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Medicamente revisado por Kovalenko Svetlana Olegovna, Farmácia Última atualização em 13.03.2022
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20 principais medicamentos com os mesmos componentes:
20 principais medicamentos com os mesmos tratamentos:
Azor é indicado para o tratamento da hipertensão, isoladamente ou com outros agentes anti-hipertensivos, para baixar a pressão arterial. A redução da pressão arterial reduz o risco de eventos cardiovasculares fatais e não fatais, principalmente derrames e infartos do miocárdio. Esses benefícios foram observados em ensaios controlados de medicamentos anti-hipertensivos de uma ampla variedade de classes farmacológicas, incluindo a classe à qual esse medicamento pertence principalmente. Não há ensaios controlados demonstrando redução de risco com a Azor.
O controle da pressão alta deve fazer parte do gerenciamento abrangente dos riscos cardiovasculares, incluindo, conforme apropriado, controle de lipídios, controle do diabetes, terapia antitrombótica, cessação do tabagismo, exercício e ingestão limitada de sódio. Muitos pacientes precisarão de mais de um medicamento para atingir as metas de pressão arterial. Para aconselhamento específico sobre metas e gerenciamento, consulte diretrizes publicadas, como as do Comitê Nacional Conjunto de Prevenção, Detecção, Avaliação e Tratamento de Pressão Sanguínea (JNC) do Programa Nacional de Educação em Alta Pressão Sanguínea.
Inúmeros medicamentos anti-hipertensivos, de uma variedade de classes farmacológicas e com diferentes mecanismos de ação, foram mostrados em ensaios clínicos randomizados para reduzir a morbimortalidade cardiovascular, e pode-se concluir que é uma redução da pressão arterial, e não alguma outra propriedade farmacológica dos medicamentos, isso é amplamente responsável por esses benefícios. O maior e mais consistente benefício de resultado cardiovascular foi uma redução no risco de acidente vascular cerebral, mas reduções no infarto do miocárdio e mortalidade cardiovascular também foram observadas regularmente.
A pressão sistólica ou diastólica elevada causa risco cardiovascular aumentado, e o aumento absoluto do risco por mmHg é maior em pressões sanguíneas mais altas, de modo que mesmo reduções modestas da hipertensão grave podem proporcionar benefícios substanciais. A redução relativa do risco de redução da pressão arterial é semelhante em populações com risco absoluto variável, portanto, o benefício absoluto é maior em pacientes com maior risco, independentemente de sua hipertensão (por exemplo, pacientes com diabetes ou hiperlipidemia) e espera-se que esses pacientes se beneficiem de um tratamento mais agressivo para uma meta de pressão arterial mais baixa.
Alguns medicamentos anti-hipertensivos têm efeitos menores na pressão arterial (como monoterapia) em pacientes negros, e muitos medicamentos anti-hipertensivos têm indicações e efeitos adicionais aprovados (por exemplo,., em angina, insuficiência cardíaca ou doença renal diabética). Essas considerações podem orientar a seleção da terapia.
O Azor também pode ser usado como terapia inicial em pacientes que provavelmente precisam de vários agentes anti-hipertensivos para atingir seus objetivos de pressão arterial.
Pacientes com hipertensão moderada ou grave têm um risco relativamente alto de eventos cardiovasculares (como derrames, ataques cardíacos e insuficiência cardíaca), insuficiência renal e problemas de visão, portanto o tratamento imediato é clinicamente relevante. A decisão de usar uma combinação como terapia inicial deve ser individualizada e deve ser moldada por considerações como pressão arterial basal, objetivo alvo e probabilidade incremental de atingir a meta com uma combinação em comparação à monoterapia. As metas individuais de pressão arterial podem variar de acordo com o risco do paciente.
Dados de um estudo fatorial de 8 semanas, controlado por placebo, em grupo paralelo, fornecem estimativas da probabilidade de atingir uma meta de pressão arterial com Azor em comparação com a monoterapia com amlodipina ou olmesartan medoxomil. As figuras abaixo fornecem estimativas da probabilidade de atingir os objetivos direcionados de pressão arterial sistólica ou diastólica com Azor 10/40 mg em comparação com amlodipina ou olmesartan medoxomil em monoterapia, com base na pressão arterial sistólica ou diastólica basal. A curva de cada grupo de tratamento foi estimada por modelagem de regressão logística a partir de todos os dados disponíveis desse grupo de tratamento. A cauda direita de cada curva é menos confiável devido ao pequeno número de indivíduos com altas pressões sanguíneas basais.
Figura 1: Probabilidade de obter pressão arterial sistólica (PAS) <140 mmHg na semana 8 com LOCF
Figura 2: Probabilidade de obter pressão arterial diastólica (DBP) <90 mmHg na semana 8 com LOCF
Figura 3: Probabilidade de obter pressão arterial sistólica (PAS) <130 mmHg na semana 8 com LOCF
Figura 4: Probabilidade de obter pressão arterial diastólica (DBP) <80 mmHg na semana 8 com LOCF
As figuras acima fornecem uma aproximação da probabilidade de atingir uma meta de pressão arterial direcionada (por exemplo,., Semana 8 SBP <140 mmHg ou <130 mmHg ou DBP <90 mmHg ou <80 mmHg) para os grupos de tratamento de altas doses avaliados no estudo. Azor 5/20 mg, o grupo de tratamento combinado com doses mais baixas, aumenta a probabilidade de atingir a meta de pressão arterial em comparação com as monoterapias com doses mais altas, amlodipina 10 mg e olmesartan medoxomil 40 mg.
Por exemplo, um paciente com pressão arterial basal de 160/100 mmHg tem uma probabilidade de cerca de 48% de atingir uma meta de <140 mmHg (sistólica) e uma probabilidade de 51% de atingir uma meta de <90 mmHg (diastólico) em monoterapia com olmesartan medoxomil 40 mg, e cerca de 46% de probabilidade de atingir uma meta de <140 mmHg (sistólica) e uma probabilidade de 60% de atingir uma meta de <90 mmHg (diastólico) em monoterapia com amlodipina 10 mg. A probabilidade de atingir esses mesmos objetivos aumenta para 63% (sistólica) e 71% (diastólica) em Azor 5/20 mg e para 68% (sistólica) e 85% (diastólica) em Azor 10/40 mg.
Considerações gerais
Os efeitos colaterais do olmesartan medoxomil são geralmente raros e aparentemente independentes da dose. Os da amlodipina são geralmente dependentes da dose (principalmente edema).
Os efeitos anti-hipertensivos máximos são atingidos dentro de 2 semanas após uma alteração na dose.
Azor pode ser tomado com ou sem alimentos.
Azor pode ser administrado com outros agentes anti-hipertensivos.
A dosagem pode ser aumentada após 2 semanas. A dose máxima recomendada de Azor é de 10/40 mg.
Terapia de substituição
O Azor pode ser substituído por seus componentes titulados individualmente.
Ao substituir componentes individuais, a dose de um ou de ambos os componentes pode ser aumentada se o controle da pressão arterial não for satisfatório.
Terapia adicional
O Azor pode ser usado para fornecer redução adicional da pressão arterial para pacientes não adequadamente controlados com amlodipina (ou outro bloqueador dos canais de cálcio di-hidropiridina) isoladamente ou com olmesartan medoxomil (ou outro bloqueador do receptor da angiotensina) sozinho.
Terapia Inicial
A dose inicial habitual de Azor é de 5/20 mg uma vez ao dia. A dose pode ser aumentada após 1 a 2 semanas de terapia para uma dose máxima de um comprimido de 10/40 mg uma vez ao dia, conforme necessário para controlar a pressão arterial.
A terapia inicial com Azor não é recomendada em pacientes com idade ≥75 anos ou com insuficiência hepática.
Não co-administre aliscireno com Azor em pacientes com diabetes.
AVISO
Incluído como parte do "PRECAUÇÕES" Seção
PRECAUÇÕES
Toxicidade fetal
Categoria de gravidez D
O uso de medicamentos que atuam no sistema renina-angiotensina durante o segundo e terceiro trimestres da gravidez reduz a função renal fetal e aumenta a morbidade e a morte fetal e neonatal. Os oligoidrâmnios resultantes podem estar associados à hipoplasia pulmonar fetal e deformações esqueléticas. Os efeitos adversos neonatais potenciais incluem hipoplasia do crânio, anúria, hipotensão, insuficiência renal e morte. Quando a gravidez for detectada, interrompa o Azor o mais rápido possível.
Hipotensão em pacientes com volume ou com depleção de sal
Olmesartan Medoxomil
Pode ser prevista hipotensão sintomática após o início do tratamento com olmesartan medoxomil. Pacientes com um sistema de renina-angiotensina ativado, como pacientes com depleção de volume e / ou sal (por exemplo,., aqueles que estão sendo tratados com altas doses de diuréticos) podem ser particularmente vulneráveis. Inicie o tratamento com Azor sob estreita supervisão médica. Se ocorrer hipotensão, coloque o paciente na posição supina e, se necessário, faça uma infusão intravenosa de solução salina normal. Uma resposta hipotensiva transitória não é uma contra-indicação para tratamento posterior, que geralmente pode ser continuada sem dificuldade depois que a pressão arterial se estabilizar.
Vasodilatação
Amlodipina
Como a vasodilatação atribuível à amlodipina em Azor é de início gradual, raramente foi relatada hipotensão aguda após administração oral. No entanto, tenha cuidado, como em qualquer outro vasodilatador periférico, ao administrar Azor, particularmente em pacientes com estenose aórtica grave.
Pacientes com doença arterial coronariana obstrutiva grave
Pacientes, particularmente aqueles com doença arterial coronariana obstrutiva grave, podem desenvolver maior frequência, duração ou gravidade da angina ou infarto agudo do miocárdio ao iniciar a terapia com bloqueadores dos canais de cálcio ou no momento do aumento da dose. O mecanismo desse efeito não foi elucidado.
Pacientes com insuficiência cardíaca congestiva
Amlodipina
A amlodipina (5 a 10 mg por dia) foi estudada em um estudo controlado por placebo de 1153 pacientes com insuficiência cardíaca classe III ou IV da NYHA em doses estáveis de inibidor da ECA, digoxina e diuréticos. O acompanhamento foi de pelo menos 6 meses, com uma média de cerca de 14 meses. Não houve efeito adverso geral na sobrevida ou morbidade cardíaca (conforme definido por arritmia com risco de vida, infarto agudo do miocárdio ou hospitalização por insuficiência cardíaca agravada). A amlodipina foi comparada ao placebo em quatro estudos de 8 a 12 semanas de pacientes com insuficiência cardíaca classe II / III da NYHA, envolvendo um total de 697 pacientes. Nesses estudos, não havia evidências de agravamento da insuficiência cardíaca com base em medidas de tolerância ao exercício, classificação da NYHA, sintomas ou FEVE
Pacientes com função renal prejudicada
Azor
Não há estudos de Azor em pacientes com insuficiência renal.
Olmesartan Medoxomil
Podem ser previstas alterações na função renal em indivíduos suscetíveis tratados com olmesartan medoxomil como consequência da inibição do sistema renina-angiotensina-aldosterona. Em pacientes cuja função renal pode depender da atividade do sistema renina-angiotensina-aldosterona (por exemplo,., pacientes com insuficiência cardíaca congestiva grave), o tratamento com inibidores da enzima de conversão da angiotensina e antagonistas dos receptores da angiotensina tem sido associado a oligúria ou azotemia progressiva e (raramente) com insuficiência renal aguda e / ou morte. Efeitos semelhantes podem ocorrer em pacientes tratados com Azor por causa do componente olmesartan medoxomil.
Em estudos com inibidores da ECA em pacientes com estenose da artéria renal unilateral ou bilateral, foram relatados aumentos na creatinina sérica ou no nitrogênio da uréia no sangue (BUN). Não houve uso prolongado de olmesartan medoxomil em pacientes com estenose unilateral ou bilateral da artéria renal, mas efeitos semelhantes seriam esperados com o olmesartan medoxomil e o Azor.
Pacientes com comprometimento hepático
Amlodipina
Uma vez que a amlodipina é extensamente metabolizada pelo fígado e pela meia-vida de eliminação plasmática (t½) é de 56 horas em pacientes com função hepática gravemente comprometida, tenha cuidado ao administrar Azor a pacientes com insuficiência hepática grave.
Pacientes com insuficiência hepática têm diminuição da depuração da amlodipina. Recomenda-se iniciar a amlodipina ou adicionar amlodipina a 2,5 mg em pacientes com insuficiência hepática. A dose mais baixa de Azor é de 5/20 mg; portanto, a terapia inicial com Azor não é recomendada em pacientes com insuficiência hepática.
Enteropatia semelhante a Sprue
Diarréia crônica grave com perda substancial de peso foi relatada em pacientes que tomam olmesartan meses a anos após o início do medicamento. As biópsias intestinais dos pacientes frequentemente demonstravam atrofia vilã. Se um paciente desenvolver esses sintomas durante o tratamento com olmesartan, exclua outras etiologias. Considere a descontinuação do Azor nos casos em que nenhuma outra etiologia é identificada.
Desequilíbrios eletrolíticos
Azor contém olmesartan, um medicamento que inibe o sistema renina-angiotensina (SRA). Drogas que inibem o SRA podem causar hipercalemia. Monitore eletrólitos séricos periodicamente.
Testes de laboratório
Azor
Houve uma diminuição maior na hemoglobina e hematócrito no produto combinado em comparação com qualquer componente. Outras alterações laboratoriais geralmente podem ser atribuídas a qualquer componente da monoterapia.
Amlodipina
Na experiência pós-comercialização, foram relatadas elevações das enzimas hepáticas (6.2).
Olmesartan Medoxomil
Na experiência pós-comercialização, foram relatados níveis aumentados de creatinina no sangue.
Toxicologia Não Clínica
Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento de Fertilidade
Amlodipina. Ratos e camundongos tratados com maleato de amlodipina na dieta por até dois anos, em concentrações calculadas para fornecer níveis de dosagem diária de amlodipina 0,5, 1,25 e 2,5 mg / kg / dia, não mostraram evidência de um efeito carcinogênico do medicamento. Para o mouse, a dose mais alta foi em mg / m2 base, semelhante à dose máxima humana recomendada (MRHD) de amlodipina 10 mg / dia. Para o rato, a dose mais alta foi de um mg / m2 base, cerca de duas vezes e meia o MRHD. (Cálculos baseados em um paciente de 60 kg.)
Estudos de mutagenicidade realizados com maleato de amlodipina não revelaram efeitos relacionados a medicamentos no nível do gene ou do cromossomo.
Não houve efeito na fertilidade de ratos tratados por via oral com maleato de amlodipina (homens por 64 dias e mulheres por 14 dias antes do acasalamento) em doses de amlodipina até 10 mg / kg / dia (cerca de 10 vezes o MRHD de 10 mg / dia em um mg / m2 base).
Olmesartan Medoxomil
O olmesartan não era cancerígeno quando administrado por administração alimentar em ratos por até 2 anos. A dose mais alta testada (2000 mg / kg / dia) foi de um mg / m2 base, cerca de 480 vezes a dose máxima humana recomendada (MRHD) de 40 mg / dia. Dois estudos de carcinogenicidade realizados em camundongos, um estudo de gavagem de 6 meses no camundongo nocaute p53 e um estudo de administração alimentar de 6 meses no camundongo transgênico Hras2, em doses de até 1000 mg / kg / dia (cerca de 120 vezes o MRHD) , não revelou evidência de efeito carcinogênico do olmesartan. O olmesartan medoxomil e o olmesartan apresentaram resultados negativos no in vitro Ensaio de transformação de células embrionárias de hamster sírio e não mostrou evidência de toxicidade genética no teste de Ames (mutagenicidade bacteriana). No entanto, ambos demonstraram induzir aberrações cromossômicas em células cultivadas in vitro (Pulmão de hamster chinês) e positivo para mutações de timidina quinase no in vitro ensaio de linfoma de camundongo. O olmesartan medoxomil apresentou resultado negativo in vivo para mutações no intestino e nos rins MutaMouse e para clastogenicidade na medula óssea do camundongo (teste de micronúcleos) em doses orais de até 2000 mg / kg (olmesartan não testado).
A fertilidade dos ratos não foi afetada pela administração de olmesartan em doses tão altas quanto 1000 mg / kg / dia (240 vezes o MRHD) em um estudo em que a dosagem foi iniciada 2 (feminino) ou 9 (masculino) semanas antes do acasalamento.
Use em populações específicas
Gravidez
Categoria de gravidez D
O uso de medicamentos que atuam no sistema renina-angiotensina durante o segundo e terceiro trimestres da gravidez reduz a função renal fetal e aumenta a morbidade e a morte fetal e neonatal. Os oligoidrâmnios resultantes podem estar associados à hipoplasia pulmonar fetal e deformações esqueléticas. Os efeitos adversos neonatais potenciais incluem hipoplasia do crânio, anúria, hipotensão, insuficiência renal e morte. Quando a gravidez for detectada, interrompa o Azor o mais rápido possível. Esses resultados adversos geralmente estão associados ao uso desses medicamentos no segundo e terceiro trimestre da gravidez. A maioria dos estudos epidemiológicos que examinam anormalidades fetais após a exposição ao uso de anti-hipertensivos no primeiro trimestre não distinguiu medicamentos que afetam o sistema renina-angiotensina de outros agentes anti-hipertensivos. O manejo adequado da hipertensão materna durante a gravidez é importante para otimizar os resultados para a mãe e o feto.
No caso incomum de que não há alternativa apropriada à terapia com medicamentos que afetam o sistema renina-angiotensina para um paciente em particular, avalie a mãe do risco potencial para o feto. Realize exames de ultrassom serial para avaliar o ambiente intra-amniótico. Se for observado oligoidrâmnio, interrompa Azor, a menos que seja considerado salva-vidas para a mãe. O teste fetal pode ser apropriado, com base na semana da gravidez. Pacientes e médicos devem estar cientes, no entanto, de que os oligoidrâmnios podem não aparecer até depois que o feto sofreu ferimentos irreversíveis. Observe atentamente os bebês com histórias de no útero exposição ao Azor para hipotensão, oligúria e hipercalemia.
Olmesartan
Não foram observados efeitos teratogênicos quando o olmesartan medoxomil foi administrado a ratos prenhes em doses orais até 1000 mg / kg / dia (240 vezes a dose máxima humana recomendada (MRHD) em mg / m2 coelhos prenhes em doses orais até 1 mg / kg / dia (metade do MRHD em mg / m2 base; doses mais altas não puderam ser avaliadas quanto a efeitos no desenvolvimento fetal, pois eram letais para o efeito). Em ratos, reduções significativas no peso ao nascer do filhote e ganho de peso foram observadas em doses ≥1,6 mg / kg / dia, e atrasos nos marcos do desenvolvimento (separação tardia do ouvido auricular, erupção de incisivos inferiores, aparência de cabelo abdominal, descida de testículos, e separação de pálpebras) e aumentos dependentes da dose na incidência de dilatação da pelve renal foram observados em doses ≥ 8 mg / kg / dia. A dose de efeito não observado para toxicidade no desenvolvimento em ratos é de 0,3 mg / kg / dia, cerca de um décimo do MRHD de 40 mg / dia.
Amlodipina
Nenhuma evidência de teratogenicidade ou outra toxicidade embrionária / fetal foi encontrada quando ratos e coelhos prenhes foram tratados por via oral com maleato de amlodipina em doses de até 10 mg de amlodipina / kg / dia (respectivamente cerca de 10 e 20 vezes a dose humana máxima recomendada de 10 mg de amlodipina em mg / m2 base) durante seus respectivos períodos de organogênese principal. (Cálculos baseados no peso do paciente de 60 kg). No entanto, o tamanho da ninhada diminuiu significativamente (cerca de 50%) e o número de mortes intra-uterinas aumentou significativamente (cerca de 5 vezes) em ratos que receberam maleato de amlodipina em uma dose equivalente a 10 mg de amlodipina / kg / dia por 14 dias antes do acasalamento e durante todo o acasalamento e gestação. Demonstrou-se que o maleato de amlodipina prolonga o período gestacional e a duração do trabalho em ratos nessa dose. Não há estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. A amlodipina deve ser usada durante a gravidez apenas se o benefício potencial justificar o risco potencial para o feto.
Mães de enfermagem
Não se sabe se os componentes de amlodipina ou olmesartan medoxomil do Azor são excretados no leite humano, mas o olmesartan é secretado em baixa concentração no leite de ratos lactantes. Devido ao potencial de efeitos adversos no lactente, deve-se tomar uma decisão sobre interromper a amamentação ou interromper o medicamento, levando em consideração a importância do medicamento para a mãe.
Uso pediátrico
Neonatos com uma história de exposição in utero ao azor
Se ocorrer oligúria ou hipotensão, atenção direta ao suporte da pressão arterial e perfusão renal. Transfusões ou diálise de troca podem ser necessárias como um meio de reverter a hipotensão e / ou substituir a função renal desordenada.
A segurança e eficácia do Azor em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.
Amlodipina
O efeito da amlodipina na pressão arterial em pacientes com menos de 6 anos de idade não é conhecido.
Olmesartan medoxomil
A segurança e eficácia do olmesartan medoxomil em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.
Uso geriátrico
Do número total de indivíduos no estudo clínico duplo-cego de Azor, 20% (384/1940) tinham 65 anos ou mais e 3% (62/1940) tinham 75 anos ou mais. Não foram observadas diferenças gerais de segurança ou eficácia entre indivíduos com 65 anos de idade ou indivíduos mais velhos e mais jovens.
Pacientes idosos têm diminuição da depuração da amlodipina. Recomenda-se iniciar amlodipina ou adicionar amlodipina a 2,5 mg em pacientes com idade ≥75 anos. A dose mais baixa de Azor é de 5/20 mg; portanto, a terapia inicial com Azor não é recomendada em pacientes com idade ≥75 anos.
Amlodipina
A experiência clínica relatada não identificou diferenças nas respostas entre pacientes idosos e jovens. Em geral, a seleção da dose para um paciente idoso deve ser cautelosa, geralmente começando na extremidade baixa da faixa de dosagem, refletindo a maior frequência de diminuição da função hepática, renal ou cardíaca e de doença concomitante ou outra terapia medicamentosa. Pacientes idosos diminuíram a depuração da amlodipina com um aumento resultante da AUC de aproximadamente 40% a 60%, e uma dose inicial mais baixa pode ser necessária.
Olmesartan Medoxomil
Do número total de pacientes hipertensos que receberam olmesartan medoxomil em estudos clínicos, mais de 20% tinham 65 anos ou mais, enquanto mais de 5% tinham 75 anos ou mais. Não foram observadas diferenças gerais de eficácia ou segurança entre pacientes idosos e pacientes mais jovens. Outra experiência clínica relatada não identificou diferenças nas respostas entre pacientes idosos e jovens, mas uma maior sensibilidade de alguns indivíduos mais velhos não pode ser descartada.
Compromisso hepático
Não há estudos de Azor em pacientes com insuficiência hepática, mas a amlodipina e o olmesartan medoxomil apresentam aumentos moderados na exposição em pacientes com insuficiência hepática. Tenha cuidado ao administrar Azor a pacientes com insuficiência hepática grave.
Pacientes com insuficiência hepática têm diminuição da depuração da amlodipina. Recomenda-se iniciar a amlodipina ou adicionar amlodipina a 2,5 mg em pacientes com insuficiência hepática. A dose mais baixa de Azor é de 5/20 mg; portanto, a terapia inicial com Azor não é recomendada em pacientes com insuficiência hepática.
Compromisso renal
Não há estudos de Azor em pacientes com insuficiência renal.
Amlodipina
A farmacocinética da amlodipina não é significativamente influenciada pela insuficiência renal. Pacientes com insuficiência renal podem, portanto, receber a dose inicial usual.
Olmesartan Medoxomil
Pacientes com insuficiência renal têm concentrações séricas elevadas de olmesartan em comparação com pacientes com função renal normal. Após doses repetidas, a AUC foi aproximadamente triplicada em pacientes com insuficiência renal grave (depuração da creatinina <20 mL / min). Nenhum ajuste posológico inicial é recomendado para pacientes com insuficiência renal moderada a acentuada (depuração da creatinina <40 mL / min).
Pacientes negros
Do número total de indivíduos no estudo clínico duplo-cego de Azor, 25% (481/1940) eram pacientes negros. Azor foi eficaz no tratamento de pacientes negros (geralmente uma população com baixa renina), e a magnitude da redução da pressão arterial em pacientes negros se aproximou da observada em pacientes não negros.
Experiência em ensaios clínicos
Como os estudos clínicos são realizados em condições muito variadas, as taxas de reação adversa observadas nos estudos clínicos de um medicamento não podem ser diretamente comparadas às taxas nos estudos clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática.
Azor
Os dados descritos abaixo refletem a exposição ao Azor em mais de 1600 pacientes, incluindo mais de 1000 expostos por pelo menos 6 meses e mais de 700 expostos por 1 ano. Azor foi estudado em um estudo fatorial controlado por placebo (ver Estudos clínicos). A população tinha uma idade média de 54 anos e incluía aproximadamente 55% dos homens. Setenta e um por cento eram caucasianos e 25% eram negros. Os pacientes receberam doses variando de 5/20 mg a 10/40 mg por via oral uma vez ao dia.
A incidência geral de reações adversas na terapia com Azor foi semelhante à observada com doses correspondentes dos componentes individuais de Azor e ao placebo. As reações adversas relatadas foram geralmente leves e raramente levaram à descontinuação do tratamento (2,6% para Azor e 6,8% para placebo).
Edema
O edema é um efeito adverso conhecido e dependente da dose da amlodipina, mas não do olmesartan medoxomil.
A incidência de edema subtraída por placebo durante o período de tratamento de 8 semanas, randomizado e duplo-cego foi maior com amlodipina 10 mg em monoterapia. A incidência foi significativamente reduzida quando 20 mg ou 40 mg de olmesartan medoxomil foram adicionados à dose de 10 mg de amlodipina.
Incidência de Edema Subtraída por Placebo Durante o Período de Tratamento Duplo-Cego
Olmesartan Medoxomil | ||||
Placebo | 20 mg | 40 mg | ||
Amlodipina | Placebo | -* | -2,4% | 6,2% |
5 mg | 0,7% | 5,7% | 6,2% | |
10 mg | 24,5% | 13,3% | 11,2% | |
* 12,3% = incidência real de placebo |
Em todos os grupos de tratamento, a frequência do edema foi geralmente maior em mulheres do que em homens, como foi observado em estudos anteriores de amlodipina.
Reações adversas observadas em taxas mais baixas durante o período duplo-cego também ocorreram nos pacientes tratados com Azor com aproximadamente a mesma ou maior incidência que nos pacientes que receberam placebo. Isso incluía hipotensão, hipotensão ortostática, erupção cutânea, prurido, palpitação, frequência urinária e noctúria.
O perfil de eventos adversos obtido em 44 semanas de terapia combinada aberta com amlodipina mais olmesartan medoxomil foi semelhante ao observado durante o período de 8 semanas, duplo-cego e controlado por placebo.
Terapia Inicial
Analisando os dados descritos acima especificamente para a terapia inicial, observou-se que doses mais altas de Azor causavam um pouco mais de hipotensão e sintomas ortostáticos, mas não na dose inicial recomendada de Azor 5/20 mg. Não foi observado aumento na incidência de síncope ou quase síncope. As incidências de descontinuação devido a qualquer tratamento que surja eventos adversos na fase de dupla ocultação estão resumidas na tabela abaixo.
Descontinuação para qualquer Evento Adverso Emergente do Tratamento1
Olmesartan Medoxomil | |||||
Placebo | 10 mg | 20 mg | 40 mg | ||
Amlodipina | Placebo | 4,9% | 4,3% | 5,6% | 3,1% |
5 mg | 3,7% | 0,0% | 1,2% | 3,7% | |
10 mg | 5,5% | 6,8% | 2,5% | 5,6% | |
1 A hipertensão é contada como falha do tratamento e não como evento adverso emergente do tratamento. N = 160-163 indivíduos por grupo de tratamento. |
Amlodipina
A amlodipina foi avaliada quanto à segurança em mais de 11.000 pacientes em ensaios clínicos nos EUA e no exterior. A maioria das reações adversas relatadas durante o tratamento com amlodipina foram de gravidade leve ou moderada. Em ensaios clínicos controlados comparando diretamente a amlodipina (N = 1730) em doses de até 10 mg ao placebo (N = 1250), foi necessária a descontinuação da amlodipina devido a reações adversas em apenas cerca de 1,5% dos pacientes tratados com amlodipinet e cerca de 1% dos pacientes tratados com placebo. Os efeitos colaterais mais comuns foram dor de cabeça e edema. A incidência (%) dos efeitos colaterais relacionados à dose foi a seguinte:
Evento adverso | Placebo N = 520 | 2,5 mg N = 275 | 5,0 mg N = 296 | 10,0 mg N = 268 |
Edema | 0.6 | 1.8 | 3.0 | 10,8 |
Tontura | 1.5 | 1.1 | 3.4 | 3.4 |
Flushing | 0.0 | 0,7 | 1.4 | 2.6 |
Palpitações | 0.6 | 0,7 | 1.4 | 4.5 |
Para várias experiências adversas que parecem estar relacionadas a medicamentos e doses, houve uma incidência maior em mulheres do que em homens associados ao tratamento com amlodipina, conforme mostrado na tabela a seguir :
Evento adverso | Placebo | Amlodipina | ||
Masculino =% (N = 914) | Feminino =% (N = 336) | Masculino =% (N = 1218) | Feminino =% (N = 512) | |
Edema | 1.4 | 5.1 | 5.6 | 14,6 |
Flushing | 0.3 | 0,9 | 1.5 | 4.5 |
Palpitações | 0,9 | 0,9 | 1.4 | 3.3 |
Sonolência | 0,8 | 0.3 | 1.3 | 1.6 |
Olmesartan Medoxomil
O olmesartan medoxomil foi avaliado quanto à segurança em mais de 3825 pacientes / indivíduos, incluindo mais de 3275 pacientes tratados por hipertensão em ensaios controlados. Essa experiência incluiu cerca de 900 pacientes tratados por pelo menos 6 meses e mais de 525 tratados por pelo menos 1 ano. O tratamento com olmesartan medoxomil foi bem tolerado, com uma incidência de eventos adversos semelhantes aos observados com o placebo. Os eventos foram geralmente leves, transitórios e sem relação com a dose de olmesartan medoxomil.
A frequência geral de eventos adversos não estava relacionada à dose. A análise de grupos de gênero, idade e raça não demonstrou diferenças entre pacientes tratados com olmesartan medoxomil e placebo. A taxa de saques devido a eventos adversos em todos os ensaios de pacientes hipertensos foi de 2,4% (ou seja,.79/3278) dos pacientes tratados com olmesartan medoxomil e 2,7% (ou seja,.32/1179) dos pacientes controle. Em ensaios controlados por placebo, o único evento adverso que ocorreu em mais de 1% dos pacientes tratados com olmesartan medoxomil e com maior incidência em pacientes tratados com olmesartan medoxomil vs. placebo foi tontura (3% vs 1%).
Experiência pós-comercialização
As seguintes reações adversas foram identificadas durante o uso pós-aprovação dos componentes individuais do Azor. Como essas reações são relatadas voluntariamente a partir de uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição a medicamentos.
Amlodipina
O seguinte evento pós-comercialização foi relatado com pouca frequência quando uma relação causal é incerta: ginecomastia. Na experiência pós-comercialização, foram relatadas elevações da icterícia e enzimas hepáticas (principalmente consistentes com colestase ou hepatite), em alguns casos graves o suficiente para exigir hospitalização, em associação com o uso de amlodipina.
Olmesartan Medoxomil
As seguintes reações adversas foram relatadas na experiência pós-comercialização :
Corpo como um todo: astenia, angioedema, reações anafiláticas, edema periférico
Gastrointestinal: vômitos, diarréia, enteropatia semelhante a sprue
Distúrbios metabólicos e nutricionais: hipercalemia
Musculoesquelético: rabdomiólise
Sistema Urogenital: insuficiência renal aguda
Pele e apêndices: alopecia, prurido, urticária
Dados de um estudo controlado e um estudo epidemiológico sugeriram que o olmesartan em altas doses pode aumentar o risco cardiovascular (CV) em pacientes diabéticos, mas os dados gerais não são conclusivos. O estudo ROADMAP randomizado, controlado por placebo e duplo-cego (ensaio de prevenção de olmesartan e diabetes microalbuminúria randomizado, n = 4447) examinou o uso de olmesartan, 40 mg por dia, vs. placebo em pacientes com diabetes mellitus tipo 2, normoalbuminúria e pelo menos um fator de risco adicional para doença CV. O estudo atingiu seu objetivo primário, atraso no início da microalbuminúria, mas o olmesartan não teve efeito benéfico no declínio da taxa de filtração glomerular (TFG). Houve um achado de aumento da mortalidade CV (morte cardíaca súbita julgada, infarto do miocárdio fatal, acidente vascular cerebral fatal, morte por revascularização) no grupo olmesartan em comparação com o grupo placebo (15 olmesartan vs. 3 placebo, HR 4,9, intervalo de confiança de 95% [IC], 1,4, 17), mas o risco de infarto do miocárdio não fatal foi menor com olmesartan (HR 0,64, IC 95% 0,35, 1,18).
O estudo epidemiológico incluiu pacientes com 65 anos ou mais com exposição geral de> 300.000 pacientes-ano. No subgrupo de pacientes diabéticos que recebem olmesartan em altas doses (40 mg / d) por> 6 meses, parecia haver um risco aumentado de morte (HR 2.0, IC 95% 1.1, 3.8) em comparação com pacientes semelhantes que tomam outros angiotensina bloqueadores do receptor. Por outro lado, o uso de olmesartan em altas doses em pacientes não diabéticos parecia estar associado a um risco reduzido de morte (HR 0,46, IC 95% 0,24, 0,86) em comparação com pacientes semelhantes que tomam outros bloqueadores dos receptores da angiotensina. Não foram observadas diferenças entre os grupos que receberam doses mais baixas de olmesartan em comparação com outros bloqueadores da angiotensina ou aqueles que receberam terapia por <6 meses.
No geral, esses dados suscitam a preocupação de um possível risco aumentado de CV associado ao uso de olmesartan em altas doses em pacientes diabéticos. No entanto, existem preocupações com a credibilidade da descoberta de um risco aumentado de CV, notadamente a observação no grande estudo epidemiológico para um benefício de sobrevivência em não diabéticos de magnitude semelhante à descoberta adversa em diabéticos.
Não há informações sobre superdosagem com Azor em humanos.
Amlodipina
Doses orais únicas de maleato de amlodipina equivalente a 40 mg de amlodipina / kg e 100 mg de amlodipina / kg em camundongos e ratos, respectivamente, causaram mortes. Doses únicas de maleato de amlodipina oral equivalentes a 4 ou mais mg de amlodipina / kg ou mais em cães (11 ou mais vezes a dose máxima humana recomendada em mg / m)2 base) causou uma vasodilatação e hipotensão periféricas marcadas.
Pode-se esperar que a sobredosagem cause vasodilatação periférica excessiva com hipotensão acentuada e possivelmente uma taquicardia reflexa. Nos seres humanos, a experiência com superdosagem intencional de amlodipina é limitada.
Se ocorrer sobredosagem maciça, deve ser instituído monitoramento cardíaco e respiratório ativo. Medições freqüentes da pressão arterial são essenciais. Caso ocorra hipotensão, deve-se iniciar o suporte cardiovascular, incluindo elevação das extremidades e administração criteriosa de fluidos. Se a hipotensão não responder a essas medidas conservadoras, a administração de vasopressores (como fenilefrina) deve ser considerada com atenção ao volume circulante e à produção de urina. O gluconato de cálcio intravenoso pode ajudar a reverter os efeitos do bloqueio da entrada de cálcio. Como a amlodipina é altamente ligada às proteínas, é provável que a hemodiálise não seja benéfica.
Olmesartan medoxomil. Dados limitados estão disponíveis relacionados à superdosagem em humanos. As manifestações mais prováveis de superdosagem seriam hipotensão e taquicardia; bradicardia pode ser encontrada se ocorrer estimulação parassimpática (vagal). Se ocorrer hipotensão sintomática, o tratamento de suporte deve ser iniciado. A dialisabilidade do olmesartan é desconhecida.
Amlodipina
Após a administração de doses terapêuticas em pacientes com hipertensão, a amlodipina produz vasodilatação, resultando em uma redução da pressão arterial supina e permanente. Essas reduções na pressão arterial não são acompanhadas por uma mudança significativa nos níveis de freqüência cardíaca ou catecolamina plasmática com doses crônicas.
Com administração oral crônica uma vez ao dia, a eficácia anti-hipertensiva é mantida por pelo menos 24 horas. As concentrações plasmáticas se correlacionam com o efeito em pacientes jovens e idosos. A magnitude da redução da pressão arterial com amlodipina também está correlacionada com a altura da elevação pré-tratamento; assim, indivíduos com hipertensão moderada (pressão diastólica 105-114 mmHg) tiveram uma resposta cerca de 50% maior que pacientes com hipertensão leve (pressão diastólica 90-104 mmHg). Os indivíduos normotensos não apresentaram alterações clinicamente significativas nas pressões sanguíneas (+ 1 / -2 mmHg).
Em pacientes hipertensos com função renal normal, doses terapêuticas de amlodipina resultaram em uma diminuição da resistência vascular renal e um aumento na taxa de filtração glomerular e no fluxo plasmático renal efetivo sem alteração na fração de filtração ou na proteinúria.
Como com outros bloqueadores dos canais de cálcio, medições hemodinâmicas da função cardíaca em repouso e durante o exercício (ou andando) em pacientes com função ventricular normal tratados com amlodipina, geralmente demonstraram um pequeno aumento no índice cardíaco sem influência significativa na pressão ou no volume diastólico final do ventrículo esquerdo. Em estudos hemodinâmicos, a amlodipina não foi associada a um efeito inotrópico negativo quando administrada na faixa de doses terapêuticas a animais e homens intactos, mesmo quando co-administrada com betabloqueadores ao homem. Achados semelhantes, no entanto, foram observados em pacientes normais ou bem compensados com insuficiência cardíaca com agentes que possuem efeitos inotrópicos negativos significativos.
A amlodipina não altera a função nodal sinoatrial ou a condução atrioventricular em animais ou homens intactos. Em estudos clínicos em que a amlodipina foi administrada em combinação com betabloqueadores a pacientes com hipertensão ou angina, não foram observados efeitos adversos nos parâmetros eletrocardiográficos.
Olmesartan Medoxomil
Doses de olmesartan medoxomil de 2,5 mg a 40 mg inibem os efeitos prensadores da infusão de angiotensina I. A duração do efeito inibitório foi relacionada à dose, com doses de olmesartan medoxomil> 40 mg dando> 90% de inibição em 24 horas.
As concentrações plasmáticas de angiotensina I e angiotensina II e atividade da renina plasmática (PRA) aumentam após a administração única e repetida de olmesartan medoxomil a indivíduos saudáveis e pacientes hipertensos. A administração repetida de até 80 mg de olmesartan medoxomil teve influência mínima nos níveis de aldosterona e nenhum efeito no potássio sérico.
A farmacocinética da amlodipina e do olmesartan medoxomil de Azor é equivalente à farmacocinética da amlodipina e do olmesartan medoxomil quando administrada separadamente. A biodisponibilidade de ambos os componentes está bem abaixo de 100%, mas nenhum componente é afetado pelos alimentos. As meias-vidas efetivas de amlodipina (45 ± 11 horas) e olmesartan (7 ± 1 horas) resultam em um acúmulo de 2 a 3 vezes para amlodipina e acúmulo insignificante de olmesartan com dosagem única ao dia.
Amlodipina
Após administração oral de doses terapêuticas de amlodipina, a absorção produz concentrações plasmáticas máximas entre 6 e 12 horas. A biodisponibilidade absoluta é estimada entre 64% e 90%.
Olmesartan Medoxomil
O olmesartan medoxomil é rápida e completamente bioativado pela hidrólise do éster ao olmesartan durante a absorção do trato gastrointestinal. A biodisponibilidade absoluta do olmesartan medoxomil é de aproximadamente 26%. Após administração oral, a concentração plasmática máxima (Cmax) de olmesartan é atingida após 1 a 2 horas. Os alimentos não afetam a biodisponibilidade do olmesartan medoxomil.
Distribuição
Amlodipina
Ex vivo estudos demonstraram que aproximadamente 93% da droga circulante está ligada às proteínas plasmáticas em pacientes hipertensos. Os níveis plasmáticos de amlodipina no estado estacionário são atingidos após 7 a 8 dias de dosagem diária consecutiva.
Olmesartan medoxomil
O volume de distribuição do olmesartan é de aproximadamente 17 L. O olmesartan está altamente ligado às proteínas plasmáticas (99%) e não penetra nos glóbulos vermelhos. A ligação às proteínas é constante em concentrações plasmáticas de olmesartan bem acima da faixa alcançada com as doses recomendadas.
Em ratos, o olmesartan cruzou mal a barreira hematoencefálica, se é que o fez. O olmesartan passou pela barreira placentária em ratos e foi distribuído ao feto. O olmesartan foi distribuído ao leite em baixos níveis em ratos.
Metabolismo e excreção
Amlodipina
A amlodipina é extensivamente (cerca de 90%) convertida em metabólitos inativos via metabolismo hepático. A eliminação do plasma é bifásica, com uma meia-vida de eliminação terminal de cerca de 30 a 50 horas. Dez por cento do composto original e 60% dos metabólitos são excretados na urina.
Olmesartan medoxomil
Após a conversão rápida e completa de olmesartan medoxomil em olmesartan durante a absorção, praticamente não há mais metabolismo do olmesartan. A depuração plasmática total do olmesartan é de 1,3 L / h, com uma depuração renal de 0,6 L / h. Aproximadamente 35% a 50% da dose absorvida é recuperada na urina, enquanto o restante é eliminado nas fezes pela bílis.
O olmesartan parece ser eliminado de maneira bifásica, com uma meia-vida de eliminação terminal de aproximadamente 13 horas. O olmesartan mostra farmacocinética linear após doses orais únicas de até 320 mg e doses orais múltiplas de até 80 mg. Os níveis de olmesartan no estado estacionário são atingidos dentro de 3 a 5 dias e não ocorre acúmulo no plasma com a administração uma vez ao dia.
Geriátrico
As propriedades farmacocinéticas do Azor em idosos são semelhantes às dos componentes individuais.
Amlodipina
Pacientes idosos diminuíram a depuração da amlodipina com um aumento resultante na AUC de aproximadamente 40% a 60%, e uma dose inicial mais baixa pode ser necessária.
Olmesartan medoxomil
A farmacocinética do olmesartan medoxomil foi estudada em idosos (≥65 anos). Globalmente, as concentrações plasmáticas máximas de olmesartan foram semelhantes em adultos jovens e idosos. Foi observado acúmulo modesto de olmesartan em idosos com doses repetidas; AUCss, τ foi 33% maior em pacientes idosos, correspondendo a uma redução aproximada de 30% na CLR.
Pediátrico
Amlodipina
Sessenta e dois pacientes hipertensos com idades entre 6 e 17 anos receberam doses de amlodipina entre 1,25 mg e 20 mg. A depuração ajustada ao peso e o volume de distribuição foram semelhantes aos valores em adultos.
Olmesartan medoxomil
A farmacocinética do olmesartan medoxomil não foi investigada em pacientes com menos de 18 anos de idade.
Gênero
A análise farmacocinética da população indicou que pacientes do sexo feminino tinham folgas aproximadamente 15% menores de olmesartan do que pacientes do sexo masculino. O gênero não teve efeito na depuração da amlodipina.
Olmesartan medoxomil
Pequenas diferenças foram observadas na farmacocinética do olmesartan medoxomil em mulheres em comparação com homens. A AUC e a Cmax foram 10% a 15% maiores em mulheres do que em homens.
Insuficiência renal
Amlodipina
A farmacocinética da amlodipina não é significativamente influenciada pela insuficiência renal. Pacientes com insuficiência renal podem, portanto, receber a dose inicial usual.
Olmesartan medoxomil
Em pacientes com insuficiência renal, as concentrações séricas de olmesartan foram elevadas em comparação com indivíduos com função renal normal. Após doses repetidas, a AUC foi aproximadamente triplicada em pacientes com insuficiência renal grave (depuração da creatinina <20 mL / min). A farmacocinética do olmesartan medoxomil em pacientes submetidos à hemodiálise não foi estudada. Nenhum ajuste posológico inicial é recomendado para pacientes com insuficiência renal moderada a acentuada (depuração da creatinina <40 mL / min).
Insuficiência hepática
Amlodipina
Pacientes com insuficiência hepática diminuíram a depuração da amlodipina, com um aumento resultante na AUC de aproximadamente 40% a 60%.
Olmesartan medoxomil
Foram observados aumentos na AUC0-∞ e na Cmax em pacientes com insuficiência hepática moderada em comparação com aqueles em controles correspondentes, com um aumento na AUC de cerca de 60%.
Insuficiência Cardíaca
Amlodipina
Pacientes com insuficiência cardíaca diminuíram a depuração da amlodipina, com um aumento resultante na AUC de aproximadamente 40% a 60%.