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Método de ação:
Opção de tratamento:
Medicamente revisado por Militian Inessa Mesropovna, Farmácia Última atualização em 27.03.2022
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20 principais medicamentos com os mesmos componentes:
20 principais medicamentos com os mesmos tratamentos:
Alcor Plus
Ezetimiba, Sinvastatina
A terapêutica com agentes que alteram os lípidos deve ser apenas um componente da intervenção multi-risco em indivíduos com um risco significativamente aumentado de doença vascular aterosclerótica devido à hipercolesterolemia. A terapêutica medicamentosa é indicada como um suplemento da dieta se a resposta a uma dieta limitada a gordura saturada e colesterol e outras medidas não farmacológicas foi inadequada.
Hiperlipidemia Primária
Alcor Plus
Hipercolesterolemia familiar homozigótica (HoFH))
O Alcor Plus está indicado para a redução do C E C-LDL totais elevados em doentes com hipercolesterolemia familiar homozigótica, como suplemento de outros tratamentos de redução de lípidos (por exemplo, aférese das LDL) ou quando tais tratamentos não estão disponíveis.
Restrições de Utilização
Não foi encontrado qualquer benefício incremental do Alcor Plus para a morbilidade e mortalidade cardiovascular superior ao demonstrado para a sinvastatina.
O Alkor Plus não foi estudado em Fredrickson dislipidemia dos tipos I, III, IV e V.
Posologia Recomendada
O intervalo posológico habitual é de 10 / 10 mg / dia a 10 / 40 mg / dia. A dose inicial habitual recomendada é de 10 / 10 mg / dia ou 10 / 20 mg / dia. Alkor Plus deve ser tomado numa dose única diária à noite, com ou sem alimentos. Os doentes que necessitem de uma maior redução do C-LDL (mais de 55%) podem iniciar-se com 10/40 mg/dia sem compromisso renal moderado a grave (taxa de filtração glomerular estimada abaixo de 60 mL/min/1, 73 m2). Após o início ou titulação do Alcor Plus, os níveis lipídicos podem ser analisados após 2 ou mais semanas e a dose ajustada se necessário.
dose limitada de 10/80 mg
Devido ao aumento do risco de miopatia, incluindo rabdomiólise, especialmente durante o primeiro ano de tratamento, o uso do 10/80 mg dose de Alkor Plus deve ser limitado a pacientes que tomaram Alkor Mais 10/80 mg cronicamente (e.g. por 12 meses ou mais) ausência de sinais de toxicidade muscular.
Os doentes que toleram actualmente a dose de 10/80 mg de Alkor Plus e que necessitam de iniciar com um fármaco em interacção, que está contra-indicado ou associado a um limite de dose para a sinvastatina, devem mudar para um regime alternativo de estatina ou estatina com menor potencial de interacção medicamentosa.
Devido ao aumento do risco de miopatia, incluindo rabdomiólise, associado com o 10/80 mg dose de Alkor Além disso, pacientes que não conseguem atingir os seus níveis de LDL-C de destino com o 10/40 mg dose de Alkor Plus não deve ser titulada para a 10/80 mg dose, mas deve ser colocado na alternativa de LDL-C-descida de tratamento(s) que têm uma maior LDL-C-redução.
Administração com outros medicamentos
Doentes a tomar verapamil, diltiazem ou dronedarona
- uma dose de Alcor mais não deve exceder 10/10 mg / dia.
Doentes a tomar amiodarona, amlodipina ou ranolazina
- uma dose de Alcor mais não deve exceder 10/20 mg / dia.
Doentes a tomar sequestrantes dos ácidos biliares
- a dose de Alcor Plus deve ser igual ou superior a 2 horas antes ou superior a 4 horas após a administração de um sequestr ante de ácido biliar.
Doentes com hipercolesterolemia familiar homozigótica
A dose recomendada para doentes com hipercolesterolemia familiar homozigótica é Alcor mais 10/40 mg / dia à noite. O Alkor Plus deve ser utilizado como suplemento a outros tratamentos hipolipemiantes (por exemplo, aférese das LDL) nestes doentes ou quando tais tratamentos não estiverem disponíveis.
A exposição à sinvastatina é aproximadamente duplicada quando lomitapid é co-administrado, pelo que a dose de Alcor Plus deve ser reduzida em 50% quando o lomitapid é iniciado. Alkor Plus dose não deve exceder 10/20 mg/dia (ou 10/40 mg/dia para pacientes que tenham previamente tomadas sinvastatina 80 mg / dia, cronicamente, por exemplo, por 12 meses ou mais, sem evidência de toxicidade muscular) enquanto estiver a tomar lomitapid.
Doentes com compromisso renal / doença renal crónica
Não é necessário ajuste da dose em doentes com compromisso renal ligeiro (TFG estimada superior ou igual a 60 mL/min/1, 73 m2). Em doentes com doença renal crónica e uma taxa de filtração glomerular estimada inferior a 60 mL/min/1, 73 m2, a dose de Alcor mais é de 10/20 mg/dia à noite. Nestes doentes, doses mais elevadas devem ser usadas com precaução e monitorização cuidadosa.
Doentes Idosos
Não é necessário o ajuste posológico em doentes idosos.
doentes chineses a tomar doses modificadoras dos lípidos (superiores ou iguais a 1 g/dia de niacina) de produtos contendo niacina
Devido a um aumento do risco de miopatia em pacientes Chineses tomar sinvastatina 40 mg de lipídios modificação de doses (maior ou igual a 1 g/dia de niacina) de niacina produtos que contenham, devem ser tomadas precauções quando pacientes Chineses com Alkor Mais doses maiores que 10/20 mg/dia são tratados com lipídios modificação de doses (maior ou igual a 1 g/dia de niacina) de niacina ou produtos contendo. Uma vez que o risco de miopatia é dependente da dose, os doentes chineses não devem receber Alcor mais 10/80 mg em conjunto com doses modificadoras dos lípidos de produtos contendo niacina.. Desconhece-se a causa do aumento do risco de miopatia.. Também não se sabe se o risco de miopatia com a administração concomitante de sinvastatina com doses modificadoras dos lípidos de produtos contendo niacina observadas em doentes chineses se aplica a outros doentes Asiáticos..
Alkor Plus está contra-indicado nas seguintes condições:::
- Administração concomitante de inibidores fortes do CYP3A4 (por ex. Itraconazol, cetoconazol, Posaconazol, voriconazol, inibidores da protease fazer VIH, boceprevir, o telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina, nefazodona e produtos contendo cobicistato).
- Utilização simultânea de gemfibrozil, ciclosporina ou danazol.
- A qualidade componente deste medicamento.
- Doença hepática activa ou elevações persistentes inexplicadas dos níveis das transaminases hepáticas.
- Mulheres gravidas ou que possam vir a gravar. O colesterol sérico e os triglicéridos aumentam durante a gravidez normal, e o colesterol ou os derivados do colesterol são essenciais para o desenvolvimento do feto. . Uma vez que os inibidores da HMG-CoA redutase (estatinas), tais como a sinvastatina, reduzem a síntese do colesterol e, possivelmente, uma síntese de outras substâncias biologicamente activas fazer o colesterol, o Alcor Plus pode causar danos fetais quando administrado a uma mulher grávida. A aterosclerose é um processo crónico e uma descontinuação de fármacos hipolesterolémicos durante a gravidez deve ter pouco impacto no resultado da terapêutica a longo data da hipercolesterolemia primária. Não existem estudos adequados e bem controlados sobre a utilização de Alcor Plus durante a gravidez, mas em casos raros foram observados anomalias congénitas após exposição intra-uterina a estatinas. . Em estudos de reprodução em ratos e coelos, a sinvastatina não demonstrou evidência de teratogenidade. Alkor Plus só deve ser administrado a mulheres em idade fértil se for muito improviso que estas doentes gravidem. Se a doente gravar durante o tratamento com este medicamento, a terapeutica com Alkor Plus deve ser interompida imediatamente e a doente deve ser informada do risco potencial para o feto.
- mae. Desconhece-se se a sinvastatina é excretada no leite materno, mas uma pequena quantidade de outro método depois da classe é excretada no leite materno. Uma vez que as estatinas podem ter efeitos secundários graves em lactentes, as mulheres que necessitam de alcalino mais tratamento não devem amamentar os seus filhos.
AVISOS DA IMAGEM
Incluído como parte da cautelar Seccao.
cautelar
Miopatia / Rabdomiólise
A sinvastatina provoca ocasionalmente miopatia, que se manifesta como dor muscular, sensibilidade ou fraqueza, com a creatina cinase a exceder dez vezes o limite superior do normal (LSN). Miopatia às vezes assume a forma de rabdomiólise com ou sem insuficiência renal aguda como resultado de mioglobinúria, e mortes raras ocorreram. O risco de miopatia é aumentado pela elevada actividade da estatina no plasma. Os factores predisponentes para a miopatia São idade avançada (≥ 65 anos), sexo feminino, hipotiroidismo não controlado e disfunção renal.
o risco de miopatia, incluindo rabdomiólise, é dependente da dose.. Em um ensaio clínico de banco de dados em que 41,413 os pacientes foram tratados com sinvastatina, de quem 24,747 (aproximadamente 60%) estavam matriculados em estudos com um seguimento médio de, pelo menos, 4 anos, a incidência de miopatia foi de aproximadamente 0,03% e a incidência de miopatia com 80 mg (0.11%) era desproporcionalmente maior do que em doses inferiores. Nestes estudos, os doentes foram cuidadosamente monitorizados e alguns fármacos com interacção foram excluídos.
Num estudo clínico em que 12. 064 doentes com história de enfarte do miocárdio foram tratados com sinvastatina (seguimento médio 6.7 anos), a incidência de miopatia (definida como fraqueza muscular inexplicável ou dor com uma creatina quinase sérica [CK] > 10 vezes o limite superior normal [LSN]) em doentes com 80 mg / dia foi cerca de 0.9% vs. 0.02% para doentes com 20 mg / dia. A incidência de rabdomiólise (definida como miopatia com CK > 40 vezes LSN) em doentes com 80 mg / dia foi aproximadamente 0.4% comparativamente a 0% em doentes com 20 mg / dia. A incidência de miopatia, incluindo rabdomiólise, foi mais elevada no primeiro ano e depois diminuiu notavelmente nos anos seguintes de tratamento.. Neste estudo, os doentes foram cuidadosamente monitorizados e alguns fármacos com interacção foram excluídos.
o risco de miopatia, incluindo rabdomiólise, é mais elevado em doentes a tomar 80 mg de sinvastatina do que em outras terapêuticas de estatinas com eficácia semelhante uo superior na redução do C-LDL e em comparação com doses mais baixas de sinvastatina. Por conseguinte, a dose de 10/80-mg e de Alcor Plus deve ser utilizada apenas em dentes que tomaram Alcor mais 10/80 mg cronicamente (e.grama., durante 12 meses ou mais) sem jamais de toxicidade muscular. No entanto, se um doente que esteja actualmente uma tolerar uma dose de 10/80 mg de Alcor Além de necessitar de iniciar com um fármaco que esteja contra-indicado uo associado a um limite de dose para a sinvastatina, esse doente deve ser mudado para um regime alternativo, a banda baseado em estatinas uo estatinas com menor potencial para interacção fármaco-fármaco. Os doentes devem ser avisados do aumento do risco de miopatia, incluindo rabdomiólise, e devem notificar imediatamente dor, sensibilidade ou fragilidade musculares inexplicáveis. Se ocorrerem sintomas, o tratamento deve ser interrompido imediatamente
No estudo de protecção cardíaca e renal (SHARP), 9270 doentes com doença renal crónica receberam Alcor mais 10/20 mg diários (n=4650) ou placebo (n=4620). Durante um período de seguimento médio de 4, 9 anos, a incidência de miopatia (definido como inexplicável, fraqueza muscular ou dor com um séricos de creatina quinase [CK] > 10-fold limite superior da normalidade [LSN]) foi de 0,2% para Alkor Plus e 0,1% para o placebo: a incidência de rabdomiólise (definido como miopatia com um CK > 40 vezes o LSN) foi de 0,09% para Alkor Plus e 0,02% para o placebo.
Na experiência pós-comercialização com ezetimiba, foram notificados casos de miopatia e rabdomiólise. A maioria dos doentes que desenvolveram rabdomiólise tomaram uma estatina antes de iniciarem o tratamento com ezetimiba. No entanto, foi notificada rabdomiólise com ezetimib em monoterapia e com a adição de ezetimib às substâncias activas que se sabe estarem associadas a um risco aumentado de rabdomiólise, tais como derivados do ácido fibrínico. Alkor Plus e fenofibrato devem ser imediatamente interrompidos se for diagnosticada ou suspeita de miopatia.
Foram notificados casos raros de miopatia necrosante mediada pelo sistema imunitário (IMNM), uma miopatia auto-imune associada a estatina. A IMNM é caracterizada por: fraqueza muscular proximal e elevação da creatina quinase sérica, que permanecem apesar da descontinuação do tratamento com estatinas; biópsia muscular com miopatia necrotizante sem inflamação significativa, melhoria com agentes imunossupressores.
todos os pacientes iniciando o tratamento com Alkor Mais uo cuja dose de Alkor Plus é aumentada devem ser informados sobre o risco de miopatia, incluindo rabdomiólise, e deve ser instado a informar, imediata mente, a dor muscular inexplicável, sensibilidade uo fraqueza, especialmente se eles são acompanhados de mal-estar uo febre, ou se há muscular, Sinai e sintomas após o Risco de Alkor Plus. A terapêutica com Alcor Plus deve ser inter rompida imediatamente se a miopathyis for diagnosticada ou suspeita. na maioria dos casos, os sintomas musculares e os aumentos da ck resolveram-se quando o tratamento com sinvastatina foi imediatamente interrompido. Podem ser consideradas determinações periódicas de CK em doentes que iniciem a terapêutica com Alcor mais ou cuja dose seja aumentada, mas não há certeza de que essa monitorização previna a miopatia.
Muitos dos doentes que desenvolveram rabdomiólise durante a terapêutica com sinvastatina apresentaram histórias clínicas complicadas, incluindo insuficiência renal geralmente como resultado de diabetes mellitus de longa data. Os doentes a tomar Alcor Plus devem ser monitorizados com maior atenção.
A terapêutica com Alcor Plus deve ser interrompida se ocorrerem níveis significativamente elevados de CPK ou se for diagnosticada ou suspeita de miopatia. A terapêutica com Alcor Plus também deve ser temporariamente suspensa em doentes com doença aguda ou grave com predisposição para desenvolver falência renal devido a rabdomiólise, tais como sepsis, hipotensão, grande cirurgia, trauma, distúrbios metabólicos, endócrinos ou electrolíticos graves ou epilepsia não controlada.
Interacções medicamentosas
O risco de miopatia e rabdomiólise é aumentado pela elevada actividade das estatinas no plasma.. A sinvastatina é metabolizada pela isoforma 3A4 do citocromo P450.. Certos fármacos que inibem esta via metabólica podem aumentar os níveis plasmáticos da sinvastatina e aumentar o risco de miopatia. Estes incluem Itraconazol, cetoconazol, Posaconazol e voriconazol, os antibióticos macrolídeos eritromicina e claritromicina, e o ketolide antibiótico telitromicina, inibidores da protease do HIV, boceprevir, o telaprevir, o antidepressivo nefazodona, cobicistat produtos que contenham, ou sumo de toranja. A combinação destes fármacos com Alcor Plus está contra-indicada.. Se o tratamento de curto prazo com inibidores potentes do CYP3A4 for inevitável, a terapêutica com Alcor mais deve ser interrompida durante o tratamento..
A utilização combinada de Alcor Plus com gemfibrozil, ciclosporina ou danazol está contra-indicada.
Recomenda-se precaução ao prescrever fenofibrato com Alcor Plus, uma vez que estes fármacos podem conduzir a miopatia quando administrados isoladamente e o risco aumenta quando administrados concomitantemente.
Foram notificados casos de miopatia, incluindo rabdomiólise, com o uso concomitante de sinvastatina com colchicina, e devem ser tomadas precauções quando se prescreve Alcor Plus com colchicina.
Os benefícios do uso combinado de Alkor Mais com os seguintes medicamentos devem ser cuidadosamente ponderados em relação aos riscos potenciais de combinações: outros hipolipemiantes medicamentos (fenofibrato, ≥ 1 g/dia de niacina ou para pacientes com vamos nos, lomitapid), amiodarona, a dronedarona, verapamil, diltiazem, amlodipina ou ranolazine [veja também Data e administração, Doentes com hipercolesterolemia familiar homozigótica].
Foram observados casos de miopatia, incluindo rabdomiólise, quando a sinvastatina foi co-administrada com doses modificadoras dos lípidos (≥1 g / dia de niacina) de produtos contendo niacina.. Num ensaio em curso, em dupla ocultação, aleatorizado com resultados cardiovasculares, um comité independente de monitorização da segurança concluiu que a incidência de miopatia é mais elevada em doentes chineses do que em doentes não chineses a tomar 40 mg de sinvastatina ou 10/40 mg de ezetimib / sinvastatina simultaneamente com doses modificadoras dos lípidos de um produto contendo niacina.. Deve ter-se precaução no tratamento de doentes chineses com Alcor Plus em doses superiores a 10/20 mg / dia administradas em conjunto com doses modificadoras dos lípidos de produtos contendo niacina.."Uma vez que o risco de miopatia é dependente da dose, os doentes chineses não devem receber Alcor mais 10/80 mg juntamente com doses modificadoras dos lípidos de produtos contendo niacina.. Não se sabe se o risco de miopatia com a administração concomitante de sinvastatina com doses modificadoras dos lípidos de produtos contendo niacina observadas em doentes chineses se aplica a outros doentes Asiáticos.
As recomendações de prescrição de Interacções medicamentosas estão resumidas na Tabela 1.
Quadro 1: intervenções médicas associadas a um risco aumentado de miopatia / rabdomiólise
Componente | Recomendações de prescrição |
Fortes inibidores da CYP3A4, por exemplo, max.G., Durante 12 meses ou mais) sem jamais de toxicidade muscular não exceder 10/4 0 mg de Alcor corn ao tomar lomitapid. |
Enzimas hepáticas
Em três estudos controlados com placebo com a duração de 12 semanas, a incidência de elevações consecutivas (≥ 3 X LSN) das transaminases séricas foi de 1.Um total de 7% em doentes tratados com Alcor Plus que pareciam estar relacionados com a dose com uma incidência de 2.6% para doentes com Alcor Plus-10/80. Para as extensões controladas a longo prazo (48 semanas) envolvendo doentes recém-tratados e previamente tratados, a incidência de elevações consecutivas (≥ 3 X LSN) das transaminases séricas foi de 1.8% total e 3.6% para doentes com Alcor Plus-10/80. Estes aumentos nas transaminases foram geralmente assintomáticos, não associados a colestase, e voltaram aos valores basais após interrupção da terapêutica ou continuação do tratamento.
Além disso, 9270 doentes com doença renal crónica receberam Alcor mais 10/20 mg por dia (n=4650) ou placebo (n=4620). Durante um período médio de acompanhamento de 4, 9 anos, a incidência de transaminases consecutivas aumentou (> 3 x LSN) 0, 7% para o Alcor mais e 0, 6% para o placebo.
Recomenda-se a realização de testes da função hepática antes de iniciar o tratamento com Alcor Plus e posteriormente, se clinicamente indicado. Após comercialização foram notificados casos raros de insuficiência hepática fatal e não fatal em doentes a tomar estatinas, incluindo sinvastatina. . Se ocorrer lesão hepática grave com sintomas clínicos e/ou hiperbilirrubinemia ou icterícia durante o tratamento com Alcor Plus, interromper imediatamente a terapêutica. Se não for encontrada etiologia alternativa, não reinicie o Alkor Plus. Note - se que a ALT pode ter origem muscular, pelo que um aumento da ALT com CK pode indicar miopatia
O Alcor Plus deve ser utilizado com precaução em doentes que consomem quantidades significativas de álcool e/ou que têm antecedentes de doença hepática. Doença hepática activa ou elevações persistentes inexplicáveis das transaminases são contra-indicações da utilização de Alcor Plus.
Função Endócrina
Os inibidores da HMG-CoA redutase, incluindo a sinvastatina, têm sido notificados como aumentando os níveis de HbA1c e de glucose sérica em jejum.
Informação Do Aconselhamento Do Doente
Aconselhar o paciente a ler o rótulo aprovado pela FDA (INFORMAÇÃO PARA O DOENTE ).
Os doentes devem ser aconselhados a aderir ao seu Programa Nacional de Educação para o colesterol (NCEP) - dieta recomendada, UM programa de exercício regular e testes regulares a um painel lipídico em jejum.
Os agentes devem ser informados sobre as substâncias que não devem tomar ao mesmo tempo que o Alkor Plus. Os agentes devem ser associados a informar outros profissionais de saúde que prescrevem um novo medicamento ou a aumentar a dose de um medicamento existente que produzem a tomar Alkor Plus.
Dor
Todos os pacientes iniciando o tratamento com Alkor Plus deve ser informada do risco de miopatia, incluindo rabdomiólise, e pediu para relatar dor muscular inexplicável, sensibilidade ou fraqueza, imediatamente, especialmente se eles são acompanhados de mal-estar ou febre, ou se estes muscular, sinais ou sintomas persistirem após a interrupção de Alkor Plus. Os doentes que tomam uma dose de 10/80-mg devem ser informados de que o risco de miopatia, incluindo rabdomiólise , aumenta com os EUA E da dose de 10/80-mg. o risco de miopatia, incluindo rabdomiólise, que ocorre quando Alkor Plus é usado, é aumentado quando certos tipos de medicamentos são tomados ou sumo de toranja é consumido. Os doentes devem discutir com o seu médico todos os medicamentos sujeitos a receita médica e de venda livre.
Enzimas hepáticas
Recomenda-se a realização de testes da função hepática antes de iniciar o tratamento com Alcor Plus e depois, se clinicamente indicado. Todos os doentes tratados com Alcor Plus devem ser aconselhados a comunicar imediatamente quaisquer sintomas que possam indicar lesão hepática, incluindo fadiga, anorexia, desconforto abdominal superior direito, urina escura ou icterícia.
Gravidez
As mulheres em idade fértil devem ser aconselhadas a utilizar um método eficaz de contracepção para prevenir a gravidez durante a utilização de Alcor Plus. Discuta os planos de gravidez futuros com as suas doentes, e discuta quando parar de tomar Alkor Plus, Se quiser engravidar. As doentes devem ser avisadas de que, se engravidarem, devem parar de tomar Alkor Plus e chamar o seu médico.
Amamentar
As mulheres a amamentar devem ser aconselhadas a não utilizar Alkor Plus. As doentes que sofram de alterações lipídicas e amamentação devem ser instruídas para discutirem as opções com o seu médico.
Toxicologia Não Clínica
Carcinogénese, mutagénese, diminuição da fertilidade
Alcor Plus
Não foram realizados estudos de carcinogenicidade ou fertilidade em animais com a associação de ezetimiba e sinvastatina. A associação de ezetimiba com sinvastatina não demonstrou evidência de mutagenicidade. in vitro num teste de mutagenicidade microbiana (Ames) com Salmonella typhimurium e Escherichia coli com ou sem activação metabólica. In vitro, não se observou evidência de clastogenicidade num teste de aberração cromossómica em linfócitos do sangue periférico humano com ezetimiba e sinvastatina com ou sem activação metabólica . Não há evidência de genotoxi cidade em doses até 600 mg / kg com a combinação de ezetimiba e sinvastatina (1: 1) in vivo - Teste de micronúcleo de rato.
Ezetimiba
Foi realizado um estudo de carcinogenicidade alimentar de 104 semanas com ezetimiba em ratos com doses até 1500 mg/kg/dia (machos) e 500 mg/kg / dia (fêmeas) (~20 vezes a exposição humana com 10 mg diários, com base na AUC0-24h para o ezetimiba total). Foi também realizado um estudo de carcinogenicidade alimentar de 104 semanas com ezetimiba em ratinhos com doses até 500 mg/kg / dia (> 150 vezes a exposição humana com 10 mg diários, com base na AUC0-24h para um total de ezetimiba). Não houve aumentos estatisticamente significativos na incidência de tumores em ratos ou ratinhos tratados com fármacos.
Não foram observados indícios de mutagenicidade in vitro num teste de mutagenicidade microbiana (Ames) com Salmonella typhimurium e Escherichia coli observado com ou sem activação metabólica. In vitro, não se observou evidência de clastogenicidade num teste de aberração cromossómica em linfócitos do sangue periférico humano com ou sem activação metabólica. Além disso, não há evidência de genotoxicidade em doentes com carcinoma do pulmão de células não-pequenas. in vivo Teste de micronúcleo de rato.
Nos estudos de fertilidade oral (gavage) do ezetimiba realizados em ratos, não houve evidência de toxicidade reprodutiva com doses até 1000 mg/kg/dia em ratos machos ou fêmeas (~7 vezes a exposição humana com 10 mg por dia, com base na AUC para o ezetimiba Total).
Sinvastatina
Num estudo de carcinogenicidade de 72 semanas, os ratinhos receberam doses diárias de sinvastatina de 25, 100 e 400 mg / kg de peso corporal, resultando em níveis plasmáticos médios que excederam aproximadamente 1, 4 e 8 vezes os níveis plasmáticos médios do fármaco (como actividade inibitória total baseada na AUC) após uma dose oral de 80 mg. Os carcinomas hepáticos foram significativamente aumentados em mulheres com doses elevadas e em homens com doses médias e elevadas, com uma incidência máxima de 90% nos homens.. A incidência de adenomas do fígado foi significativamente aumentada em mulheres com doses médias e elevadas. O tratamento medicamentoso também aumentou significativamente a incidência de adenomas pulmonares em homens e mulheres com doses moderadas e elevadas.. Os Adenomas da glândula valeriana (uma glândula do olho de roedores) foram significativamente mais elevados nos ratinhos de dose elevada do que nos controlos.. Com 25 mg / kg / dia, não se observou evidência de efeitos relacionados com o tumor
Num estudo separado de carcinogenicidade de 92 semanas em ratinhos com doses até 25 mg / kg / dia, não se observou evidência de efeito tumorigénico (os níveis plasmáticos médios foram 1 vezes superiores aos dos seres humanos aos quais se administrou 80 mg de sinvastatina, medidos pela AUC).
Em um estudo de dois anos em ratos, a 25 mg / kg / dia, houve um aumento estatisticamente significativo na incidência de tireóide adenomas foliculares em fêmeas de ratos expostos a cerca de 11 vezes mais altos níveis de sinvastatina do que em seres humanos, dada a 80 mg de sinvastatina (medido pela AUC).
Um segundo estudo de carcinogenicidade de dois anos no rato, com doses de 50 e 100 mg / kg / dia, resultou em adenomas e carcinomas hepatocelulares (em ratos fêmeas com ambas as doses e em machos com 100 mg / kg / dia).). Os adenomas das células foliculares da tiróide aumentaram em homens e mulheres, em duas doses, os carcinomas das células foliculares da tiróide aumentaram nas mulheres com 100 mg/kg/dia. . O aumento da incidência de neoplasias da tiróide parece ser consistente com resultados de outras estatinas.. Estes níveis de tratamento representaram níveis plasmáticos de fármaco (AUC) de aproximadamente 7 e 15 vezes (homens) e 22 e 25 vezes (mulheres) a exposição média de medicamentos no plasma humano após uma dose diária de 80 mg
Não se observou evidência de mutagenicidade num teste de mutagenicidade microbiana (Ames) com ou sem activação metabólica do fígado de ratos ou ratinhos. Além disso, não foi mencionada qualquer evidência de danos no material genético numa in vitro ensaio de eluição alcalina com hepatócitos de rato, um estudo de mutação para a frente de células V-79 em mamíferos, um ensaio de in vitro - Estudo de aberração cromossómica em células CHO, ou in vivo ensaio de aberração cromossómica na medula óssea do Ratinho.
Houve diminuição da fertilidade em ratos machos tratados com sinvastatina na 25 mg/kg de peso corporal para as 34 semanas (4 vezes o valor máximo a exposição humana com base na AUC em pacientes recebendo 80 mg/dia), mas este efeito não foi observado durante uma subseqüente fertilidade estudo em que a sinvastatina foi administrado a ratos com a mesma dose por 11 semanas (todo o ciclo de espermatogênese, incluindo epididymal maturação). Não foram observadas alterações microscópicas nos testículos de ratos em ambos os estudos.. Com 180 mg / kg / dia (resultando em níveis de exposição 22 vezes superiores aos do ser humano a tomar 80 mg/dia com base na superfície, mg/m2), foi observada degeneração do canal seminal (necrose e perda de epitélio espermatogénico).. Em cães verificou-se atrofia testicular do fármaco, espermatogénese diminuída, degeneração espermatocítica e formação de células gigantes a 10 mg / kg / dia (aproximadamente 2 vezes a exposição humana com base na AUC, a 80 mg / dia). O significado clínico destes resultados não é claro
Utilização em certas populações
Gravidez
Gravidez categoria X.
Alcor Plus
Alkor Plus está contra-indicado em mulheres que estejam ou possam vir a estar grávidas. . Os fármacos que diminuem os lípidos não oferecem qualquer benefício durante a gravidez, uma vez que o colesterol e os derivados do colesterol são necessários para o desenvolvimento normal do feto.. A aterosclerose é um processo crónico, e a descontinuação de fármacos que diminuem os lípidos durante a gravidez deve ter pouco impacto nos resultados a longo prazo da terapêutica primária com hipercolesterolemia.. Não existem estudos adequados e bem controlados sobre a utilização de Alcor Plus durante a gravidez, mas existem relatos raros de anomalias congénitas em lactentes expostos a estatinas no útero.. Estudos em animais com sinvastatina em ratos e coelhos não revelaram evidência de teratogenicidade.. O colesterol sérico e os triglicéridos aumentam durante a gravidez normal, e o colesterol ou os derivados do colesterol são essenciais para o desenvolvimento do feto. . Uma vez que estatinas como a sinvastatina reduzem a síntese do colesterol e, possivelmente, a síntese de outras substâncias biologicamente activas do colesterol, o Alcor Plus pode causar danos fetais quando administrado a uma mulher grávida.. Se o Alkor Plus for utilizado durante a gravidez ou se a doente engravidar durante o tratamento com este medicamento, a doente deve ser informada do risco potencial para o feto.
As mulheres em idade fértil que necessitem de tratamento com Alcor e tratamento para alterações lipídicas devem ser aconselhadas a utilizar contracepção eficaz. Para mulheres que estão a tentar engravidar, deve ser considerada a interrupção do Alkor Plus. Se ocorrer gravidez, o Alcor Plus deve ser interrompido imediatamente.
Ezetimiba
Em estudos de desenvolvimento embrionário-fetal orais (gavage) de ezetimiba realizados durante a organogénese em ratos e coelhos, não houve evidência de efeitos embrioletais nas doses testadas (250.500, 1000 mg / kg / dia). Foi observado um aumento da incidência de resultados frequentes do esqueleto fetal (par adicional de costelas torácicas, corpos vertebrais cervicais não cossificados, costelas reduzidas) em ratos com 1000 mg / kg / dia (~10 vezes a exposição humana com 10 mg diários, com base na AUC0-24h para o ezetimiba total) ). Em coelhos tratados com ezetimiba, observou-se um aumento da incidência de costelas torácicas extra com 1000 mg / kg / dia (150 vezes a exposição humana com 10 mg diários, com base na AUC0-24h para um total de ezetimiba). Ezetimiba atravessou a placenta quando ratos e coelhos grávidas receberam doses orais múltiplas.
Os estudos de doses múltiplas com ezetimiba co-administrado com estatinas em ratos e coelhos durante a organogénese levam a exposições mais elevadas de ezetimiba e estatina. Os resultados reprodutivos ocorrem com doses mais baixas na terapêutica de co-administração comparativamente à monoterapia.
Sinvastatina
A sinvastatina não foi teratogénica em ratos ou coelhos com doses (25, 10 mg/kg/dia), resultando numa exposição humana 3 vezes superior com base na superfície de mg/m2. Contudo, em estudos com outra estatina estruturalmente relacionada, observaram-se malformações esqueléticas em ratos e ratinhos.
Existem notificações raras de anomalias congénitas após exposição intra-uterina a estatinas. Em uma visão geral1 de aproximadamente 100 gravidezes prospectivamente rastreadas em mulheres expostas à sinvastatina ou a outra estatina estruturalmente relacionada, a ocorrência de anomalias congénitas, aborto espontâneo e mortes fetais / nados-mortos não excedeu o esperado na população em geral.. O número de casos é apenas suficiente para excluir um aumento de 3 a 4 vezes nas malformações congénitas em comparação com a incidência de fundo. Em 89% das possíveis gravidezes, o tratamento medicamentoso foi iniciado antes da gravidez e interrompido algures no primeiro trimestre da gravidez, quando foi detectada a gravidez.
mae
Desconhece-se se a sinvastatina é excretada no leite materno. Uma vez que uma pequena quantidade de outro fármaco desta classe é excretado no leite materno e podem ocorrer efeitos secundários graves nos lactentes, as mulheres a tomar sinvastatina não devem amamentar os seus lactentes. Tendo em conta a importância do medicamento para a mãe, deve decidir-se se a amamentação ou a interrupção do medicamento devem ser interrompidas.
Em estudos no rato, a exposição ao ezetimiba em crias a amamentar foi até metade da observada no plasma materno. Desconhece-se se o ezetimib ou a sinvastatina são excretados no leite materno humano. Uma vez que uma pequena quantidade de outro fármaco da mesma classe que a sinvastatina é excretada no leite materno e podem ocorrer efeitos secundários graves nos lactentes, as mulheres a amamentar não devem tomar Alcor Plus.
Uso pediátrico
Os efeitos do ezetimiba administrado com sinvastatina (n=126) em comparação com a monoterapia com sinvastatina (n=122) foram investigados em rapazes e raparigas adolescentes com hipercolesterolemia familiar heterozigótica (HeFH).) ). Num estudo multicêntrico, com dupla ocultação e controlado, seguido de uma fase de openlabel, 142 rapazes e 106 Raparigas com idades compreendidas entre os 10 e os 17 anos (idade média de 14 anos).2 anos, 43% De Mulheres, 82% caucasianas, 4% Asiáticas, 2% Negras, 13% multirraciais) com HeFH foram aleatorizadas para receber ezetimibe co-administrado com sinvastatina ou sinvastatina em monoterapia.. Inclusão no estudo requerido 1) um valor basal de C-LDL entre 160 e 400 mg / dL e 2) uma história clínica e aparência clínica consistente com HeFH. O valor médio do C-LDL foi de 225 mg / dL (intervalo: 161-351 mg / dL) no grupo de sinvastatina co-administrada com ezetimib em comparação com 219 mg / dL (intervalo: 149-336 mg / dL) no grupo de sinvastatina em monoterapia.. Os pacientes receberam ezetimiba e sinvastatina (10 mg, 20 mg ou 40 mg) ou sinvastatina em monoterapia (10 mg, 20 mg ou 40 mg) por 6 semanas, ezetimiba e 40 mg de sinvastatina, ou 40 mg de sinvastatina em monoterapia para o próximo 27 semanas, e abrir-etiqueta de ezetimiba e sinvastatina (10 mg, 20 mg ou 40 mg) por 20 semanas
Os resultados do estudo na semana 6 estão resumidos na Tabela 3. Os resultados na semana 33 foram consistentes com os da semana 6.
Tabela 3: diferença percentual média na semana 6 entre o grupo combinado de ezetimibe co-administrado com sinvastatina e o grupo combinado de sinvastatina em mono terapia em doentes adolescentes com hipercolesterolemia familiar heterozigótica
Total-C | C-LDL | Apo B | Não HDL-C | TG* | C-HDL | |
Diferença média entre os grupos de tratamento entre de confiança 95% | -12% (-15%, -9%) | -15% (-18%, -12%) | -12% (-15%, -9%) | -14% (-17%, -11%) | -2% (-9, 4) | 0.1% (-3, 3) |
* para os triglicéridos, alteração média em % em relação aos valores basais. |
Do início do estudo até ao final da semana 33, 7 (6%) doentes no grupo da sinvastatina co-administrados com ezetimib e 2 (2%) doentes no grupo da sinvastatina em monoterapia interromperam devido a acontecimentos adversos.
Durante o estudo, ocorreram elevações das transaminases hepáticas (duas medições consecutivas para ALT e/ou AST ≥ 3 X LSN) em quatro (3%) pessoas no grupo da sinvastatina co-administrada com ezetimib e duas (2%) pessoas no grupo da sinvastatina em monoterapia. Ocorreram aumentos na CPK (≥10 X LSN) em dois (2%) indivíduos no grupo da sinvastatina co-administrado com ezetimib e em zero indivíduos no grupo da sinvastatina em monoterapia.
Neste estudo controlado limitado, não houve efeito significativo no crescimento ou na maturação sexual de rapazes ou raparigas adolescentes, nem na duração do ciclo menstrual das raparigas.
A administração concomitante de ezetimiba com sinvastatina em doses superiores a 40 mg/dia não foi estudada em adolescentes. O Alkor Plus não foi estudado em doentes com menos de 10 anos de idade ou em raparigas pré-enarcais.
Ezetimiba
Com base no ezetimiba total (ezetimiba ezetimibe-glucuronido), não existem diferenças farmacocinéticas entre adolescentes e adultos. Não estão disponíveis dados farmacocinéticos na população pediátrica < 10 anos.
Sinvastatina
A farmacocinética da sinvastatina não foi investigada na população pediátrica.
Aplicação Geriátrica
Dos 10.189 doentes que receberam Alcor Plus em ensaios clínicos foram 3242 (32%) com 65 anos ou mais (incluindo 844 (8%) com 75 anos ou mais de idade). Não foram observadas diferenças gerais de segurança ou eficácia entre estes indivíduos e indivíduos mais jovens, e outra experiência clínica notificada não encontrou diferenças nas respostas entre doentes mais velhos e mais jovens, mas não se pode excluir uma maior sensibilidade de alguns indivíduos mais velhos.. Uma vez que a idade avançada (≥ 65 anos) é um factor predisponente para miopatia, o Alcor Plus deve ser prescrito com precaução nos idosos..
Uma vez que a idade avançada (≥ 65 anos) é um factor predisponente para miopatia, incluindo rabdomiólise, o Alcor Plus deve ser prescrito com precaução nos idosos. Num ensaio clínico com doentes tratados com 80 mg / dia de sinvastatina, os doentes com 65 anos de idade apresentaram um risco aumentado de miopatia, incluindo rabdomiólise, em comparação com doentes com < 65 anos de idade.
Disfunção Renal
No estudo SHARP em 9270 doentes com compromisso renal moderado a grave (6247 doentes sem diálise com creatinina sérica mediana 2, 5 mg / dL e taxa média estimada de filtração glomerular 25, 6 mL / min / 1, 73 m
Disfunção hepática
Alkor Plus está contra-indicado em doentes com doença hepática activa ou elevações persistentes inexplicadas das transaminases hepáticas.
Os seguintes efeitos secundários graves são discutidos mais pormenorizadamente noutras secções do rótulo:
- Rabdomiólise e miopatia
- anómalas as enzimas hepáticas
experiência em estudos clínicos
Alcor Plus
Uma vez que os ensaios clínicos são realizados em condições muito diferentes, as taxas de reacções adversas observadas nos ensaios clínicos de um fármaco não podem ser directamente comparadas com as taxas observadas nos ensaios clínicos de outro fármaco e podem não reflectir as taxas observadas na prática.
Na base de dados de ensaios clínicos controlados com placebo de Alkor Plus (ezetimib e sinvastatina) com 1420 pacientes (grupo etário 20-83 anos, 52% de mulheres, 87% Caucasianos, 3% de negros, 5% de Hispânicos, 3% Asiáticos), com média de duração do tratamento, de 27 semanas, 5% dos pacientes com Alkor Plus e 2,2% dos pacientes com placebo foram suspensos devido aos efeitos colaterais.
Os efeitos secundários mais frequentes no grupo tratado com Alcor Plus que levaram à interrupção do tratamento e ocorreram a uma taxa superior à do placebo foram::
- Aumento da ALT( 0, 9%)
- Mialgia (0, 6%)
- Ramo levantado (0, 4%)
- Dor nas costas (0, 4%)
O mais comumente relatados eventos adversos (incidência ≥2% e superior ao placebo) em ensaios clínicos controlados foram: dor de cabeça (5.8%), aumento da ALT (3.7%), mialgia (3.6%), do trato respiratório superior, infecções (3,6%), diarréia (2.8%).
A segurança de Alkor Plus foi avaliada em ensaios clínicos em mais de 10.189 doentes.
A tabela 2 resume a incidência de acontecimentos adversos clínicos notificados em ≥2% dos doentes tratados com Alcor Plus (n=1420) e com uma incidência superior à do placebo, independentemente da avaliação da causalidade de quatro estudos controlados com placebo.
Tabela 2*: contactos anúncios clínicos em ≥ 2% dos doentes tratados com Alcor mais com uma incidência superior ao placebo, independentemente da causalidade
Classes de sistemas de órgãos Efeitos secundários | Placebo (%) n = 371 | Ezetimiba 10 mg (%) n = 371 | Ezetimiba 10 mg (%) 302 | Sinvastatina ‡ (%) N = 1234 | Alcor Plus ‡ ( % ) N = 1420 |
Perturbações gerais e alterações no local de administração | |||||
Dores de cabeça | 5.4 | 6.0 | 5.9 | 5.8 | |
Doenças gastrointestinais | |||||
Diarréia | 2.2 | 5.0 | 3.7 | 2.8 | |
Infecções e doenças parasitárias | |||||
Queixa | 0.8 | 1.0 | 1.9 | 2.3 | |
Infecção do tracto respiratório superior | 2.7 | 5.0 | 5.0 | 3.6 | |
Doenças do sistema músculo-esquelético e do tecido conjuntivo | |||||
Mialgia | 2.4 | 2.3 | 2.6 | 3.6 | |
Dor nas extremidades | 1.3 | 3.0 | 2.0 | 2.3 | |
* Inclui dois estudos de associação controlados com placebo, nos quais os princípios ativos Alcor plus foram co-registados e dois estudos controlados com placebo, nos quais o Alcor Plus foi administrado. †Todas as latas. |
Investigação da protecção cardíaca e renal
Adicionalmente, 9270 doentes receberam Alcor mais 10/20 mg por dia (n=4650) ou placebo (n = 4620) para um tempo médio de seguimento de 4.9 anos. A proporção de doentes que interromperam permanentemente o tratamento do estudo devido a um acontecimento adverso ou a resultados sanguíneos anormais de segurança foi de 10.4% vs. 9.8% dos doentes tratados com Alcor mais ou. Comparação de Alcor mais vs atribuído. placebo, a incidência de miopatia (definida como fraqueza muscular inexplicada ou dor com uma CK sérica >10 vezes LSN) foi 0.2% vs. 0.1% e a incidência de rabdomiólise (definida como miopatia com uma CK >40 vezes LSN) foi 0.09% vs. 0.02%, respectivamente. Ocorreram aumentos sucessivos das transaminases (>3 X LSN) em 0..7% vs. 0.6%, respectivamente. Os doentes foram questionados sobre a ocorrência de dor ou fraqueza muscular inexplicável durante cada visita de estudo: 21.5% vs. 20.9% dos doentes já notificaram sintomas musculares no. O cancro foi diagnosticado durante o ensaio em 9.4% vs. 9.5% dos doentes tratados com Alcor mais ou
Ezetimiba
Outros efeitos secundários notificados com ezetimiba em estudos controlados com placebo, independentemente da avaliação da causalidade:
Doenças do sistema músculo-esquelético: Artralgia,
Infecções e infestações: sinusite,
Perturbações gerais e alterações no local de administração: Fadiga.
Sinvastatina
Num estudo clínico em que 12. 064 doentes com história de enfarte do miocárdio foram tratados com sinvastatina (seguimento médio 6.7 anos), a incidência de miopatia (definida como fraqueza muscular inexplicável ou dor com uma creatina quinase sérica [CK] >10 vezes o limite superior normal [LSN]) em doentes com 80 mg / dia foi cerca de 0.9% vs. 0.02% para doentes com 20 mg / dia. A incidência de rabdomiólise (definida como miopatia com CK > 40 vezes LSN) em doentes com 80 mg / dia foi aproximadamente 0.4% comparativamente a 0% em doentes com 20 mg / dia. A incidência de miopatia, incluindo rabdomiólise, foi mais elevada no primeiro ano e depois diminuiu notavelmente nos anos seguintes de tratamento.. Neste estudo, os doentes foram cuidadosamente monitorizados e alguns fármacos com interacção foram excluídos.
Outros efeitos secundários notificados com sinvastatina em ensaios clínicos controlados com placebo, independentemente da avaliação da causalidade:
Cardiaco: Fibrilacao,
Afecçoes do ouvido e do labirinto: Tontura,
Doenças gastrointestinais: Dor Abdominal, obstipação, dispepsia, flatulência, gastrite,
Operações dos tecidos: Eczema, erupção cutânea,
Doenças Endócrinas: diabetes mellitus,
Infecções e infestações: bronquite, sinusite, infecções do tracto urinário,
Perturbações gerais e alterações no local de administração: Astenia, edema / edema,
Perturbações Do Foro Psiquiátrico: Insonia.
Laboratorio
Foi observado um aumento sustentado significativo das transaminases séricas hepáticas. Aumento da fosfatase alcalina, e
Frequente (≥1 / 10)
Uma vez que as seguintes reacções são voluntariamente notificadas a partir de uma população de dimensão incerta, não é geralmente possível estimar de forma fiável a sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição ao fármaco.
Na experiência pós-comercialização foram notificados os seguintes efeitos secundários relativamente ao Alkor Plus ou ezetimiba ou sinvastatina: prurido, alopécia, eritema multiforme, uma variedade de alterações cutâneas (e.grama. Mialgia, artralgia, pancreatite, parestesia, neuropatia periférica, vômitos, náuseas, anemia, disfunção erétil, doença pulmonar intersticial, miopatia / rabdomiólise e hepatite / icterícia, fatal e não-fatal insuficiência hepática, depressão, colelitíase , colecistite, trombocitopenia, Elevação de transaminases hepáticas, aumento da creatinafosfoquinase
Foram notificados casos raros de miopatia necrotizante mediada pelo sistema imunitário associada ao uso de estatina.
Foram notificadas reacções de hipersensibilidade, incluindo anafilaxia, angioedema, erupção cutânea e urticária.
Além disso, um aparente síndrome de hipersensibilidade com uma ou mais das seguintes características tem sido raramente relatados: anafilaxia, angioedema, lúpus eritematosas síndrome, polymyalgia rheumatica, dermatomiosite, vasculite, púrpura, trombocitopenia, leucopenia, anemia hemolítica, ANA positiva, ESR aumentar, eosinofilia, artrite, artralgia, urticária, astenia, Fotossensibilidade, febre, calafrios, rubor, mal-estar, dispneia, necrólise epidérmica tóxica, eritema multiforme, incluindo síndrome de Stevens-Johnson.
Foram notificados casos raros de perturbações cognitivas na pós-comercialização (por exemplo, perda de memória, esquecimento, amnésia, perda de memória, confusão) associadas à utilização de estatinas. Estes problemas cognitivos foram relatados para todas as estatinas. As notificações não são geralmente graves e reversíveis após descontinuação da estatina com períodos variáveis até ao início dos sintomas (1 dia-anos) e resolução dos sintomas (mediana de 3 semanas).
Alcor Plus
Não se pode recomendar um tratamento específico da sobredosagem com Alcor Plus. Em caso de sobredosagem, devem ser tomadas medidas sintomáticas e de suporte.
Ezetimiba
Em ensaios clínicos, a administração de ezetimib 50 mg/dia a 15 indivíduos saudáveis durante 14 dias ou 40 mg/dia a 18 doentes com hiperlipidemia primária durante 56 dias foi geralmente bem tolerada.
Foram notificados alguns casos de sobredosagem, a maioria não foi associada a experiências adversas. Os efeitos adversos notificados não foram graves.
Sinvastatina
Foi observada mortalidade significativa em ratinhos após uma dose oral única de 9 g / m2. Não foram observados sinais de letalidade em ratos ou cães tratados com doses de 30 e 100 g/m2, respectivamente. Não foram observados sinais de diagnóstico específicos em roedores. Nestas doses, os únicos sinais em cães foram emese e fezes mucosas.
Foram notificados alguns casos de sobredosagem com sinvastatina, a dose máxima foi de 3, 6 g. todos os doentes recuperaram sem consequências.
Desconhece-se actualmente a dialisabilidade da sinvastatina e dos seus metabolitos no ser humano.
Os estudos clínicos demonstraram que níveis elevados de C-total, C-LDL e Apo B, O principal componente proteico das LDL, promovem aterosclerose no ser humano.. Além disso, a diminuição dos níveis de C-HDL está associada ao desenvolvimento de aterosclerose.. Estudos epidemiológicos mostraram que a morbilidade e mortalidade cardiovasculares variam diretamente com o nível de C-total e C-LDL e vice-versa com o nível de C-HDL. Tal como as LDL, as lipoproteínas ricas em triglicéridos enriquecidas com colesterol, incluindo as VLDL, as lipoproteínas de média densidade (LID) e os resíduos, podem também promover a aterosclerose.. Não foi determinado o efeito independente do aumento do C-HDL ou da redução do TG no risco de morbilidade e mortalidade coronárias e cardiovasculares.
Os resultados de um estudo de bioequivalência em voluntários saudáveis mostrou que a combinação de comprimidos, de Alkor Plus (ezetimiba e sinvastatina) 10 mg/10 mg 10 mg/80 mg são bioequivalente para a administração simultânea de doses correspondentes de ezetimibe (ZETIA®) e sinvastatina (ZOCOR®) como único tablets.
Absorcao
Ezetimiba
Após administração oral, o ezetimiba é absorvido e largamente conjugado com um glucuronido fenólico farmacologicamente activo (Ezetimib-glucuronido).
Sinvastatina
Verificou-se que a disponibilidade dos β-hidroxiácidos para a circulação sistémica após uma dose oral de sinvastatina é inferior a 5% da dose, de acordo com a extracção hepática de primeira passagem extensa.
Efeito dos alimentos na absorção oral
Ezetimiba
A Co-administração de alimentos (refeições com elevado teor de gordura ou sem gordura) não teve efeito na extensão da absorção de ezetimiba quando administrado sob a forma de comprimidos de 10 mg. A Cmax do ezetimib aumentou 38% ao comer refeições com elevado teor de gordura.
Sinvastatina
Em relação ao jejum, os perfis plasmáticos dos inibidores activos e totais da HMG-CoA redutase não foram afectados quando a sinvastatina foi administrada imediatamente antes de uma refeição com baixo teor de gordura recomendada pela Associação cardíaca Americana.
Distribuicao
Ezetimiba
O ezetimiba e o ezetimibe-glucuronido ligam-se fortemente ( > 90%) às proteínas plasmáticas humanas.
Sinvastatina
Tanto a sinvastatina como o seu metabolito β-hidroxiácido ligam-se fortemente (cerca de 95%) às proteínas plasmáticas humanas. Quando a sinvastatina marcada radioactivamente foi administrada a ratos, a radioactividade derivada da sinvastatina atravessou a barreira hemato-encefálica.
Metabolismo E Excreção
Ezetimiba
O ezetimiba é principalmente metabolizado no intestino delgado e no fígado por conjugação glucorónica com subsequente excreção biliar e renal. Foi observado um metabolismo oxidativo mínimo em todas as espécies estudadas.
No ser humano, o ezetimib é rapidamente metabolizado em ezetimib-glucuronido. O ezetimiba e o ezetimibeglucuronido são os principais derivados do fármaco detectados no plasma, os quais são eliminados do plasma em aproximadamente 10 a 20% e o glucuronido do ezetimibe e do ezetimibe com uma semi-vida de aproximadamente 22 horas tanto para o ezetimiba como para o ezetimibeglucuronido, respectivamente. Os perfis de tempo de concentração plasmática têm vários picos, sugerindo reciclagem entero-hepática.
Após administração oral de 14C-ezetimiba (20 mg) em seres humanos, o ezetimiba (ezetimiba ezetimib-glucuronido) representou cerca de 93% da radioactividade plasmática total. Após 48 horas, não houve radioactividade detectável no plasma.
Aproximadamente 78% e 11% da radioactividade administrada foram recuperados nas fezes e na urina durante um período de recolha de 10 dias. O ezetimiba é o principal componente nas fezes e foi responsável por 69% da dose administrada, enquanto o ezetimibe-glucuronido foi o principal componente na urina e 9% da dose administrada foi considerada.
Sinvastatina
A sinvastatina é uma lactona facilmente hidrolisada in vivo para a β-hidroxiácida correspondente, um potente inibidor da HMG-CoA redutase. A inibição da HMG-CoA redutase é uma base para um doseamento em estudos farmacocinéticos de
Após uma dose oral de 14Sinvastatina marcada com C no ser humano, 13% da dose foi excretada na urina e 60% nas fezes. Concentrações plasmáticas da radioactividade total (sinvastatina e 14C metabolitos) atingiu o pico após 4 horas e rapidamente declinou para cerca de 10% do pico após 12 horas após a sobredosagem.