Lefuxin

Therapy with Lefuxin should be a component of multiple risk factor intervention in those individuals with dyslipidemia at risk for atherosclerotic vascular disease. Lefuxin should be used in addition to a diet restricted in saturated fat and cholesterol as part of a treatment strategy to lower total-C and LDL-C to target levels when the response to diet and other nonpharmacological measures alone has been inadequate to reduce risk.

Primary Prevention of Coronary Heart Disease

In individuals without symptomatic cardiovascular disease, average to moderately elevated total-C and LDL-C, and below average HDL-C, Lefuxin is indicated to reduce the risk of:

• Myocardial infarction
• Unstable angina
• Coronary revascularization procedures (See CLINICAL PHARMACOLOGY, Clinical Studies.)

Coronary Heart Disease

Lefuxin is indicated to slow the progression of coronary atherosclerosis in patients with coronary heart disease as part of a treatment strategy to lower total-C and LDL-C to target levels.

Hypercholesterolemia

Therapy with lipid-altering agents should be a component of multiple risk factor intervention in those individuals at significantly increased risk for atherosclerotic vascular disease due to hypercholesterolemia. Lefuxin is indicated as an adjunct to diet for the reduction of elevated total-C and LDL-C levels in patients with primary hypercholesterolemia (Types IIa and IIb²), when the response to diet restricted in saturated fat and cholesterol and to other nonpharmacological measures alone has been inadequate.

Adolescent Patients with Heterozygous Familial Hypercholesterolemia

Lefuxin is indicated as an adjunct to diet to reduce total-C, LDL-C and apolipoprotein B levels in adolescent boys and girls who are at least one year post-menarche, 10-17 years of age, with heFH if after an adequate trial of diet therapy the following findings are present:

1. LDL-C remains > 189 mg/dL or

2. LDL-C remains > 160 mg/dL and:

• there is a positive family history of premature cardiovascular disease or
• two or more other CVD risk factors are present in the adolescent patient

General Recommendations

Prior to initiating therapy with lovastatin, secondary causes for hypercholesterolemia (e.g., poorly controlled diabetes mellitus, hypothyroidism, nephrotic syndrome, dysproteinemias, obstructive liver disease, other drug therapy, alcoholism) should be excluded, and a lipid profile performed to measure total-C, HDL-C, and TG. For patients with TG less than 400 mg/dL ( < 4.5 mmol/L), LDL-C can be estimated using the following equation:

LDL-C = total-C – [0.2 × (TG) + HDL-C]

For TG levels > 400 mg/dL ( > 4.5 mmol/L), this equation is less accurate and LDL-C concentrations should be determined by ultracentrifugation. In hypertriglyceridemic patients, LDL-C may be low or normal despite elevated total-C. In such cases, Lefuxin is not indicated.

The National Cholesterol Education Program (NCEP) Treatment Guidelines are summarized below:

NCEP Treatment Guidelines: LDL-C Goals and Cutpoints for Therapeutic Lifestyle Changes and Drug Therapy in Different Risk Categories

After the LDL-C goal has been achieved, if the TG is still ≥ 200 mg/dL, non-HDL-C (total-C minus HDLC) becomes a secondary target of therapy. Non-HDL-C goals are set 30 mg/dL higher than LDL-C goals for each risk category.

At the time of hospitalization for an acute coronary event, consideration can be given to initiating drug therapy at discharge if the LDL-C is ≥ 130 mg/dL (see NCEP Guidelines above).

Since the goal of treatment is to lower LDL-C, the NCEP recommends that LDL-C levels be used to initiate and assess treatment response. Only if LDL-C levels are not available, should the total-C be used to monitor therapy.

Although Lefuxin may be useful to reduce elevated LDL-C levels in patients with combined hypercholesterolemia and hypertriglyceridemia where hypercholesterolemia is the major abnormality (Type IIb hyperlipoproteinemia), it has not been studied in conditions where the major abnormality is elevation of chylomicrons, VLDL or IDL (i.e., hyperlipoproteinemia types I, III, IV, or V).² The NCEP classification of cholesterol levels in pediatric patients with a familial history of hypercholesterolemia or premature cardiovascular disease is summarized below:

Children treated with lovastatin in adolescence should be re-evaluated in adulthood and appropriate changes made to their cholesterol-lowering regimen to achieve adult goals for LDL-C.

The patient should be placed on a standard cholesterol-lowering diet before receiving Lefuxin and should continue on this diet during treatment with Lefuxin (see NCEP Treatment Guidelines for details on dietary therapy). Lefuxin should be given with meals.

Adult Patients

The usual recommended starting dose is 20 mg once a day given with the evening meal. The recommended dosing range of lovastatin is 10-80 mg/day in single or two divided doses; the maximum recommended dose is 80 mg/day. Doses should be individualized according to the recommended goal of therapy (see NCEP Guidelines and CLINICAL PHARMACOLOGY). Patients requiring reductions in LDLC of 20% or more to achieve their goal (see INDICATIONS AND USAGE) should be started on 20 mg/day of Lefuxin. A starting dose of 10 mg of lovastatin may be considered for patients requiring smaller reductions. Adjustments should be made at intervals of 4 weeks or more. The 10 mg dosage is provided for information purposes only. Although lovastatin tablets 10 mg are available in the marketplace, Lefuxin is no longer marketed in the 10 mg strength.

Cholesterol levels should be monitored periodically and consideration should be given to reducing the dosage of Lefuxin if cholesterol levels fall significantly below the targeted range.

Dosage in Patients taking Danazol, Diltiazem, Dronedarone or Verapamil

In patients taking danazol, diltiazem, dronedarone or verapamil concomitantly with lovastatin, therapy should begin with 10 mg of lovastatin and should not exceed 20 mg/day (see CLINICAL PHARMACOLOGY, Pharmacokinetics, WARNINGS, Myopathy/Rhabdomyolysis, PRECAUTIONS: DRUG INTERACTIONS, Other Drug Interactions).

Dosage in Patients taking Amiodarone

In patients taking amiodarone concomitantly with Lefuxin, the dose should not exceed 40 mg/day (see WARNINGS, Myopathy/Rhabdomyolysis and PRECAUTIONS: DRUG INTERACTIONS, Other Drug Interactions).

Adolescent Patients (10-17 years of age) with Heterozygous Familial Hypercholesterolemia

The recommended dosing range of lovastatin is 10-40 mg/day; the maximum recommended dose is 40 mg/day. Doses should be individualized according to the recommended goal of therapy (see NCEP Pediatric Panel Guidelines⁴, CLINICAL PHARMACOLOGY, and INDICATIONS AND USAGE). Patients requiring reductions in LDL-C of 20% or more to achieve their goal should be started on 20 mg/day of Lefuxin. A starting dose of 10 mg of lovastatin may be considered for patients requiring smaller reductions. Adjustments should be made at intervals of 4 weeks or more.

Concomitant Lipid-Lowering Therapy

Lefuxin is effective alone or when used concomitantly with bile-acid sequestrants (see WARNINGS, Myopathy/Rhabdomyolysis and PRECAUTIONS: DRUG INTERACTIONS).

Dosage in Patients with Renal Insufficiency

In patients with severe renal insufficiency (creatinine clearance < 30 mL/min), dosage increases above 20 mg/day should be carefully considered and, if deemed necessary, implemented cautiously (see CLINICAL PHARMACOLOGY and WARNINGS, Myopathy/Rhabdomyolysis).

この薬の任意の成分に対する過敏症。.

活動性肝疾患または原因不明の血清トランスアミナーゼの上昇(参照) 警告。).

強力なCYP3A4阻害剤との併用投与(例:.、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ポサコナゾール、ボリコナゾール、HIVプロテアーゼ阻害剤、ボセプレビル、テラプレビル、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、テリスロマイシン、ネファゾドン)(参照。 警告。, ミオパシー/横紋筋融解症。).

妊娠と授乳(参照。 注意。, 妊娠と授乳中の母親。)。. アテローム性動脈硬化症は慢性的なプロセスであり、妊娠中の脂質低下薬の中止は、原発性高コレステロール血症の長期治療の結果にほとんど影響を与えないはずです。. さらに、コレステロールとコレステロール生合成経路の他の製品は、ステロイドや細胞膜の合成を含む、胎児の発育に不可欠な要素です。. レフキシンなどのHMG-CoAレダクターゼの阻害剤がコレステロールの合成およびおそらくコレステロール生合成経路の他の生成物を減少させる能力があるため、レフキシンは妊娠中および授乳中の母親には禁 ⁇ です。. レフキシンは、そのような患者が妊娠する可能性が非常に低い場合にのみ、出産適齢期の女性に投与されるべきです。. この薬の服用中に患者が妊娠した場合は、レフキシンを直ちに中止し、患者に胎児への潜在的な危険性を知らせる必要があります(参照)。 注意。, 妊娠。).

WARNINGS

Myopathy/Rhabdomyolysis

Lovastatin, like other inhibitors of HMG-CoA reductase, occasionally causes myopathy manifested as muscle pain, tenderness or weakness with creatine kinase (CK) above ten times the upper limit of normal (ULN). Myopathy sometimes takes the form of rhabdomyolysis with or without acute renal failure secondary to myoglobinuria, and rare fatalities have occurred. The risk of myopathy is increased by high levels of HMG-CoA reductase inhibitory activity in plasma.

As with other HMG-CoA reductase inhibitors, the risk of myopathy/rhabdomyolysis is dose related. In a clinical study (EXCEL) in which patients were carefully monitored and some interacting drugs were excluded, there was one case of myopathy among 4933 patients randomized to lovastatin 20- 40 mg daily for 48 weeks, and 4 among 1649 patients randomized to 80 mg daily.

There have been rare reports of immune-mediated necrotizing myopathy (IMNM), an autoimmune myopathy, associated with statin use. IMNM is characterized by: proximal muscle weakness and elevated serum creatine kinase, which persist despite discontinuation of statin treatment; muscle biopsy showing necrotizing myopathy without significant inflammation; improvement with immunosuppressive agents.

All patients starting therapy with Lefuxin, or whose dose of Lefuxin is being increased, should be advised of the risk of myopathy and told to report promptly any unexplained muscle pain, tenderness or weakness particularly if accompanied by malaise or fever or if muscle signs and symptoms persist after discontinuing Lefuxin. Lefuxin therapy should be discontinued immediately if myopathy is diagnosed or suspected. In most cases, muscle symptoms and CK increases resolved when treatment was promptly discontinued. Periodic CK determinations may be considered in patients starting therapy with Lefuxin or whose dose is being increased, but there is no assurance that such monitoring will prevent myopathy.

Many of the patients who have developed rhabdomyolysis on therapy with lovastatin have had complicated medical histories, including renal insufficiency usually as a consequence of long-standing diabetes mellitus. Such patients merit closer monitoring. Lefuxin therapy should be discontinued if markedly elevated CPK levels occur or myopathy is diagnosed or suspected. Lefuxin therapy should also be temporarily withheld in any patient experiencing an acute or serious condition predisposing to the development of renal failure secondary to rhabdomyolysis, e.g., sepsis; hypotension; major surgery; trauma; severe metabolic, endocrine, or electrolyte disorders; or uncontrolled epilepsy.

The risk of myopathy/rhabdomyolysis is increased by concomitant use of lovastatin with the following:

Strong inhibitors of CYP3A4: Lovastatin, like several other inhibitors of HMG-CoA reductase, is a substrate of cytochrome P450 3A4 (CYP3A4). Certain drugs which inhibit this metabolic pathway can raise the plasma levels of lovastatin and may increase the risk of myopathy. These include itraconazole, ketoconazole, posaconazole, voriconazole, the macrolide antibiotics erythromycin and clarithromycin, the ketolide antibiotic telithromycin, HIV protease inhibitors, boceprevir, telaprevir, or the antidepressant nefazodone. Combination of these drugs with lovastatin is contraindicated. If short-term treatment with strong CYP3A4 inhibitors is unavoidable, therapy with lovastatin should be suspended during the course of treatment (see CONTRAINDICATIONS; PRECAUTIONS: DRUG INTERACTIONS).

Gemfibrozil: The combined use of lovastatin with gemfibrozil should be avoided.

Other lipid-lowering drugs (other fibrates or ≥ 1 g/day of niacin): Caution should be used when prescribing other fibrates or lipid-lowering doses ( ≥ 1 g/day) of niacin with lovastatin, as these agents can cause myopathy when given alone. The benefit of further alterations in lipid levels by the combined use of lovastatin with other fibrates or niacin should be carefully weighed against the potential risks of these combinations.

Cyclosporine: The use of lovastatin with cyclosporine should be avoided.

Danazol, diltiazem, dronedarone or verapamil with higher doses of lovastatin: The dose of lovastatin should not exceed 20 mg daily in patients receiving concomitant medication with danazol, diltiazem, dronedarone, or verapamil. The benefits of the use of lovastatin in patients receiving danazol, diltiazem, dronedarone, or verapamil should be carefully weighed against the risks of these combinations.

Amiodarone: The dose of lovastatin should not exceed 40 mg daily in patients receiving concomitant medication with amiodarone. The combined use of lovastatin at doses higher than 40 mg daily with amiodarone should be avoided unless the clinical benefit is likely to outweigh the increased risk of myopathy. The risk of myopathy/rhabdomyolysis is increased when amiodarone is used concomitantly with higher doses of a closely related member of the HMG-CoA reductase inhibitor class.

Colchicine: Cases of myopathy, including rhabdomyolysis, have been reported with lovastatin coadministered with colchicine, and caution should be exercised when prescribing lovastatin with colchicine (see PRECAUTIONS: DRUG INTERACTIONS).

Ranolazine: The risk of myopathy, including rhabdomyolysis, may be increased by concomitant administration of ranolazine. Dose adjustment of lovastatin may be considered during coadministration with ranolazine.

Prescribing recommendations for interacting agents are summarized in Table VII (see also CLINICAL PHARMACOLOGY, Pharmacokinetics; PRECAUTIONS: DRUG INTERACTIONS; DOSAGE AND ADMINISTRATION).

Table VII: Drug Interactions Associated with Increased Risk of Myopathy/Rhabdomyolysis

Liver Dysfunction

Persistent increases (to more than 3 times the upper limit of normal) in serum transaminases occurred in 1.9% of adult patients who received lovastatin for at least one year in early clinical trials (see ADVERSE REACTIONS). When the drug was interrupted or discontinued in these patients, the transaminase levels usually fell slowly to pretreatment levels. The increases usually appeared 3 to 12 months after the start of therapy with lovastatin, and were not associated with jaundice or other clinical signs or symptoms. There was no evidence of hypersensitivity. In the EXCEL study (see CLINICAL PHARMACOLOGY, Clinical Studies), the incidence of persistent increases in serum transaminases over 48 weeks was 0.1% for placebo, 0.1% at 20 mg/day, 0.9% at 40 mg/day, and 1.5% at 80 mg/day in patients on lovastatin. However, in post-marketing experience with Lefuxin, symptomatic liver disease has been reported rarely at all dosages (see ADVERSE REACTIONS).

In AFCAPS/TexCAPS, the number of participants with consecutive elevations of either alanine aminotransferase (ALT) or aspartate aminotransferase (AST) ( > 3 times the upper limit of normal), over a median of 5.1 years of follow-up, was not significantly different between the Lefuxin and placebo groups (18 [0.6%] vs. 11 [0.3%]). The starting dose of Lefuxin was 20 mg/day; 50% of the Lefuxin treated participants were titrated to 40 mg/day at Week 18. Of the 18 participants on Lefuxin with consecutive elevations of either ALT or AST, 11 (0.7%) elevations occurred in participants taking 20 mg/day, while 7 (0.4%) elevations occurred in participants titrated to 40 mg/day. Elevated transaminases resulted in discontinuation of 6 (0.2%) participants from therapy in the Lefuxin group (n=3,304) and 4 (0.1%) in the placebo group (n=3,301).

It is recommended that liver enzyme tests be obtained prior to initiating therapy with Lefuxin and repeated as clinically indicated.

There have been rare postmarketing reports of fatal and non-fatal hepatic failure in patients taking statins, including lovastatin. If serious liver injury with clinical symptoms and/or hyperbilirubinemia or jaundice occurs during treatment with Lefuxin, promptly interrupt therapy. If an alternate etiology is not found do not restart Lefuxin.

The drug should be used with caution in patients who consume substantial quantities of alcohol and/or have a past history of liver disease. Active liver disease or unexplained transaminase elevations are contraindications to the use of lovastatin.

As with other lipid-lowering agents, moderate (less than three times the upper limit of normal) elevations of serum transaminases have been reported following therapy with Lefuxin (see ADVERSE REACTIONS). These changes appeared soon after initiation of therapy with Lefuxin, were often transient, were not accompanied by any symptoms and interruption of treatment was not required.

PRECAUTIONS

General

Lovastatin may elevate creatine phosphokinase and transaminase levels (see WARNINGS and ADVERSE REACTIONS). This should be considered in the differential diagnosis of chest pain in a patient on therapy with lovastatin.

Homozygous Familial Hypercholesterolemia

Lefuxin is less effective in patients with the rare homozygous familial hypercholesterolemia, possibly because these patients have no functional LDL receptors. Lefuxin appears to be more likely to raise serum transaminases (see ADVERSE REACTIONS) in these homozygous patients.

Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment of Fertility

In a 21-month carcinogenic study in mice, there was a statistically significant increase in the incidence of hepatocellular carcinomas and adenomas in both males and females at 500 mg/kg/day. This dose produced a total plasma drug exposure 3 to 4 times that of humans given the highest recommended dose of lovastatin (drug exposure was measured as total HMG-CoA reductase inhibitory activity in extracted plasma). Tumor increases were not seen at 20 and 100 mg/kg/day, doses that produced drug exposures of 0.3 to 2 times that of humans at the 80 mg/day dose. A statistically significant increase in pulmonary adenomas was seen in female mice at approximately 4 times the human drug exposure. (Although mice were given 300 times the human dose [HD] on a mg/kg body weight basis, plasma levels of total inhibitory activity were only 4 times higher in mice than in humans given 80 mg of Lefuxin.)

There was an increase in incidence of papilloma in the non-glandular mucosa of the stomach of mice beginning at exposures of 1 to 2 times that of humans. The glandular mucosa was not affected. The human stomach contains only glandular mucosa.

In a 24-month carcinogenicity study in rats, there was a positive dose response relationship for hepatocellular carcinogenicity in males at drug exposures between 2-7 times that of human exposure at 80 mg/day (doses in rats were 5, 30 and 180 mg/kg/day).

An increased incidence of thyroid neoplasms in rats appears to be a response that has been seen with other HMG-CoA reductase inhibitors.

A chemically similar drug in this class was administered to mice for 72 weeks at 25, 100, and 400 mg/kg body weight, which resulted in mean serum drug levels approximately 3, 15, and 33 times higher than the mean human serum drug concentration (as total inhibitory activity) after a 40 mg oral dose. Liver carcinomas were significantly increased in high dose females and mid- and high dose males, with a maximum incidence of 90 percent in males. The incidence of adenomas of the liver was significantly increased in mid- and high dose females. Drug treatment also significantly increased the incidence of lung adenomas in mid- and high dose males and females. Adenomas of the Harderian gland (a gland of the eye of rodents) were significantly higher in high dose mice than in controls.

No evidence of mutagenicity was observed in a microbial mutagen test using mutant strains of Salmonella typhimurium with or without rat or mouse liver metabolic activation. In addition, no evidence of damage to genetic material was noted in an in vitro alkaline elution assay using rat or mouse hepatocytes, a V-79 mammalian cell forward mutation study, an in vitro chromosome aberration study in CHO cells, or an in vivo chromosomal aberration assay in mouse bone marrow.

Drug-related testicular atrophy, decreased spermatogenesis, spermatocytic degeneration and giant cell formation were seen in dogs starting at 20 mg/kg/day. Similar findings were seen with another drug in this class. No drug-related effects on fertility were found in studies with lovastatin in rats. However, in studies with a similar drug in this class, there was decreased fertility in male rats treated for 34 weeks at 25 mg/kg body weight, although this effect was not observed in a subsequent fertility study when this same dose was administered for 11 weeks (the entire cycle of spermatogenesis, including epididymal maturation). In rats treated with this same reductase inhibitor at 180 mg/kg/day, seminiferous tubule degeneration (necrosis and loss of spermatogenic epithelium) was observed. No microscopic changes were observed in the testes from rats of either study. The clinical significance of these findings is unclear.

Pregnancy

Pregnancy Category X

See CONTRAINDICATIONS.

Safety in pregnant women has not been established.

Lovastatin has been shown to produce skeletal malformations in offspring of pregnant mice and rats dosed during gestation at 80 mg/kg/day (affected mouse fetuses/total: 8/307 compared to 4/289 in the control group; affected rat fetuses/total: 6/324 compared to 2/308 in the control group). Female rats dosed before mating through gestation at 80 mg/kg/day also had fetuses with skeletal malformations (affected fetuses/total: 1/152 compared to 0/171 in the control group). The 80 mg/kg/day dose in mice is 7 times the human dose based on body surface area and in rats results in 5 times the human exposure

based on AUC. In pregnant rats given doses of 2, 20, or 200 mg/kg/day and treated through lactation, the following effects were observed: neonatal mortality (4.1%, 3.5%, and 46%, respectively, compared to 0.6% in the control group), decreased pup body weights throughout lactation (up to 5%, 8%, and 38%, respectively, below control), supernumerary ribs in dead pups (affected fetuses/total: 0/7, 1/17, and 11/79, respectively, compared to 0/5 in the control group), delays in ossification in dead pups (affected fetuses/total: 0/7, 0/17, and 1/79, respectively, compared to 0/5 in the control group) and delays in pup development (delays in the appearance of an auditory startle response at 200 mg/kg/day and free-fall righting reflexes at 20 and 200 mg/kg/day).

Direct dosing of neonatal rats by subcutaneous injection with 10 mg/kg/day of the open hydroxyacid form of lovastatin resulted in delayed passive avoidance learning in female rats (mean of 8.3 trials to criterion, compared to 7.3 and 6.4 in untreated and vehicle-treated controls; no effects on retention 1 week later) at exposures 4 times the human systemic exposure at 80 mg/day based on AUC. No effect was seen in male rats. No evidence of malformations was observed when pregnant rabbits were given 5 mg/kg/day (doses equivalent to a human dose of 80 mg/day based on body surface area) or a maternally toxic dose of 15 mg/kg/day (3 times the human dose of 80 mg/day based on body surface area).

Rare clinical reports of congenital anomalies following intrauterine exposure to HMG-CoA reductase inhibitors have been received. However, in an analysis³ of greater than 200 prospectively followed pregnancies exposed during the first trimester to Lefuxin or another closely related HMG-CoA reductase inhibitor, the incidence of congenital anomalies was comparable to that seen in the general population. This number of pregnancies was sufficient to exclude a 3-fold or greater increase in congenital anomalies over the background incidence.

Maternal treatment with Lefuxin may reduce the fetal levels of mevalonate, which is a precursor of cholesterol biosynthesis. Atherosclerosis is a chronic process, and ordinarily discontinuation of lipidlowering drugs during pregnancy should have little impact on the long-term risk associated with primary hypercholesterolemia. For these reasons, Lefuxin should not be used in women who are pregnant, or can become pregnant (see CONTRAINDICATIONS). Lefuxin should be administered to women of child-bearing potential only when such patients are highly unlikely to conceive and have been informed of the potential hazards. Treatment should be immediately discontinued as soon as pregnancy is recognized.

Nursing Mothers

It is not known whether lovastatin is excreted in human milk. Because a small amount of another drug in this class is excreted in human breast milk and because of the potential for serious adverse reactions in nursing infants, women taking Lefuxin should not nurse their infants (see CONTRAINDICATIONS).

Pediatric Use

Safety and effectiveness in patients 10-17 years of age with heFH have been evaluated in controlled clinical trials of 48 weeks duration in adolescent boys and controlled clinical trials of 24 weeks duration in girls who were at least 1 year post-menarche. Patients treated with lovastatin had an adverse experience profile generally similar to that of patients treated with placebo. Doses greater than 40 mg have not been studied in this population. In these limited controlled studies, there was no detectable effect on growth or sexual maturation in the adolescent boys or on menstrual cycle length in girls. See CLINICAL PHARMACOLOGY, Clinical Studies in Adolescent Patients; ADVERSE REACTIONS, Adolescent Patients; and DOSAGE AND ADMINISTRATION, Adolescent Patients (10-17 years of age) with Heterozygous Familial Hypercholesterolemia. Adolescent females should be counseled on appropriate contraceptive methods while on lovastatin therapy (see CONTRAINDICATIONS and PRECAUTIONS, Pregnancy). Lovastatin has not been studied in pre-pubertal patients or patients younger than 10 years of age.

Geriatric Use

A pharmacokinetic study with lovastatin showed the mean plasma level of HMG-CoA reductase inhibitory activity to be approximately 45% higher in elderly patients between 70-78 years of age compared with patients between 18-30 years of age; however, clinical study experience in the elderly indicates that dosage adjustment based on this age-related pharmacokinetic difference is not needed. In the two large clinical studies conducted with lovastatin (EXCEL and AFCAPS/TexCAPS), 21% (3094/14850) of patients were ≥ 65 years of age. Lipid-lowering efficacy with lovastatin was at least as great in elderly patients compared with younger patients, and there were no overall differences in safety over the 20 to 80 mg/day dosage range (see CLINICAL PHARMACOLOGY).

レフキシンは一般的に忍容性が良好です。副作用は通常穏やかで一過性です。.

フェーズIII臨床試験。

レフキシンで治療された613人の患者を対象とした第III相対照臨床試験では、有害事象プロファイルは、8,245人の患者EXCEL研究について以下に示すものと同様でした(参照)。 ロバスタチンの臨床評価の拡大[EXCEL]研究。).

血清トランスアミナーゼの持続的な増加が指摘されています(参照)。 警告。, 肝機能不全。)。. 患者の約11%は、1回以上の場合にCKレベルの上昇が正常値の少なくとも2倍でした。. 対照剤コレスチラミンの対応する値は9%でした。. これはCKの非心臓画分に起因していました。 CKの大幅な増加が報告されることがあります(参照)。 警告。, ミオパシー/横紋筋融解症。).

ロバスタチン(EXCEL)研究の臨床評価の拡大。

無作為化二重盲検並行48週間のEXCEL研究で、高コレステロール血症(合計C 240-300 mg / dL [6.2-7.8 mmol / L])の患者8,245人のレフキシンをプラセボと比較しました。. 可能性のある、おそらくまたは確実に薬物関連であると報告された臨床的有害事象を、任意の治療グループで1%以上と報告しました。. 薬物とプラセボの発生率が統計的に異なるイベントはありませんでした。.

薬物治療群の患者の0.5〜1.0%で薬物関連の可能性、おそらくまたは確実であると報告された他の臨床的有害経験を以下に示します。. これらすべてのケースで、薬物とプラセボの発生率は統計的に異ならなかった。. 全体としての体:胸の痛み;消化器:酸逆流、口渇、 ⁇ 吐;筋骨格:脚の痛み、肩の痛み、関節痛;神経系/精神科:不眠症、感覚異常;皮膚:脱毛症、そう ⁇ ;特別な感覚:目の刺激。.

EXCEL研究(参照。 臨床薬理学。, 臨床研究。)、48週間まで治療された患者の4.6%は、臨床または検査室での有害な経験のために中止されました。. プラセボ群の値は2.5%でした。.

空軍/テキサス冠動脈硬化防止研究(AFCAPS / TexCAPS)。

AFCAPS / TexCAPS(参照。 臨床薬理学。, 臨床研究。)20-40 mg /日のレフキシン(n = 3,304)またはプラセボ(n = 3,301)で治療された6,605人の参加者が関与し、レフキシンで治療されたグループの安全性と忍容性のプロファイルは、プラセボで治療されたグループのプロファイルに匹敵しました追跡期間の中央値5.1年間。. AFCAPS / TexCAPSで報告された不利な経験は、EXCELで報告されたものと同様でした(参照)。 逆の反応。, ロバスタチン(EXCEL)研究の臨床評価の拡大。).

併用療法。

ロバスタチンがコレスチラミンと同時に投与された対照臨床試験では、この併用治療に特有の副作用は観察されませんでした。. 発生した副作用は、ロバスタチンまたはコレスチラミンを使用して以前に報告されたものに限定されていました。. 他の脂質低下剤は、制御された臨床試験中にロバスタチンと併用して投与されませんでした。. 予備データは、ロバスタチンによる治療へのゲムフィブロジルの追加は、ロバスタチンのみで達成されたものよりもLDL-Cの大幅な減少と関連していないことを示唆しています。. 制御されていない臨床試験では、ミオパシーを発症した患者のほとんどは、シクロスポリン、ゲムフィブロジルまたはナイアシン(ニコチン酸)との併用療法を受けていました。. ロバスタチンとシクロスポリンまたはゲムフィブロジルの併用は避けてください。. 他のフィブラートまたは脂質低下用量(≥1 g /日)のナイアシンとロバスタチンを処方する場合は注意が必要です(参照)。 警告。, ミオパシー/横紋筋融解症。).

このクラスの薬物では、以下の影響が報告されています。. 以下にリストされているすべての効果が必ずしもロバスタチン療法に関連しているわけではありません。.

骨格:。 筋肉のけいれん、筋肉痛、ミオパシー、横紋筋融解症、関節痛。.

スタチンの使用に関連する免疫媒介性壊死性ミオパシーのまれな報告があります(参照)。 警告。, ミオパシー/横紋筋融解症。).

神経学的:。 特定の脳神経の機能不全(味の変化、眼球外運動の障害、顔面麻痺を含む)、振戦、めまい、めまい、感覚異常、末 ⁇ 神経障害、末 ⁇ 神経麻痺、精神障害、不安、不眠症、うつ病。.

認知障害のまれな市販後報告があります(例:.、記憶喪失、物忘れ、健忘症、記憶障害、混乱)スタチンの使用に関連。. これらの認知問題はすべてのスタチンで報告されています。. レポートは一般に非深刻であり、スタチンの中止時に可逆的であり、症状の発症までの時間は変動します(1日から数年)および症状の解決(中央値3週間)。.

過敏反応:。 明らかな過敏症症候群はまれに報告されており、これには次の特徴の1つ以上が含まれています:アナフィラキシー。, 血管浮腫。, 紅斑性症候群。, 多筋痛リウマチ。, 皮膚筋炎。, 血管炎。, 紫斑。, 血小板減少症。, 白血球減少症。, 溶血性貧血。, 陽性ANA。, ESRの増加。, 好酸球増加症。, 関節炎。, 関節痛。, じんましん。, 無力症。, 光線過敏症。, 熱。, 悪寒。, フラッシング。, ⁇ 怠感。, 呼吸困難。, 毒性の表皮壊死症。, 多形紅斑。, スティーブンス・ジョンソン症候群を含む。.

消化管:。 ⁇ 炎、肝炎、慢性活動性肝炎、胆 ⁇ うっ滞性黄 ⁇ 、肝臓の脂肪変化;まれに、肝硬変、劇症肝壊死、肝腫。拒食症、 ⁇ 吐、致命的および非致命的な肝不全。.

皮膚:。 脱毛症、そう ⁇ 。. さまざまな皮膚の変化(例:.、結節、変色、皮膚/粘膜の乾燥、髪/爪の変化)が報告されています。.

生殖:。 女性化乳房、性欲の喪失、勃起不全。.

目:。 白内障(レンズ混 ⁇ )、眼 ⁇ の進行。.

実験室の異常。

上昇したトランスアミナーゼ、アルカリホスファターゼ、 ⁇ -グルタミルトランスペプチダーゼ、ビリルビン;甲状腺機能異常。.

青年期患者(10〜17歳)。

48週間の対照研究で、heFHを使用した思春期の少年を対象に。 (n = 132。) そして、heFHで少なくとも1年の死後の女の子を対象とした24週間の対照研究。 (n = 54。) レフキシンで治療されたグループの安全性と忍容性プロファイル。 (毎日10〜40 mg。) 一般にプラセボで治療されたグループのそれと同様でした。 (見る。 臨床薬理学。, 青年期の患者と予防における臨床試験。, 小児用。).

マウスへのレフキシンの経口投与後、観察された致死量の中央値は> 15 g /m²でした。.

5人の健康な人間のボランティアが、臨床的に重要な有害な経験なしに、1回の投与で最大200 mgのロバスタチンを受け取りました。. 偶発的な過剰摂取のいくつかのケースが報告されています。特定の症状を示した患者はおらず、すべての患者は後遺症なしに回復した。. 服用した最大用量は5〜6 gでした。.

さらなる経験が得られるまで、レフキシンによる過剰摂取の特定の治療は推奨されません。.

人間のロバスタチンとその代謝産物の透析性は現在知られていません。.

アミオダロンを服用している患者の投与量。

レフキシンと同時にアミオダロンを服用している患者では、用量は40 mg /日を超えてはなりません(参照)。 警告。, ミオパシー/横紋筋融解症。 と。 注意:。 薬物相互作用。, その他の薬物相互作用。).

ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症を伴う青年期患者(10〜17歳)。

ロバスタチンの推奨投与範囲は10〜40 mg /日です。最大推奨用量は40 mg /日です。. 用量は、治療の推奨目標に従って個別化する必要があります(参照)。 NCEP小児パネルガイドライン。⁴, 臨床薬理学。、および。 適応と使用法。)。. 目標を達成するためにLDL-Cを20%以上削減する必要がある患者は、20 mg /日のレフキシンから開始する必要があります。. より少ない削減を必要とする患者では、10 mgのロバスタチンの開始用量が考慮される場合があります。. 調整は4週間以上の間隔で行う必要があります。.

脂質低下療法の併用。

レフキシンは単独で、または胆 ⁇ 酸隔離剤と併用すると効果的です(参照。 警告。, ミオパシー/横紋筋融解症。 と。 注意:。 薬物相互作用。).

腎不全患者の投与量。

重度の腎不全(クレアチニンクリアランス<30 mL / min)の患者では、20 mg /日を超える投与量の増加を慎重に検討し、必要と思われる場合は慎重に実施する必要があります(参照)。 臨床薬理学。 と。 警告。, ミオパシー/横紋筋融解症。).

供給方法。

番号。. 8123 —錠剤レフキシン20 mg。 青色の ⁇ 角形の錠剤で、片側がMSD 731でコード化され、もう片側が無地です。. それらは次のように提供されます。

NDC。 0006-0731-61 60の使用ボトル。.

番号。. 8124 —錠剤レフキシン40 mg。 緑の ⁇ 角形の錠剤で、片側がMSD 732でコード化され、もう片側が無地です。. それらは次のように提供されます。

NDC。 0006-0732-61 60の使用ボトル。.

ストレージ。

20-25°C(68-77°F)で保管してください。. 錠剤レフキシンは光から保護し、よく閉じた耐光性容器に保管する必要があります。.

参照。

² Hyperlipoproteinemiasの分類。

⁴ 全国コレステロール教育プログラム(NCEP):子供と青年の血中コレステロール値に関する専門家パネルのレポートのハイライト。. 小児科。. 89(3):495-501。. 1992年。.

投稿者:Mylan Pharmaceuticals Inc. Morgantown、WV 26505、USA OR Mylan Pharmaceuticals ULC、Etobicoke、オンタリオ、カナダM8Z 2S6。. 改訂:2012年10月。

副作用。

レフキシンは一般的に忍容性が良好です。副作用は通常穏やかで一過性です。.

フェーズIII臨床試験。

レフキシンで治療された613人の患者を対象とした第III相対照臨床試験では、有害事象プロファイルは、8,245人の患者EXCEL研究について以下に示すものと同様でした(参照)。 ロバスタチンの臨床評価の拡大[EXCEL]研究。).

血清トランスアミナーゼの持続的な増加が指摘されています(参照)。 警告。, 肝機能不全。)。. 患者の約11%は、1回以上の場合にCKレベルの上昇が正常値の少なくとも2倍でした。. 対照剤コレスチラミンの対応する値は9%でした。. これはCKの非心臓画分に起因していました。 CKの大幅な増加が報告されることがあります(参照)。 警告。, ミオパシー/横紋筋融解症。).

ロバスタチン(EXCEL)研究の臨床評価の拡大。

無作為化二重盲検並行48週間のEXCEL研究で、高コレステロール血症(合計C 240-300 mg / dL [6.2-7.8 mmol / L])の患者8,245人のレフキシンをプラセボと比較しました。. 可能性のある、おそらくまたは確実に薬物関連であると報告された臨床的有害事象を、任意の治療グループで1%以上と報告しました。. 薬物とプラセボの発生率が統計的に異なるイベントはありませんでした。.

薬物治療群の患者の0.5〜1.0%で薬物関連の可能性、おそらくまたは確実であると報告された他の臨床的有害経験を以下に示します。. これらすべてのケースで、薬物とプラセボの発生率は統計的に異ならなかった。. 全体としての体:胸の痛み;消化器:酸逆流、口渇、 ⁇ 吐;筋骨格:脚の痛み、肩の痛み、関節痛;神経系/精神科:不眠症、感覚異常;皮膚:脱毛症、そう ⁇ ;特別な感覚:目の刺激。.

EXCEL研究(参照。 臨床薬理学。, 臨床研究。)、48週間まで治療された患者の4.6%は、臨床または検査室での有害な経験のために中止されました。. プラセボ群の値は2.5%でした。.

空軍/テキサス冠動脈硬化防止研究(AFCAPS / TexCAPS)。

AFCAPS / TexCAPS(参照。 臨床薬理学。, 臨床研究。)20-40 mg /日のレフキシン(n = 3,304)またはプラセボ(n = 3,301)で治療された6,605人の参加者が関与し、レフキシンで治療されたグループの安全性と忍容性のプロファイルは、プラセボで治療されたグループのプロファイルに匹敵しました追跡期間の中央値5.1年間。. AFCAPS / TexCAPSで報告された不利な経験は、EXCELで報告されたものと同様でした(参照)。 逆の反応。, ロバスタチン(EXCEL)研究の臨床評価の拡大。).

併用療法。

ロバスタチンがコレスチラミンと同時に投与された対照臨床試験では、この併用治療に特有の副作用は観察されませんでした。. 発生した副作用は、ロバスタチンまたはコレスチラミンを使用して以前に報告されたものに限定されていました。. 他の脂質低下剤は、制御された臨床試験中にロバスタチンと併用して投与されませんでした。. 予備データは、ロバスタチンによる治療へのゲムフィブロジルの追加は、ロバスタチンのみで達成されたものよりもLDL-Cの大幅な減少と関連していないことを示唆しています。. 制御されていない臨床試験では、ミオパシーを発症した患者のほとんどは、シクロスポリン、ゲムフィブロジルまたはナイアシン(ニコチン酸)との併用療法を受けていました。. ロバスタチンとシクロスポリンまたはゲムフィブロジルの併用は避けてください。. 他のフィブラートまたは脂質低下用量(≥1 g /日)のナイアシンとロバスタチンを処方する場合は注意が必要です(参照)。 警告。, ミオパシー/横紋筋融解症。).

このクラスの薬物では、以下の影響が報告されています。. 以下にリストされているすべての効果が必ずしもロバスタチン療法に関連しているわけではありません。.

骨格:。 筋肉のけいれん、筋肉痛、ミオパシー、横紋筋融解症、関節痛。.

スタチンの使用に関連する免疫媒介性壊死性ミオパシーのまれな報告があります(参照)。 警告。, ミオパシー/横紋筋融解症。).

神経学的:。 特定の脳神経の機能不全(味の変化、眼球外運動の障害、顔面麻痺を含む)、振戦、めまい、めまい、感覚異常、末 ⁇ 神経障害、末 ⁇ 神経麻痺、精神障害、不安、不眠症、うつ病。.

認知障害のまれな市販後報告があります(例:.、記憶喪失、物忘れ、健忘症、記憶障害、混乱)スタチンの使用に関連。. これらの認知問題はすべてのスタチンで報告されています。. レポートは一般に非深刻であり、スタチンの中止時に可逆的であり、症状の発症までの時間は変動します(1日から数年)および症状の解決(中央値3週間)。.

過敏反応:。 明らかな過敏症症候群はまれに報告されており、これには次の特徴の1つ以上が含まれています:アナフィラキシー。, 血管浮腫。, 紅斑性症候群。, 多筋痛リウマチ。, 皮膚筋炎。, 血管炎。, 紫斑。, 血小板減少症。, 白血球減少症。, 溶血性貧血。, 陽性ANA。, ESRの増加。, 好酸球増加症。, 関節炎。, 関節痛。, じんましん。, 無力症。, 光線過敏症。, 熱。, 悪寒。, フラッシング。, ⁇ 怠感。, 呼吸困難。, 毒性の表皮壊死症。, 多形紅斑。, スティーブンス・ジョンソン症候群を含む。.

消化管:。 ⁇ 炎、肝炎、慢性活動性肝炎、胆 ⁇ うっ滞性黄 ⁇ 、肝臓の脂肪変化;まれに、肝硬変、劇症肝壊死、肝腫。拒食症、 ⁇ 吐、致命的および非致命的な肝不全。.

皮膚:。 脱毛症、そう ⁇ 。. さまざまな皮膚の変化(例:.、結節、変色、皮膚/粘膜の乾燥、髪/爪の変化)が報告されています。.

生殖:。 女性化乳房、性欲の喪失、勃起不全。.

目:。 白内障(レンズ混 ⁇ )、眼 ⁇ の進行。.

実験室の異常。

上昇したトランスアミナーゼ、アルカリホスファターゼ、 ⁇ -グルタミルトランスペプチダーゼ、ビリルビン;甲状腺機能異常。.

青年期患者(10〜17歳)。

48週間の対照研究で、heFHを使用した思春期の少年を対象に。 (n = 132。) そして、heFHで少なくとも1年の死後の女の子を対象とした24週間の対照研究。 (n = 54。) レフキシンで治療されたグループの安全性と忍容性プロファイル。 (毎日10〜40 mg。) 一般にプラセボで治療されたグループのそれと同様でした。 (見る。 臨床薬理学。, 青年期の患者と予防における臨床試験。, 小児用。).

薬物相互作用。

CYP3A4相互作用。

ロバスタチンはCYP3A4によって代謝されますが、CYP3A4阻害活性はありません。したがって、CYP3A4によって代謝される他の薬物の血漿濃度に影響を与えることは期待されていません。. CYP3A4の強力な阻害剤(例:.、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ポサコナゾール、ボリコナゾール、クラリスロマイシン、テリスロマイシン、HIVプロテアーゼ阻害剤、ボセプレビル、テラプレビル、ネファゾドン、エリスロマイシン)、およびグレープフルーツジュースは、ロバスタチンの排除を減らすことにより、ミオパシーのリスクを高めます。. (見る。 禁 ⁇ 。, 警告。, ミオパシー/横紋筋融解症。、および。 臨床薬理学。, 薬物動態。.)

一人で投与するとミオパシーを引き起こす可能性のある脂質低下薬との相互作用。

ミオパシーのリスクは、強力なCYP3A4阻害剤ではないが、単独で投与するとミオパシーを引き起こす可能性がある次の脂質低下薬によっても増加します。.

警告、ミオパシー/横紋筋融解症を参照してください。.

ゲムフィブロジル。

その他のフィブラート。

ナイアシン(ニコチン酸)(≥1 g /日)。

その他の薬物相互作用。

シクロスポリン。: ミオパシー/横紋筋融解症のリスクは、シクロスポリンの併用投与によって増加します(参照。 警告。, ミオパシー/横紋筋融解症。).

ダナゾール、ジルチアゼム、ドロネダロンまたはベラパミル。: ミオパシー/横紋筋融解症のリスクは、特にロバスタチンの高用量で、ダナゾール、ジルチアゼム、ドロネダロンまたはベラパミルを併用投与することで増加します(参照)。 警告。, ミオパシー/横紋筋融解症。; 臨床薬理学。, 薬物動態。).

アミオダロン。: アミオダロンをHMG-CoAレダクターゼ阻害剤クラスの密接に関連するメンバーと併用すると、ミオパシー/横紋筋融解症のリスクが高まります(参照)。 警告。, ミオパシー/横紋筋融解症。).

クマリン抗凝固剤。: ワルファリン治療を受けた患者にロバスタチンを投与した小さな臨床試験では、プロトロンビン時間への影響は検出されませんでした。. しかし、別のHMG-CoAレダクターゼ阻害剤は、低用量のワルファリンを投与されている健康なボランティアで、プロトロンビン時間の増加が2秒未満であることがわかっています。. また、ロバスタチンと同時にクマリン抗凝固剤を服用している数人の患者では、プロトロンビン時間の出血および/または増加が報告されています。. 抗凝固剤を服用している患者では、プロトロンビン時間をロバスタチンを開始する前に決定し、早期治療中にプロトロンビン時間の有意な変化が起こらないことを保証するのに十分な頻度で決定することをお勧めします。. 安定したプロトロンビン時間が文書化されると、プロトロンビン時間は、クマリン抗凝固薬の患者に通常推奨される間隔で監視できます。. ロバスタチンの用量を変更する場合は、同じ手順を繰り返す必要があります。. ロバスタチン療法は、抗凝固剤を服用していない患者の出血やプロトロンビン時間の変化とは関連していません。.

コルヒチン。: 横紋筋融解症を含むミオパシーの症例は、コルヒチンと同時投与されたロバスタチンで報告されています。. 見る。 警告。, ミオパシー/横紋筋融解症。.

ラノラジン。: 横紋筋融解症を含むミオパシーのリスクは、ラノラジンの併用投与によって増加する可能性があります。. 見る。 警告。, ミオパシー/横紋筋融解症。.

プロプラノロール。: 通常のボランティアでは、ロバスタチンとプロプラノロールの単回投与の併用投与との臨床的に有意な薬物動態学的または薬力学的相互作用はありませんでした。.

ジゴキシン。: 高コレステロール血症の患者では、ロバスタチンとジゴキシンの併用投与はジゴキシンの血漿濃度に影響を与えませんでした。.

経口血糖降下薬。: 高コレステロール血症性ノインスリン依存性糖尿病患者におけるレフキシンの薬物動態研究では、グリピジドまたはクロルプロパミドとの薬物相互作用はありませんでした(参照)。 臨床薬理学。, 臨床研究。).

内分 ⁇ 機能。

HbA1cと空腹時血清グルコースレベルの増加は、レフキシンを含むHMG-CoAレダクターゼ阻害剤で報告されています。.

HMG-CoAレダクターゼ阻害剤はコレステロール合成を妨害するため、理論的には副腎および/または性腺ステロイド産生を鈍らせる可能性があります。. このクラスの薬物を使用した臨床試験の結果は、基礎および予備ステロイドレベルに対する薬物影響に関して一貫していません。. ただし、臨床試験では、ロバスタチンは基礎血漿コルチゾール濃度を低下させず、副腎予備力を損ない、基礎血漿テストステロン濃度を低下させないことが示されています。. 別のHMG-CoAレダクターゼ阻害剤は、HCGに対する血漿テストステロン反応を低下させることが示されています。同じ研究では、HCGに対する平均テストステロン反応は、21人の男性で16週間、ロバスタチン40 mgを毎日投与した後、わずかに有意に減少しませんでした。. 男性の生殖能力に対するHMG-CoAレダクターゼ阻害剤の影響は、十分な数の男性患者では研究されていません。. 閉経前の女性の下垂体軸への影響は、あるとしても不明です。. 内分 ⁇ 機能障害の臨床的証拠を開発するロバスタチンで治療された患者は適切に評価されるべきです。. コレステロール値を下げるために使用されるHMG-CoAレダクターゼ阻害剤または他の薬剤が他の薬物も投与されている患者(例えば、.、スピロノラクトン、シメチジン)内因性ステロイドホルモンのレベルまたは活性を低下させる可能性があります。.

CNS毒性。

ロバスタチンは視神経変性を生み出した。 (網膜線維のワレリアン変性。) 60 mg / kg /日から始まる用量依存的な方法で臨床的に正常な犬で。, 最高の推奨用量を服用しているヒトの平均薬物レベルよりも約30倍高い平均血漿薬物レベルを生成した用量。 (総酵素阻害活性によって測定されます。). 精巣 ⁇ 球ワレリア様変性および網膜神経節細胞クロマト分解は、180 mg / kg /日で14週間治療された犬にも見られ、60 mg / kg /日で見られるものと同様の平均血漿薬物レベル(Cmax)をもたらした用量です。日用量。.

CNS血管病変。, 血管周囲出血と浮腫が特徴です。, 血管周囲の空間の単核細胞浸潤。, 血管周囲のフィブリン沈着と小血管の壊死。, 180 mg / kg /日の用量でロバスタチンで治療された犬に見られました。, 血漿中薬物レベルを生成する用量。 (Cmax。) これは、80 mg /日を服用しているヒトの平均値の約30倍でした。.

同様の視神経とCNS血管病変がこのクラスの他の薬物で観察されています。.

白内障は、180 mg / kg /日で11週間および28週間、60 mg / kg /日で1年間治療された犬に見られました。.

警告。

ミオパシー/横紋筋融解症。

ロバスタチンは、HMG-CoAレダクターゼの他の阻害剤と同様に、クレアチンスキナーゼ(CK)が正常(ULN)の上限の10倍を超えると、筋肉痛、圧痛、または脱力として現れるミオパシーを時折引き起こします。. ミオパシーは、ミオグロビン尿症に続発する急性腎不全の有無にかかわらず、横紋筋融解症の形をとることが多く、まれな死亡者が発生しています。. ミオパシーのリスクは、血漿中の高レベルのHMG-CoAレダクターゼ阻害活性によって増加します。.

他のHMG-CoAレダクターゼ阻害剤と同様に、ミオパシー/横紋筋融解症のリスクは用量に関連しています。. 患者を注意深く監視し、一部の相互作用する薬物が除外された臨床試験(EXCEL)では、48週間毎日20〜40 mgのロバスタチンに無作為化された4933人の患者にミオパシーの症例が1件、80人に無作為化された1649人の患者のうち4例がありました。 mg毎日。.

スタチンの使用に関連する自己免疫性ミオパシーである免疫介在性壊死性ミオパシー(IMNM)のまれな報告があります。. IMNMの特徴は次のとおりです。近位筋力低下と血清クレアチンスキナーゼの上昇。スタチン治療の中止にもかかわらず持続します。重大な炎症なしに壊死性ミオパシーを示す筋肉生検;免疫抑制剤による改善。.

すべての患者がレフキシンによる治療を開始します。, またはレフキシンの用量が増加している。, ミオパシーのリスクについて助言し、原因不明の筋肉痛を迅速に報告するように指示する必要があります。, 特に ⁇ 怠感や発熱を伴う場合、またはレフキシンの中止後に筋肉の兆候や症状が続く場合は、圧痛または脱力感。. ミオパシーが診断または疑われる場合は、レフシン療法を直ちに中止する必要があります。. ほとんどの場合、治療を直ちに中止すると、筋肉の症状とCKの増加が解消されます。. レフキシンによる治療を開始している患者、または用量が増加している患者では、定期的なCK測定が考慮される場合がありますが、そのようなモニタリングがミオパシーを防ぐという保証はありません。.

ロバスタチンによる治療で横紋筋融解症を発症した患者の多くは、通常長期にわたる糖尿病の結果として腎不全を含む複雑な病歴を持っています。. そのような患者はより綿密なモニタリングに値する。. 著しく上昇したCPKレベルが発生したり、ミオパシーが診断または疑われる場合は、レフキシン療法を中止する必要があります。. 横紋筋融解症に続発する腎不全の発症に先立つ急性または重 ⁇ な状態を経験している患者では、レフキシン療法も一時的に差し控えるべきです。.、敗血症;低血圧;大手術;トラウマ;重度の代謝、内分 ⁇ 、または電解質障害;または制御されていないてんかん。.

ミオパシー/横紋筋融解症のリスクは、ロバスタチンと以下の併用により増加します。

CYP3A4の強力な阻害剤。: ロバスタチンは、HMG-CoAレダクターゼの他のいくつかの阻害剤と同様に、チトクロームP450 3A4(CYP3A4)の基質です。. この代謝経路を阻害する特定の薬物は、ロバスタチンの血漿中濃度を上昇させる可能性があり、ミオパシーのリスクを高める可能性があります。. これらには、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ポサコナゾール、ボリコナゾール、マクロライド系抗生物質エリスロマイシンとクラリスロマイシン、ケトリド抗生物質テリスロマイシン、HIVプロテアーゼ阻害剤、ボセプレビル、テラプレビル、または抗うつ薬ネファゾドンが含まれます。. これらの薬とロバスタチンの併用は禁 ⁇ です。. 強力なCYP3A4阻害剤による短期治療が避けられない場合は、治療中にロバスタチンによる治療を中止する必要があります(参照)。 禁 ⁇ 。; 注意:。 薬物相互作用。).

ゲムフィブロジル。: ロバスタチンとゲムフィブロジルの併用は避けてください。.

その他の脂質低下薬(他のフィブラートまたはナイアシン1 g /日以上)。: 他のフィブラートまたは脂質低下用量(≥1 g /日)のナイアシンにロバスタチンを処方する場合は注意が必要です。これらの薬剤は、単独で投与するとミオパシーを引き起こす可能性があるためです。. ロバスタチンを他のフィブラートまたはナイアシンと組み合わせて使用 することにより、脂質レベルをさらに変化させることの利点は、これらの組み合わせの潜在的なリスクに対して慎重に検討する必要があります。.

シクロスポリン。: シクロスポリンとロバスタチンの使用は避けてください。.

ダナゾール、ジルチアゼム、ドロネダロンまたはベラパミル、高用量のロバスタチン。: ダナゾール、ジルチアゼム、ドロネダロン、またはベラパミルとの併用薬を投与されている患者では、ロバスタチンの用量は毎日20 mgを超えてはなりません。. ダナゾール、ジルチアゼム、ドロネダロン、またはベラパミルを投与されている患者におけるロバスタチンの使用の利点は、これらの組み合わせのリスクと慎重に比較検討する必要があります。.

アミオダロン。: アミオダロンと併用薬を投与されている患者では、ロバスタチンの用量は1日40 mgを超えてはなりません。. 臨床的利益がミオパシーのリスクの増加を上回る可能性が高い場合を除き、アミオダロンと毎日40 mgを超える用量でのロバスタチンの併用は避けてください。. ミオダロンをHMG-CoAレダクターゼ阻害剤クラスの密接に関連するメンバーの高用量と同時に使用すると、ミオパシー/横紋筋融解症のリスクが高まります。.

コルヒチン。: 横紋筋融解症を含むミオパシーの症例は、コルヒチンと同時投与されたロバスタチンで報告されており、コルヒチンとロバスタチンを処方する場合は注意が必要です(参照)。 注意:。 薬物相互作用。).

ラノラジン。: 横紋筋融解症を含むミオパシーのリスクは、ラノラジンの併用投与によって増加する可能性があります。. ロバスタチンの用量調整は、ラノラジンとの同時投与中に考慮される場合があります。.

相互作用するエージェントの処方推奨事項を表VIIにまとめます(参照)。 臨床薬理学。, 薬物動態。; 注意:。 薬物相互作用。; 投与量と投与。).

表VII:ミオパシー/横紋筋融解症のリスクの増加に関連する薬物相互作用。

肝機能不全。

血清トランスアミナーゼの持続的な増加(正常の上限の3倍以上)は、初期の臨床試験でロバスタチンを少なくとも1年間投与された成人患者の1.9%で発生しました(逆反応を参照)。. これらの患者で薬物が中断または中止されたとき、トランスアミナーゼレベルは通常、ゆっくりと前治療レベルに低下しました。. 増加は通常、ロバスタチンによる治療の開始から3〜12か月後に現れ、黄 ⁇ やその他の臨床症状や症状とは関連していませんでした。. 過敏症の証拠はありませんでした。. EXCEL研究(参照。 臨床薬理学。, 臨床研究。)、48週間にわたる血清トランスアミナーゼの持続的な増加の発生率は、プラセボで0.1%、20 mg /日で0.1%、40 mg /日で0.9%、ロバスタチンの患者では80 mg /日で1.5%でした。. しかし、レフキシンの市販後の経験では、症候性肝疾患が全用量でまれに報告されています(参照。 逆の反応。).

AFCAPS / TexCAPSでは、アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)またはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)(正常の上限の3倍以上)のいずれかが連続して上昇した参加者の数は、追跡期間の中央値5.1年間で、レフキシン群とプラセボ群の間で有意差(18 [0.6%]. 11 [0.3%])。. レフキシンの開始用量は20 mg /日でした。レフキシン治療を受けた参加者の50%は、18週目に40 mg /日に滴定されました。. ALTまたはASTのいずれかの連続的な上昇を伴うレフキシンの18人の参加者のうち、11(0.7%)の上昇は20 mg /日を服用している参加者で発生し、7(0.4%)の上昇は40 mg /日に滴定された参加者で発生しました。. トランスアミナーゼの上昇により、レフキシン群(n = 3,304)の治療から6人(0.2%)の参加者が中止され、プラセボ群(n = 3,301)で4人(0.1%)が中止されました。.

レフキシンによる治療を開始する前に肝酵素検査を行い、臨床的に示されているように繰り返すことをお勧めします。.

ロバスタチンを含むスタチンを服用している患者で致命的および非致命的な肝不全のまれな市販後報告があります。. レフキシンによる治療中に臨床症状および/または高ビリルビン血症または黄 ⁇ を伴う深刻な肝障害が発生した場合は、直ちに治療を中止してください。. 代替病因が見つからない場合は、レフキシンを再起動しないでください。.

薬物は、大量のアルコールを消費したり、肝疾患の過去の病歴がある患者には注意して使用する必要があります。. 活動性肝疾患または原因不明のトランスアミナーゼの上昇は、ロバスタチンの使用に対する禁 ⁇ です。.

他の脂質低下薬と同様に、レフキシンによる治療後に血清トランスアミナーゼの中程度(正常の上限の3倍未満)の上昇が報告されています(参照)。 逆の反応。)。. これらの変化は、レフキシンによる治療開始直後に現れ、しばしば一過性であり、症状を伴わず、治療の中断は必要ありませんでした。.

注意。

一般的な。

ロバスタチンは、クレアチンホスホキナーゼおよびトランスアミナーゼのレベルを上昇させる可能性があります(参照)。 警告。 と。 逆の反応。)。. これは、ロバスタチンによる治療を受けている患者の胸痛の鑑別診断で考慮されるべきです。.

ホモ接合型家族性高コレステロール血症。

レフキシンは、まれなホモ接合性家族性高コレステロール血症の患者には効果が低くなります。これは、これらの患者に機能的なLDL受容体がないためです。. レフキシンは血清トランスアミナーゼを上昇させる可能性が高いようです(参照)。 逆の反応。)これらのホモ接合患者で。.

発がん、変異誘発、生殖能力の障害。

マウスを用いた21か月の発がん性試験では、500 mg / kg /日で、男性と女性の両方で肝細胞癌と腺腫の発生率が統計的に有意に増加しました。. この用量は、ロバスタチンの推奨推奨最高用量を与えられたヒトの3〜4倍の総血漿薬物曝露をもたらしました(薬物曝露は、抽出された血漿中の総HMG-CoAレダクターゼ阻害活性として測定されました)。. 腫瘍の増加は20および100 mg / kg /日で見られませんでした。80mg /日の用量で、ヒトの0.3〜2倍の薬物曝露をもたらした用量です。. 肺腺腫の統計的に有意な増加は、ヒトの薬物曝露の約4倍の雌マウスで見られました。. (マウスはmg / kg体重ベースでヒト用量[HD]の300倍投与されましたが、総阻害活性の血漿レベルは、80 mgのレフキシンを投与されたヒトよりもマウスで4倍しか高くありませんでした。.)。

ヒトの1〜2倍の曝露で始まるマウスの胃の非腺粘膜のパピローマの発生率の増加がありました。. 腺粘膜は影響を受けませんでした。. 人間の胃には腺粘膜のみが含まれています。.

ラットの24か月の発がん性試験では、80 mg /日のヒト暴露の2〜7倍の薬物暴露で、男性の肝細胞発がん性について陽性用量反応関係がありました(ラットの用量は5、30、180でした) mg / kg /日)。.

ラットにおける甲状腺腫瘍の発生率の増加は、他のHMG-CoAレダクターゼ阻害剤で見られた反応であると思われます。.

このクラスの化学的に類似した薬剤を25週で72週間マウスに投与しました。, 100。, および400 mg / kg体重。, その結果、平均血清薬物レベルは約3になりました。, 15。, ヒトの平均血清薬物濃度の33倍。 (総阻害活性として。) 40 mgの経口投与後。. 肝癌は、高用量の女性と中用量および高用量で有意に増加した。