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Medicamente revisado por Fedorchenko Olga Valeryevna, Farmácia Última atualização em 30.03.2022
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20 principais medicamentos com os mesmos componentes:
20 principais medicamentos com os mesmos tratamentos:
Azor é indicado para o tratamento da pressão alta sozinho ou com outros agentes anti-hipertensivos para baixar a pressão arterial. A redução da pressão arterial reduz o risco de eventos cardiovasculares fatais e não fatais, especialmente derrames e infartos do miocárdio. Esses benefícios foram observados em ensaios controlados com medicamentos anti-hipertensivos de várias classes farmacológicas, incluindo a classe à qual este medicamento é de propriedade principal. Não há estudos controlados que mostrem redução do risco de azor.
O controle da pressão alta deve fazer parte do gerenciamento abrangente dos riscos cardiovasculares, incluindo controle de lipídios, controle do diabetes, terapia antitrombótica, cessação do tabagismo, exercício e ingestão limitada de sódio, se houver. Muitos pacientes precisam de mais de um medicamento para atingir as metas de pressão arterial. Aconselhamento específico sobre objetivos e gerenciamento pode ser encontrado nas diretrizes publicadas, como a do Comitê Nacional Conjunto de Prevenção, Detecção, Avaliação e Tratamento da Hipertensão (JNC) do Programa Nacional de Educação em Alta Pressão Sangue.
Inúmeros medicamentos anti-hipertensivos de várias classes farmacológicas e com diferentes mecanismos de ação foram mostrados em estudos controlados randomizados para reduzir a morbimortalidade cardiovascular, e pode ser fechado, que é uma queda na pressão arterial e não outra propriedade farmacológica do medicamento, que é amplamente responsável por essas vantagens. O maior e mais consistente benefício para o resultado cardiovascular foi uma redução no risco de acidente vascular cerebral, mas também foi observada regularmente uma diminuição no infarto do miocárdio e na mortalidade cardiovascular.
O aumento da pressão sistólica ou diastólica causa um risco cardiovascular aumentado, e o aumento absoluto do risco por mmHg é maior com pressões sanguíneas mais altas, portanto, mesmo uma redução modesta na hipertensão grave pode trazer benefícios significativos. A redução do risco relativo através da redução da pressão arterial é semelhante em populações com diferentes riscos absolutos, para que o uso absoluto nos pacientes, onde houver um risco maior, independentemente da sua hipertensão (Por exemplo, pacientes com diabetes ou hiperlipidemia) espera-se que esses pacientes cresçam, que você se beneficia de um tratamento mais agressivo para um alvo de pressão arterial mais baixa.
Alguns medicamentos anti-hipertensivos têm menos efeitos da pressão arterial (do que a monoterapia) em pacientes negros, e muitos medicamentos anti-hipertensivos têm indicações e efeitos adicionais aprovados (por exemplo,. angina de peito, insuficiência cardíaca ou doença renal diabética). Essas considerações podem orientar a seleção da terapia.
O Azor também pode ser usado como uma primeira terapia em pacientes que provavelmente precisam de vários agentes anti-hipertensivos para atingir seus objetivos de pressão arterial.
Pacientes com hipertensão moderada ou grave têm um risco relativamente alto de eventos cardiovasculares (como derrames, ataques cardíacos e insuficiência cardíaca), insuficiência renal e problemas de visão, tornando o tratamento imediato clinicamente relevante. A decisão de usar uma combinação como primeira terapia deve ser individualizada e deve ser moldada por considerações como a pressão arterial inicial, o alvo e a probabilidade incremental de atingir um objetivo com uma combinação em comparação à monoterapia. Os alvos individuais da pressão arterial podem variar dependendo do risco do paciente.
Dados de um estudo de grupo paralelo fatorial de 8 semanas, controlado por placebo, fornecem estimativas da probabilidade de atingir um alvo de pressão arterial com Azor em comparação com a monoterapia com amlodipina ou olmesartan medoxomil. Os números a seguir fornecem estimativas da probabilidade de atingir os alvos de pressão arterial sistólica ou diastólica direcionados com 10/40 mg de azor em comparação com a monoterapia com amlodipina ou olmesartan medoxomil com base na pressão arterial inicial sistólica ou diastólica. A curva de cada grupo de tratamento foi estimada por modelagem de regressão logística a partir de todos os dados disponíveis desse grupo de tratamento. A cauda direita de cada curva é menos confiável devido ao pequeno número de indivíduos com pressão alta inicial.
Figura 1: Probabilidade da pressão arterial sistólica (PAS) <140 mmHg na semana 8 com LOCF
Figura 2: Probabilidade da pressão arterial diastólica (DBP) <90 mmHg na semana 8 com LOCF
Figura 3: Probabilidade da pressão arterial sistólica (PAS) <130 mmHg na semana 8 Com o LOCF
Figura 4: Probabilidade de atingir pressão arterial diastólica (DBP) <80 mmHg na semana 8 com LOCF
As figuras acima fornecem uma aproximação da probabilidade de atingir um objetivo de pressão arterial direcionado (por exemplo,. semana 8 SBP <140 mmHg ou <130 mmHg ou um DBP <90 mmHg ou <80 mmHg) para os grupos de tratamento com altas doses avaliados no estudo . Azor 5/20 mg, a dose mais baixa do grupo de tratamento combinado, aumenta a probabilidade de atingir o alvo da pressão arterial em comparação com a dose mais alta de monoterapia, amlodipina 10 mg e olmesartan medoxomil 40 mg.
Por exemplo, um paciente com pressão arterial de saída de 160/100 mmHg tem uma probabilidade de cerca de 48%, atingir uma meta de <140 mmHg (sistólica) e uma probabilidade de 51%, atingir uma meta de <90 mmHg (diastólico) para monoterapia com olmesartan medoxomil 40 mg e cerca de 46% de probabilidade, atingir uma meta de <140 mmHg (sistólica) e uma probabilidade de 60%, atingir uma meta <90 mmHg (diastólico) para monoterapia com amlodipina 10 mg. A probabilidade de atingir os mesmos objetivos aumenta para 63% (sistólica) e 71% (diastólica) em Azor 5/20 mg e para 68% (sistólica) e 85% (diastólica) em Azor 10/40 mg.
Considerações gerais
Os efeitos colaterais do olmesartan medoxomil são geralmente raros e aparentemente independentes da dose. Os da amlodipina são geralmente dependentes da dose (principalmente edema).
Os efeitos máximos de redução da pressão arterial são alcançados dentro de 2 semanas após uma alteração na dose.
Azor pode ser tomado com ou sem alimentos.
Azor pode ser administrado com outros agentes anti-hipertensivos.
A dose pode ser aumentada após 2 semanas. A dose máxima recomendada de Azor é de 10/40 mg.
Terapia de substituição
O Azor pode ser substituído por seus componentes titulados individualmente.
Ao substituir componentes individuais, a dose de um ou de ambos os componentes pode ser aumentada se o controle da pressão arterial não for satisfatório.
Terapia adicional
O Azor pode ser usado para reduzir a pressão arterial em pacientes que não são adequadamente controlados com amlodipina (ou outro bloqueador dos canais de cálcio di-hidropiridina) isoladamente ou com olmesartan medoxomil (ou outro bloqueador dos receptores da angiotensina) sozinho.
Primeira terapia
A dose inicial habitual de Azor é de 5/20 mg uma vez ao dia. A dose pode ser aumentada para uma dose máxima de 10/40 mg comprimido uma vez ao dia após 1 a 2 semanas de terapia para verificar a pressão arterial.
A terapia inicial com Azor não é recomendada em pacientes com 75 anos ou com insuficiência hepática.
Não administre aliscireno com azor em pacientes com diabetes.
AVISO
Contido como parte do "PRECAUÇÕES" Seção
PRECAUÇÕES
toxicidade fetal
Categoria de gravidez D
O uso de medicamentos que afetam o sistema renina-angiotensina durante o segundo e terceiro trimestre de gravidez reduz a função renal fetal e aumenta a morbidade e a morte do feto e do recém-nascido. A oligoidrâmnion resultante pode estar associada à hipoplasia pulmonar fetal e deformações esqueléticas. Possíveis efeitos colaterais neonatais são hipoplasia do crânio, anúria, hipotensão, insuficiência renal e morte. Se for encontrada gravidez, pare de quebrar o Azor o mais rápido possível.
Hipotensão em pacientes com falta de volume ou sal
Olmesartan Medoxomil
Pode-se esperar hipotensão sintomática após o início do tratamento com olmesartan medoxomil. Pacientes com um sistema de renina-angiotensina ativado, como pacientes com volume e / ou baixo sal (por exemplo,., aqueles tratados com altas doses de diuréticos) podem ser particularmente vulneráveis. Inicie o tratamento com Azor sob rigorosa supervisão médica. Se ocorrer hipotensão, coloque o paciente nas costas e faça uma infusão intravenosa de solução salina normal, se necessário. Uma resposta hipotensiva temporária não é uma contra-indicação para tratamento adicional que normalmente pode ser continuada sem dificuldade depois que a pressão arterial se estabiliza.
Vasodilatação
Amlodipina
A hipotensão aguda raramente é relatada desde o início da vasodilatação, que é devida à amlodipina na azor. No entanto, como em qualquer outro vasodilatador periférico, tenha cuidado ao administrar azor, especialmente em pacientes com estenose aórtica grave.
Pacientes com doença arterial coronariana obstrutiva grave
Pacientes, especialmente pacientes com doença arterial coronariana obstrutiva grave, podem desenvolver maior frequência, duração ou gravidade da angina de peito ou infarto agudo do miocárdio ao iniciar a terapia com bloqueadores dos canais de cálcio ou no momento do aumento da dose. O mecanismo desse efeito não foi elucidado.
Pacientes com insuficiência cardíaca congestiva
Amlodipina
A amlodipina (5 a 10 mg por dia) foi testada em um estudo controlado por placebo em 1153 pacientes com insuficiência cardíaca classe III ou IV da NYHA para doses estáveis de inibidores da ECA, digoxina e diuréticos. O acompanhamento foi de pelo menos 6 meses, com uma média de cerca de 14 meses. Não houve efeitos adversos gerais na sobrevida ou morbidade cardíaca (definida por arritmia com risco de vida, infarto agudo do miocárdio ou hospitalização devido a agravamento da insuficiência cardíaca). A amlodipina foi comparada ao placebo em quatro casos - 12 semanas de estudos em pacientes com insuficiência cardíaca classe II / III da NYHA, com um total de 697 pacientes. Nesses estudos, não houve evidência de agravamento da insuficiência cardíaca com base em medições de tolerância ao estresse, classificação da NYHA, sintomas ou FEVE
Pacientes com insuficiência renal
Azor
Não há estudos sobre Azor em pacientes com insuficiência renal.
Olmesartan Medoxomil
Podem ser esperadas alterações na função renal em pessoas suscetíveis tratadas com olmesartan medoxomil como resultado da inibição do sistema renina-angiotensina-aldosterona. Em pacientes cuja função renal pode depender da atividade do sistema renina-angiotensina-aldosterona (por exemplo,. pacientes com insuficiência cardíaca grave), o tratamento com inibidores da enzima de conversão da angiotensina e antagonistas dos receptores da angiotensina tem sido associado à oligúria ou azotemia progressiva e (raro) com insuficiência renal aguda. Efeitos semelhantes podem ocorrer em pacientes tratados com Azor devido ao componente olmesartan medoxomil.
Estudos com inibidores da ECA em pacientes com estenose unilateral ou bilateral da artéria renal relataram um aumento na creatinina sérica ou no nitrogênio da uréia no sangue (BUN). Não houve uso prolongado de olmesartan medoxomil em pacientes com estenose da artéria renal unilateral ou bilateral, mas efeitos semelhantes seriam esperados com olmesartan medoxomil e azor.
Pacientes com insuficiência hepática
Amlodipina
Uma vez que a amlodipina é amplamente metabolizada pelo fígado e pela meia-vida de eliminação plasmática (t½) é de 56 horas em pacientes com insuficiência hepática grave, tenha cuidado se der Azor a pacientes com insuficiência hepática grave.
Pacientes com disfunção hepática reduziram a depuração da amlodipina. Recomenda-se iniciar a amlodipina ou adicionar amlodipina a 2,5 mg em pacientes com insuficiência hepática. A dose mais baixa de Azor é de 5/20 mg; portanto, a terapia inicial com Azor não é recomendada em pacientes com insuficiência hepática.
Enteropatia semelhante a Sprue
Diarréia crônica grave com perda significativa de peso foi relatada em pacientes que tomam olmesartan meses a anos após o início do medicamento. As darbiopias dos pacientes geralmente mostravam atrofia vilã. Se um paciente desenvolver esses sintomas durante o tratamento com olmesartan, exclua outras etiologias. Considere interromper o Azor nos casos em que nenhuma outra etiologia é identificada.
Distúrbios eletrolíticos
Azor contém olmesartan, um medicamento que inibe o sistema renina-angiotensina (SRA). Medicamentos que inibem o SRA podem causar hipercalemia. Monitore eletrólitos séricos regularmente.
Testes de laboratório
Azor
Houve uma diminuição maior na hemoglobina e hematócrito no produto combinado em comparação com os dois componentes. Outras alterações laboratoriais geralmente podem ser atribuídas ao componente de monoterapia.
Amlodipina
Na experiência pós-comercialização, foram relatadas elevações das enzimas hepáticas (6.2).
Olmesartan Medoxomil
Níveis aumentados de creatinina no sangue foram relatados na experiência pós-comercialização.
Toxicologia não clínica
Carcinogênese, mutagênese, comprometimento da fertilidade
Amlodipina. Ratos e camundongos tratados com maleato de amlodipina em alimentos por até dois anos não mostraram evidência de concentrações calculadas para a dose diária de amlodipina 0,5, 1,25 e 2,5 mg / kg / dia, um efeito carcinogênico do medicamento. A dose mais alta para o mouse foi de mg / m2 - base semelhante à dose máxima humana recomendada (MRHD) de amlodipina 10 mg / dia. Para o rato, a dose mais alta foi de mg / m2 - com base em cerca de duas vezes e meia o MRHD. (Cálculos baseados em um paciente de 60 kg.)
Os estudos de mutagenicidade realizados com maleato de amlodipina não mostraram efeitos relacionados ao medicamento no nível do gene ou cromossomo.
Não houve efeito na fertilidade de ratos tratados por via oral com maleato de amlodipina (homens 64 dias e mulheres 14 dias antes do acasalamento) em doses de amlodipina até 10 mg / kg / dia (cerca de 10 vezes o MRHD de 10 mg / dia em mg / m2 - base).
Olmesartan Medoxomil
O olmesartan não era cancerígeno quando administrado a ratos por administração alimentar por até 2 anos. A dose mais alta testada (2000 mg / kg / dia) de fraude em mg / m2 - baseie cerca de 480 vezes a dose máxima humana recomendada (MRHD) de 40 mg / dia. Dois estudos de carcinogenicidade realizados em camundongos, um estudo de gavagem de 6 meses no camundongo p53-knockout e um estudo de 6 meses sobre administração alimentar no camundongo hras2 transgênico em doses de até 1000 mg / kg / dia (MRHD aproximadamente 120 vezes) não mostrou evidência de um efeito ormescerous de. Tanto o olmesartan medoxomil quanto o olmesartan estavam no in vitro O ensaio de transformação de células embrionárias de hamster sírio apresentou resultado negativo e não mostrou evidência de toxicidade genética no teste de ames (mutagenicidade bacteriana) . No entanto, foi demonstrado que ambos induzem aberrações cromossômicas em células cultivadas in vitro (Pulmão de hamster chinês) e positivo para mutações de timidina-quinase no foram testados in vitro Ensaio de linfoma de rato. O olmesartan medoxomil tornou-se negativo in vivo testado quanto a mutações no intestino mutado e nos rins e para clastogenicidade na medula óssea do camundongo (teste de micronúcleos) em doses orais de até 2000 mg / kg (olmesartan não testado).
A fertilidade dos ratos foi causada pela administração de olmesartan em doses de até 1000 mg / kg / dia (240 vezes o MRHD) em um estudo em que a dose foi iniciada 2 (feminino) ou 9 (masculino) semanas antes do acasalamento, não afete o acasalamento.
Use em certas populações
Gravidez
Categoria de gravidez D
O uso de medicamentos que afetam o sistema renina-angiotensina durante o segundo e terceiro trimestre de gravidez reduz a função renal fetal e aumenta a morbidade e a morte do feto e do recém-nascido. A oligoidrâmnion resultante pode estar associada à hipoplasia pulmonar fetal e deformações esqueléticas. Possíveis efeitos colaterais neonatais são hipoplasia do crânio, anúria, hipotensão, insuficiência renal e morte. Se for encontrada gravidez, pare de quebrar o Azor o mais rápido possível. Esses resultados adversos geralmente estão associados ao uso desses medicamentos no segundo e terceiro trimestres da gravidez. A maioria dos estudos epidemiológicos que examinam anormalidades fetais após a exposição ao uso de anti-hipertensivos no primeiro trimestre não distinguiu medicamentos que afetam o sistema renina-angiotensina de outros agentes anti-hipertensivos. O manejo adequado da hipertensão materna durante a gravidez é importante para otimizar os resultados para mãe e feto.
No caso incomum de não haver alternativa adequada à terapia com medicamentos que afetam o sistema renina-angiotensina para um paciente em particular, a mãe aponta o risco potencial para o feto. Realize exames seriais de ultrassom para avaliar o ambiente intra-amniótico. Se for observado oligoidrâmnio, interrompa o azor, a menos que seja considerado salvador para a mãe. Testes fetais podem ser apropriados com base na semana de gravidez. No entanto, pacientes e médicos devem estar cientes de que a oligoidrâmnion só pode ocorrer após o feto sofrer lesões irreversíveis. Assista bebês com você no útero - Exposição ao azor na hipotensão, oligúria e hipercalemia.
Olmesartan
Não foram observados efeitos teratogênicos quando ratos grávidas de olmesartan medoxomil em doses orais até 1000 mg / kg / dia (240 vezes a dose máxima humana recomendada (MRHD) em mg / m2 - base) ou coelhos prenhes em doses orais até 1 mg / kg / dia (metade do MRHD em mg / m2 - base) foi administrado; doses mais altas não puderam ser examinadas quanto a efeitos no desenvolvimento fetal porque eram fatais para o feto). Foi observada uma diminuição significativa no peso ao nascer do filhote e no ganho de peso em ratos em doses ≥1. 6 mg / kg / dia e atrasos nos marcos do desenvolvimento (separação tardia da aurícula, Surto dos incisivos inferiores, ocorrer de pêlos no estômago, Descida dos testículos e separação das pálpebras) e aumento dependente da dose na incidência de aumento pélvico renal foram observados em doses ≥ 8 mg / kg / dia. A dose sem efeito observado para toxicidade no desenvolvimento em ratos é de 0,3 mg / kg / dia, cerca de um décimo do MRHD de 40 mg / dia.
Amlodipina
Nenhuma evidência de teratogenicidade ou outra toxicidade embrionária / fetal foi encontrada quando ratos e coelhos prenhes foram orais com maleato de amlodipina em doses de até 10 mg de amlodipina / kg / dia (cada uma cerca de 10 e 20 vezes a dose máxima humana recomendada de 10 mg de amlodipina em mg / m2 - base) foram tratados durante os respectivos períodos de organogênese principal.. (Cálculos baseados no peso do paciente de 60 kg). No entanto, o tamanho da ninhada foi reduzido significativamente (aproximadamente 50%) e o número de mortes intra-uterinas aumentou significativamente (aproximadamente 5 vezes) em ratos que receberam maleato de amlodipina em uma dose igual a 10 mg de amlodipina / kg / dia por 14 dias antes Emparelhamento e durante o acasalamento e gravidez. Demonstrou-se que o maleato de amlodipina estende o período de gestação e a duração do trabalho em ratos nessa dose. Não há estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. A amlodipina só deve ser usada durante a gravidez se o uso potencial justificar o risco potencial para o feto.
Mães que amamentam
Não se sabe se os componentes amlodipina ou olmesartan medoxomil da azor são excretados no leite materno, mas o olmesartan é excretado em baixas concentrações no leite de ratos lactantes. Devido ao potencial de efeitos adversos no filho que amamenta, deve-se decidir se o atendimento deve ser interrompido ou se o medicamento deve ser interrompido, levando em consideração a importância do medicamento para a mãe.
Uso pediátrico
Recém-nascidos Com uma história de exposição em Utero a Azor
Quando ocorre oligúria ou hipotensão, atenção direta ao suporte da pressão arterial e perfusão renal. Transfusões ou diálise de troca podem ser necessárias para reverter a hipotensão e / ou substituir a função renal comprometida.
A segurança e eficácia de Azor em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.
Amlodipina
O efeito da amlodipina na pressão arterial em pacientes com menos de 6 anos de idade é desconhecido.
Olmesartan medoxomil
A segurança e eficácia do olmesartan medoxomil em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.
Aplicação geriátrica
Do número total de indivíduos no estudo clínico duplo-cego com Azor, 20% (384/1940) tinham 65 anos ou mais e 3% (62/1940) 75 anos ou mais. Não foram observadas diferenças gerais de segurança ou eficácia entre indivíduos com 65 anos ou mais e indivíduos mais jovens.
Pacientes idosos têm depuração reduzida de amlodipina. Recomenda-se amlodipina ou adição de amlodipina a 2,5 mg em pacientes e 75 anos de idade. A dose mais baixa de Azor é de 5/20 mg; portanto, a terapia inicial com Azor não é recomendada em pacientes com 75 anos.
Amlodipina
A experiência clínica relatada não encontrou diferenças nas reações entre pacientes idosos e jovens. Em geral, a seleção da dose para um paciente idoso deve ser cuidadosa, geralmente começando na extremidade inferior do intervalo de doses, refletindo o aumento da frequência de diminuição da função hepática, renal ou cardíaca e uma doença associada ou outra terapia medicamentosa. Pacientes idosos diminuíram a depuração da amlodipina com um aumento resultante na AUC de aproximadamente 40% para 60%, e uma dose inicial mais baixa pode ser necessária.
Olmesartan Medoxomil
Do número total de pacientes hipertensos que receberam olmesartan medoxomil em ensaios clínicos, mais de 20% tinham 65 anos ou mais, enquanto mais de 5% tinham 75 anos ou mais. Não foram observadas diferenças gerais na eficácia ou segurança entre pacientes idosos e jovens. Outras experiências clínicas relatadas não encontraram diferenças nas reações entre pacientes idosos e mais jovens, mas uma maior sensibilidade de algumas pessoas mais velhas não pode ser excluída.
Compromisso hepático
Não há estudos sobre azor em pacientes com insuficiência hepática, mas a amlodipina e o olmesartan medoxomil mostram um aumento moderado na exposição em pacientes com disfunção hepática. Tenha cuidado ao administrar Azor em pacientes com disfunção hepática grave.
Pacientes com disfunção hepática reduziram a depuração da amlodipina. Recomenda-se amlodipina ou amlodipina em 2,5 mg em pacientes com disfunção hepática. A dose mais baixa de Azor é de 5/20 mg; portanto, a terapia inicial com Azor não é recomendada em pacientes com insuficiência hepática.
Compromisso renal
Não há estudos sobre Azor em pacientes com insuficiência renal.
Amlodipina
A farmacocinética da amlodipina não é significativamente afetada pela disfunção renal. Pacientes com insuficiência renal podem, portanto, receber a dose inicial usual.
Olmesartan Medoxomil
Pacientes com insuficiência renal aumentaram as concentrações séricas de olmesartan em comparação com pacientes com função renal normal. Após doses repetidas, a AUC foi utilizada em doentes com compromisso renal grave (depuração da creatinina <20 mL / min). Em pacientes com insuficiência renal moderada a pronunciada (depuração da creatinina <40 mL / min).
Pacientes negros
Do número total de indivíduos no estudo clínico duplo-cego com Azor, 25% (481/1940) eram pacientes negros. Azor foi eficaz no tratamento de pacientes negros (geralmente uma população com baixa renina) e a extensão da queda da pressão arterial em pacientes negros estava se aproximando da observada em pacientes não negros.
Experiência em estudos clínicos
Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito diferentes, as taxas de efeitos colaterais observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser comparadas diretamente com as taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática.
Azor
Os dados descritos abaixo refletem a exposição ao Azor em mais de 1.600 pacientes, incluindo mais de 1.000 que foram expostos por pelo menos 6 meses e mais de 700 por ano. Azor foi estudado em um estudo fatorial controlado por placebo (ver Estudos clínicos). A população tinha 54 anos e compreendia cerca de 55% dos homens. Setenta e um por cento eram caucasianos e 25% eram negros. Os pacientes receberam doses orais de 5/20 mg a 10/40 mg uma vez ao dia.
A incidência geral de efeitos colaterais na terapia com Azor foi semelhante à dos componentes individuais de Azor e placebo. Os efeitos colaterais relatados foram geralmente leves e raramente levaram à descontinuação do tratamento (2,6% para azor e 6,8% para placebo).
Edema
O edema é um efeito colateral conhecido e dependente da dose da amlodipina, mas não do olmesartan medoxomil.
A incidência de edema subtraída por placebo durante o período de tratamento randomizado, duplo-cego, de 8 semanas, foi maior em monoterapia com amlodipina 10 mg. A incidência foi significativamente reduzida quando 20 mg ou 40 mg de olmesartan medoxomil foram adicionados à dose de 10 mg de amlodipina.
Incidência de edema subtraído por placebo durante tratamento duplo cego
Olmesartan Medoxomil | ||||
Placebo | 20 mg | 40 mg | ||
Amlodipina | Placebo | - * | -2,4% | 6,2% |
5 mg | 0,7% | 5,7% | 6,2% | |
10 mg | 24,5% | 13,3% | 11,2% | |
* 12,3% = incidência real de placebo |
Em todos os grupos de tratamento, a frequência do edema foi geralmente maior em mulheres do que em homens, como foi observado em estudos anteriores com amlodipina.
Efeitos colaterais observados com taxas mais baixas durante o período duplo-cego também ocorreram em pacientes tratados com Azor com incidência aproximadamente igual ou superior à dos pacientes que receberam placebo. Isso incluía hipotensão, hipotensão ortostática, erupção cutânea, prurido, palpitações, frequência urinária e noctúria.
O perfil de eventos adversos obtido em 44 semanas de terapia combinada aberta com amlodipina mais olmesartan medoxomil foi semelhante ao observado durante o período de 8 semanas, duplo-cego e controlado por placebo.
Primeira terapia
Ao analisar os dados descritos acima especificamente para terapia inicial, observou-se que doses mais altas de azor causavam um pouco mais de hipotensão e sintomas ortostáticos, mas não na dose inicial recomendada de azor 5/20 mg. Não foi observado aumento na incidência de síncope ou quase síncope. A incidência de descontinuação devido a eventos adversos relacionados ao tratamento na fase duplo-cega está resumida na tabela a seguir.
Interrompa para cada tratamento Evento Emergente Não Desejado1
Olmesartan Medoxomil | |||||
Placebo | 10 mg | 20 mg | 40 mg | ||
Amlodipina | Placebo | 4,9% | 4,3% | 5,6% | 3,1% |
5 mg | 3,7% | 0,0% | 1,2% | 3,7% | |
10 mg | 5,5% | 6,8% | 2,5% | 5,6% | |
1 A hipertensão é contada como uma falha do tratamento e não como um evento indesejável devido ao tratamento. N = 160-163 indivíduos por grupo de tratamento. |
Amlodipina
A amlodipina foi testada quanto à segurança em mais de 11.000 pacientes em ensaios clínicos nos Estados Unidos e no exterior. A maioria dos efeitos colaterais relatados durante o tratamento com amlodipina foi leve ou moderada. Em estudos clínicos controlados comparando amlodipina (N = 1730) em doses de até 10 mg diretamente com placebo (N = 1250), a descontinuação da amlodipina devido a efeitos colaterais ocorreu apenas em cerca de 1,5% daqueles tratados com amlodipina e em cerca de 1% dos pacientes tratados com placebo necessário. Os efeitos colaterais mais comuns foram dor de cabeça e edema. A incidência (%) dos efeitos colaterais relacionados à dose foi a seguinte:
Evento adverso | Placebo N = 520 | 2,5 mg N = 275 | 5,0 mg N = 296 | 10,0 mg N = 268 | |
0.6 | 0.6 | 1.8 | 3.0 | 10,8 | / td> |
1.1 | 1.5 | 1.1 | 3.4 | 3.4 | |
Lavagem | 0.0 | 0,7 | 1.4 | 2.6 | |
Palpitações | 0.6 | 0,7 | 1.4 | 4.5 |
Vários efeitos colaterais, que parecem dependentes de drogas e doses, mostraram uma incidência mais alta em mulheres do que em homens associados ao tratamento com amlodipina, conforme mostrado na tabela a seguir
1.4
Evento indesejado | Placebo | Amlodipina | |||
Masculino =% (N = 914) | Fêmea =% (N = 336) | Masculino =% (N = 1218) | Fêmea =% (N = 512) | ||
1.4 | 5.1 | 5.6 | 14,6 | ||
rubor | 0.3 | 0,9 | 1.5 | 4.5 | |
Palpitações | 0,9 | 0,9 | 1.4 | 3.3 | |
sonolência | 0,8 | / td> | 0.3 | 1.3 | 1.6 |
Olmesartan medoxomil
O olmesartan medoxomil foi testado quanto à segurança em mais de 3825 pacientes / indivíduos, incluindo mais de 3275 pacientes tratados para pressão alta em ensaios controlados. Essa experiência incluiu aproximadamente 900 pacientes tratados por pelo menos 6 meses e mais de 525 tratados por pelo menos 1 ano. O tratamento com olmesartan medoxomil foi bem tolerado, com uma incidência de efeitos colaterais semelhantes aos do placebo. Os eventos foram geralmente leves, temporários e não relacionados à dose de olmesartan medoxomil.
A frequência geral de eventos adversos não dependia da dose. A análise de grupos de gênero, idade e raça não mostrou diferenças entre o olmesartan medoxomil e os pacientes tratados com placebo. A taxa de retirada devido a eventos adversos em todos os estudos com pacientes hipertensos frauda 2,4% (ou seja,.79/3278) dos pacientes tratados com olmesartan medoxomil e 2,7% (isto é,.32/1179) dos pacientes controle. Em estudos controlados por placebo, o único evento adverso ocorreu em mais de 1% dos pacientes tratados com olmesartan medoxomil e com maior incidência em pacientes tratados com olmesartan medoxomil.. placebo foi tontura (3% vs. 1%).
Experiência de marketing
Os seguintes efeitos colaterais foram identificados ao usar os componentes individuais do Azor após a aprovação. Como essas reações são relatadas voluntariamente a partir de uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição a medicamentos.
Amlodipina
O seguinte evento pós-comercialização raramente foi relatado quando uma relação causal é incerta: ginecomastia. Na experiência pós-comercialização, foram relatadas elevações da icterícia e enzimas hepáticas (principalmente de acordo com colestase ou hepatite), em alguns casos graves o suficiente para exigir hospitalização, em conexão com o uso de amlodipina.
Olmesartan Medoxomil
Os seguintes efeitos colaterais foram relatados após o lançamento :
Corpo como um todo: Astenia, angioedema, reações anafiláticas, edema periférico
Estômago: Vômitos, diarréia, enteropatia semelhante a sprue
Metabolismo e distúrbios nutricionais: hipercalemia
Musculoesquelético - : Rabdomiólise
Sistema urogenital: insuficiência renal aguda
Pele e membros: Alopecia, prurido, urticária
Dados de um estudo controlado e um estudo epidemiológico indicam que altas doses de olmesartan podem aumentar o risco cardiovascular (CV) em diabéticos, mas os dados gerais são inconclusivos. O estudo ROADMAP randomizado, controlado por placebo e duplo-cego (estudo randomizado para prevenção de olmesartan e diabetes microalbuminúria, n = 4447) examinou o uso de olmesartan, 40 mg por dia, vs. placebo em pacientes com diabetes mellitus tipo 2, normoalbuminúria e pelo menos um fator de risco adicional para esta doença. O estudo atingiu seu objetivo primário, o atraso no início da microalbuminúria, mas o olmesartan não teve efeito positivo na diminuição da taxa de filtração glomerular (TFG). Havia evidências de aumento da mortalidade CV (morte cardíaca súbita julgada, infarto do miocárdio fatal, acidente vascular cerebral fatal, morte por revascularização) no grupo olmesartan em comparação com o grupo placebo (15 olmesartan vs. 3 placebo, HR 4,9, intervalo de confiança de 95% [IC], 1,4, 17), mas o risco de infarto do miocárdio não fatal foi menor com olmesartan (HR 0). 64, IC 95% 0,35, 1,18).
O estudo epidemiológico incluiu pacientes com 65 anos ou mais de idade com uma exposição total de> 300.000 pacientes-ano. No subgrupo de diabéticos que apresentaram altas doses de olmesartan (40 mg / d) por> 6 meses, parecia haver um risco aumentado de morte (HR 2,0, IC 95% 1,1, 3,8) em comparação com pacientes semelhantes que tinham outros receptores de angiotensina bloqueadores. Por outro lado, o uso de olmesartan em altas doses em pacientes não diabéticos parecia estar associado a um risco reduzido de morte (HR 0,46, IC 95% 0,24, 0,86) em comparação com pacientes semelhantes, os outros bloqueadores dos receptores da angiotensina. Não foram observadas diferenças entre os grupos que receberam doses mais baixas de olmesartan do que outros bloqueadores da angiotensina ou aqueles que receberam terapia <6 meses.
No geral, esses dados levantam preocupações sobre um possível risco aumentado de CV associado ao uso de olmesartan em altas doses em diabéticos. No entanto, existem preocupações sobre a credibilidade da detecção de um risco aumentado de CV, particularmente a observação no grande estudo epidemiológico de um benefício de sobrevivência entre não diabéticos, em uma extensão semelhante à descoberta adversa entre diabéticos.
Não há informações sobre uma overdose com azor em humanos.
Amlodipina
Doses orais individuais de maleato de amlodipina, 40 mg de amlodipina / kg e 100 mg de amlodipina / kg em camundongos ou. Doses individuais de maleato de amlodipina oral de 4 ou mais mg de amlodipina / kg ou mais em cães (11 ou mais vezes a dose máxima recomendada em humanos a mg / m)2 - base) causou vasodilatação e hipotensão periférica pronunciadas.
A sobredosagem pode levar à vasodilatação periférica excessiva com hipotensão acentuada e possivelmente taquicardia reflexa. Nos seres humanos, a experiência com uma overdose intencional de amlodipina é limitada.
Se ocorrer uma overdose maciça, deve-se iniciar um monitoramento ativo do coração e respiratório. Medições freqüentes da pressão arterial são essenciais. Se ocorrer hipotensão, deve-se iniciar o suporte cardiovascular, incluindo extremidades aumentadas e administração sensível de fluidos. Se a hipotensão não responder a essas medidas conservadoras, os vasopressores (como fenilefrina) devem ser considerados levando em consideração o volume circulante e a excreção de urina. O gluconato de cálcio intravenoso pode ajudar a reverter os efeitos do lingote de cálcio. Como a amlodipina está fortemente ligada às proteínas, a hemodiálise provavelmente não é uma vantagem.
Olmesartan medoxomil. Existem dados limitados sobre sobredosagem em humanos. As manifestações mais prováveis de uma overdose seriam hipotensão e taquicardia; Bradicardia pode ocorrer quando uma aparência de estimulação parassimpática (vagal). Se ocorrer hipotensão sintomática, o tratamento de suporte deve ser iniciado. A dialisabilidade do olmesartan é desconhecida.
Amlodipina
Após a administração de doses terapêuticas em pacientes com pressão alta, a amlodipina leva à vasodilatação, o que leva a uma redução da pressão arterial na posição supina e na posição permanente. Essas reduções da pressão arterial não andam de mãos dadas com uma mudança significativa nos níveis de freqüência cardíaca ou catecolamina no plasma com doses crônicas.
Com administração oral crônica uma vez ao dia, a eficácia hipotensiva é mantida por pelo menos 24 horas. As concentrações plasmáticas se correlacionam com o efeito em meninos e idosos. A extensão da queda da pressão arterial com amlodipina também se correlaciona com o nível do aumento pré-tratamento; portanto, pessoas com hipertensão moderada (pressão diastólica 105-114 mmHg) reagiram cerca de 50% mais fortemente do que pacientes com hipertensão leve (pressão diastólica 90-104 mmHg). Os indivíduos normotensos não apresentaram alterações clinicamente significativas na pressão arterial (+ 1 / -2 mmHg).
Em pacientes hipertensos com função renal normal, doses terapêuticas de amlodipina levaram a uma diminuição da resistência vascular renal e a um aumento na taxa de filtração glomerular e a um fluxo plasmático renal eficaz sem alterar a fração de filtração ou proteinúria.
Como com outros bloqueadores dos canais de cálcio, medidas hemodinâmicas da função cardíaca em repouso e durante o exercício (ou estímulo) em pacientes com função ventricular normal tratados com amlodipina, geralmente apresentam um ligeiro aumento no índice cardíaco, sem efeito significativo na pressão ou volume diastólico da extremidade ventricular dP / dt ou esquerda mostrado. Em estudos hemodinâmicos, a amlodipina não foi associada a um efeito inotrópico negativo quando administrada a animais e seres humanos intactos na faixa de doses terapêuticas, mesmo quando administrada a seres humanos ao mesmo tempo que os betabloqueadores. No entanto, resultados semelhantes foram observados em pacientes normais ou bem compensados com insuficiência cardíaca com substâncias ativas com efeitos inotrópicos negativos significativos.
A amlodipina não altera a função do nó sinusal ou a condução atrioventricular em animais ou humanos intactos. Não foram observados efeitos adversos nos parâmetros eletrocardiográficos em estudos clínicos em que a amlodipina foi administrada em combinação com betabloqueadores em pacientes com hipertensão ou angina de peito.
Olmesartan Medoxomil
As doses de olmesartan medoxomil de 2,5 mg a 40 mg inibem a pressão da infusão de angiotensina I. A duração do efeito inibitório foi associada à dose, com doses de olmesartan medoxomil> 40 mg, dando> 90% de inibição em 24 horas.
As concentrações plasmáticas de angiotensina I e angiotensina II e atividade da renina plasmática (Pra) aumentam após a administração única e repetida de olmesartan medoxomil a voluntários saudáveis e pacientes hipertensos. A administração repetida de até 80 mg de olmesartan medoxomil teve uma influência mínima no nível de aldosterona e nenhum efeito no potássio sérico.
A farmacocinética da amlodipina e olmesartan medoxomil a partir de azor corresponde à farmacocinética da amlodipina e olmesartan medoxomil quando administrada separadamente. A biodisponibilidade de ambos os componentes está bem abaixo de 100%, mas nenhum dos componentes é afetado pelos alimentos. A meia-vida efetiva da amlodipina (45 e mais; 11 horas) e do olmesartan (7 ± 1 horas) leva a um acúmulo de 2 a 3 vezes para a amlodipina e a um acúmulo insignificante de olmesartan com uma dose diária única.
Amlodipina
Após administração oral de doses terapêuticas de amlodipina, a absorção produz concentrações plasmáticas máximas entre 6 e 12 horas. A biodisponibilidade absoluta é estimada em 64% a 90%.
Olmesartan Medoxomil
O olmesartan medoxomil é rápida e completamente bioativado pela esteridrólise ao olmesartan durante a absorção do trato gastrointestinal. A biodisponibilidade absoluta do olmesartan medoxomil é de aproximadamente 26%. Após administração oral, a concentração plasmática máxima (Cmax) de olmesartan é atingida após 1 a 2 horas. Os alimentos não afetam a biodisponibilidade do olmesartan medoxomil.
Distribuição
Amlodipina
Ex vivo Estudos demonstraram que aproximadamente 93% da droga circulante em pacientes hipertensos está ligada às proteínas plasmáticas. Os níveis plasmáticos de amlodipina no estado estacionário são atingidos após 7 a 8 dias de dosagem diária consecutiva.
Olmesartan medoxomil
O volume de distribuição de olmesartan é de aproximadamente 17 L. O olmesartan está fortemente ligado às proteínas plasmáticas (99%) e não penetra nos glóbulos vermelhos. A ligação às proteínas é constante em concentrações plasmáticas - olmesartan muito acima da faixa alcançada com as doses recomendadas.
Em ratos, o olmesartan cruzou mal a barreira hematoencefálica, se é que o fez. O olmesartan atravessou a barreira da placenta em ratos e foi distribuído ao feto. O olmesartan foi distribuído ao leite em baixas concentrações em ratos.
Metabolismo e excreção
Amlodipina
A amlodipina é amplamente (cerca de 90%) convertida em metabólitos inativos via metabolismo hepático. A eliminação do plasma é bifásica, com uma meia-vida de eliminação terminal de cerca de 30 a 50 horas. Dez por cento do composto original e 60% dos metabólitos são excretados na urina.
Olmesartan medoxomil
Após a conversão rápida e completa de olmesartan medoxomil em olmesartan durante a absorção, praticamente não há mais metabolismo do olmesartan. A depuração plasmática total do olmesartan é de 1,3 L / h, com uma depuração renal de 0,6 L / H. Aproximadamente 35% a 50% da dose absorvida é recuperada na urina, enquanto o restante nas fezes é excretado na bílis.
O olmesartan parece ter sido eliminado em duas fases, com uma meia-vida de eliminação terminal de aproximadamente 13 horas. O olmesartan mostra farmacocinética linear após doses orais únicas de até 320 mg e várias doses orais de até 80 mg. Os níveis de olmesartan no estado estacionário são atingidos dentro de 3 a 5 dias e não há acúmulo no plasma com doses uma vez ao dia.
Geriatria
As propriedades farmacocinéticas do azor em idosos são semelhantes às dos componentes individuais.
Amlodipina
Pacientes idosos reduziram a depuração da amlodipina com um aumento resultante na AUC de aproximadamente 40% para 60%, e uma dose inicial mais baixa pode ser necessária.
Olmesartan medoxomil
A farmacocinética do olmesartan medoxomil foi estudada em idosos (≥65 anos). Globalmente, as concentrações plasmáticas máximas de olmesartan foram semelhantes em meninos em adultos e idosos. Um modesto acúmulo de olmesartan foi observado em idosos com doses repetidas; AUCss, τ foi 33% maior em idosos, correspondendo a uma redução de aproximadamente 30% no CLR.
Crianças
Amlodipina
Sessenta e dois pacientes hipertensos com idades entre 6 e 17 anos receberam doses de amlodipina entre 1, 25 mg e 20 mg. A depuração ajustada ao peso e o volume de distribuição foram semelhantes aos dos adultos.
Olmesartan medoxomil
A farmacocinética do olmesartan medoxomil não foi estudada em doentes com menos de 18 anos de idade.
Gênero
A análise farmacocinética da população mostrou que as pacientes do sexo feminino tinham um teor de olmesartan aproximadamente 15% menor que os pacientes do sexo masculino. O gênero não teve influência na depuração da amlodipina.
Olmesartan medoxomil
Pequenas diferenças foram observadas na farmacocinética do olmesartan medoxomil em mulheres em comparação com homens. A AUC e a Cmax foram 10% a 15% maiores em mulheres do que em homens.
Falha renal
Amlodipina
A farmacocinética da amlodipina não é significativamente afetada pela disfunção renal. Pacientes com insuficiência renal podem, portanto, receber a dose inicial usual.
Olmesartan medoxomil
Em pacientes com insuficiência renal, as concentrações séricas de olmesartan aumentaram em comparação com pacientes com função renal normal. Após doses repetidas, a AUC foi utilizada em doentes com compromisso renal grave (depuração da creatinina <20 mL / min). A farmacocinética do olmesartan medoxomil em pacientes em hemodiálise não foi estudada. Em pacientes com insuficiência renal moderada a pronunciada (depuração da creatinina <40 mL / min).
Insuficiência hepática
Amlodipina
Pacientes com insuficiência hepática têm uma depuração reduzida de amlodipina, com um aumento resultante na AUC de cerca de 40% para 60%.
Olmesartan medoxomil
Foi observado um aumento na AUC0-∞ e na Cmax em comparação com pacientes com controles ajustados, com um aumento na AUC de cerca de 60% em pacientes com disfunção hepática moderada.
Insuficiência cardíaca
Amlodipina
Pacientes com insuficiência cardíaca têm uma depuração reduzida de amlodipina, com um aumento resultante na AUC de aproximadamente 40% para 60%.