Zyglip

Zyglip 160 mgタブレットは、食事やその他の非薬理学的治療の補助として示されています(例:. 運動、体重減少)以下のため:。

-低HDLコレステロールの有無にかかわらず、重度の高トリグリセリド血症の治療。.

-スタチンが禁 ⁇ であるか許容されない場合の混合高脂血症。.

-トリグリセリドとHDLコレステロールが適切に制御されていない場合、スタチンに加えて高心血管リスクのある患者の混合高脂血症。.

一次高コレステロール血症または混合型脂質血症。

ジグリップは、低密度リポタンパク質コレステロール(LDL-C)の上昇、総コレステロール(total-c)、トリグリセリド(TG)およびアポロポタンパク質B(Apo B)を減らし、高密度リポタンパク質コレステロールを増加させるための食事療法の補助療法として示されています一次高コレステロール血症または混合の成人患者におけるコレステロール低下(HDL-C)。.

重度の高トリグリセリド血症。

ジグリップは、重度の高トリグリセリド血症の成人患者の治療のための食事療法の補助療法としても示されています。. 空腹時カイロ血症を示す糖尿病患者の血糖コントロールを改善すると、通常、薬理学的介入の必要がなくなります。.

血清トリグリセリドのレベルが著しく上昇(例:. > 2,000 mg / dL)は、 ⁇ 炎を発症するリスクを高める可能性があります。. このリスクの低減に対するフェノフィブラート療法の効果は十分に研究されていません。.

重要な使用制限。

150 mgのジグリップに相当する用量のフェノフィブラートは、2型糖尿病患者の2つの大規模な無作為化比較試験で冠状動脈性心臓病の ⁇ 患率と死亡率を下げることは示されていません。.

ポソロジー:。

大人:。 推奨用量は、1日1回服用する160 mgのジグリップを含む1錠です。. 現在1つのZyglip 200mgカプセルを服用している患者は、さらに用量を調整することなく1つのZyglip 160 mgタブレットに変更できます。.

高齢患者(> 65歳):用量調整は必要ありません。. 推定糸球体 ⁇ 過率が60 mL / min / 1.73 m2未満の腎機能の低下を除いて、通常の用量が推奨されます(参照。 腎障害のある患者。).

腎障害のある患者:。 eGFR <30 mL / min 1.73 m2として定義される重度の腎障害が存在する場合は、Zyglipを使用しないでください。.

eGFRが1.73 m2あたり30〜59 mL / minの場合、Zyglipの用量は標準で100 mgまたは1日1回67 mg微粉化を超えてはなりません。.

フォローアップ中にeGFRが1.73 m2あたり30 mL / min未満に持続的に減少する場合は、Zyglipを中止する必要があります。.

小児集団:。 18歳未満の子供および青年におけるZyglipの安全性と有効性は確立されていません。. 利用可能なデータはありません。. したがって、18歳未満の小児被験者ではZyglipの使用は推奨されません。.

肝疾患:。 肝疾患の患者は研究されていません。.

治療前に開始された食事療法は継続されるべきである。.

ジグリップ投与の数か月後(例:. 3か月)血清脂質レベルが十分に低下していない、補完的または異なる治療手段を検討する必要があります。.

投与方法。:錠剤は食事中に丸ごと飲み込む必要があります。.

投薬情報。

ジグリップカプセルは食事とともに投与し、それにより薬の吸収を最適化する必要があります。.

患者はZyglipカプセル全体を飲み込むようにアドバイスされるべきです。. カプセルを開けたり、つぶしたり、溶かしたり、噛んだりしないでください。.

患者は、ジグリップを投与する前に適切な脂質低下食を摂るべきであり、ジグリップによる治療中もこの食生活を継続すべきである。.

ジスリピド血症の最初の治療は、リポタンパク質異常のタイプに固有の食事療法です。. 過剰な体重と過剰なアルコール摂取は、高トリグリセリド血症の重要な要因である可能性があり、薬物療法の前に対処する必要があります。. 身体運動は重要な付随的手段となります。. 甲状腺機能低下症や糖尿病などの高脂血症の原因となる疾患を探し、適切に治療する必要があります。. エストロゲン療法、チアジド系利尿薬、ベータ遮断薬は、特に家族性高トリグリセリド血症の被験者で、血漿トリグリセリドの大幅な上昇と関連していることがあります。. そのような場合、特定の病因剤の中止は、高トリグリセリド血症の特定の薬物療法の必要性を取り除く可能性があります。.

Zyglipの最低有効量を確立するために、血清脂質の定期的な測定を初期治療中に取得する必要があります。. 治療は、2か月の治療後に適切な反応が得られない患者で中止し、1日あたり最大推奨用量を150 mgにする必要があります。.

脂質レベルが目標範囲を大幅に下回る場合は、ジグリップの投与量を減らすことを検討する必要があります。.

一次高コレステロール血症または混合型脂質血症。

ジグリップの用量は1日1回150mgです。.

重度の高トリグリセリド血症。

初期用量は1日あたり50〜150 mgです。. 投与量は患者の反応に応じて個別化する必要があり、4〜8週間間隔で脂質測定を繰り返した後、必要に応じて調整する必要があります。.

ジグリップの最大用量は1日1回150 mgです。.

腎機能障害。

軽度から中等度の腎機能障害のある患者では、ジグリップによる治療は1日あたり50 mgの用量で開始し、この用量での腎機能と脂質レベルへの影響を評価した後にのみ増やす必要があります。.

重度の腎機能障害のある患者では、ジグリップの使用は避けてください。.

老人患者。

高齢者の用量選択は、腎機能に基づいて行われるべきです。.

-肝不全(胆 ⁇ 性肝硬変を含む)、。

-重度の腎不全(推定糸球体 ⁇ 過率<30 mL / min / 1.73 m2)、。

-子供達。

-Zyglipまたはこの薬の任意の成分に対する過敏症。

-フィブラートまたはケトプロフェンによる治療中の既知の光アレルギーまたは光毒性反応、

-胆 ⁇ 疾患。.

重度の高トリグリセリド血症による急性 ⁇ 炎を除く慢性または急性 ⁇ 炎。

Zyglipは禁 ⁇ です:。

• 透析を受けている患者を含む、重度の腎機能障害のある患者。.
• 一次胆 ⁇ 性肝硬変および原因不明の持続性肝機能異常を含む、活動性肝疾患の患者。.
• 既存の胆 ⁇ 疾患の患者。.
• フェノフィブラートまたはフェノフィブリン酸に対する過敏症が知られている患者。.
• 授乳中の母親。.

肝機能。:

他の脂質低下薬と同様に、一部の患者ではトランスアミナーゼレベルの増加が報告されています。. ほとんどの場合、これらの上昇は一時的、軽度、無症候性でした。. 治療の最初の12か月間は、トランスアミナーゼレベルを3か月ごとに監視することをお勧めします。. トランスアミナーゼレベルの増加が見られた患者には注意を払う必要があり、ASATおよびALATレベルが正常範囲の上限または100 IUの3倍以上に増加する場合は、治療を中止する必要があります。

⁇ 炎:。

⁇ 炎はジグリップを服用している患者で報告されていますこの発生は、重度の高トリグリセリド血症、直接的な薬物効果、または胆管の石またはスラッジの形成を介した二次現象の患者の有効性の失敗を表し、一般的な胆管の閉塞を引き起こす可能性があります。.

筋肉。:

横紋筋融解症の非常にまれなケースを含む筋肉毒性は、フィブラートおよび他の脂質低下剤の投与で報告されています。. この障害の発生率は、低アルブミン血症と以前の腎不全の場合に増加します。. びまん性筋肉痛、筋炎、筋けいれん、脱力感、および/またはCPKの著しい増加(正常範囲の5倍を超えるレベル)を示す患者では、筋肉毒性が疑われるはずです。. そのような場合、Zyglipによる治療は中止されるべきです。.

70歳以上の年齢、遺伝性筋障害の個人的または家族的病歴、腎障害、甲状腺機能低下症および高アルコール摂取を含む、ミオパシーおよび/または横紋筋融解症の素因を有する患者は、横紋筋融解症を発症するリスクが高い可能性があります。. これらの患者の場合、Zyglip療法の推定上の利点とリスクを慎重に検討する必要があります。.

特に既存の筋肉疾患の場合、薬物が別のフィブラートまたはHMG-CoAレダクターゼ阻害剤とともに投与されると、筋肉毒性のリスクが高まる可能性があります。. したがって、チグリップとスタチンの併用処方は、筋疾患の病歴のない重度の脂質異常症と高い心血管リスクの患者に予約する必要があります。.

この併用療法は注意して使用する必要があり、患者は筋肉毒性の兆候がないか注意深く監視する必要があります。.

エストロゲンまたはエストロゲンを含む避妊薬を服用している高脂血症患者の場合、高脂血症が一次的または二次的な性質のものであるかどうかを確認する必要があります(経口エストロゲンによって引き起こされる脂質値の上昇の可能性)。.

Zyglip 160 mgタブレットには乳糖が含まれているため、ガラクトース不耐症のまれな遺伝性の問題がある患者、ラップラクターゼ欠乏症またはグルコース-ガラクトース吸収不良はこの薬を服用しないでください。.

腎機能:。

ジグリップは重度の腎機能障害には禁 ⁇ です。.

ジグリップは、軽度から中等度の腎不全の患者には注意して使用する必要があります。. 推定糸球体 ⁇ 過率が30〜59 mL / min / 1.73 m2の患者では、用量を調整する必要があります。.

血清クレアチニンの可逆的な上昇は、ジグリップ単剤療法を受けている患者、またはスタチンと同時投与されている患者で報告されています。. 血清クレアチニンの上昇は、長期にわたって血清クレアチニンの継続的な増加の証拠がなく、治療の中止後にベースラインに戻る傾向がありました。.

臨床試験中、患者の10%がベースラインからのクレアチニンの増加が30 ⁇ µmol/ Lを超え、ジグリップとシンバスタチンを同時投与したのに対し、スタチン単剤療法では4.4%でした。. 同時投与を受けた患者の0.3%は、クレアチニンの臨床的に関連する増加が200 ⁇ µmol/ Lを超える値でした。

クレアチニンレベルが正常の上限を50%上回っている場合は、治療を中断する必要があります。.

クレアチニンは、治療開始後の最初の3か月間、その後定期的に測定することをお勧めします。.

警告。

の一部として含まれています。 注意。 セクション。.

注意。

冠状動脈性心疾患の ⁇ 患率と死亡率。

冠状動脈性心疾患の ⁇ 患率と死亡率および非心血管死亡率に対するジグリップの影響は確立されていません。.

糖尿病の心血管リスクを制御するためのアクション(ACCORD Lipid)試験は、フェノフィブラートで治療されたバックグラウンドスタチン療法に関する2型糖尿病患者5518人を対象とした無作為化プラセボ対照試験でした。. フォローアップの平均期間は4.7年でした。. フェノフィブラートとスタチンの併用療法は、主要な有害な心血管イベント(MACE)の主要転帰、非致死性心筋 ⁇ 塞、非致死的脳卒中、および心血管疾患による死亡(ハザード比[ HR] 0.92、95%CI 0.79-1.08)と比較したp = 0. 性別サブグループ分析では、併用療法とスタチン単剤療法を受けている男性のMACEのハザード比は0.82(95%CI 0.69-0.99)であり、併用療法を受けている女性のMACEとスタチン単剤療法のハザード比は1.38(95%CI 0.98-1.94)(相互作用p = 0.01)。. このサブグループの発見の臨床的意義は不明確です。.

糖尿病におけるフェノフィブラート介入とイベント低下(FIELD)研究は、フェノフィブラートで治療された2型糖尿病患者9795人を対象とした5年間の無作為化プラセボ対照研究でした。. フェノフィブラートは、冠状動脈性心臓病イベントの主要な結果(ハザード比[HR] 0.89、95%CI 0.75-1.05、p = 0.16)の有意ではない11%の相対的減少と、総心血管疾患イベント(HR 0.89 [0.80] p0). 有意ではない11%(HR 1.11 [0.95、1.29]、p = 0.18)および19%(HR 1.19 [0.90、1.57]、p = 0.22)の合計および冠状動脈性心疾患死亡率の増加、それぞれ、プラセボと比較してフェノフィブラート。.¹

フェノフィブラート、クロフィブラート、およびゲムフィブロジルの間の化学的、薬理学的および臨床的類似性のため、これらの他のフィブラート薬を使用した4つの大規模な無作為化プラセボ対照臨床試験の有害所見は、ジグリップにも適用される場合があります。.

クロフィブラートで5年間治療された心筋 ⁇ 塞後の患者を対象とした大規模な研究である冠動脈薬プロジェクトでは、クロフィブラート群とプラセボ群の間で死亡率に違いは見られませんでした。. しかし、2つのグループ間で手術を必要とする胆石症と胆 ⁇ 炎の割合には違いがありました(3.0%vs. 1.8%)。.

世界保健機関(WHO)が実施した研究では、冠動脈疾患が知られていない5000人の被験者がプラセボまたはクロフィブラートで5年間治療され、その後さらに1年間追跡されました。. プラセボ群と比較して、クロフィブラート群では統計的に有意で年齢調整後の全原因死亡率がありました(5.70%vs. 3.96%、p = <0.01)。. 過剰な死亡率は、悪性腫瘍、胆 ⁇ 摘出術後の合併症、 ⁇ 炎などの非心血管系の原因が33%増加したためです。. これは、冠動脈薬プロジェクトで研究されたクロフィブラート治療患者で見られる胆 ⁇ 疾患の高いリスクを確認するように思われました。.

ヘルシンキ心臓研究は、冠動脈疾患の病歴のない中年男性を対象とした大規模な研究(n = 4081)でした。. 被験者はプラセボまたはゲムフィブロジルのいずれかを5年間投与され、その後3.5年の延長が開始されました。. ゲムフィブロジル無作為化群では総死亡率が数値的に高かったが、統計的有意性は達成されなかった(p = 0.19、相対リスクの95%信頼区間G:P = 0.91-1.64)。. ゲムフィブロジル群(p = 0.11)では癌による死亡率が高くなりましたが、癌(基底細胞癌を除く)は両方の研究群で同じ頻度で診断されました。. 研究の規模が限られているため、原因による死亡の相対リスクは、WHO研究の9年間の追跡データ(RR = 1.29)に見られたものと変わらないことが示されました。.

ヘルシンキ心臓研究の二次予防コンポーネントは、既知または疑われる冠状動脈性心臓病のために一次予防研究から除外された中年男性を登録しました。. 被験者はゲムフィブロジルまたはプラセボを5年間投与されました。. ゲムフィブロジル群では心臓の死亡率が高くなる傾向がありましたが、これは統計的に有意ではありませんでした(ハザード比2.2、95%信頼区間:0.94-5.05)。.

骨格筋。

線維化はミオパシーのリスクを高め、横紋筋融解症と関連しています。. 深刻な筋肉毒性のリスクは、高齢の患者と糖尿病、腎不全、または甲状腺機能低下症の患者で増加しているようです。.

観察研究のデータは、フィブラート、特にゲムフィブロジルがHMG-CoAレダクターゼ阻害剤(スタチン)と同時投与されると、横紋筋融解症のリスクが高まることを示しています。. 脂質レベルのさらなる変更の利点がこの薬物の組み合わせのリスクの増加を上回る可能性が高い場合を除き、この組み合わせは避けるべきです。.

ミオパシーは、びまん性筋肉痛、筋肉の圧痛または脱力感、および/またはクレアチンホスホキナーゼ(CPK)レベルの著しい上昇のある患者で考慮する必要があります。.

特に ⁇ 怠感や発熱を伴う場合は、原因不明の筋肉痛、圧痛、脱力感を迅速に報告するよう患者にアドバイスする必要があります。. クレアチンホスホキナーゼ(CPK)レベルは、これらの症状を報告している患者で評価する必要があり、著しく上昇したCPKレベルが発生するかミオパシーが診断された場合は、ジグリップ療法を中止する必要があります。.

横紋筋融解症を含むミオパシーの症例は、コルヒチンと同時投与されたフェノフィブラートで報告されており、コルヒチンとフェノフィブラートを処方するときは注意が必要です。.

肝機能。

1日あたり100 mg〜150 mgのジグリップに相当する用量のフェノフィブラートは、血清トランスアミナーゼ[AST(SGOT)またはALT(SGPT)]の増加と関連しています。. フェノフィブラートの10のプラセボ対照試験のプールされた分析では、ALTの正常値の上限の3倍以上に増加したのは、フェノフィブラートを服用している患者の5.3%とプラセボで治療された患者の1.1%でした。. フェノフィブラート療法で観察されたトランスアミナーゼの増加の発生率は、用量に関連している可能性があります。. 治療の中止後または継続治療中にトランスアミナーゼの測定が行われた場合、通常、正常限界への復帰が観察されました。.

フェノフィブラート療法に関連する慢性活動性肝細胞および胆 ⁇ うっ滞性肝炎は、数週間から数年の暴露後に報告されています。. 非常にまれなケースでは、肝硬変は慢性活動性肝炎に関連して報告されています。.

ALTを含む肝臓検査のベースラインと定期的なモニタリングは、Zyglipによる治療期間中に行う必要があり、酵素レベルが正常限界の3倍を超えて持続する場合は治療を中止します。.

血清クレアチニン。

血清クレアチニンの上昇は、フェノフィブラートの患者で報告されています。. これらの上昇は、フェノフィブラートの中止後にベースラインに戻る傾向があります。. これらの観察の臨床的意義は不明です。. ジグリップを服用している腎障害のある患者の腎機能を監視します。. ジグリップを服用している患者には腎モニタリングも考慮する必要があり、高齢者や糖尿病患者などの腎不全のリスクがあります。.

コレリシア症。

クロフィブラートやゲムフィブロジルのようなフェノフィブラートは、胆 ⁇ へのコレステロール排 ⁇ を増加させ、胆石症を引き起こす可能性があります。. 胆 ⁇ 症が疑われる場合は、胆 ⁇ の研究が適応となります。. 胆石が見つかった場合は、ジグリップ療法を中止する必要があります。.

クマリン抗凝固剤。

Zyglipがクマリン抗凝固剤と併用される場合は注意が必要です。. ジグリップは、これらの薬剤の抗凝固効果を増強し、プロトロンビン時間/国際標準化比(PT / INR)の延長をもたらす可能性があります。. 出血合併症を防ぐために、PT / INRが安定するまで、PT / INRの頻繁なモニタリングと抗凝固剤の用量調整が推奨されます。.

⁇ 炎。

⁇ 炎は、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、およびクロフィブラートを服用している患者で報告されています。. この発生は、重度の高トリグリセリド血症、直接的な薬物効果、または胆管結石または一般的な胆管の閉塞を伴うスラッジ形成を介した二次現象の患者における有効性の失敗を表す可能性があります。.

血液学的変化。

フェノフィブラート療法の開始後の患者では、ヘモグロビン、ヘマトクリット、および白血球の減少が軽度から中程度に観察されています。. ただし、これらのレベルは長期投与中に安定します。. 血小板減少症および無 ⁇ 粒球症は、フェノフィブラートで治療された個人で報告されています。. ジグリップ投与の最初の12か月間は、赤血球数と白血球数を定期的に監視することをお勧めします。.

過敏反応。

スティーブン・ジョンソン症候群などの重度の皮膚の発疹や、患者の入院とステロイドによる治療を必要とする中毒性表皮壊死症などの急性過敏反応が、フェノフィブラートで治療された個人で報告されています。. じんましんは1.1対. 0%と1.4の発疹対. 対照試験では、フェノフィブラートとプラセボ患者のそれぞれ0.8%。.

静脈血栓塞栓症。

FIELD試験では、肺塞栓症(PE)と深部静脈血栓症(DVT)が、フェノフィブラートでプラセボ治療群よりも高い率で観察されました。. FIELDに登録した9,795人の患者のうち、プラセボ群で4,900人、フェノフィブラート群で4,895人。. DVTの場合、プラセボ群で48のイベント(1%)、フェノフィブラート群で67(1%)(p = 0.074)がありました。 PEの場合、プラセボ群で32(0.7%)、フェノフィブラート群で53(1%)のイベントがありました(p = 0.022)。.

冠動脈薬プロジェクトでは、クロフィブラート群のより高い割合が、プラセボ群よりも確定的または疑わしい致命的または非致命的な肺塞栓症または血栓性静脈炎を経験しました(5.2%vs. 5年で3.3%; p <0.01)。.

HDLコレステロールレベルの逆説的な低下。

線維化療法で開始された糖尿病および非糖尿病患者で発生したHDLコレステロール値(2 mg / dLと低い)の深刻な減少の市販後および臨床試験の報告があります。. HDL-Cの減少は、アポリポタンパク質A1の減少に反映されています。. この減少は、フィブラート療法の開始後2週間から数年以内に発生すると報告されています。. HDL-Cレベルは、フィブラート療法が中止されるまで低下したままです。フィブラート療法の中止に対する反応は迅速で持続的です。. HDL-Cのこの減少の臨床的意義は不明です。. 線維化療法の開始後最初の数か月以内にHDL-Cレベルを確認することをお勧めします。. ひどく落ち込んでいるHDL-Cレベルが検出された場合、フィブラート療法は中止し、HDL-Cレベルはベースラインに戻るまで監視し、フィブラート療法を再開しないでください。.

特定の集団で使用します。

妊娠。

妊娠カテゴリーC

妊婦の安全は確立されていません。. 妊娠中の女性におけるフェノフィブラートの適切で十分に管理された研究はありません。. フェノフィブラートは、潜在的な利益が胎児への潜在的なリスクを正当化する場合にのみ、妊娠中に使用されるべきです。.

離乳による交配の15日前から15、75、および300 mg / kg /日のフェノフィブラートの経口食事投与を受けた雌ラットでは、母体毒性が最大推奨ヒト用量(MRHD)の0.3倍で観察されました。体表面積の比較; mg /m²。.

臓器形成の期間中、妊娠6〜15日目から14、127、および361 mg / kg /日の経口食事投与を受けた妊娠中のラットでは、14 mg / kg /日で有害な発生所見は観察されませんでした(1倍未満)体表面積の比較に基づくMRHD; mg /m²)。. より高い倍数のヒト用量で、母体毒性の証拠が観察された。.

妊娠中のウサギでは、器官形成の期間中、妊娠6〜18日目から15、150、および300 mg / kg /日の経口強制飼養用量を投与し、出産を許可したところ、流産した同腹児が150 mg / kg /日(10倍)で観察されました体表面積の比較に基づくMRHD:mg /m²)。. 15 mg / kg /日で発生所見は観察されませんでした(体表面積の比較に基づいて、MRHDの1倍未満、mg /m²)。.

妊娠15日目から授乳21日目(離乳)までの15、75、300 mg / kg /日の経口食事投与を受けた妊娠中のラットでは、体表面積の比較に基づいて、MRHDの1倍未満で母体毒性が観察されました; mg /m²。.

授乳中の母親。

フェノフィブラートは授乳中の母親には使用しないでください。. 母親にとっての薬物の重要性を考慮して、看護を中止するか、薬物を中止するかを決定する必要があります。.

小児用。

小児患者では安全性と有効性は確立されていません。.

老人用。

フェノフィブラートは腎臓から実質的に排 ⁇ され、この薬に対する副作用のリスクは腎機能障害のある患者で高くなる可能性があります。. 高齢患者は腎障害の発生率が高いため、高齢者の用量選択は腎機能に基づいて行う必要があります。. フェノフィブラート暴露は年齢の影響を受けません。. 腎機能が正常な高齢患者は、用量の変更を必要としないはずです。. ジグリップを服用している高齢患者の腎機能のモニタリングを検討してください。.

腎障害。

重度の腎機能障害のある患者では、ジグリップの使用は避けてください。. 軽度から中等度の腎機能障害のある患者では、減量が必要です。. 腎機能障害のある患者の腎機能のモニタリングが推奨されます。.

肝障害。

Zyglipの使用は、肝障害のある患者では評価されていません。.

有害事象の頻度は、次の上位にランク付けされます:非常に一般的(> 1/10)、一般的(> 1/100、<1/10)、非一般的(> 1 / 1,000、<1/100)、まれ(> 1 / 10,000、<1 / 1,000)、非常にまれ/ 1

消化器。:

一般的:消化器、胃または腸の障害(腹痛、吐き気、 ⁇ 吐、下 ⁇ 、 ⁇ 腸)の重症度は中程度。

珍しい: ⁇ 炎*。

肝胆道疾患:。

一般的:血清トランスアミナーゼのレベルが中程度に上昇している(使用上の特別な注意を参照)。.

珍しい:胆石の開発。

非常にまれ:肝炎のエピソード。. 症状(例:. 黄 ⁇ 、そう ⁇ )肝炎が発生することを示す検査は、検証のために行われ、Zyglipは該当する場合は中止されます(特別な警告を参照)。.

心血管系:。

珍しい:血栓塞栓症(肺塞栓症、深部静脈血栓症*)。

皮膚および皮下組織障害:。

珍しい:発疹、そう ⁇ 、じんま疹または光線過敏反応。.

まれ:脱毛症。

非常にまれ:紅斑を伴う皮膚光線過敏症、皮膚の一部に水 ⁇ または結節があり、日光または人工光にさらされます(例:. sunlamp)個々の場合(何ヶ月も複雑でない使用の後でも)。

筋骨格、結合組織および骨障害:。

まれ:びまん性筋肉痛、筋炎、筋肉のけいれん、脱力感。

不明:横紋筋融解症。

血液およびリンパ系障害:。

まれ:ヘモグロビンと白血球の減少。

神経系障害:。

まれ:性無力症。

呼吸器、胸部および縦隔障害。.

不明:間質性肺炎。

調査。

珍しい:血清クレアチニンと尿素の増加。

* FIELD研究では、II型糖尿病の9795人の患者を対象に無作為化プラセボ対照試験が行われ、プラセボを投与されたZyglip対の患者を投与された患者で、 ⁇ 炎の症例の統計的に有意な増加が観察されました。. (0.8%対05%p = 0.031。. 同じ研究で。, 統計的に有意な増加が肺塞栓症の発生率で報告されました。 (プラセボ群では0.7%、ジグリップ群では1.1%。; p = 0.022。) 深部静脈血栓症の統計的に有意でない増加。 (プラセボ1.0%。 [48/4900人の患者。] 対Zyglip 1.4%。 [67/4895人の患者。] p = 0.074。)

疑わしい副作用の報告。

医薬品の承認後に疑わしい副作用を報告することは重要です。. これにより、医薬品の利益/リスクバランスを継続的に監視できます。. 医療専門家は、イエローカードスキーム(www.mhra.gov.uk/yellowcard)を介して疑わしい副作用を報告するよう求められます。

臨床試験の経験。

臨床試験はさまざまな条件下で行われるため、薬物の臨床試験で観察された副作用率は、他の薬物の臨床試験の率と直接比較することはできず、臨床診療で観察された率を反映しない場合があります。.

因果関係に関係なく、二重盲検プラセボ対照試験中にフェノフィブラート(およびプラセボより大きい)で治療された患者の2%以上が報告した副作用を以下の表1に示します。. 有害事象により、フェノフィブラートで治療された患者の5.0%、プラセボで治療された患者の3.0%で治療が中止されました。. 肝機能検査の増加が最も頻繁なイベントであり、二重盲検試験で患者の1.6%でフェノフィブラート治療の中止を引き起こしました。.

表1:二重盲検プラセボ対照試験中にフェノフィブラートでプラセボよりも多く治療された患者の2%以上が報告した副作用。

市販後の経験。

フェノフィブラートの承認後の使用中に、以下の副作用が確認されています:筋肉痛、横紋筋融解症、 ⁇ 炎、急性腎不全、筋肉のけいれん、肝炎、肝硬変、貧血、関節痛、ヘモグロビンの減少、ヘマトクリットの減少、白血球の減少、無力症、そしてひどく落ち込んだHDLコレステロール値。. これらの反応は不確実なサイズの集団から自発的に報告されるため、その頻度を確実に推定したり、薬物曝露との因果関係を確立したりすることは常に可能ではありません。.

過剰摂取の症例は報告されていません。. 特定の解毒剤は知られていない。. 過剰摂取が疑われる場合は、症状を治療し、必要に応じて適切な支援策を講じます。. ジグリップは血液透析では除去できません。.

Zyglipの過剰摂取に対する特定の治療法はありません。. 過剰摂取が発生した場合に、バイタルサインのモニタリングや臨床状態の観察など、患者の一般的な支持療法が示されます。. 必要に応じて、吸収されない薬物の排除は、 ⁇ 吐または胃洗浄によって達成されるべきです。. 気道を維持するには、通常の予防策を講じる必要があります。. フェノフィブラートは血漿タンパク質に高度に結合しているため、血液透析は考慮すべきではありません。.

Serum Lipid Reducing Agents / Cholesterol and Triglycerides Reducers / Fibrates.

ATC code: C10 AB 05

Zyglip is a fibric acid derivative whose lipid modifying effects reported in humans are mediated via activation of Peroxisome Proliferator Activated Receptor type alpha (PPARα).

Through activation of PPARα, Zyglip increases the lipolysis and elimination of atherogenic triglyceride-rich particles from plasma by activating lipoprotein lipase and reducing production of apoprotein CIII. Activation of PPARα also induces an increase in the synthesis of apoproteins AI and AII.

The above stated effects of Zyglip on lipoproteins lead to a reduction in very low- and low density fractions (VLDL and LDL) containing apoprotein B and an increase in the high density lipoprotein fraction (HDL) containing apoprotein AI and AII.

In addition, through modulation of the synthesis and the catabolism of VLDL fractions Zyglip increases the LDL clearance and reduces small dense LDL, the levels of which are elevated in the atherogenic lipoprotein phenotype, a common disorder in patients at risk for coronary heart disease.

During clinical trials with Zyglip, total cholesterol was reduced by 20 to 25%, triglycerides by 40 to 55% and HDL cholesterol was increased by 10 to 30%.

In hypercholesterolaemic patients, where LDL cholesterol levels are reduced by 20 to 35%, the overall effect on cholesterol results in a decrease in the ratios of total cholesterol to HDL cholesterol, LDL cholesterol to HDL cholesterol, or Apo B to Apo AI, all of which are markers of atherogenic risk.

Because of its significant effect on LDL cholesterol and triglycerides, treatment with Zyglip should be beneficial in hypercholesterolaemic patients with or without hypertriglyceridaemia, including secondary hyperlipoproteinaemia such as type 2 diabetes mellitus.

At the present time, no results of long-term controlled clinical trials are available to demonstrate the efficacy of Zyglip in the primary or secondary prevention of atherosclerotic complications.

Extravascular deposits of cholesterol (tendinous and tuberous xanthoma) may be markedly reduced or even entirely eliminated during Zyglip therapy.

Patients with raised levels of fibrinogen treated with Zyglip have shown significant reductions in this parameter, as have those with raised levels of Lp (a). Other inflammatory markers such as C Reactive Protein are reduced with Zyglip treatment.

The uricosuric effect of Zyglip leading to reduction in uric acid levels of approximately 25% should be of additional benefit in those dyslipidaemic patients with hyperuricaemia.

Zyglip has been shown to possess an anti-aggregatory effect on platelets in animals and in a clinical study, which showed a reduction in platelet aggregation induced by ADP, arachidonic acid and epinephrine.

There is evidence that treatment with fibrates may reduce coronary heart disease events but they have not been shown to decrease all cause mortality in the primary or secondary prevention of cardiovascular disease.

The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) lipid trial was a randomized placebo-controlled study of 5518 patients with type 2 diabetes mellitus treated with Zyglip in addition to simvastatin. Zyglip plus simvastatin therapy did not show any significant differences compared to simvastatin monotherapy in the composite primary outcome of non-fatal myocardial infarction, non-fatal stroke, and cardiovascular death (hazard ratio [HR] 0.92, 95% CI 0.79-1.08, p = 0.32 ; absolute risk reduction: 0.74%). In the pre-specified subgroup of dyslipidaemic patients, defined as those in the lowest tertile of HDL-C (≤34 mg/dl or 0.88 mmol/L) and highest tertile of TG (>204 mg/dl or 2.3 mmol/L) at baseline, Zyglip plus simvastatin therapy demonstrated a 31% relative reduction compared to simvastatin monotherapy for the composite primary outcome (hazard ratio [HR] 0.69, 95% CI 0.49-0.97, p = 0.03 ; absolute risk reduction: 4.95%). Another prespecified subgroup analysis identified a statistically significant treatment-by-gender interaction (p = 0.01) indicating a possible treatment benefit of combination therapy in men (p=0.037) but a potentially higher risk for the primary outcome in women treated with combination therapy compared to simvastatin monotherapy (p=0.069). This was not observed in the aforementioned subgroup of patients with dyslipidaemia but there was also no clear evidence of benefit in dyslipidaemic women treated with Zyglip plus simvastatin, and a possible harmful effect in this subgroup could not be excluded.

Elevated levels of total-c, LDL-C, and apo B and decreased levels of HDL-C and its transport complex, Apo AI and Apo AII, are risk factors for atherosclerosis. Epidemiologic investigations have established that cardiovascular morbidity and mortality vary directly with the level of total-c, LDL-C, and triglycerides, and inversely with the level of HDL-C. The independent effect of raising HDL-C or lowering triglycerides (TG) on the risk of cardiovascular morbidity and mortality has not been determined.

Fenofibric acid, the active metabolite of fenofibrate, produces reductions in total cholesterol, LDL cholesterol, apolipoprotein B, total triglycerides and triglyceride rich lipoprotein (VLDL) in treated patients. In addition, treatment with fenofibrate results in increases in high density lipoprotein (HDL) and apolipoproteins AI and AII.

Zyglip 160 mgは、160 mgの微粉化Zyglipを含む錠剤で、以前の製剤と比較してスーパーバイオアベイラビリティ(バイオアベイラビリティの向上)です。.

吸収:。 最大血漿濃度(C_{マックス。})経口投与後4〜5時間以内に発生します。. 血漿濃度は、特定の個人での連続治療中に安定しています。.

ジグリップの吸収は、食物と一緒に投与すると増加します。.

分布:。 フェノフィブリン酸は血漿アルブミンに強く結合しています(99%以上)。.

血漿半減期:。 フェノフィブリン酸の血漿排出半減期は約20時間です。.

代謝と排 ⁇ :。 主要な代謝物がフェノフィブリン酸である血漿では、変化のないジグリップは検出されません。. 薬は主に尿中に排 ⁇ されます。. 実質的にすべての薬物は6日以内に除去されます。. ジグリップは主にフェノフィブリン酸とそのグルクロニド抱合体の形で排 ⁇ されます。. 高齢患者では、フェノフィブリン酸の見かけの総血漿クリアランスは変更されません。.

単回投与および継続的治療後のキネティック研究では、薬剤が蓄積しないことが示されています。. フェノフィブリン酸は血液透析によって排除されません。.

150 mgのジグリップカプセルの投与後のフェノフィブリン酸の吸収の程度と速度は、低脂肪および高脂肪の供給条件下では、160 mgのTriCor®錠剤と同等です。.

フェノフィブラートは、活性化学部分フェノフィブリン酸のプロドラッグです。. フェノフィブラートは、体内のエステル加水分解によって、循環で測定可能な活性成分であるフェノフィブリン酸に変換されます。. 単回投与後のZyglipカプセル200 mgを使用したバイオアベイラビリティ研究では、親化合物フェノフィブラートの血漿濃度(AUC)は、代謝物であるフェノフィブリン酸の204μg/ mLと比較して、約40μg/ mLでした。. 同じ研究で、半減期は、親化合物の0.91時間に対して代謝産物の16.76時間であることが観察されました。.

吸収。

化合物は注射に適した水性媒体で実質的に不溶性であるため、フェノフィブラートの絶対バイオアベイラビリティは決定できません。. しかし、フェノフィブラートは消化管からよく吸収されます。. 健康なボランティアでの経口投与後、放射性標識フェノフィブラートの単回投与の約60%が尿中に現れ、主にフェノフィブリン酸とそのグルクロネート抱合体として現れ、25%が ⁇ 便中に排 ⁇ されました。. フェノフィブリン酸のピーク血漿レベルは、経口投与後約5時間以内に発生します。.

フェノフィブラートの吸収は、食物と一緒に投与すると増加します。. Zyglipを使用すると、空腹時条件と比較して、高脂肪摂食および低脂肪摂食条件下で吸収の程度がそれぞれ約58%および25%増加します。.

Zyglipカプセル200 mgを使用した単回投与および複数回投与のバイオアベイラビリティ研究では、フェノフィブラートの主要代謝物であるフェノフィブリン酸の吸収範囲(AUC)は、単回投与と比較して定常状態で42%大きくなりました。. フェノフィブリン酸の吸収率(Cmax)は、単回投与後よりも複数回投与後の方が73%高かった。.

フェノフィブリン酸のAUC値に関するジグリプの吸収の程度は比例的ではない方法で増加しましたが、フェノフィブリン酸のCmax値に関する吸収率は用量に比例して増加しました。.

分布。

フェノフィブラートを複数回投与すると、5日後にフェノフィブリン酸の定常状態が達成されます。. 定常状態でのフェノフィブリン酸の血漿濃度は、単回投与後の血漿濃度の2倍をわずかに上回ります。. 血清タンパク質結合は、正常および高脂血症の被験者で約99%でした。.

代謝。

経口投与後、フェノフィブラートはエステラーゼによって活性代謝物であるフェノフィブリン酸に急速に加水分解されます。変化のないフェノフィブラートは、ほとんどの単回投与および複数回投与期間にわたって、フェノフィブリン酸と比較して血漿中の低濃度で検出されます。.

フェノフィブリン酸は主にグルクロン酸と結合し、尿中に排 ⁇ されます。. 少量のフェノフィブリン酸は、カルボニル部分からベンズヒドロール代謝物まで還元され、ベンズヒドロール代謝物は、グルクロン酸と結合して尿中に排 ⁇ されます。.

In vitro。 と。 in vivo。 代謝データは、フェノフィブラートもフェノフィブリン酸も酸化的代謝を受けないことを示しています(例:.、チトクロームP450)かなりの程度。.

除去。

吸収後、フェノフィブラートは主に代謝産物の形で尿中に排 ⁇ されます。主にフェノフィブリン酸とフェノフィブリン酸グルクロニドです。. 放射性標識フェノフィブラートの投与後、用量の約60%が尿中に現れ、25%が ⁇ 便中に排 ⁇ されました。.

フェノフィブリン酸は約20時間の半減期で除去され、1日1回の投与が可能です。.

老年医学。

77〜87歳の高齢ボランティアでは、フェノフィブラートの単回経口投与後のフェノフィブリン酸の見かけの経口クリアランスは1.2 L / hで、これは若い成人の1.1 L / hと比較されます。. これは、薬物や代謝産物の蓄積を増やすことなく、腎機能が正常な高齢の被験者に同等の用量のジグリップを使用できることを示しています。.

小児科。

ジグリップの薬物動態は小児患者では研究されていません。.

性別。

フェノフィブラートでは、男性と女性の間の薬物動態の違いは観察されていません。.

レース。

フェノフィブラートの薬物動態に対する人種の影響は研究されていませんが、フェノフィブラートは民族間の変動を示すことが知られている酵素によって代謝されません。.

腎障害。

フェノフィブリン酸の薬物動態は、軽度、中等度、重度の腎機能障害のある患者で調べられました。. 軽度(推定糸球体 ⁇ 過率eGFR 60-89 ml / min /1.73m²)から中等度(eGFR 30-59 mL / min /1.73m²)の腎機能障害のある患者は同様の曝露を持っていましたが、フェノフィブリン酸の半減期が増加しました健康な被験者のそれと比較して観察されました。. 重度の腎機能障害(eGFR <30 mL / min /1.73m²)の患者は、健康な被験者と比較して、フェノフィブリン酸の曝露が2.7倍に増加し、慢性投与中のフェノフィブリン酸の蓄積が増加しました。. 軽度から中等度の腎機能障害のある患者では、Zyglipによる治療は1日あたり50 mgの用量で開始し、この用量での腎機能と脂質レベルへの影響の評価後にのみ増やす必要があります。. これらの調査結果に基づいて、重度の腎機能障害のある患者ではZyglipの使用を回避する必要があります。.

肝障害。

肝障害のある患者を対象とした薬物動態研究は行われていません。.

薬物間相互作用。

In vitro。 ヒト肝ミクロソームを使用した研究では、フェノフィブラートとフェノフィブリン酸はチトクロームP450(CYP)アイソフォームCYP3A4、CYP2D6、CYP2E1、またはCYP1A2の阻害剤ではないことが示されています。. それらは、CYP2C8、CYP2C19およびCYP2A6の弱い阻害剤であり、治療濃度でのCYP2C9の軽度から中程度の阻害剤です。.

表2は、フェノフィブリン酸の全身曝露に対する同時投与薬物の影響を示しています。. 表3は、フェノフィブラートが同時投与された薬物に及ぼす影響を示しています。.

表2:フェノフィブラート投与によるフェノフィブリック酸全身曝露に対する共同投与薬物の影響。

表3。. 共同管理薬物の全身曝露に対するフェノフィブラートの影響。