de doentes hipertensos a receber Olmesartan medoxomil em estudos clínicos, mais de 20% tinham idade igual ou superior a 65 anos, enquanto mais de 5% tinham idade igual ou superior a 75 anos. Não foram observadas diferenças globais de eficácia ou segurança entre doentes idosos e doentes mais jovens. Outras experiências clínicas notificadas não identificaram diferenças nas respostas entre os doentes idosos e os doentes mais jovens, mas não se pode excluir uma maior sensibilidade de alguns indivíduos mais velhos.

hepatica

Não existem estudos com Azor em doentes com insuficiência hepática, mas tanto a amlodipina como o olmesartan medoxomil mostram aumentos moderados na exposição em doentes com compromisso hepático. Tenha cuidado ao administrar Azor a doentes com compromisso hepático grave.

Os doentes com compromisso hepático apresentam uma depuração diminuída da amlodipina. Recomenda-se iniciar a amlodipina ou adicionar a amlodipina com 2, 5 mg em doentes com compromisso hepático. A dose mais baixa de Azor é de 5 / 20 mg, pelo que a terapêutica inicial com Azor não é recomendada em doentes com compromisso hepático.

Compromisso Renal

Não existem estudos com Azor em doentes com compromisso renal.

Amlodipina

A farmacocinética da amlodipina não é significativamente influenciada pelo compromisso renal. Os doentes com insuficiência renal podem, portanto, receber a dose inicial habitual.

Olmesartano Medoxomilo

Os doentes com insuficiência renal apresentam concentrações séricas elevadas de olmesartan em comparação com os doentes com função renal normal. Após administração repetida, a AUC foi aproximadamente triplicada em doentes com compromisso renal grave (depuração da creatinina <20 mL/min). Não se recomenda ajuste posológico inicial em doentes com compromisso renal moderado a marcado (depuração da creatinina <40 mL/min).

Doentes Negros

Do número total de indivíduos no estudo clínico em dupla ocultação do Azor, 25% (481 / 1940) foram doentes de Raça Negra. O Azor foi eficaz no tratamento de doentes de Raça Negra (geralmente uma população de renina baixa), e a magnitude da redução da pressão arterial nos doentes de Raça Negra aproximou-se da observada nos doentes de raça não Negra.

Experiência Em Ensaios Clínicos

Uma vez que os estudos clínicos são realizados em condições muito variáveis, as taxas de reacções adversas observadas nos estudos clínicos de um fármaco não podem ser directamente comparadas com as taxas dos estudos clínicos de outro fármaco e podem não reflectir as taxas observadas na prática.

Azor

Os dados a seguir descritos reflectem a exposição ao Azor em mais de 1600 doentes, incluindo mais de 1000 expostos durante pelo menos 6 meses e mais de 700 expostos durante 1 ano. O Azor foi estudado num ensaio factorial controlado com placebo (ver secção 4. 4). clinico). A população tinha uma idade média de 54 anos e incluía aproximadamente 55% de homens. 71% eram caucasianos e 25% Negros. Os doentes receberam doses entre 5 / 20 mg e 10 / 40 mg por via oral, uma vez por dia.

A incidência global de reacções adversas na terapêutica com Azor foi semelhante à observada com as doses correspondentes dos componentes individuais de Azor e com placebo. As reacções adversas notificadas foram geralmente ligeiras e raramente levaram à interrupção do tratamento (2, 6% para o Azor e 6, 8% para o placebo).

Edema

O Edema é um efeito adverso conhecido e dependente da dose da amlodipina, mas não do olmesartan medoxomil.

A incidência de edema durante o período de tratamento de 8 semanas, randomizado, em dupla ocultação, subtraída ao placebo foi mais elevada com amlodipina 10 mg em monoterapia. A incidência foi significativamente reduzida quando se adicionaram 20 mg ou 40 mg de olmesartan medoxomil à dose de 10 mg de amlodipina.

Incidência de Edema subtraído por Placebo durante o período de tratamento em dupla ocultação

Em todos os grupos de tratamento, a frequência de edema foi geralmente mais elevada nas mulheres do que nos homens, como foi observado em estudos anteriores com amlodipina.

As reacções adversas observadas com taxas mais baixas durante o período de dupla ocultação também ocorreram nos doentes tratados com Azor com uma incidência aproximadamente igual ou superior à registada nos doentes que receberam placebo. Estes incluíram hipotensão, hipotensão ortostática, erupção cutânea, prurido, palpitações, frequência urinária e nocturia.

O perfil de acontecimentos adversos obtido a partir de 44 semanas de terapêutica de associação aberta com amlodipina e olmesartan medoxomil foi semelhante ao observado durante o período de 8 semanas, em dupla ocultação, controlado com placebo.

Terapêutica Inicial

Analisando os dados acima descritos especificamente para a terapia inicial, observou-se que doses mais elevadas de Azor causou um pouco mais ortostática, hipotensão e sintomas, mas não a dose inicial recomendada de Azor 5/20 mg. Não foi observado aumento na incidência de síncope ou próximo de síncope. As incidências de interrupção devido a quaisquer acontecimentos adversos emergentes do tratamento na fase de dupla ocultação estão resumidas na tabela abaixo.

Interrupção por qualquer acontecimento adverso emergente do tratamento¹

Amlodipina

A amlodipina foi avaliada em termos de segurança em mais de 11.000 doentes nos ensaios clínicos nos EUA e no estrangeiro. A maioria das reacções adversas notificadas durante o tratamento com amlodipina foi de gravidade ligeira ou moderada. Em ensaios clínicos controlados que compararam directamente a amlodipina (N=1730) em doses até 10 mg com placebo (N=1250), foi necessária a descontinuação da amlodipina devido a reacções adversas em apenas cerca de 1, 5% dos doentes tratados com amlodipina e em cerca de 1% dos doentes tratados com placebo. Os efeitos secundários mais frequentes foram dores de cabeça e edema. A incidência (%) de efeitos secundários relacionados com a dose foi a seguinte::

Para várias experiências adversas que parecem estar relacionadas com o fármaco e a dose, verificou - se uma maior incidência nas mulheres do que nos homens associada ao tratamento com amlodipina, tal como demonstrado na tabela seguinte.:

Olmesartano Medoxomilo

A segurança de Olmesartan medoxomil foi avaliada em mais de 3825 doentes/indivíduos, incluindo mais de 3275 doentes tratados para hipertensão em ensaios controlados. Esta experiência incluiu cerca de 900 doentes tratados durante pelo menos 6 meses e mais de 525 tratados durante pelo menos 1 ano. O tratamento com olmesartan medoxomil foi bem tolerado, com uma incidência de acontecimentos adversos semelhante à observada com placebo. Os acontecimentos foram geralmente ligeiros, transitórios e sem relação com a dose de olmesartan medoxomil.

A frequência global dos acontecimentos adversos não foi relacionada com a dose. A análise do sexo, idade e raça dos grupos não demonstrou diferenças entre os doentes tratados com olmesartan medoxomil e os doentes tratados com placebo. A taxa de retiradas devido a eventos adversos em todos os ensaios de hipertensos foi de 2,4% (i.é., 79/3278) dos pacientes tratados com olmesartan medoxomil e 2,7% (i.é., 32/1179) de controle de pacientes. Em ensaios controlados com placebo, o único acontecimento adverso que ocorreu em mais de 1% dos doentes tratados com olmesartan medoxomil e com uma incidência mais elevada nos doentes tratados com olmesartan medoxomil vs. placebo foi tonturas (3% vs 1%).

Experiência Pós-Comercialização

As seguintes reacções adversas foram identificadas durante a utilização pós-aprovação dos componentes individuais do Azor. Uma vez que estas reacções são notificadas voluntariamente a partir de uma população de dimensão incerta, nem sempre é possível estimar de forma fiável a sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição ao fármaco.

Amlodipina

O seguinte acontecimento pós-comercialização foi notificado com pouca frequência quando a relação causal é incerta: ginecomastia. Na experiência pós-comercialização, foram notificadas icterícia e elevações das enzimas hepáticas (maioritariamente consistentes com colestase ou hepatite), em alguns casos suficientemente graves para requerer hospitalização, em associação com a utilização de amlodipina.

Olmesartano Medoxomilo

Foram notificadas as seguintes reacções adversas na experiência pós-comercialização::

Corpo como um todo: astenia, angioedema, reacções anafilácticas, edema periférico

Gastrintestinal: vómitos, diarreia, enteropatia tipo "sprue"

Alterações do metabolismo e da nutrição: hipercaliemia

Esqueletico: rabdomiólise

Sistema Urogenital: insuficiência renal aguda

Pelé e anexos: alopécia, prurido, urticária

Os dados de um ensaio controlado e de um estudo epidemiológico sugerem que a dose elevada de olmesartan pode aumentar o risco cardiovascular (CV) em doentes diabéticos, mas os dados globais não são conclusivos.. O ensaio aleatorizado, controlado por placebo, com roteiro de dupla ocultação (ensaio aleatorizado de prevenção de Olmesartan e Diabetes Microalbuminúria, n=4447) examinou a utilização de olmesartan, 40 mg por dia, vs. placebo em doentes com diabetes mellitus tipo 2, normoalbuminúria e pelo menos um factor de risco adicional para a doença CV. O ensaio atingiu o seu objectivo primário, o início tardio da microalbuminúria, mas olmesartan não teve qualquer efeito benéfico na diminuição da taxa de filtração glomerular (TFG).). Verificou-se um aumento da mortalidade CV (morte cardíaca súbita, enfarte do miocárdio fatal, acidente vascular cerebral fatal, morte de revascularização) no grupo olmesartan em comparação com o grupo placebo (15 olmesartan vs. 3 placebo, HR 4.Intervalo de confiança de 9, 95% [IC], 1.4, 17), mas o risco de enfarte do miocárdio não fatal foi menor com olmesartan (HR 0.64, 95% IC 0.35, 1.18)

O estudo epidemiológico incluiu doentes com idade igual ou superior a 65 anos com uma exposição global de > 300 000 doentes-ano.. No subgrupo de doentes diabéticos que receberam doses elevadas de olmesartan (40 mg/d) durante > 6 meses, pareceu existir um risco aumentado de morte (HR 2.0, 95% IC 1.1, 3.8) em comparação com doentes semelhantes a tomar outros bloqueadores dos receptores da angiotensina. Em contrapartida, o uso de uma dose elevada de olmesartan em doentes não diabéticos pareceu estar associado a uma diminuição do risco de morte (HR 0.46, 95% IC 0.24, 0.86) comparativamente com doentes semelhantes a tomar outros bloqueadores dos receptores da angiotensina.. Não se observaram diferenças entre os grupos que receberam doses mais baixas de olmesartan em comparação com outros bloqueadores da angiotensina ou com os que receberam tratamento durante < 6 meses.

Globalmente, estes dados suscitam preocupação quanto a um possível aumento do risco CV associado à utilização de uma dose elevada de olmesartan em doentes diabéticos. Existem, no entanto, preocupações com a credibilidade da constatação de um aumento do risco CV, nomeadamente a observação, no grande estudo epidemiológico, de um benefício de sobrevivência em não diabéticos de magnitude semelhante ao achado adverso em diabéticos.

Não existe informação sobre sobredosagem com Azor em seres humanos.

Amlodipina

Causaram mortes em ratinhos e ratos, doses orais únicas de maleato de amlodipina equivalentes a 40 mg de amlodipina/kg e 100 mg de amlodipina/kg, respectivamente. Doses únicas orais de maleato de amlodipina equivalentes a 4 ou mais mg de amlodipina / kg ou superiores em cães (11 ou mais vezes a dose máxima recomendada no homem numa mg / m² basis) causou uma vasodilatação periférica marcada e hipotensão.

Pode esperar-se que a sobredosagem provoque vasodilatação periférica excessiva com hipotensão marcada e, possivelmente, taquicardia reflexa. No ser humano, a experiência com sobredosagem intencional com amlodipina é limitada.

Se ocorrer sobredosagem massiva, deve instituir-se monitorização cardíaca e respiratória activa.. Medições frequentes da pressão arterial são essenciais. Se ocorrer hipotensão, deve ser iniciado o suporte cardiovascular, incluindo elevação das extremidades e a administração judiciosa de fluidos.. Se a hipotensão não responder a estas medidas conservadoras, deve considerar-se a administração de vasopressores (como a fenilefrina), tendo em atenção o volume circulante e a produção urinária.. Gluconato de cálcio intravenoso pode ajudar a reverter os efeitos do bloqueio de entrada de cálcio. Dado que a amlodipina se liga fortemente às proteínas, não é provável que a hemodiálise traga benefícios para a amlodipina.

Olmesartan medoxomil. Os dados disponíveis relativos à sobredosagem no ser humano são limitados. As manifestações mais prováveis de sobredosagem seriam hipotensão e taquicardia, podendo ocorrer bradicardia se ocorrer estimulação parassimpática (vagal). Se ocorrer hipotensão sintomática deve iniciar-se terapêutica de suporte. A dialisabilidade de olmesartan é desconhecida.

Amlodipina

Após a administração de doses terapêuticas a doentes com hipertensão, a amlodipina produz vasodilatação resultando na redução das pressões arteriais nas posições supina e ortostática. Com a administração crónica, estas diminuições na pressão arterial não são acompanhadas por uma alteração significativa na frequência cardíaca ou níveis plasmáticos de catecolaminas.

Com a administração oral crónica uma vez por dia, a eficácia anti-hipertensora mantém-se durante pelo menos 24 horas. As concentrações plasmáticas estão correlacionadas com o efeito em doentes jovens e idosos. A magnitude da redução da pressão arterial com amlodipina está também correlacionada com a altura do aumento pré-tratamento, pelo que os indivíduos com hipertensão moderada (pressão diastólica 105-114 mmHg) tiveram uma resposta cerca de 50% maior do que os doentes com hipertensão ligeira (pressão diastólica 90-104 mmHg). Os indivíduos normotensos não apresentaram alterações clinicamente significativas na pressão arterial (1/ - 2 mmHg).

Em doentes hipertensos com função renal normal, doses terapêuticas de amlodipina resultaram numa diminuição na resistência vascular renal e num aumento da taxa de filtração glomerular e fluxo plasmático renal efectivo sem alteração na fracção de filtração ou proteinúria.

Tal como com outros bloqueadores dos canais de cálcio, as determinações hemodinâmicas da função cardíaca em repouso e durante exercício (ou pacing) em doentes com função ventricular normal tratados com amlodipina demonstraram geralmente um pequeno aumento no índice cardíaco sem influência significativa na dP/dt ou na pressão ou volume diastólicos na extremidade ventricular esquerda. Em estudos hemodinâmicos, a amlodipina não foi associada a um efeito inotrópico negativo quando administrada no intervalo de doses terapêuticas a animais intactos ou ao homem, mesmo quando co-administrada com bloqueadores beta ao homem. Contudo, observaram-se resultados semelhantes em doentes normais ou bem compensados com insuficiência cardíaca com agentes com efeitos inotrópicos negativos significativos.

A amlodipina não altera a função nodal sinoauricular ou a condução auriculoventricular em animais intactos ou no homem. Em estudos clínicos nos quais a amlodipina foi administrada em associação com bloqueadores beta a doentes com hipertensão ou angina, não foram observados efeitos adversos nos parâmetros electrocardiográficos.

Olmesartano Medoxomilo

As doses de Olmesartan medoxomil de 2, 5 mg a 40 mg inibem os efeitos pressores da perfusão de angiotensina I. A duração do efeito inibitório foi relacionada com a dose, com doses de olmesartan medoxomil >40 mg, dando uma inibição >90% às 24 horas.

As concentrações plasmáticas de angiotensina I e angiotensina II e a actividade da renina plasmática (ARP) aumentam após administração única e repetida de olmesartan medoxomil a indivíduos saudáveis e doentes hipertensos. A administração repetida de olmesartan medoxomil até 80 mg teve uma influência mínima nos níveis de aldosterona e não teve efeito no potássio sérico.

A farmacocinética da amlodipina e do olmesartan medoxomil do Azor é equivalente à farmacocinética da amlodipina e do olmesartan medoxomil quando administrado separadamente. A biodisponibilidade de ambos os componentes é muito inferior a 100%, mas nenhum dos componentes é afectado pelos alimentos. As semi-vidas efectivas da amlodipina (45±11 horas) e do olmesartan (7±1 horas) resultam numa acumulação de 2 a 3 vezes para a amlodipina e numa acumulação negligenciável para o olmesartan com uma dose diária única.

Amlodipina

Após a administração oral de doses terapêuticas de amlodipina, a absorção produz picos de concentrações plasmáticas entre 6 e 12 horas. A biodisponibilidade absoluta está estimada entre 64% e 90%.

Olmesartano Medoxomilo

Olmesartan medoxomil é rápida e completamente bioactivado por hidrólise de éster a olmesartan durante a absorção a partir do tracto gastrointestinal. A biodisponibilidade absoluta do olmesartan medoxomil é de aproximadamente 26%. Após administração oral, a concentração plasmática máxima (Cmax) de olmesartan é atingida após 1 a 2 horas. Os alimentos não afectam a biodisponibilidade de olmesartan medoxomil.

Distribuicao

Amlodipina

Ex vivo estudos demonstraram que aproximadamente 93% do fármaco em circulação se liga às proteínas plasmáticas em doentes hipertensos. Os níveis plasmáticos de amlodipina no estado estacionário são atingidos após 7 a 8 dias de administração diária consecutiva.

Olmesartano medoxomilo

O volume de distribuição de olmesartan é de aproximadamente 17 L. Olmesartan liga-se fortemente às proteínas plasmáticas (99%) e não penetra nos glóbulos vermelhos. A ligação às proteínas é constante em concentrações plasmáticas de olmesartan muito superiores ao intervalo atingido com as doses recomendadas.

Em ratos, olmesartan atravessou a barreira hemato-encefálica, se é que atravessou mal. Olmesartan atravessou a barreira placentária em ratos e foi distribuído ao feto. Olmesartan foi distribuído ao leite em níveis baixos em ratos.

Metabolismo E Excreção

Amlodipina

A amlodipina é extensivamente (cerca de 90%) convertida em metabolitos inactivos por metabolismo hepático. A eliminação do plasma é bifásica com uma semi-vida de eliminação terminal de cerca de 30 a 50 horas. Dez por cento do composto original e 60% dos metabolitos são excretados na urina.

Olmesartano medoxomilo

Após a conversão rápida e completa de olmesartan medoxomil em olmesartan durante a absorção, não existe praticamente qualquer metabolismo de olmesartan. Total de depuração plasmática de olmesartan é de 1,3 L/h, com um clearance renal de 0,6 L/h. Aproximadamente 35% a 50% da dose absorvida são recuperados na urina, enquanto o restante é eliminado nas fezes através da bile.

Olmesartan parece ser eliminado de forma bifásica com uma semi-vida de eliminação terminal de aproximadamente 13 horas. Olmesartan apresenta uma farmacocinética linear após doses orais únicas até 320 mg e doses orais múltiplas até 80 mg. Os níveis de olmesartan no estado estacionário são atingidos em 3 a 5 dias e não ocorre acumulação plasmática com a administração de uma vez por dia.

Geriatrico

As propriedades farmacocinéticas do Azor nos idosos são semelhantes às dos componentes individuais.

Amlodipina

Os doentes idosos apresentam uma depuração diminuída da amlodipina, resultando num aumento da AUC de aproximadamente 40% a 60%, e pode ser necessária uma dose inicial mais baixa.

Olmesartano medoxomilo

A farmacocinética do olmesartan medoxomil foi estudada nos idosos (≥65 anos). Globalmente, as concentrações plasmáticas máximas de olmesartan foram semelhantes em adultos jovens e idosos. Observou-se uma acumulação modesta de olmesartan nos idosos com doses repetidas, AUCss, τ foi 33% mais elevada nos doentes idosos, correspondendo a uma redução de aproximadamente 30% Na CL_R.

Pediatrico

Amlodipina

Sessenta e dois doentes hipertensos, com idades compreendidas entre os 6 e os 17 anos, receberam doses de amlodipina entre 1, 25 mg e 20 mg. A depuração e o volume de distribuição ajustados ao peso foram semelhantes aos valores em adultos.

Olmesartano medoxomilo

A farmacocinética de olmesartan medoxomil não foi investigada em doentes com idade inferior a 18 anos.

Genero

A análise farmacocinética da população indicou que as doentes do sexo feminino tinham uma depuração de olmesartan aproximadamente 15% menor do que os doentes do sexo masculino. O sexo não teve efeito na depuração da amlodipina.

Olmesartano medoxomilo

Observaram-se diferenças menores na farmacocinética de olmesartan medoxomil em mulheres comparativamente a homens. A AUC e a Cmax foram 10% a 15% mais elevadas nas mulheres do que nos homens.

Insuficiência Renal

Amlodipina

A farmacocinética da amlodipina não é significativamente influenciada pelo compromisso renal. Os doentes com insuficiência renal podem, portanto, receber a dose inicial habitual.

Olmesartano medoxomilo

Em doentes com insuficiência renal, as concentrações séricas de olmesartan foram elevadas quando comparadas com indivíduos com função renal normal. Após administração repetida, a AUC foi aproximadamente triplicada em doentes com compromisso renal grave (depuração da creatinina <20 mL/min). A farmacocinética de olmesartan medoxomil em doentes hemodializados não foi estudada. Não se recomenda ajuste posológico inicial em doentes com compromisso renal moderado a marcado (depuração da creatinina <40 mL/min).

Insuficiência Hepática

Amlodipina

Os doentes com insuficiência hepática apresentaram uma depuração diminuída da amlodipina, com um aumento resultante da AUC de aproximadamente 40% a 60%.

Olmesartano medoxomilo

Foram observados aumentos da AUC0-∞ e da Cmax em doentes com compromisso hepático moderado em comparação com os dos controlos combinados, com um aumento da AUC de cerca de 60%.

cardiaco

Amlodipina

Os doentes com insuficiência cardíaca têm uma depuração diminuída da amlodipina, com um aumento resultante da AUC de aproximadamente 40% a 60%.