ПЕНИМЕКС

G04be03 mecanismo de acção o Sildenafil é um inibidor potente e selectivo da fosfodiesterase tipo 5 (PDE5) específica da guanosina cíclica (GMPC), uma enzima responsável pela degradação fazer de GMPc. Para além da presença desde enzima no corpo cavernoso donis, a PDE5 está também presente na vasculatura pulmonar. Assim, o Sildenafil aumenta o GMPC dentro das células musculares lisas pulmonares, resultando num relaxamento. Em doentes com hipertensão arterial pulmonar, esta pode levar à vasodilatação fazer leito vascular pulmonar e, em menor grau, à vasodilatação na circulação sistémica. Estudos de efeitos farmacodinâmicos in vitro demonstraram que o sildenafil é selectivo para a PDE5. O seu efeito é mais potente sobre a PDE5 do que sobre outras fosfodiesterases conhecidas. Existe uma selectividade 10 vezes superior em relação à PDE6 que está envolvida na Via de fototransdução na retina. Existe uma selectividade 80 vezes superior à PDE1, e mais de 700 vezes superior à PDE 2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 e 11. Em particular, o sildenafil tem uma selectividade para a PDE5 superior a 4. 000 labirintos à PDE3, a isoforma da fosfodiesterase específica do campo envolvida no controlo da contractilidade cardíaca. O Sildenafil provoca diminuições ligeiras e transitorias na imprensa arterial sistémica que, na maioria dos casos, não se comercializam em efeitos clínicos. Após a administração crónica de 80 mg, três vezes ao dia uma doentes com hipertensão sistémica, uma alteração média dos valores basais na pressão arterial sistólica e diastólica foi uma diminuição de 9.4 mm Hg e 9.1 mm Hg, respectivamente. Após a administração crónica de 80 mg, três vezes ao dia uma doentes com hipertensão arterial pulmonar foram observados efeitos menores na redução da pressão arterial (uma redução na pressão sistólica e diastólica de 2 mm de Hg). Na dose recomendada de 20 mg três meses ao dia não se observaram reduções na impressão sistólica ou diastólica. Doses orais únicas de sildenafil até 100 mg em voluntários saudáveis não produzem efeitos clínicos relevantes no ECG. Após a administração crónica de 80 mg três meses ao dia a doentes com hipertensão arterial pulmonar não foram notificados efeitos clínicos relevantes no ECG. Num estudo dos efeitos hemodinâmicos de uma dose oral única de 100 mg de sildenafil em 14 doentes com doença arterial coronária grave (CAD) (>70% de estenose de pelo menos uma artéria coronária), a pressão arterial sistólica e diastólica média em repouso diminuiu 7% e 6%, respectivamente, em comparação com os valores iniciais. A pressão arterial sistólica pulmonar média diminuiu 9 vezes. %. O Sildenafil não demonstrações qualquer efeito nenhum débito cardíaco e não afetou o fluxo sanguíneo agravés das artérias coronárias estenosas. . Foram detectadas diferenças ligeiras e transitórias na discriminação da cor (Azul / Verde) em alguns indivíduos que utilizaram o teste de matiz Farnsworth-Munsell 100, 1 hora após uma dose de 100 mg, sem efeitos mais mais mais mais mais mais evidentes após 2 horas após uma dose. O mecanismo postulado para esta alteração na discriminação da cor encontra-se relacionada com a informação da PDE6, que está envolvida na cascata de fototransdução da retina. Sildenafil não tem efeito na acção visual ou na sensibilidade ao contraste. Num estudo de pequena dimensão controlado com placebo em doentes com degeneração macular relacionada com a idade precoce documentada (n = 9), o sildenafil (dose única, 100 mg) demonstrou não haver alterações significativas nos testes visuais realizados (acuidade visual, grelha de Amsler, discriminação da cor simulada luz de trânsito, perímetro de Humphrey e fotostress). Eficácia clínica e eficácia de segurança em doentes adultos com hipertensão arterial pulmonar (Hap) foi realizado um estudo aleatorizado, em dupla ocultação, controlado com placebo em 278 doentes com hipertensão pulmonar primária, HAP associada a doença não tecido conjuntivo e HAP após reparação programação programação programação programação programação programação cirúrgica de lesões cardíacas congénitas. Os doentes procuram aleatorizados para um dos quatro grupos de tratamento: placebo, sildenafil 20 mg, sildenafil 40 mg ou sildenafil 80 mg, três vezes ao dia. Dos 278 doentes aleatorizados, 277 doentes receberam pelo menos 1 dose de fármaco em estudo. A população do estudo era constituída por 68 (25 %) homens e 209 (75 %) mulheres com uma idade média de 49 anos (intervalo: 18-81 anos) e uma distância inicial de teste de marcha de 6 minutos entre 100 e 450 metros inclusiva (média: 344 metros)). 175 pacientes (63 %) foram incluídos diagnosticados com hipertensão pulmonar primária, 84 (30 %) foram diagnosticados com HAP associada a doença não tecido conjuntivo e 18 (7 %) dos pacientes foram diagnosticados com HAP seguinte correção programação programação programação programação programação programação cirúrgica de cardiopatias congênitas lesões. A maioria dos doentes eram classes funcionais II da OMS (107/277, 39 %) ou III (160/277, 58 %) com uma distância média basal de 6 minutos a pé de 378 metros e 326 metros, respectivamente.4 %) ou IV (9 / 277, 3 %) na linha de base. Doentes com fraccionamento de ejecção ventricular esquerda < 45% ou fraccionamento de reforço ventricular esquerda < 0.2 não foram estudados. O Sildenafil (ou placebo) foi adicionado à terapêutica de base dos doentes que pode ter incluído / / a / / a / / a uma combinação de anticoagulantes, digoxina, bloqueadores dos canais de cálcio, diuréticos uo oxigénio. A utilização de prostaciclina, análogos da prostaciclina e antagonistas dos receptores da endotelina não foi permitida como terapêutica adjuvante, nem foi suplementação com arginina. Os dentes que falsamente anteriormente na terapeutica com bosentano foram excluídos do estudo. O objectivo primordial de eficácia foi a alteração do valor basal na semana 12 na diferença de marcha de 6 minutos (6MWD). Observou-se um aumento estatisticamente significativo da dose de 6mwd em todos os 3 grupos posológicos de sildenafil, em comparação com os que receberam placebo. Os aumentos corrigidos pelo Placebo em 6MWD foram de 45 metros (p < 0.0001), 46 metros (p < 0.0001) e 50 metros ( p < 0.0001) Para o sildenafil 20 mg, 40 mg e 80 mg TID, respectivamente. Não houve diferença significativa no efeito entre as doses de sildenafil. Para doentes com um valor basal de 6MWD < 325 m observou-se uma melhoria da eficácia com doses mais elevadas (melhorias corrigidas pelo placebo de 58 metros, 65 metros e 87 metros para doses de 20 mg, 40 mg e 80 mg TID, respectivamente). Quando analisado pela classe funcional da OMS, observou-se um aumento estatisticamente significativo da dose de 6MWD nenhum grupo de doses de 20 mg. Para as classes II e III, o placebo corrigiu aumentos de 49 metros (p = 0.0007) e 45 metros (p = 0.0031) foram observados respectivamente. A melhoria de 6MWD foi aparente após 4 semanas de tratamento e este efeito manteve-se nas semanas 8 e 12. Os resultados foram geralmente consistentes em subgrupos de acordo com a etiologia( HAP primária e associada à doença de fazer tecido conjuntivo), classe funcional da OMS, sexo, raça, localização, PAP médio e PVRI. Os doentes em todas as doses de sildenafil atingiram uma redução estatisticamente significativa na pressão arterial pulmonar média (pmap) e na resistência vascular pulmonar (PVR), comparativamente aos que receberam placebo. Os efeitos do tratamento com mPAP corrigidos por Placebo foram2.7 mmHg (p = 0.04), -3.0 mm Hg (p = 0.01) e -5.1 mm Hg ( p < 0.0001) Para sildenafil 20 mg, 40 mg e 80 mg três vezes ao dia, respectivamente. . Os efeitos do tratamento com PVR corrigidos por Placebo foram-178 dine.sec/cm5 (p = 0.0051), -195 dyne.sec/cm5 (p = 0.0017) e -320 dyne.sec/cm5 (p < 0.0001) Para o sildenafil 20 mg, 40 mg e 80 mg TID, respectivamente. A redução percentual às 12 semanas para o sildenafil 20 mg, 40 mg e 80 mg TID em PVR (11.2 %, 12.9 %, 23.3%) foi proporcional maior do que a redução da resistência vascular estatística (RVM) (7.2 %, 5.9 %, 14.4 %). Desconhece-se o efeito do sildenafil na mortalidade. Uma maior percentagem de doenças em cada uma das doses de sildenafil (i.e. 28%, 36 % e 42% dos indivíduos que receberam doses de 20 mg, 40 mg e 80 mg de sildenafil três vezes ao dia, respectivamente) mostraram uma melhoria de pelo menos uma classe funcional da OMS na semana 12 comparativamente ao placebo (7 %). As respectivas probabilidades foram de 2.92 (p = 0.0087), 4.32 (p = 0.0004) e 5.75 (p < 0.0001). Os dados de sovrevivência a longo prazo em doentes sem terapêutica prévia incluidos nenhum estudo principal foram elegíveis para um estudo de extensão aberto de longo prazo. Aos 3 anos 87% dos doentes estavam a receber uma dose de 80 mg de TID. Um total de 207 doentes foram tratados com ПЕНИМЕКС no estudo principal e o seu estado de sobvivência a longo prazo foi avaliado durante um mínimo de 3 anos. Nesta população, as estimativas Kaplan-Meier de 1, 2 e 3 anos de sobrevivência poram 96%, 91 % e 82 %, respectivamente. . Um sobrevivência nos doentes da classe funcional II da OMS no início dos 1, 2 e 3 anos foi de 99%, 91 % e 84%, respectivamente, e nos doentes da classe funcional III da OMS no início dos estudos foi de 94 %, 90% e 81 %, respectivamente. Eficácia em doentes adultos com HAP (quando utilizado em associação com epoprostenol) foi realizado um estudo aleatorizado, em dupla ocultação, controlado com placebo, em 267 doentes com HAP que estavam estabilizados com epoprostenol intravenoso. Os doentes com HAP incluem os doentes com hipertensão arterial pulmonar primária (212 / 267, 79 %) e HAP associada a doença do tecido conjunto (55 / 267, 21 %). A maioria dos doentes eram classes funcionais II da OMS (68/267, 26 %) ou III (175/267, 66 %). Os doentes foram aleatorizados para receber placebo uo sildenafil (numa titulação fixa a partir de 20 mg, 40 mg e depois de 80 mg, três vezes ao dia conforme tolerado) quando utilizados em associação com epoprostenol intravenoso. O objectivo primordial de eficácia foi a alteração do valor basal na semana 16 na diferença de marcha de 6 minutos. Houve um benefício estatisticamente significativo do sildenafil em comparação com o placebo na diferença de marcha de 6 minutos. Foi observado um aumento médio corrigido pelo placebo da distancia percorrida de 26 metros a favor do sildenafil (95% IC: 10.8, 41.2) (p = 0.0009). Para fazer com uma diferença basal de rocha > 325 metros, o efeito do tratamento foi de 38.4 metros a favor do sildenafil.3 metros a favor do placebo. Para fazer com HAP primária, o efeito do tratamento foi de 31.1 metros em comparação com 7.7 metros para doentes com HAP associada a doença do tecido conjunto. A diferença de resultados entre estes subgrupos de aleatorização pode ter corrido por acaso, tendo em conta a sua dimensão limitada da amostra. Os doentes a tomar sildenafil atingiram uma redução estatisticamente significativa na pressão arterial pulmonar média (pmap) comparativamente aos doentes a tomar placebo. Um efeito terrestre médio rectificado pelo placebo de-3.Observou-se 9 mmHg a favor do sildenafil (95% IC: - 5.7, -2.1) (p = 0.00003). O tempo até ao agravamento clínico foi um objectivo secundário, definido como o tempo desde a aleatorização até à primeira ocorrência de um acontecimento de agravamento clínico (morte, transplante pulmonar, início da terapêutica com bosentano uo deterioração clínica que requer uma alteração na terapêutica com epoprostenol). O tratamento com sildenafil atrasou significativamente o tempo até ao agravamento clínico da HAP em comparação com o placebo (p = 0.0074). 23 doentes apresentaram agravamento clínico no grupo placebo (17.6%) em comparação com 8 indivíduos no grupo do sildenafil (6.0 %). Os dados de sobrevivência a longo prazo nenhum estudo de fundo do epoprostenol os doentes incluídos nenhum estudo de terapêutica adjuvante fazer epoprostenol foram elegíveis para entrar num estudo de extensão aberto de longo prazo. Aos 3 anos 68% dos doentes estavam a receber uma dose de 80 mg de TID. Um total de 134 doentes perdidos tratados com ПЕНИМЕКС no estudo inicial e o seu estado de sobvivência a longo prazo foi avaliado durante um mínimo de 3 anos. . Nesta população, as estimativas de Kaplan-Meier de 1, 2 e 3 anos de sobrevivência poram 92%, 81 % e 74 %, respectivamente. . Eficácia e segurança em doentes adultos com HAP (quando utilizado em associação com bosentano) foi realizado um estudo aleatorizado, em dupla ocultação, controlado com placebo em 103 indivíduos clinicamente estáveis com HAP (FC II e III da OMS) que estavam a fazer terapêutica com bosentano durante um mínimo de três meses . Os doentes com HAP incluem doentes com HAP primária e HAP associada a doença do tecido conjunto. . Os agentes procuram aleatorizados para placebo ou sildenafil (20 mg três vezes ao dia) em associação com bosentano (62.5-125 mg duas vezes por dia). O objectivo primordial de eficácia foi a alteração do valor basal na semana 12 em 6MWD. Os resultados indicam que não se observa diferença significativa entre o sildenafil (20 mg três vezes ao dia) e o placebo (13.62 m (95% IC: - 3.89 a 31.12) e 14.08 m (95% IC: - 1.78 a 29.95), respectivamente). Foram observadas diferenças na DAP 6 entre dentes com HAP primária e HAP associada a doença do tecido conjunto. Para índios com HAP primária (67 índios), as alterações médias em relação aos valores basais foram 26.39 m (95% IC: 10.70 a 42.08) e 11.84 m (95% IC: - 8.83 a 32.52) para os grupos de sildenafil e placebo, respectivamente. No entanto, para Índia com HAP associada a força do tecido conjunto (36 índios), as alterações médicas a partir dos valores basais foram-18.32 m (95% IC: - 65.66 a 29.02) e 17.50 m (95% IC: - 9.41 a 44.41) para os grupos de sildenafil e placebo, respectivamente. . Globalmente, os acontecimentos adversos foram geralmente semelhantes entre os dois grupos de tratamento (sildenafil mais bosentano vs. bosentano em monoterápia), e consiste com o perfil de segurança controlado do sildenafil quando utilizado em monoterápia. População pediátrica de um total de 234 indivíduos com idade entre 1 e 17 anos foram tratados num estudo paralelo, aleatorizado, em dupla ocultação, multicêntrico, controlado com placebo, com intervalo de doses. Os indivíduos (38 % do sexo masculino e 62 % do sexo feminino) tinham um peso corporal > 8 kg e tinham hipertensão pulmonar primária (HPP) [33 %], ou HAP secundária a uma doença cardíaca congénita [desvio Sistêmico-pulmonar 37%, reparação programação programação programação programação programação programação cirúrgica 30 %]. Neste ensaio, 63 de 234 (27 %) doentes tinham < 7 anos de idade (dose baixa de sildenafil = 2. A maioria dos Índia eram classes funcionais I da OMS (75 / 234, 32 %) ou II (120 / 234, 51 %) no início do estudo.4 %).3 %), Um classe funcional da OMS era descoberta. Não foi permitida a utilização de prostaciclina, análogos da prostaciclina e antagonistas fazer receptor da endotelina nenhum estudo, nem foi permitida a administração de suplementos de arginina, nitratos, bloqueadores alfa e inibidores potentes fazer CYP450 3A4. . O objetivo principal do estudo foi avaliar a eficácia de 16 semanas de tratamento crônico com oral de sildenafil em pediatria assuntos para melhorar a capacidade de exercício, conforme medido pelo Teste de Exercício Cardiopulmonar (CPET) em pacientes que eram portadores de ser capaz de janeiro, pará, realizar o teste, n = 115). Os objectivos secundários incluem monitorização hemodinâmica, avaliação dos sintomas, classe funcional da OMS, Alteração do tratamento de base e medidas da qualidade de vida. Os indivíduos foram afectados a um dos três grupos de tratamento com sildenafil, com regimes baixos (10 mg), médios (10-40 mg) ou elevados (20-80 mg) de ПЕНИМЕКС administrados três vezes por dia, ou com placebo. Como doses efetivas administradas dentro de um grupo há dependentes do peso corporal. A proporção de indivíduos a tomar medicamentos de suporte no início fazer tratamento (anticoagulantes ,digoxina, bloqueadores dos canais de cálcio, diuréticos e / ou oxigénio) foi semelhante no grupo de tratamento combinado com sildenafil (47.7%) e o grupo de tratamento com placebo (41.7 %). O objectivo primário foi a alteração percentual corrigida para o placebo no pico VO2 desde a linha de base até à Semana 16 avalada pela CPET nos grupos de dose Combinada (tabela 2).). Um total de 106 dos 234 (45 %) índios foram avaláveis para o CPET, que incluía Criancas com mais de 7 anos de idada e capazes de janeiro, pará, realize o teste. Crianças < 7 anos (dose combinada de sildenafil = 47. Os valores médios basais do volume máximo de oxigénio consumo (VO2) foram comparáveis nos grupos de tratamento com sildenafil (17.37 a 18.3 ml / kg / min) e ligeiramente superior para o grupo de tratamento com placebo (20.02 ml / kg / min). Os resultados da análise principal (grupos posológicos combinados versus placebo) não foram estatisticamente significativos (p = 0.056) (ver Quadro 2). A diferença estimou entre a dose média de sildenafil e o placebo foi de 11.33 % (95% IC: 1.72 a 20.94) (ver Quadro 2). Tabela 2: Alteração % corrigida pelo Placebo em relação ao valor basal no VO2 máximo por grupo de tratamento activo diferença estimada entre a dose de confiança de 95% baixa (n = 24) 3.81 -6.11, 13.Dose média (n = 26) 11.33 1.72, 20.Elevação da Dose (n = 27) 7.98 -1.64, 17.Grupos posológicos combinados (n = 77) 7.71 (p = 0.056) -0.19, 15.60 N = 29 Para as estimativas do grupo placebo baseadas na análise ANCOVA com ajustes para o pico de VO2 basal de covariatos, observaram-se melhorias relacionadas com a etiologia e a Dose do grupo de peso com o índice de resistência vascular pulmonar (PVRI) e a pressão arterial pulmonar média (pmap).). Os grupos de dose média e elevada de sildenafil apresentaram reduções de PVRI comparativamente ao placebo de 18 % (IC 95 %: 2 % 32 %) e 27 % (IC 95%: 14% 39 %), respectivamente. Os grupos de dose média e elevada de sildenafil apresentam alterações do PAF a partir dos valores basais comparativamente ao placebo, de-3.5 mmHg (IC 95%: - 8.9, 1.9) e -7.3 mmHg (95% IC: - 12.4, -2.1), respectivamente.6 mmHg). Observaram-se melhorias com o índice cardíaco com os três grupos de sildenafil sobre o placebo, de 10 %, 4% e 15% para os grupos de dose baixa, média e alta, respectivamente. Foram demonstradas melhorias significativas na classe funcional apenas em indivíduos tratados com doses elevadas de sildenafil, comparativamente ao placebo. As razões de probabilidadade para os grupos de doses baixas, médias e elevadas de sildenafil, comparativamente com o placebo, foram 0.6 (95% IC: 0.18, 2.01), 2.25 (95% IC: 0.75, 6.69) e 4.52 (95% IC: 1.56, 13.10), respectivamente. Dados de extensão a longo prazo dos 234 doentes pediátricos tratados nenhum estudo de curta duração, controlado com placebo, 220 indivíduos entraram nenhum estudo de extensão a longo prazo. Os indivíduos que morram no grupo placebo no estudo de curto prazoforam transferidos cuidadosamente para o tratamento com sildenafil. Dos 229 indivíduos que recebem sildenafil, houve 55, 74 e 100 indivíduos nos grupos tratados com doses baixas, médias e elevadas, respectivamente. Nos estudos de curta e longa duração, a duração global do tratamento desde o início da duplicação da operação para fins individuais variou entre 3 e 3129 dias. No grupo de tratamento com sildenafil, uma duração mediana fazer tratamento com sildenafil foi de 1696 dias (excluindo os 5 indivíduos que receberam placebo, em dupla ocultação e que não foram tratados nenhum estudo de extensão a longo prazo). Como estimativas de Kaplan-Meier da sobrevivência aos 3 anos em dias > 20 kg em peso na linha de base durante 94 %, 93% e 85% nos grupos de dose baixa, média e alta, respectivamente. Durante a realização do estudo, foram notificadas um total de 42 mortes, quer durante o tratamento, quer como parte do compromisso da sobrevivência. Ocorreram mortes antes da decisão tomada pelo Comité de monitorização dos dados de reduzir os indivíduos titulares para uma dose mais baixa de lisboa, com base num desequilíbrio de mortalidade observado com o aumento das doses de sildenafil. . Entre estas 37 mortes, o número ( % ) de mortes foi de 5/55 (9.1%), 10/74 (13.5%) e 22 / 100 (22%) nos grupos tratados com doses baixas, médias e elevadas de sildenafil, respectivamente. Posteriormente, foram notificadas mais 5 mortes. As causas de morte relativas com a HAP. Doses superiores às recomendadas não devem ser utilizadas em doentes pediátricos com HAP. O pico VO2 foi avaliado 1 ano após o início do estudo controlado com placebo. Dos indívidos tratados com sildenafil com capacidade para realizar o CPET 59 / 114 indívidos (52 %) não apresentam qualquer deterioração do Pico VO2 desde o início do sildenafil. Do mesmo modo, 191 dos 229 Índia (83%) que receberam sildenafil mantiveram ou melhoraram a sua classe funcional da OMS ao fim de 1 ano de avaliação.

Grupo farmacêutico: Urologicamente

Mecanismo de Acção

O Sildenafil é uma terapêutica oral para a desfunção eréctil. No ambiente natural, isto é, com estimativa sexual, restaabelece a função eréctil diminuída através do aumento do fluxo sanguíneo para o pénis.

O mecanismo físiológico responde pela erecção do pénis envolve a libertação de óxido nítrico (NO) nos corpos cavernosos durante a estimulação sexual. O óxido nítrico activa então uma enzima guanilato ciclase, o que resulta num aumento dos níveis de monofosfato de guanosina cíclico (GMPC), produzindo relaxamento da musculatura lisa nos corpos cavernosos e permitindo o afluxo de sangue.

O Sildenafil é um inibidor potencial e selectivo da fosfodiesterase tipo 5 específica do GMPc (PDE5) nos corpos cavernosos, onde a PDE5 é responsável pela degradação do GMPc. O Sildenafil tem um periférico local de acção nas erecções. O Sildenafil não tem efeito relaxante directo nos corpos cavernosos isolados humanos, mas aumenta potencialmente o efeito relaxante do neste tecido. Quando a via no / GMPC é activada, como acontece com a estimativa sexual, a informação da PDE5 pelo sildenafil resulta num aumento dos niveis de GMPC nos corpos cavernosos. Assim, a estimativa sexual é necessária para que o sildenafil produz os seus efeitos farmacológicos benéficos pretendidos

Efeitos farmacodinâmicos

Estudos in vitro demonstraram que o sildenafil é selectivo para a PDE5, que está envolvida no processo de erecção. O seu efeito é mais potente sobre a PDE5 do que sobre outras fosfodiesterases conhecidas. Existe uma selectividade 10 vezes superior em relação à PDE6 que está envolvida na Via de fototransdução na retina. Nas doses máximas recomendadas, existe uma selectividade 80 vezes superior à PDE1 e mais de 700 vezes superior à PDE1. 2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 e 11. Em particular, o sildenafil tem uma selectividade para a PDE5 superior a 4000 vezes à PDE3, a fosfodiesterase isoforma específica do campo envolvida no controlo da contractilidade cardíaca.

Eficácia clínica e segurança

Dois estudos clínicos foram especificamente concebidos para avaliar o período de tempo após a administração, durante o qual o sildenafil pode produzir uma erecção em resposta à estimulação sexual. Num estudo de pletismografia fazer pénis (Rigiscano) em doentes em jejum, uma mediana do tempo até ao início para aqueles que obtiveram erecções de 60% de rigidez (suficiente para relações sexuais) foi de 25 minutos (intervalo de 12-37 minutos) com sildenafil. Num estudo separado de RigiScan, o sildenafil foi ainda capaz de produzir uma erecção em resposta à estimativa sexual 4-5 horas após a administração.

O Sildenafil provoca diminuições ligeiras e transitorias da imprensa arterial que, na maioria dos casos, não se comercializam em efeitos clínicos. As diminuições máximas da impressão arterial sistólica em supino após a administração oral de 100 mg de sildenafil para 8, 4 mmHg. A alteração correspondente na imprensa arterial diastólica em supino foi de 5, 5 mmHg. Estas diminuições na pressão arterial são consistentes com os efeitos vasodilatadores do sildenafil, provavelmento devido ao aumento dos niveis de GMPc no músculo liso vascular. Doses orais únicas de sildenafil até 100 mg em voluntários saudáveis não produzem efeitos clínicos relevantes no ECG.

Num estudo dos efeitos hemodinâmicos de uma dose oral única de 100 mg de sildenafil em 14 doentes com doença arterial coronária grave (CAD) (>70% de estenose de pelo menos uma artéria coronária), a pressão arterial sistólica e diastólica média em repouso diminuiu 7% e 6%, respectivamente, em comparação com o valor basal. A pressão arterial sistólica pulmonar média diminuiu 9%. O Sildenafil não demonstra qualquer efeito no débito cardíaco e não afetou o fluxo sanguíneo através das artes coronárias estenosas.

Um ensaio de esforço em dupla ocultação, controlado com placebo avaliou 144 doentes com disfunção eréctil e angina crónica estável que receberam regularmente medicamentos anti-anginais (excepto nitratos). Os resultados não demonstram diferenças clinicamente relevantes entre o sildenafil e o placebo no tempo até à angina limitante.

Foram detectadas diferenças ligeiras e transitórias na discriminação da cor (Azul / Verde) em alguns indivíduos que utilizaram o teste de matiz Farnsworth-Munsell 100, 1 hora após uma dose de 100 mg, sem efeitos mais evidentes após 2 horas após uma dose. O mecanismo postulado para esta alteração na discriminação da cor está relacionada com a informação da PDE6, que está envolvida na cascata de fototransdução da retina. Sildenafil não tem efeito na acção visual ou na sensibilidade ao contraste. Num estudo de pequena dimensão controlado com placebo em doentes com degeneração macular relacionada com a idade precoce documentada (n = 9), o sildenafil (dose única, 100 mg) demonstrou não haver alterações significativas nos testes visuais realizados (acuidade visual, grelha de Amsler, discriminação da cor simulada luz de trânsito, perímetro de Humphrey e fotostress.)

Não houve efeito na motilidade ou morfologia do esperma após doses orais únicas de 100 mg de sildenafil em voluntários saudáveis.

Outras informações sobre ensaios clínicos

Em ensaios clínicos, o sildenafil foi administrado a mais de 8000 doentes com IDE entre os 19-87 anos. Os seguintes grupos de pacientes foram representados:.9%), doentes com hipertensão (30.9%), diabetes mellitus (20.3%), daença química cardíaca (5.8%), hiperlipidemia (19.8%), leão medular (0.6%), depressão (5.2%), ressecção transuretral da Pedra (3.7%), RADical prostatectomia (3.3%). Os seguintes grupos não estiveram bem representados nem foram excluídos dos ensaios clínicos: doentes com cirurgia pélvica, doentes pós-radioterapia, doentes com insuficiência renal uo hepática grave e doentes com certas condições cardiovasculares

Em estudos de dose fixa, a proporção de doentes que relataram que o tratamento melhorou as suas erecções foi de 62% (25 mg), 74% (50 mg) e 82% (100 mg) em comparação com 25% com o placebo. Em ensaios clínicos controlados, a taxa de continuação devida ao sildenafil foi baixa e semelhante ao placebo.

Em todos os ensaios, a proporção de pacientes que relataram melhora na sildenafil foram como segue: a disfunção erétil psicogênica (84%), misto de disfunção erétil (77%), orgânicas da disfunção erétil (68%), idosos (67%), diabetes mellitus (59%), doença isquémica cardíaca (69%), hipertensão (68%), TURP (61%), prostatectomia radical (43%), lesão medular (83%), depressão (75%). A segurança e eficácia do sildenafil procuram mantidas em estudos a longo prazo.

População pediátrica

A Agência Europeia de medicamentos renunciou à obrigação de apresentar os resultados de estudos com O ПЕНИМЕКС em todos os subconjuntos da população pediátrica para o tratamento da disfunção eréctil.

Absorção o Sildenafil é rapidamente absorvido. Como realizações plasmáticas máximas observadas são ingidas num período de 30 a 120 minutos (mediana de 60 minutos) após a administração oral em jejum. A biodisponibilidade oral absoluta média é de 41% (intervalo 25-63). %). Após administração oral de sildenafil três vezes por dia, a AUC e a Cmax aumentam proporcionalmente com uma dose no intervalo de doses de 20-40 mg. Após doses orais de 80 mg, três vezes ao dia, observou-se um aumento mais do que proporcional à dose nos niveis plasmáticos de sildenafil. Nos doentes com hipertensão arterial pulmonar, uma biodisponibilidade oral de fazer sildenafil após 80 mg três vezes ao dia foi, em média, 43% (90% IC: 27% - 60 %) superior comparativamente às doses mais baixas. Quando o sildenafil é tomado com alimentos, a taxa de absorção é reduzida com um atraso médio de 60 minutos não Tmáx e uma redução média de 29 % na Cmax, no entanto, uma extensão da absorção não foi significativamente afectada (a AUC diminuiu em cerca de 11 %). Distribuição o volume médio de distribuição no estado Estadual (Vss) do sildenafil é de 105 l, indicando a distribuição nos tecidos. Doses tarais de 20 mg três vezes ao dia, a concentração plasmática máxima média total de sildenafil no estado estacionário é de aproximadamente 113 ng / ml. O Sildenafil e o seu principal metabolito N-desmetil circulante ligam-se em cerca de 96% às proteinas plasmáticas. A ligação às proteínas é independente das realizações totais do cármaco. Biotransformação o Sildenafil é eliminado predominantemente pelas isoenzimas microssómicas hepáticas CYP3A4 (via principal) e CYP2C9 (via menor)). O principal metabolito circulante resulta da N-desmetilação do sildenafil. Este metabolito tem um perfil de selectividade para a fosfodiesterase semelhante ao sildenafil e uma potência in vitro para a PDE5 aproximadamente 50% da do cármaco original. O metabolito N-desmetil é posteriormente metabolizado, com uma semi-vida terminal de aproximadamente 4 h. Em doentes com hipertensão arterial pulmonar, como concentrações plasmáticas fazer metabolito N-desmetil são aproximadamente 72% das não sildenafil após a administração de 20 mg três vezes ao dia (traduzindo-se numa contribuição de 36% para os efeitos farmacológicos fazer sildenafil). Desconhece-se o efeito subsequentemente sobre a eficácia. Eliminação a depuração corporal total do sildenafil é de 41 l / h com uma semi-vida terminal resultante de 3-5 h. Após administração oral uo intravenosa, o sildenafil é excretado sob a forma de metabolitos predominantemente nas labirintos (aproximadamente 80% da dose de administração oral) e em menor extensão na urina (aproximadamente 13% da dose de administração oral).). Farmacocinética em grupos especiais de doentes Idosos voluntários idosos Saudáveis (65 uo mais anos) teve uma redução da folga de fazer o sildenafil, o que resulta em aproximadamente 90 % maiores concentrações plasmáticas de fazer o sildenafil e o ativo N-desmethyl metabólito comparados aos observados em voluntários saudáveis mais jovens (18-45 anos). Devido a diferenças etárias na ligação às proteínas plasmáticas, o aumento correspondente na concentração plasmática de sildenafil livre foi de aproximadamente 40 %. Insuficiência Renal em voluntários com insuficiência renal ligeira a moderada( depuração da creatinina = 30-80 ml / min), a farmacocinética fazer o sildenafil não foi alterada após administração de uma dose oral única de 50 mg. Em voluntários com compromisso renal grave (depuração da creatinina < 30 ml / min), uma depuração fazer o sildenafil foi reduzida, resultando em aumentos médios da AUC e Cmax de 100% e 88%, respectivamente, em comparação com voluntários com a idade, sem compromisso renal. Adicionalmente, os valores de AUC e Cmax fazer metabolito N-desmetil aumentaram significativamente em 200 % e 79%, respectivamente, em indivíduos com compromisso renal grave, comparativamente a indivíduos com função renal normal. Insuficiência hepática em voluntários com cirrose hepática ligeira a moderada (Classe A E B De Child-Pugh) uma depuração fazer o sildenafil foi reduzida, resultando em aumentos na AUC (85 %) e Cmax (47 %) em comparação com voluntários com a idade igualada sem compromisso hepático. Adicionalmente, os valores de AUC e Cmax fazer metabolito N-desmetil aumentaram significativamente em 154 % e 87 %, respectivamente, em indivíduos cirróticos, comparativamente a indivíduos com função hepática normal. A farmacocinética do sildenafil em doentes com insuficiência hepática grave não foi estudada. Farmacocinética populacional em doentes com hipertensão arterial pulmonar, como concentrações médias nenhum estado estacionário foram de 20% a 50% mais elevadas no intervalo posológico investigado de 20-80 mg três vezes ao dia, comparativamente a voluntários saudáveis. Verificou-se uma duplicação da Cmin em comparação com voluntários saudáveis. Ambos os resultados sugerem uma depuração mais baixa e / ou uma biodisponibilidade oral mais elevada fazer sildenafil em doentes com hipertensão arterial pulmonar, em comparação com voluntários saudáveis. População pediátrica A partir da análise do perfil farmacocinético fazer sildenafil em doentes envolvidos nos ensaios clínicos pediátricos, o peso corporal demonstrou ser um bom indicador da exposição ao fármaco em crianças. Os valores de semi-vida da concentração plasmática do Sildenafil foram estimados entre 4.2 a 4.4 horas para um intervalo de 10 a 70 kg de peso corporal e não mostrou qualquer diferença que possa parecer relevante. Um Cmax após a administração de uma dose única de 20 mg de sildenafil PO foi estimada em 49, 104 e 165 ng / ml para 70, 20 e 10 kg de doentes, respectivamente. . Um Cmax após a administração de uma dose única de 10 mg de sildenafil PO foi estimada em 24, 53 e 85 ng / ml para 70, 20 e 10 doentes kg, respectivamente. O Tmax foi estimado em aproximadamente 1 hora e foi independente do peso corporal

Absorcao

O Sildenafil é rapidamente absorvido. As realizações plasmáticas máximas observadas são tingidas em 30 a 120 minutos (média de 60 minutos) após a administração oral em jejum. A biodisponibilidade oral absoluta média é de 41% (intervalo de 25-63%). Após administração oral da AUC e C do sildenafilmax aumenta em proporção com a dose no intervalo de dose recomendado (25-100 mg).

Quando o sildenafil é tomado com alimentos, a taxa de absorção é reduzida, com um atraso médio na administração damax de 60 minutos e uma redução média da Cmax de 29%.

Distribuicao

O volume médio de distribuição no estado Estadual (Vd) para o sildenafil é de 105 l, indicando distribuição nos tecidos. Após uma dose oral única de 100 mg, a concentração plasmática máxima média total de sildenafil é de aproximadamente 440 ng/mL (CV 40%). Uma vez que o sildenafil (e o seu principal metabolito N-desmetil) se liga às proteínas plasmáticas em 96%, isto resulta numa concentração plasmática máxima média de 18 ng/mL (38 nM) para o sildenafil no plasma livre. A ligação às proteínas é independente das concentrações totais do fármaco.

Em voluntários saudáveis a receber sildenafil (100 mg de dose única), menos de 0, 0002% (média 188 ng) da dose administrada esteve presente no ejaculado 90 minutos após a administração.

Biotransformação

O Sildenafil é eliminado predominantemente pelas isoenzimas microssomais hepáticas CYP3A4 (via principal) e CYP2C9 (via menor). O principal metabolito circulante resulta da N-desmetilação do sildenafil. Este metabolito tem um perfil de selectividade para as fosfodiesterases semelhante ao do sildenafil e uma potência in vitro para a PDE5 aproximadamente 50% da do fármaco original. As concentrações plasmáticas deste metabolito são aproximadamente 40% das observadas para o sildenafil. O metabolito N-desmetil é posteriormente metabolizado, com uma semi-vida terminal de aproximadamente 4 horas.

Eliminacao

Uma depuração corporal total do sildenafil é de 41 L/h, com uma semi-vida terminal de 3-5 h. Após administração oral uo intravenosa, o sildenafil é excretado como metabolitos predominantemente nas fezes (aproximadamente 80% da dose oral administrada) e em menor extensão na urina (aproximadamente 13% da dose oral administrada).

Farmacocinética em grupos especiais de doentes

Idoso

Os voluntários idosos saudáveis (com 65 anos uo mais) apresentaram uma depuração reduzida de fazer sildenafil, resultando em concentrações plasmáticas de sildenafil e do metabolito activo N-desmetil aproximadamente 90% mais elevadas do que como observadas em voluntários saudáveis mais jovens (18-45 anos). Devido a diferenças etárias na ligação às proteínas plasmáticas, o aumento correspondente na concentração plasmática de sildenafil livre foi de aproximadamente 40%.

Insuficiência Renal

Em voluntários com dificuldade renal ligeira a moderada (depuração da creatina = 30-80 mL/min), a farmacocinética do sildenafil não foi alterada após administração de uma dose oral única de 50 mg. Um médiasmax da AUC e C do metabolito N-desmetil aumentou até 126% e até 73%, respectivamente, em comparação com voluntários com a idade igualada sem compromisso renal. No entanto, devido à elevada variabilidade inter-individual, estas diferenças não foram estatisticamente significativas.. Em voluntários com compromisso renal grave (depuração da creatinina < 30 mL / min), a depuração do sildenafil foi reduzida, resultando em aumentos médios da AUC e Cmax de 100% e 88%, respectivamente, em comparação com voluntários com a idade, sem compromisso renal. Além disso, os valores da AUC e Cmax do metabolito N-desmetil aumentaram significativamente em 200% e 79%, respectivamente.

Insuficiência hepática

Em voluntários com cirrose hepática ligeira a moderada (Child-Pugh a e B) A depuração do sildenafil foi reduzida, resultando em aumentos na AUC (84%) e Cmax (47%) em comparação com voluntários com idade igualada sem compromisso hepático. A farmacocinética do sildenafil em doentes com insuficiência hepática grave não foi estudada.

Urologicals, Medicamentos usados na disfunção eréctil, código ATC: G04BE03

Urologico

Os dados não clínicos não revelaram riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade e potencial carcinogénico, toxicidade reprodutiva e desenvolvimento. Em crias de ratos que foram pré e pós - natal tratadas com 60 mg/kg de sildenafil, observou-se uma diminuição fazer tamanho da ninhada, um menor peso da ninhada no dia 1 e uma diminuição da sobrevivência de 4 dias com exposições que foram aproximadamente 50 vezes a exposição humana esperada com 20 mg três vezes ao dia. Foram observados efeitos em estudos não clínicos com exposições consideradas suficientemente superiores à exposição humana a máxima, indicando pouca relevância para a utilização clínica. Não se observaram reacções adversas, com possível relevância para a utilização clínica, em animais com níveis de exposição clinicamente relevantes que também não foram observados em estudos clínicos

Não aplicável.

Os medicamentos não utilizados ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais. Recomendação-se que um farmacêutico constitui ПЕНИМЕКС suspensão oral antes da sua dispensa ao doente. Instruções de reconstituição não: deve utilizar-se um volume total de 90 ml (3 x 30 ml) de água, empregatício da dose a tomar, para reconstituição o conteúdo fazer fracasso 1. Bata no fracasso para libertar o pó. 2. Remover um tampa. 3. Medir 30 ml de água enchendo o copo de medida (incluido na embalagem) até à linha marcada e, em seguida, verter a água para o frasco. Utilizando o copo, medir mais 30 ml de água e adicionar isto ao fracasso (Figura 1).). 4. Substituir a tampa e agitar vigorosamente o fracasso durante um mínimo de 30 segundos (Figura 2).). 5. Remover um tampa. 6. Utilizar o copo medir mais 30 ml de água e adicionar isto ao fracasso. Deve adicionar sempre um total de 90 ml (3 x 30 ml) de água, independentemente da dose que estiver a tomar (Figura 3).). 7. Substituir a tampa e agitar vigorosamente o fracasso durante um mínimo de 30 segundos (Figura 4).). 8. Remover um tampa. 9. Pensão o adaptador do fracasso para dentro do gargalo do fracasso (conforme indicado na Figura 5 abaixo))))))).). O adaptador é fornecido para que possa incher a seringa doseadora por via oral com o medicamento do fracasso. Reponha a tampa no fracasso. 10. Quando constituido, o pó apresenta uma suspensa oral aromatizada de uva branca. Indicar a data de exposição da suspensão oral Constituição no rótulo do fracasso (a data de exposição da suspensão oral Constituição é de 30 dias a contar da data de constituição).). Qualquer suspensão oral não utilizada deve ser eliminada ou devolvida ao seu farmacêutico após estes dados. Instruções de Utilização 1. Agitar vigorosamente o fracasso fecha da suspensão oral reconstituída durante um mínimo de 10 segundos antes de utilizar. Removedor de casquilho (Figura 6)). 2. Enquanto o fracasso estiver na vertical, numa superfície plano, insira a extremidade da seringa doseadora oral no adaptador (Figura 7).). 3. Inverta o fracasso enquanto segura a seringa doseadora por via oral. Puxe lentamente o êmbolo da seringa doseadora para uma marca de graduação, sendo que a marca de uma dose para si (retirar 1 ml para a dose de uma de 10 mg, retirar 2 ml para a dose de uma de 20 mg). Para medir a dose com precisão, a extremidade superior do êmbolo deve ser alinhada com a marca graduada apropriada na seringa doseadora para administração oral (figura 8).). 4. Se observarem grandes bolas, empurre lentamente o êmbolo para dentro da seringa. Isto vai forçar o tratamento a voltar para o fracasso. Repetir o Passo 3 novamente. 5. Manter o frasco na vertical com a seringa doseadora ainda no lugar. Retire uma seringa doseadora do fracasso. 6. Coloque a extremidade da seringa doseadora oral na boca. Aponte a extremidade da seringa doseadora para o interior da bochecha. Empurre lentamente o êmbolo da seringa doseadora para via oral. Não esquecer o tratamento rápido. Se o medicamento se destina a ser administrado a uma criança, certifica - se de que a criança está sentada ou segura na posição vertical antes de administrar o medicamento (Figura 9).). 7. Reponha a tampa no fracasso, deixando o adaptador no lugar. Lavar a seringa doseadora oral de acordo com as instruções abaixo. Limpeza e conservação da seringa: 1. A seringa deve ser lavada após a dose. Puxe o êmbolo para fora da seringa e lave ambas as partes com água. 2. Secar as duas partes. Empurre o êmbolo de volta para a seringa. Mantenha-o num local seguro e limpo com o medicamento. Uma vez reconstituída, a suspensão oral só deve ser administrada utilizando a seringa doseadora fornecida com dada embalagem. Consultar o folheto informativo para instruções de utilização mais destinadas