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Medicamente revisado por Kovalenko Svetlana Olegovna, Farmácia Última atualização em 09.04.2022
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20 principais medicamentos com os mesmos componentes:
20 principais medicamentos com os mesmos tratamentos:
Azor é indicado para o tratamento da hipertensão, isoladamente ou com outros agentes anti-hipertensivos, para baixar a pressão arterial. A redução da pressão arterial reduz o risco de eventos cardiovasculares fatais e não fatais, principalmente derrames e infartos do miocárdio. Esses benefícios foram observados em ensaios controlados de medicamentos anti-hipertensivos de uma ampla variedade de classes farmacológicas, incluindo a classe à qual esse medicamento pertence principalmente. Não há ensaios controlados demonstrando redução de risco com a Azor.
O controle da pressão alta deve fazer parte do gerenciamento abrangente dos riscos cardiovasculares, incluindo, conforme apropriado, controle de lipídios, controle do diabetes, terapia antitrombótica, cessação do tabagismo, exercício e ingestão limitada de sódio. Muitos pacientes precisarão de mais de um medicamento para atingir as metas de pressão arterial. Para aconselhamento específico sobre metas e gerenciamento, consulte diretrizes publicadas, como as do Comitê Nacional Conjunto de Prevenção, Detecção, Avaliação e Tratamento de Pressão Sanguínea (JNC) do Programa Nacional de Educação em Alta Pressão Sanguínea.
Inúmeros medicamentos anti-hipertensivos, de uma variedade de classes farmacológicas e com diferentes mecanismos de ação, foram mostrados em ensaios clínicos randomizados para reduzir a morbimortalidade cardiovascular, e pode-se concluir que é uma redução da pressão arterial, e não alguma outra propriedade farmacológica dos medicamentos, isso é amplamente responsável por esses benefícios. O maior e mais consistente benefício de resultado cardiovascular foi uma redução no risco de acidente vascular cerebral, mas reduções no infarto do miocárdio e mortalidade cardiovascular também foram observadas regularmente.
A pressão sistólica ou diastólica elevada causa risco cardiovascular aumentado, e o aumento absoluto do risco por mmHg é maior em pressões sanguíneas mais altas, de modo que mesmo reduções modestas da hipertensão grave podem proporcionar benefícios substanciais. A redução relativa do risco de redução da pressão arterial é semelhante em populações com risco absoluto variável, portanto, o benefício absoluto é maior em pacientes com maior risco, independentemente de sua hipertensão (por exemplo, pacientes com diabetes ou hiperlipidemia) e espera-se que esses pacientes se beneficiem de um tratamento mais agressivo para uma meta de pressão arterial mais baixa.
Alguns medicamentos anti-hipertensivos têm efeitos menores na pressão arterial (como monoterapia) em pacientes negros, e muitos medicamentos anti-hipertensivos têm indicações e efeitos adicionais aprovados (por exemplo,., em angina, insuficiência cardíaca ou doença renal diabética). Essas considerações podem orientar a seleção da terapia.
O Azor também pode ser usado como terapia inicial em pacientes que provavelmente precisam de vários agentes anti-hipertensivos para atingir seus objetivos de pressão arterial.
Pacientes com hipertensão moderada ou grave têm um risco relativamente alto de eventos cardiovasculares (como derrames, ataques cardíacos e insuficiência cardíaca), insuficiência renal e problemas de visão, portanto o tratamento imediato é clinicamente relevante. A decisão de usar uma combinação como terapia inicial deve ser individualizada e deve ser moldada por considerações como pressão arterial basal, objetivo alvo e probabilidade incremental de atingir a meta com uma combinação em comparação à monoterapia. As metas individuais de pressão arterial podem variar de acordo com o risco do paciente.
Dados de um estudo fatorial de 8 semanas, controlado por placebo, em grupo paralelo, fornecem estimativas da probabilidade de atingir uma meta de pressão arterial com Azor em comparação com a monoterapia com amlodipina ou olmesartan medoxomil. As figuras abaixo fornecem estimativas da probabilidade de atingir os objetivos direcionados de pressão arterial sistólica ou diastólica com Azor 10/40 mg em comparação com amlodipina ou olmesartan medoxomil em monoterapia, com base na pressão arterial sistólica ou diastólica basal. A curva de cada grupo de tratamento foi estimada por modelagem de regressão logística a partir de todos os dados disponíveis desse grupo de tratamento. A cauda direita de cada curva é menos confiável devido ao pequeno número de indivíduos com altas pressões sanguíneas basais.
Figura 1: Probabilidade de obter pressão arterial sistólica (PAS) <140 mmHg na semana 8 com LOCF
Figura 2: Probabilidade de obter pressão arterial diastólica (DBP) <90 mmHg na semana 8 com LOCF
Figura 3: Probabilidade de obter pressão arterial sistólica (PAS) <130 mmHg na semana 8 com LOCF
Figura 4: Probabilidade de obter pressão arterial diastólica (DBP) <80 mmHg na semana 8 com LOCF
As figuras acima fornecem uma aproximação da probabilidade de atingir uma meta de pressão arterial direcionada (por exemplo,., Semana 8 SBP <140 mmHg ou <130 mmHg ou DBP <90 mmHg ou <80 mmHg) para os grupos de tratamento de altas doses avaliados no estudo. Azor 5/20 mg, o grupo de tratamento combinado com doses mais baixas, aumenta a probabilidade de atingir a meta de pressão arterial em comparação com as monoterapias com doses mais altas, amlodipina 10 mg e olmesartan medoxomil 40 mg.
Por exemplo, um paciente com pressão arterial basal de 160/100 mmHg tem uma probabilidade de cerca de 48% de atingir uma meta de <140 mmHg (sistólica) e uma probabilidade de 51% de atingir uma meta de <90 mmHg (diastólico) em monoterapia com olmesartan medoxomil 40 mg, e cerca de 46% de probabilidade de atingir uma meta de <140 mmHg (sistólica) e uma probabilidade de 60% de atingir uma meta de <90 mmHg (diastólico) em monoterapia com amlodipina 10 mg. A probabilidade de atingir esses mesmos objetivos aumenta para 63% (sistólica) e 71% (diastólica) em Azor 5/20 mg e para 68% (sistólica) e 85% (diastólica) em Azor 10/40 mg.
Considerações gerais
Os efeitos colaterais do olmesartan medoxomil são geralmente raros e aparentemente independentes da dose. Os da amlodipina são geralmente dependentes da dose (principalmente edema).
Os efeitos anti-hipertensivos máximos são atingidos dentro de 2 semanas após uma alteração na dose.
Azor pode ser tomado com ou sem alimentos.
Azor pode ser administrado com outros agentes anti-hipertensivos.
A dosagem pode ser aumentada após 2 semanas. A dose máxima recomendada de Azor é de 10/40 mg.
Terapia de substituição
O Azor pode ser substituído por seus componentes titulados individualmente.
Ao substituir componentes individuais, a dose de um ou de ambos os componentes pode ser aumentada se o controle da pressão arterial não for satisfatório.
Terapia adicional
O Azor pode ser usado para fornecer redução adicional da pressão arterial para pacientes não adequadamente controlados com amlodipina (ou outro bloqueador dos canais de cálcio di-hidropiridina) isoladamente ou com olmesartan medoxomil (ou outro bloqueador do receptor da angiotensina) sozinho.
Terapia Inicial
A dose inicial habitual de Azor é de 5/20 mg uma vez ao dia. A dose pode ser aumentada após 1 a 2 semanas de terapia para uma dose máxima de um comprimido de 10/40 mg uma vez ao dia, conforme necessário para controlar a pressão arterial.
A terapia inicial com Azor não é recomendada em pacientes com idade ≥75 anos ou com insuficiência hepática.
Não co-administre aliscireno com Azor em pacientes com diabetes.
WARNINGS
Included as part of the "PRECAUTIONS" Section
PRECAUTIONS
Fetal Toxicity
Pregnancy Category D
Use of drugs that act on the renin-angiotensin system during the second and third trimesters of pregnancy reduces fetal renal function and increases fetal and neonatal morbidity and death. Resulting oligohydramnios can be associated with fetal lung hypoplasia and skeletal deformations. Potential neonatal adverse effects include skull hypoplasia, anuria, hypotension, renal failure, and death. When pregnancy is detected, discontinue Azor as soon as possible.
Hypotension In Volume- Or Salt-Depleted Patients
Olmesartan Medoxomil
Symptomatic hypotension may be anticipated after initiation of treatment with olmesartan medoxomil. Patients with an activated renin-angiotensin system, such as volume-and/or salt-depleted patients (e.g., those being treated with high doses of diuretics) may be particularly vulnerable. Initiate treatment with Azor under close medical supervision. If hypotension does occur, place the patient in the supine position and, if necessary, give an intravenous infusion of normal saline. A transient hypotensive response is not a contraindication to further treatment, which usually can be continued without difficulty once the blood pressure has stabilized.
Vasodilation
Amlodipine
Since the vasodilation attributable to amlodipine in Azor is gradual in onset, acute hypotension has rarely been reported after oral administration. Nonetheless, exercise caution, as with any other peripheral vasodilator, when administering Azor, particularly in patients with severe aortic stenosis.
Patients With Severe Obstructive Coronary Artery Disease
Patients, particularly those with severe obstructive coronary artery disease, may develop increased frequency, duration, or severity of angina or acute myocardial infarction on starting calcium channel blocker therapy or at the time of dosage increase. The mechanism of this effect has not been elucidated.
Patients With Congestive Heart Failure
Amlodipine
Amlodipine (5–10 mg per day) has been studied in a placebo-controlled trial of 1153 patients with NYHA Class III or IV heart failure on stable doses of ACE inhibitor, digoxin, and diuretics. Follow-up was at least 6 months, with a mean of about 14 months. There was no overall adverse effect on survival or cardiac morbidity (as defined by life-threatening arrhythmia, acute myocardial infarction, or hospitalization for worsened heart failure). Amlodipine has been compared to placebo in four 8–12 week studies of patients with NYHA class II/III heart failure, involving a total of 697 patients. In these studies, there was no evidence of worsening of heart failure based on measures of exercise tolerance, NYHA classification, symptoms, or LVEF.
Patients With Impaired Renal Function
Azor
There are no studies of Azor in patients with renal impairment.
Olmesartan Medoxomil
Changes in renal function may be anticipated in susceptible individuals treated with olmesartan medoxomil as a consequence of inhibiting the renin-angiotensin-aldosterone system. In patients whose renal function may depend upon the activity of the renin-angiotensin-aldosterone system (e.g., patients with severe congestive heart failure), treatment with angiotensin converting enzyme inhibitors and angiotensin receptor antagonists has been associated with oliguria or progressive azotemia and (rarely) with acute renal failure and/or death. Similar effects may occur in patients treated with Azor because of the olmesartan medoxomil component.
In studies of ACE inhibitors in patients with unilateral or bilateral renal artery stenosis, increases in serum creatinine or blood urea nitrogen (BUN) have been reported. There has been no long-term use of olmesartan medoxomil in patients with unilateral or bilateral renal artery stenosis, but similar effects would be expected with olmesartan medoxomil and Azor.
Patients With Hepatic Impairment
Amlodipine
Since amlodipine is extensively metabolized by the liver and the plasma elimination half-life (t½) is 56 hours in patients with severely impaired hepatic function, exercise caution when administering Azor to patients with severe hepatic impairment.
Patients with hepatic impairment have decreased clearance of amlodipine. Starting amlodipine or adding amlodipine at 2.5 mg in hepatically impaired patients is recommended. The lowest dose of Azor is 5/20 mg; therefore, initial therapy with Azor is not recommended in hepatically impaired patients.
Sprue-Like Enteropathy
Severe, chronic diarrhea with substantial weight loss has been reported in patients taking olmesartan months to years after drug initiation. Intestinal biopsies of patients often demonstrated villous atrophy. If a patient develops these symptoms during treatment with olmesartan, exclude other etiologies. Consider discontinuation of Azor in cases where no other etiology is identified.
Electrolyte Imbalances
Azor contains olmesartan, a drug that inhibits the renin-angiotensin system (RAS). Drugs that inhibit the RAS can cause hyperkalemia. Monitor serum electrolytes periodically.
Laboratory Tests
Azor
There was a greater decrease in hemoglobin and hematocrit in the combination product compared to either component. Other laboratory changes can usually be attributed to either monotherapy component.
Amlodipine
In post-marketing experience, hepatic enzyme elevations have been reported (6.2).
Olmesartan Medoxomil
In post-marketing experience, increased blood creatinine levels have been reported.
Nonclinical Toxicology
Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment Of Fertility
Amlodipine. Rats and mice treated with amlodipine maleate in the diet for up to two years, at concentrations calculated to provide daily dosage levels of amlodipine 0.5, 1.25, and 2.5 mg/kg/day showed no evidence of a carcinogenic effect of the drug. For the mouse, the highest dose was, on a mg/m2 basis, similar to the maximum recommended human dose (MRHD) of amlodipine 10 mg/day. For the rat, the highest dose was, on a mg/m2 basis, about two and a half times the MRHD. (Calculations based on a 60 kg patient.)
Mutagenicity studies conducted with amlodipine maleate revealed no drug related effects at either the gene or chromosome level.
There was no effect on the fertility of rats treated orally with amlodipine maleate (males for 64 days and females for 14 days prior to mating) at doses of amlodipine up to 10 mg/kg/day (about 10 times the MRHD of 10 mg/day on a mg/m2 basis).
Olmesartan Medoxomil
Olmesartan was not carcinogenic when administered by dietary administration to rats for up to 2 years. The highest dose tested (2000 mg/kg/day) was, on a mg/m2 basis, about 480 times the maximum recommended human dose (MRHD) of 40 mg/day. Two carcinogenicity studies conducted in mice, a 6-month gavage study in the p53 knockout mouse and a 6-month dietary administration study in the Hras2 transgenic mouse, at doses of up to 1000 mg/kg/day (about 120 times the MRHD), revealed no evidence of a carcinogenic effect of olmesartan. Both olmesartan medoxomil and olmesartan tested negative in the in vitro Syrian hamster embryo cell transformation assay and showed no evidence of genetic toxicity in the Ames (bacterial mutagenicity) test. However, both were shown to induce chromosomal aberrations in cultured cells in vitro (Chinese hamster lung) and tested positive for thymidine kinase mutations in the in vitro mouse lymphoma assay. Olmesartan medoxomil tested negative in vivo for mutations in the MutaMouse intestine and kidney and for clastogenicity in mouse bone marrow (micronucleus test) at oral doses of up to 2000 mg/kg (olmesartan not tested).
Fertility of rats was unaffected by administration of olmesartan at dose levels as high as 1000 mg/kg/day (240 times the MRHD) in a study in which dosing was begun 2 (female) or 9 (male) weeks prior to mating.
Use In Specific Populations
Pregnancy
Pregnancy Category D
Use of drugs that act on the renin-angiotensin system during the second and third trimesters of pregnancy reduces fetal renal function and increases fetal and neonatal morbidity and death. Resulting oligohydramnios can be associated with fetal lung hypoplasia and skeletal deformations. Potential neonatal adverse effects include skull hypoplasia, anuria, hypotension, renal failure, and death. When pregnancy is detected, discontinue Azor as soon as possible. These adverse outcomes are usually associated with use of these drugs in the second and third trimester of pregnancy. Most epidemiologic studies examining fetal abnormalities after exposure to antihypertensive use in the first trimester have not distinguished drugs affecting the renin-angiotensin system from other antihypertensive agents. Appropriate management of maternal hypertension during pregnancy is important to optimize outcomes for both mother and fetus.
In the unusual case that there is no appropriate alternative to therapy with drugs affecting the renin-angiotensin system for a particular patient, apprise the mother of the potential risk to the fetus. Perform serial ultrasound examinations to assess the intraamniotic environment. If oligohydramnios is observed, discontinue Azor, unless it is considered lifesaving for the mother. Fetal testing may be appropriate, based on the week of pregnancy. Patients and physicians should be aware, however, that oligohydramnios may not appear until after the fetus has sustained irreversible injury. Closely observe infants with histories of in utero exposure to Azor for hypotension, oliguria, and hyperkalemia.
Olmesartan
No teratogenic effects were observed when olmesartan medoxomil was administered to pregnant rats at oral doses up to 1000 mg/kg/day (240 times the maximum recommended human dose (MRHD) on a mg/m2 basis) or pregnant rabbits at oral doses up to 1 mg/kg/day (half the MRHD on a mg/m2 basis; higher doses could not be evaluated for effects on fetal development as they were lethal to the does). In rats, significant decreases in pup birth weight and weight gain were observed at doses ≥1.6 mg/kg/day, and delays in developmental milestones (delayed separation of ear auricular, eruption of lower incisors, appearance of abdominal hair, descent of testes, and separation of eyelids) and dose-dependent increases in the incidence of dilation of the renal pelvis were observed at doses ≥ 8 mg/kg/day. The no observed effect dose for developmental toxicity in rats is 0.3 mg/kg/day, about one-tenth the MRHD of 40 mg/day.
Amlodipine
No evidence of teratogenicity or other embryo/fetal toxicity was found when pregnant rats and rabbits were treated orally with amlodipine maleate at doses of up to 10 mg amlodipine/kg/day (respectively about 10 and 20 times the maximum recommended human dose of 10 mg amlodipine on a mg/m2 basis) during their respective periods of major organogenesis. (Calculations based on a patient weight of 60 kg). However, litter size was significantly decreased (by about 50%) and the number of intrauterine deaths was significantly increased (about 5-fold) in rats receiving amlodipine maleate at a dose equivalent to 10 mg amlodipine/kg/day for 14 days before mating and throughout mating and gestation. Amlodipine maleate has been shown to prolong both the gestational period and the duration of labor in rats at this dose. There are no adequate and well-controlled studies in pregnant women. Amlodipine should be used during pregnancy only if the potential benefit justifies the potential risk to the fetus.
Nursing Mothers
It is not known whether the amlodipine or olmesartan medoxomil components of Azor are excreted in human milk, but olmesartan is secreted at low concentration in the milk of lactating rats. Because of the potential for adverse effects on the nursing infant, a decision should be made whether to discontinue nursing or discontinue the drug, taking into account the importance of the drug to the mother.
Pediatric Use
Neonates With A History Of In Utero Exposure To Azor
If oliguria or hypotension occurs, direct attention toward support of blood pressure and renal perfusion. Exchange transfusions or dialysis may be required as a means of reversing hypotension and/or substituting for disordered renal function.
The safety and effectiveness of Azor in pediatric patients have not been established.
Amlodipine
The effect of amlodipine on blood pressure in patients less than 6 years of age is not known.
Olmesartan medoxomil
Safety and effectiveness of olmesartan medoxomil in pediatric patients have not been established.
Geriatric Use
Of the total number of subjects in the double-blind clinical study of Azor, 20% (384/1940) were 65 years of age or older and 3% (62/1940) were 75 years or older. No overall differences in safety or effectiveness were observed between subjects 65 years of age or older and younger subjects.
Elderly patients have decreased clearance of amlodipine. Starting amlodipine or adding amlodipine at 2.5 mg in patients ≥75 years old is recommended. The lowest dose of Azor is 5/20 mg; therefore, initial therapy with Azor is not recommended in patients ≥75 years old.
Amlodipine
Reported clinical experience has not identified differences in responses between the elderly and younger patients. In general, dose selection for an elderly patient should be cautious, usually starting at the low end of the dosing range, reflecting the greater frequency of decreased hepatic, renal, or cardiac function, and of concomitant disease or other drug therapy. Elderly patients have decreased clearance of amlodipine with a resulting increase of AUC of approximately 40% to 60%, and a lower initial dose may be required.
Olmesartan Medoxomil
Of the total number of hypertensive patients receiving olmesartan medoxomil in clinical studies, more than 20% were 65 years of age and over, while more than 5% were 75 years of age and older. No overall differences in effectiveness or safety were observed between elderly patients and younger patients. Other reported clinical experience has not identified differences in responses between the elderly and younger patients, but greater sensitivity of some older individuals cannot be ruled out.
Hepatic Impairment
There are no studies of Azor in patients with hepatic insufficiency, but both amlodipine and olmesartan medoxomil show moderate increases in exposure in patients with hepatic impairment. Use caution when administering Azor to patients with severe hepatic impairment.
Patients with hepatic impairment have decreased clearance of amlodipine. Starting amlodipine or adding amlodipine at 2.5 mg in patients with hepatic impairment is recommended. The lowest dose of Azor is 5/20 mg; therefore, initial therapy with Azor is not recommended in hepatically impaired patients.
Renal Impairment
There are no studies of Azor in patients with renal impairment.
Amlodipine
The pharmacokinetics of amlodipine are not significantly influenced by renal impairment. Patients with renal failure may therefore receive the usual initial dose.
Olmesartan Medoxomil
Patients with renal insufficiency have elevated serum concentrations of olmesartan compared with patients with normal renal function. After repeated dosing, AUC was approximately tripled in patients with severe renal impairment (creatinine clearance <20 mL/min). No initial dosage adjustment is recommended for patients with moderate to marked renal impairment (creatinine clearance <40 mL/min).
Black Patients
Of the total number of subjects in the double-blind clinical study of Azor, 25% (481/1940) were black patients. Azor was effective in treating black patients (usually a low-renin population), and the magnitude of blood pressure reduction in black patients approached that observed for non-black patients.
Experiência em ensaios clínicos
Como os estudos clínicos são realizados em condições muito variadas, as taxas de reação adversa observadas nos estudos clínicos de um medicamento não podem ser diretamente comparadas às taxas nos estudos clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática.
Azor
Os dados descritos abaixo refletem a exposição ao Azor em mais de 1600 pacientes, incluindo mais de 1000 expostos por pelo menos 6 meses e mais de 700 expostos por 1 ano. Azor foi estudado em um estudo fatorial controlado por placebo (ver Estudos clínicos). A população tinha uma idade média de 54 anos e incluía aproximadamente 55% dos homens. Setenta e um por cento eram caucasianos e 25% eram negros. Os pacientes receberam doses variando de 5/20 mg a 10/40 mg por via oral uma vez ao dia.
A incidência geral de reações adversas na terapia com Azor foi semelhante à observada com doses correspondentes dos componentes individuais de Azor e ao placebo. As reações adversas relatadas foram geralmente leves e raramente levaram à descontinuação do tratamento (2,6% para Azor e 6,8% para placebo).
Edema
O edema é um efeito adverso conhecido e dependente da dose da amlodipina, mas não do olmesartan medoxomil.
A incidência de edema subtraída por placebo durante o período de tratamento de 8 semanas, randomizado e duplo-cego foi maior com amlodipina 10 mg em monoterapia. A incidência foi significativamente reduzida quando 20 mg ou 40 mg de olmesartan medoxomil foram adicionados à dose de 10 mg de amlodipina.
Incidência de Edema Subtraída por Placebo Durante o Período de Tratamento Duplo-Cego
Olmesartan Medoxomil | ||||
Placebo | 20 mg | 40 mg | ||
Amlodipina | Placebo | -* | -2,4% | 6,2% |
5 mg | 0,7% | 5,7% | 6,2% | |
10 mg | 24,5% | 13,3% | 11,2% | |
* 12,3% = incidência real de placebo |
Em todos os grupos de tratamento, a frequência do edema foi geralmente maior em mulheres do que em homens, como foi observado em estudos anteriores de amlodipina.
Reações adversas observadas em taxas mais baixas durante o período duplo-cego também ocorreram nos pacientes tratados com Azor com aproximadamente a mesma ou maior incidência que nos pacientes que receberam placebo. Isso incluía hipotensão, hipotensão ortostática, erupção cutânea, prurido, palpitação, frequência urinária e noctúria.
O perfil de eventos adversos obtido em 44 semanas de terapia combinada aberta com amlodipina mais olmesartan medoxomil foi semelhante ao observado durante o período de 8 semanas, duplo-cego e controlado por placebo.
Terapia Inicial
Analisando os dados descritos acima especificamente para a terapia inicial, observou-se que doses mais altas de Azor causavam um pouco mais de hipotensão e sintomas ortostáticos, mas não na dose inicial recomendada de Azor 5/20 mg. Não foi observado aumento na incidência de síncope ou quase síncope. As incidências de descontinuação devido a qualquer tratamento que surja eventos adversos na fase de dupla ocultação estão resumidas na tabela abaixo.
Descontinuação para qualquer Evento Adverso Emergente do Tratamento1
Olmesartan Medoxomil | |||||
Placebo | 10 mg | 20 mg | 40 mg | ||
Amlodipina | Placebo | 4,9% | 4,3% | 5,6% | 3,1% |
5 mg | 3,7% | 0,0% | 1,2% | 3,7% | |
10 mg | 5,5% | 6,8% | 2,5% | 5,6% | |
1 A hipertensão é contada como falha do tratamento e não como evento adverso emergente do tratamento. N = 160-163 indivíduos por grupo de tratamento. |
Amlodipina
A amlodipina foi avaliada quanto à segurança em mais de 11.000 pacientes em ensaios clínicos nos EUA e no exterior. A maioria das reações adversas relatadas durante o tratamento com amlodipina foram de gravidade leve ou moderada. Em ensaios clínicos controlados comparando diretamente a amlodipina (N = 1730) em doses de até 10 mg ao placebo (N = 1250), foi necessária a descontinuação da amlodipina devido a reações adversas em apenas cerca de 1,5% dos pacientes tratados com amlodipinet e cerca de 1% dos pacientes tratados com placebo. Os efeitos colaterais mais comuns foram dor de cabeça e edema. A incidência (%) dos efeitos colaterais relacionados à dose foi a seguinte:
Evento adverso | Placebo N = 520 | 2,5 mg N = 275 | 5,0 mg N = 296 | 10,0 mg N = 268 |
Edema | 0.6 | 1.8 | 3.0 | 10,8 |
Tontura | 1.5 | 1.1 | 3.4 | 3.4 |
Flushing | 0.0 | 0,7 | 1.4 | 2.6 |
Palpitações | 0.6 | 0,7 | 1.4 | 4.5 |
Para várias experiências adversas que parecem estar relacionadas a medicamentos e doses, houve uma incidência maior em mulheres do que em homens associados ao tratamento com amlodipina, conforme mostrado na tabela a seguir :
Evento adverso | Placebo | Amlodipina | ||
Masculino =% (N = 914) | Feminino =% (N = 336) | Masculino =% (N = 1218) | Feminino =% (N = 512) | |
Edema | 1.4 | 5.1 | 5.6 | 14,6 |
Flushing | 0.3 | 0,9 | 1.5 | 4.5 |
Palpitações | 0,9 | 0,9 | 1.4 | 3.3 |
Sonolência | 0,8 | 0.3 | 1.3 | 1.6 |
Olmesartan Medoxomil
O olmesartan medoxomil foi avaliado quanto à segurança em mais de 3825 pacientes / indivíduos, incluindo mais de 3275 pacientes tratados por hipertensão em ensaios controlados. Essa experiência incluiu cerca de 900 pacientes tratados por pelo menos 6 meses e mais de 525 tratados por pelo menos 1 ano. O tratamento com olmesartan medoxomil foi bem tolerado, com uma incidência de eventos adversos semelhantes aos observados com o placebo. Os eventos foram geralmente leves, transitórios e sem relação com a dose de olmesartan medoxomil.
A frequência geral de eventos adversos não estava relacionada à dose. A análise de grupos de gênero, idade e raça não demonstrou diferenças entre pacientes tratados com olmesartan medoxomil e placebo. A taxa de saques devido a eventos adversos em todos os ensaios de pacientes hipertensos foi de 2,4% (ou seja,.79/3278) dos pacientes tratados com olmesartan medoxomil e 2,7% (ou seja,.32/1179) dos pacientes controle. Em ensaios controlados por placebo, o único evento adverso que ocorreu em mais de 1% dos pacientes tratados com olmesartan medoxomil e com maior incidência em pacientes tratados com olmesartan medoxomil vs. placebo foi tontura (3% vs 1%).
Experiência pós-comercialização
As seguintes reações adversas foram identificadas durante o uso pós-aprovação dos componentes individuais do Azor. Como essas reações são relatadas voluntariamente a partir de uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição a medicamentos.
Amlodipina
O seguinte evento pós-comercialização foi relatado com pouca frequência quando uma relação causal é incerta: ginecomastia. Na experiência pós-comercialização, foram relatadas elevações da icterícia e enzimas hepáticas (principalmente consistentes com colestase ou hepatite), em alguns casos graves o suficiente para exigir hospitalização, em associação com o uso de amlodipina.
Olmesartan Medoxomil
As seguintes reações adversas foram relatadas na experiência pós-comercialização :
Corpo como um todo: astenia, angioedema, reações anafiláticas, edema periférico
Gastrointestinal: vômitos, diarréia, enteropatia semelhante a sprue
Distúrbios metabólicos e nutricionais: hipercalemia
Musculoesquelético: rabdomiólise
Sistema Urogenital: insuficiência renal aguda
Pele e apêndices: alopecia, prurido, urticária
Dados de um estudo controlado e um estudo epidemiológico sugeriram que o olmesartan em altas doses pode aumentar o risco cardiovascular (CV) em pacientes diabéticos, mas os dados gerais não são conclusivos. O estudo ROADMAP randomizado, controlado por placebo e duplo-cego (ensaio de prevenção de olmesartan e diabetes microalbuminúria randomizado, n = 4447) examinou o uso de olmesartan, 40 mg por dia, vs. placebo em pacientes com diabetes mellitus tipo 2, normoalbuminúria e pelo menos um fator de risco adicional para doença CV. O estudo atingiu seu objetivo primário, atraso no início da microalbuminúria, mas o olmesartan não teve efeito benéfico no declínio da taxa de filtração glomerular (TFG). Houve um achado de aumento da mortalidade CV (morte cardíaca súbita julgada, infarto do miocárdio fatal, acidente vascular cerebral fatal, morte por revascularização) no grupo olmesartan em comparação com o grupo placebo (15 olmesartan vs. 3 placebo, HR 4,9, intervalo de confiança de 95% [IC], 1,4, 17), mas o risco de infarto do miocárdio não fatal foi menor com olmesartan (HR 0,64, IC 95% 0,35, 1,18).
O estudo epidemiológico incluiu pacientes com 65 anos ou mais com exposição geral de> 300.000 pacientes-ano. No subgrupo de pacientes diabéticos que recebem olmesartan em altas doses (40 mg / d) por> 6 meses, parecia haver um risco aumentado de morte (HR 2.0, IC 95% 1.1, 3.8) em comparação com pacientes semelhantes que tomam outros angiotensina bloqueadores do receptor. Por outro lado, o uso de olmesartan em altas doses em pacientes não diabéticos parecia estar associado a um risco reduzido de morte (HR 0,46, IC 95% 0,24, 0,86) em comparação com pacientes semelhantes que tomam outros bloqueadores dos receptores da angiotensina. Não foram observadas diferenças entre os grupos que receberam doses mais baixas de olmesartan em comparação com outros bloqueadores da angiotensina ou aqueles que receberam terapia por <6 meses.
No geral, esses dados suscitam a preocupação de um possível risco aumentado de CV associado ao uso de olmesartan em altas doses em pacientes diabéticos. No entanto, existem preocupações com a credibilidade da descoberta de um risco aumentado de CV, notadamente a observação no grande estudo epidemiológico para um benefício de sobrevivência em não diabéticos de magnitude semelhante à descoberta adversa em diabéticos.
Não há informações sobre superdosagem com Azor em humanos.
Amlodipina
Doses orais únicas de maleato de amlodipina equivalente a 40 mg de amlodipina / kg e 100 mg de amlodipina / kg em camundongos e ratos, respectivamente, causaram mortes. Doses únicas de maleato de amlodipina oral equivalentes a 4 ou mais mg de amlodipina / kg ou mais em cães (11 ou mais vezes a dose máxima humana recomendada em mg / m)2 base) causou uma vasodilatação e hipotensão periféricas marcadas.
Pode-se esperar que a sobredosagem cause vasodilatação periférica excessiva com hipotensão acentuada e possivelmente uma taquicardia reflexa. Nos seres humanos, a experiência com superdosagem intencional de amlodipina é limitada.
Se ocorrer sobredosagem maciça, deve ser instituído monitoramento cardíaco e respiratório ativo. Medições freqüentes da pressão arterial são essenciais. Caso ocorra hipotensão, deve-se iniciar o suporte cardiovascular, incluindo elevação das extremidades e administração criteriosa de fluidos. Se a hipotensão não responder a essas medidas conservadoras, a administração de vasopressores (como fenilefrina) deve ser considerada com atenção ao volume circulante e à produção de urina. O gluconato de cálcio intravenoso pode ajudar a reverter os efeitos do bloqueio da entrada de cálcio. Como a amlodipina é altamente ligada às proteínas, é provável que a hemodiálise não seja benéfica.
Olmesartan medoxomil. Dados limitados estão disponíveis relacionados à superdosagem em humanos. As manifestações mais prováveis de superdosagem seriam hipotensão e taquicardia; bradicardia pode ser encontrada se ocorrer estimulação parassimpática (vagal). Se ocorrer hipotensão sintomática, o tratamento de suporte deve ser iniciado. A dialisabilidade do olmesartan é desconhecida.
Amlodipina
Após a administração de doses terapêuticas em pacientes com hipertensão, a amlodipina produz vasodilatação, resultando em uma redução da pressão arterial supina e permanente. Essas reduções na pressão arterial não são acompanhadas por uma mudança significativa nos níveis de freqüência cardíaca ou catecolamina plasmática com doses crônicas.
Com administração oral crônica uma vez ao dia, a eficácia anti-hipertensiva é mantida por pelo menos 24 horas. As concentrações plasmáticas se correlacionam com o efeito em pacientes jovens e idosos. A magnitude da redução da pressão arterial com amlodipina também está correlacionada com a altura da elevação pré-tratamento; assim, indivíduos com hipertensão moderada (pressão diastólica 105-114 mmHg) tiveram uma resposta cerca de 50% maior que pacientes com hipertensão leve (pressão diastólica 90-104 mmHg). Os indivíduos normotensos não apresentaram alterações clinicamente significativas nas pressões sanguíneas (+ 1 / -2 mmHg).
Em pacientes hipertensos com função renal normal, doses terapêuticas de amlodipina resultaram em uma diminuição da resistência vascular renal e um aumento na taxa de filtração glomerular e no fluxo plasmático renal efetivo sem alteração na fração de filtração ou na proteinúria.
Como com outros bloqueadores dos canais de cálcio, medições hemodinâmicas da função cardíaca em repouso e durante o exercício (ou andando) em pacientes com função ventricular normal tratados com amlodipina, geralmente demonstraram um pequeno aumento no índice cardíaco sem influência significativa na pressão ou no volume diastólico final do ventrículo esquerdo. Em estudos hemodinâmicos, a amlodipina não foi associada a um efeito inotrópico negativo quando administrada na faixa de doses terapêuticas a animais e homens intactos, mesmo quando co-administrada com betabloqueadores ao homem. Achados semelhantes, no entanto, foram observados em pacientes normais ou bem compensados com insuficiência cardíaca com agentes que possuem efeitos inotrópicos negativos significativos.
A amlodipina não altera a função nodal sinoatrial ou a condução atrioventricular em animais ou homens intactos. Em estudos clínicos em que a amlodipina foi administrada em combinação com betabloqueadores a pacientes com hipertensão ou angina, não foram observados efeitos adversos nos parâmetros eletrocardiográficos.
Olmesartan Medoxomil
Doses de olmesartan medoxomil de 2,5 mg a 40 mg inibem os efeitos prensadores da infusão de angiotensina I. A duração do efeito inibitório foi relacionada à dose, com doses de olmesartan medoxomil> 40 mg dando> 90% de inibição em 24 horas.
As concentrações plasmáticas de angiotensina I e angiotensina II e atividade da renina plasmática (PRA) aumentam após a administração única e repetida de olmesartan medoxomil a indivíduos saudáveis e pacientes hipertensos. A administração repetida de até 80 mg de olmesartan medoxomil teve influência mínima nos níveis de aldosterona e nenhum efeito no potássio sérico.
A farmacocinética da amlodipina e do olmesartan medoxomil de Azor é equivalente à farmacocinética da amlodipina e do olmesartan medoxomil quando administrada separadamente. A biodisponibilidade de ambos os componentes está bem abaixo de 100%, mas nenhum componente é afetado pelos alimentos. As meias-vidas efetivas de amlodipina (45 ± 11 horas) e olmesartan (7 ± 1 horas) resultam em um acúmulo de 2 a 3 vezes para amlodipina e acúmulo insignificante de olmesartan com dosagem única ao dia.
Amlodipina
Após administração oral de doses terapêuticas de amlodipina, a absorção produz concentrações plasmáticas máximas entre 6 e 12 horas. A biodisponibilidade absoluta é estimada entre 64% e 90%.
Olmesartan Medoxomil
O olmesartan medoxomil é rápida e completamente bioativado pela hidrólise do éster ao olmesartan durante a absorção do trato gastrointestinal. A biodisponibilidade absoluta do olmesartan medoxomil é de aproximadamente 26%. Após administração oral, a concentração plasmática máxima (Cmax) de olmesartan é atingida após 1 a 2 horas. Os alimentos não afetam a biodisponibilidade do olmesartan medoxomil.
Distribuição
Amlodipina
Ex vivo estudos demonstraram que aproximadamente 93% da droga circulante está ligada às proteínas plasmáticas em pacientes hipertensos. Os níveis plasmáticos de amlodipina no estado estacionário são atingidos após 7 a 8 dias de dosagem diária consecutiva.
Olmesartan medoxomil
O volume de distribuição do olmesartan é de aproximadamente 17 L. O olmesartan está altamente ligado às proteínas plasmáticas (99%) e não penetra nos glóbulos vermelhos. A ligação às proteínas é constante em concentrações plasmáticas de olmesartan bem acima da faixa alcançada com as doses recomendadas.
Em ratos, o olmesartan cruzou mal a barreira hematoencefálica, se é que o fez. O olmesartan passou pela barreira placentária em ratos e foi distribuído ao feto. O olmesartan foi distribuído ao leite em baixos níveis em ratos.
Metabolismo e excreção
Amlodipina
A amlodipina é extensivamente (cerca de 90%) convertida em metabólitos inativos via metabolismo hepático. A eliminação do plasma é bifásica, com uma meia-vida de eliminação terminal de cerca de 30 a 50 horas. Dez por cento do composto original e 60% dos metabólitos são excretados na urina.
Olmesartan medoxomil
Após a conversão rápida e completa de olmesartan medoxomil em olmesartan durante a absorção, praticamente não há mais metabolismo do olmesartan. A depuração plasmática total do olmesartan é de 1,3 L / h, com uma depuração renal de 0,6 L / h. Aproximadamente 35% a 50% da dose absorvida é recuperada na urina, enquanto o restante é eliminado nas fezes pela bílis.
O olmesartan parece ser eliminado de maneira bifásica, com uma meia-vida de eliminação terminal de aproximadamente 13 horas. O olmesartan mostra farmacocinética linear após doses orais únicas de até 320 mg e doses orais múltiplas de até 80 mg. Os níveis de olmesartan no estado estacionário são atingidos dentro de 3 a 5 dias e não ocorre acúmulo no plasma com a administração uma vez ao dia.
Geriátrico
As propriedades farmacocinéticas do Azor em idosos são semelhantes às dos componentes individuais.
Amlodipina
Pacientes idosos diminuíram a depuração da amlodipina com um aumento resultante na AUC de aproximadamente 40% a 60%, e uma dose inicial mais baixa pode ser necessária.
Olmesartan medoxomil
A farmacocinética do olmesartan medoxomil foi estudada em idosos (≥65 anos). Globalmente, as concentrações plasmáticas máximas de olmesartan foram semelhantes em adultos jovens e idosos. Foi observado acúmulo modesto de olmesartan em idosos com doses repetidas; AUCss, τ foi 33% maior em pacientes idosos, correspondendo a uma redução aproximada de 30% na CLR.
Pediátrico
Amlodipina
Sessenta e dois pacientes hipertensos com idades entre 6 e 17 anos receberam doses de amlodipina entre 1,25 mg e 20 mg. A depuração ajustada ao peso e o volume de distribuição foram semelhantes aos valores em adultos.
Olmesartan medoxomil
A farmacocinética do olmesartan medoxomil não foi investigada em pacientes com menos de 18 anos de idade.
Gênero
A análise farmacocinética da população indicou que pacientes do sexo feminino tinham folgas aproximadamente 15% menores de olmesartan do que pacientes do sexo masculino. O gênero não teve efeito na depuração da amlodipina.
Olmesartan medoxomil
Pequenas diferenças foram observadas na farmacocinética do olmesartan medoxomil em mulheres em comparação com homens. A AUC e a Cmax foram 10% a 15% maiores em mulheres do que em homens.
Insuficiência renal
Amlodipina
A farmacocinética da amlodipina não é significativamente influenciada pela insuficiência renal. Pacientes com insuficiência renal podem, portanto, receber a dose inicial usual.
Olmesartan medoxomil
Em pacientes com insuficiência renal, as concentrações séricas de olmesartan foram elevadas em comparação com indivíduos com função renal normal. Após doses repetidas, a AUC foi aproximadamente triplicada em pacientes com insuficiência renal grave (depuração da creatinina <20 mL / min). A farmacocinética do olmesartan medoxomil em pacientes submetidos à hemodiálise não foi estudada. Nenhum ajuste posológico inicial é recomendado para pacientes com insuficiência renal moderada a acentuada (depuração da creatinina <40 mL / min).
Insuficiência hepática
Amlodipina
Pacientes com insuficiência hepática diminuíram a depuração da amlodipina, com um aumento resultante na AUC de aproximadamente 40% a 60%.
Olmesartan medoxomil
Foram observados aumentos na AUC0-∞ e na Cmax em pacientes com insuficiência hepática moderada em comparação com aqueles em controles correspondentes, com um aumento na AUC de cerca de 60%.
Insuficiência Cardíaca
Amlodipina
Pacientes com insuficiência cardíaca diminuíram a depuração da amlodipina, com um aumento resultante na AUC de aproximadamente 40% a 60%.