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Fedorchenko Olga Valeryevna 、薬局による医学的評価、 最終更新日:14.03.2022
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Lovatopによる治療は、アテローム性動脈硬化性血管疾患のリスクがある脂質異常症の個人における複数の危険因子介入の構成要素であるべきです。. Lovatopは、飽和脂肪とコレステロールが制限された食事に加えて、食事療法やその他の非薬理学的対策だけではリスクを低減するには不十分であった場合に、総CおよびLDL-Cを目標レベルに下げるための治療戦略の一部として使用する必要があります。.
冠状動脈性心臓病の一次予防。
症候性心血管疾患のない個人では、平均から中等度に上昇した総CおよびLDL-Cであり、平均HDL-Cを下回る場合、Lovatopは次のリスクを減らすことが示されています。
- 心筋 ⁇ 塞。
- 不安定な狭心症。
- 冠血行再建術(参照。 臨床薬理学。, 臨床研究。.)
冠状動脈性心臓病。
Lovatopは、総CおよびLDL-Cを目標レベルに下げるための治療戦略の一環として、冠状動脈性心臓病患者の冠動脈硬化症の進行を遅らせることが示されています。.
高コレステロール血症。
脂質変化剤による治療は、高コレステロール血症によるアテローム性動脈硬化性血管疾患のリスクが大幅に増加している個人における複数の危険因子介入の構成要素であるべきです。. Lovatopは、原発性高コレステロール血症(タイプIIaおよびIIb。2)、飽和脂肪とコレステロールで制限された食事への反応と他の非薬理学的対策だけへの反応が不十分であったとき。.
ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症の青年期患者。
Lovatopは、適切な試験の後にheFHを使用して、少なくとも1年の死後の10〜17歳の思春期の少年と少女の総C、LDL-C、およびアポリポタンパク質Bレベルを下げるための食事療法の補助として示されています。食事療法の次の発見が存在します:。
1。. LDL-Cは> 189 mg / dLまたは
タイプ。 | リポタンパク質が上昇。 | 脂質上昇。 | |
メジャー。 | マイナー。 | ||
I | カイロミクロン。 | TG | ⁇ →C。 |
I Ia。 | LDL。 | C | — |
私は。 | LDL、VLDL。 | C | TG |
III(まれ)。 | IDL。 | C / TG。 | — |
IV | VLDL。 | TG | ⁇ →C。 |
V(まれ)。 | カイロミクロン、VLDL。 | TG | ⁇ →C。 |
IDL =中間密度リポタンパク質。. |
2。. LDL-Cは> 160 mg / dLのままで、
- 早発性心血管疾患の家族歴が良好である。
- 青年期の患者には、他に2つ以上のCVDリスク要因が存在します。
一般的な推奨事項。
ロバスタチンによる治療を開始する前は、高コレステロール血症の二次的原因(例:. 糖尿病の制御不良。, 甲状腺機能低下症。, 腎症症候群。, ジスプロテイン血症。, 閉塞性肝疾患。, その他の薬物療法。, アルコール依存症。) 除外する必要があります。, トータルCを測定するために実行される脂質プロファイル。, HDL-C。, とTG。 TGが400 mg / dL未満の患者の場合。 ( <4.5 mmol / L。) LDL-Cは、次の式を使用して推定できます。
LDL-C = total-C – [0.2 ⁇ —(TG)+ HDL-C]。
TGレベルが400 mg / dLを超える場合(> 4.5 mmol / L)、この方程式は精度が低く、LDL-C濃度は超遠心分離によって決定する必要があります。. 高トリグリセリデミック患者では、総Cの上昇にもかかわらず、LDL-Cは低いか正常である可能性があります。そのような場合、Lovatopは示されません。.
全米コレステロール教育プログラム(NCEP)治療ガイドラインを以下にまとめます。
NCEP治療ガイドライン:LDL-Cの目標と、さまざまなリスクカテゴリにおける治療ライフスタイルの変化と薬物療法のカットポイント。
リスクカテゴリ。 | LDL目標(mg / dL)。 | 治療的ライフスタイルの変化を開始するLDLレベル(mg / dL)。 | 薬物療法を検討するLDLレベル(mg / dL)。 |
CHD *またはCHDリスク同等物(10年リスク> 20%)。 | <100。 | ≥100。 | ≥130(100-129:薬物オプション ⁇ 。 |
2+リスク要因(10年リスク≤20%)。 | <130。 | ≥130。 | 10年リスク10-20%:≥130 10年リスク<10%:≥160。 |
0-1リスク要因 ⁇ 。 | <160。 | ≥160。 | > 190(160-189:LDL低下薬はオプション)。 |
⁇ CHD、冠状動脈性心臓病。 ⁇ 一部の当局は、LDL-Cレベルが100 mg / dL未満の場合、治療ライフスタイルの変化によってLDL-Cレベルを達成できない場合は、このカテゴリーでのLDL低下薬の使用を推奨しています。. 他の人は、主にトリグリセリドとHDL-Cを変更する薬物の使用を好みます。.、ニコチン酸またはフィブラート。. 臨床判断では、このサブカテゴリーで薬物療法の延期を求める場合もあります。. ⁇ 0-1リスク要因を持つほとんどすべての人のリスクは10%未満です。したがって、リスク要因が0-1の人を対象とした10年間のリスク評価は必要ありません。. |
LDL-Cの目標が達成された後、TGがまだ200 mg / dL以上である場合、非HDL-C(合計C-HDLC)が治療の二次ターゲットになります。. 非HDL-C目標は、各リスクカテゴリのLDL-C目標より30 mg / dL高く設定されています。.
急性冠動脈イベントの入院時に、LDL-Cが130 mg / dL以上の場合、退院時に薬物療法を開始することを検討できます(参照)。 上記のNCEPガイドライン。).
治療の目標はLDL-Cを下げることであるため、NCEPはLDL-Cレベルを使用して治療反応を開始および評価することを推奨しています。. LDL-Cレベルが利用できない場合のみ、total-Cを使用して治療を監視する必要があります。.
Lovatopは、高コレステロール血症と高トリグリセリド血症が組み合わさった患者のLDL-Cレベルの上昇を低下させるのに役立つ可能性がありますが、高コレステロール血症が主要な異常(タイプIIb高リポタンパク血症)ですが、主要な異常がカイロミクロンの上昇である条件では研究されていませんVLDLまたはIDL(つまり.、高リポタンパク血症タイプI、III、IV、またはV)。.2 高コレステロール血症または早期心血管疾患の家族歴がある小児患者のコレステロール値のNCEP分類は、以下に要約されています。
カテゴリー。 | Total-C(mg / dL)。 | LDL-C(mg / dL)。 |
許容範囲。 | <170。 | <110。 |
ボーダーライン。 | 170-199。 | 110-129。 |
ハイ。 | ≥200。 | ≥130。 |
思春期にロバスタチンで治療された子供は、成人期に再評価され、LDL-Cの成人の目標を達成するためにコレステロール低下レジメンに適切な変更が加えられるべきです。
患者は、ロバトプを投与する前に標準的なコレステロール低下食を摂取する必要があり、ロバトプによる治療中もこの食生活を継続する必要があります(参照)。 食事療法の詳細については、NCEP治療ガイドライン。)。. Lovatopは食事とともに与えられるべきです。.
成人患者。
通常の推奨開始用量は、夕食とともに1日1回20 mgです。. ロバスタチンの推奨投与範囲は、単回または2回の分割投与で10〜80 mg /日です。最大推奨用量は80 mg /日です。. 用量は、治療の推奨目標に従って個別化する必要があります(参照)。 NCEPガイドライン。 と。 臨床薬理学。)。. 目標を達成するために20%以上のLDLCの削減を必要とする患者(参照。 適応と使用法。)Lovatopの20 mg /日に開始する必要があります。. より少ない削減を必要とする患者では、10 mgのロバスタチンの開始用量が考慮される場合があります。. 調整は4週間以上の間隔で行う必要があります。. 10 mgの投与量は情報提供のみを目的としています。. ロバスタチン錠10 mgは市場で入手できますが、Lovatopは10 mgの強度で販売されなくなりました。.
コレステロールレベルは定期的に監視する必要があり、コレステロール値が目標範囲を大幅に下回る場合は、ロバトプの投与量を減らすことを考慮する必要があります。.
ダナゾール、ジルチアゼム、ドロネダロンまたはベラパミルを服用している患者の投与量。
ダナゾール、ジルチアゼム、ドロネダロン、またはベラパミルをロバスタチンと併用している患者では、治療は10 mgのロバスタチンから始まり、20 mg /日を超えてはなりません(参照)。 臨床薬理学。, 薬物動態。, 警告。, ミオパシー/横紋筋融解症。, 注意:。 薬物相互作用。, その他の薬物相互作用。).
アミオダロンを服用している患者の投与量。
Lovatopと同時にアミオダロンを服用している患者では、用量は40 mg /日を超えてはなりません(参照)。 警告。, ミオパシー/横紋筋融解症。 と。 注意:。 薬物相互作用。, その他の薬物相互作用。).
ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症を伴う青年期患者(10〜17歳)。
ロバスタチンの推奨投与範囲は10〜40 mg /日です。最大推奨用量は40 mg /日です。. 用量は、治療の推奨目標に従って個別化する必要があります(参照)。 NCEP小児パネルガイドライン。4, 臨床薬理学。、および。 適応と使用法。)。. 目標を達成するためにLDL-Cを20%以上削減する必要がある患者は、20 mg /日のLovatopから開始する必要があります。. より少ない削減を必要とする患者では、10 mgのロバスタチンの開始用量が考慮される場合があります。. 調整は4週間以上の間隔で行う必要があります。.
脂質低下療法の併用。
Lovatopは単独で、または胆 ⁇ 酸隔離剤と併用すると効果的です(参照)。 警告。, ミオパシー/横紋筋融解症。 と。 注意:。 薬物相互作用。).
腎不全患者の投与量。
重度の腎不全(クレアチニンクリアランス<30 mL / min)の患者では、20 mg /日を超える投与量の増加を慎重に検討し、必要と思われる場合は慎重に実施する必要があります(参照)。 臨床薬理学。 と。 警告。, ミオパシー/横紋筋融解症。).
この薬の任意の成分に対する過敏症。.
活動性肝疾患または原因不明の血清トランスアミナーゼの上昇(参照) 警告。).
強力なCYP3A4阻害剤との併用投与(例:.、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ポサコナゾール、ボリコナゾール、HIVプロテアーゼ阻害剤、ボセプレビル、テラプレビル、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、テリスロマイシン、ネファゾドン)(参照。 警告。, ミオパシー/横紋筋融解症。).
妊娠と授乳(参照。 注意。, 妊娠と授乳中の母親。)。. アテローム性動脈硬化症は慢性的なプロセスであり、妊娠中の脂質低下薬の中止は、原発性高コレステロール血症の長期治療の結果にほとんど影響を与えないはずです。. さらに、コレステロールとコレステロール生合成経路の他の製品は、ステロイドや細胞膜の合成を含む、胎児の発育に不可欠な要素です。. LovatopなどのHMG-CoAレダクターゼの阻害剤がコレステロールの合成およびおそらくコレステロール生合成経路の他の生成物を減少させる能力があるため、Lovatopは妊娠中および授乳中の母親には禁 ⁇ です。. Lovatopは、そのような患者が妊娠する可能性が非常に低い場合にのみ、出産適齢期の女性に投与されるべきです。. この薬の服用中に患者が妊娠した場合は、Lovatopを直ちに中止し、患者に胎児への潜在的な危険性を知らせる必要があります(参照)。 注意。, 妊娠。).
警告。
ミオパシー/横紋筋融解症。
ロバスタチンは、HMG-CoAレダクターゼの他の阻害剤と同様に、クレアチンスキナーゼ(CK)が正常(ULN)の上限の10倍を超えると、筋肉痛、圧痛、または脱力として現れるミオパシーを時折引き起こします。. ミオパシーは、ミオグロビン尿症に続発する急性腎不全の有無にかかわらず、横紋筋融解症の形をとることが多く、まれな死亡者が発生しています。. ミオパシーのリスクは、血漿中の高レベルのHMG-CoAレダクターゼ阻害活性によって増加します。.
他のHMG-CoAレダクターゼ阻害剤と同様に、ミオパシー/横紋筋融解症のリスクは用量に関連しています。. 患者を注意深く監視し、一部の相互作用する薬物が除外された臨床試験(EXCEL)では、48週間毎日20〜40 mgのロバスタチンに無作為化された4933人の患者にミオパシーの症例が1件、80人に無作為化された1649人の患者のうち4例がありました。 mg毎日。.
スタチンの使用に関連する自己免疫性ミオパシーである免疫介在性壊死性ミオパシー(IMNM)のまれな報告があります。. IMNMの特徴は次のとおりです。近位筋力低下と血清クレアチンスキナーゼの上昇。スタチン治療の中止にもかかわらず持続します。重大な炎症なしに壊死性ミオパシーを示す筋肉生検;免疫抑制剤による改善。.
Lovatopによる治療を開始するすべての患者。, またはそのLovatopの用量が増加している。, ミオパシーのリスクについて助言し、原因不明の筋肉痛を迅速に報告するように指示する必要があります。, 特に ⁇ 怠感や発熱を伴う場合、またはロバトプの中止後に筋肉の兆候や症状が続く場合は、圧痛または脱力感。. ミオパシーが診断または疑われる場合は、すぐにロバトプ療法を中止する必要があります。. ほとんどの場合、治療を直ちに中止すると、筋肉の症状とCKの増加が解消されます。. Lovatopによる治療を開始する患者、または用量が増加している患者では、定期的なCK測定が考慮される場合がありますが、そのようなモニタリングがミオパシーを防ぐという保証はありません。.
ロバスタチンによる治療で横紋筋融解症を発症した患者の多くは、通常長期にわたる糖尿病の結果として腎不全を含む複雑な病歴を持っています。. そのような患者はより綿密なモニタリングに値する。. CPKレベルが著しく上昇したり、ミオパシーが診断または疑われる場合は、ロバトプ療法を中止する必要があります。. 横紋筋融解症に続発する腎不全の発症に先立つ急性または重 ⁇ な状態を経験している患者には、ロバトプ療法も一時的に差し控えるべきです。.、敗血症;低血圧;大手術;トラウマ;重度の代謝、内分 ⁇ 、または電解質障害;または制御されていないてんかん。.
ミオパシー/横紋筋融解症のリスクは、ロバスタチンと以下の併用により増加します。
CYP3A4の強力な阻害剤。: ロバスタチンは、HMG-CoAレダクターゼの他のいくつかの阻害剤と同様に、チトクロームP450 3A4(CYP3A4)の基質です。. この代謝経路を阻害する特定の薬物は、ロバスタチンの血漿中濃度を上昇させる可能性があり、ミオパシーのリスクを高める可能性があります。. これらには、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ポサコナゾール、ボリコナゾール、マクロライド系抗生物質エリスロマイシンとクラリスロマイシン、ケトリド抗生物質テリスロマイシン、HIVプロテアーゼ阻害剤、ボセプレビル、テラプレビル、または抗うつ薬ネファゾドンが含まれます。. これらの薬とロバスタチンの併用は禁 ⁇ です。. 強力なCYP3A4阻害剤による短期治療が避けられない場合は、治療中にロバスタチンによる治療を中止する必要があります(参照)。 禁 ⁇ 。; 注意:。 薬物相互作用。).
ゲムフィブロジル。: ロバスタチンとゲムフィブロジルの併用は避けてください。.
その他の脂質低下薬(他のフィブラートまたはナイアシン1 g /日以上)。: 他のフィブラートまたは脂質低下用量(≥1 g /日)のナイアシンにロバスタチンを処方する場合は注意が必要です。これらの薬剤は、単独で投与するとミオパシーを引き起こす可能性があるためです。. ロバスタチンを他のフィブラートまたはナイアシンと組み合わせて使用 することにより、脂質レベルをさらに変化させることの利点は、これらの組み合わせの潜在的なリスクに対して慎重に検討する必要があります。.
シクロスポリン。: シクロスポリンとロバスタチンの使用は避けてください。.
ダナゾール、ジルチアゼム、ドロネダロンまたはベラパミル、高用量のロバスタチン。: ダナゾール、ジルチアゼム、ドロネダロン、またはベラパミルとの併用薬を投与されている患者では、ロバスタチンの用量は毎日20 mgを超えてはなりません。. ダナゾール、ジルチアゼム、ドロネダロン、またはベラパミルを投与されている患者におけるロバスタチンの使用の利点は、これらの組み合わせのリスクと慎重に比較検討する必要があります。.
アミオダロン。: アミオダロンと併用薬を投与されている患者では、ロバスタチンの用量は1日40 mgを超えてはなりません。. 臨床的利益がミオパシーのリスクの増加を上回る可能性が高い場合を除き、アミオダロンと毎日40 mgを超える用量でのロバスタチンの併用は避けてください。. ミオダロンをHMG-CoAレダクターゼ阻害剤クラスの密接に関連するメンバーの高用量と同時に使用すると、ミオパシー/横紋筋融解症のリスクが高まります。.
コルヒチン。: 横紋筋融解症を含むミオパシーの症例は、コルヒチンと同時投与されたロバスタチンで報告されており、コルヒチンとロバスタチンを処方する場合は注意が必要です(参照)。 注意:。 薬物相互作用。).
ラノラジン。: 横紋筋融解症を含むミオパシーのリスクは、ラノラジンの併用投与によって増加する可能性があります。. ロバスタチンの用量調整は、ラノラジンとの同時投与中に考慮される場合があります。.
相互作用するエージェントの処方推奨事項を表VIIにまとめます(参照)。 臨床薬理学。, 薬物動態。; 注意:。 薬物相互作用。; 投与量と投与。).
表VII:ミオパシー/横紋筋融解症のリスクの増加に関連する薬物相互作用。
相互作用するエージェント。 | 規定の推奨事項。 |
強力なCYP3A4阻害剤、例えば.:。 ケトコナゾール。 イトラコナゾール。 ポサコナゾール。 ボリコナゾール。 エリスロマイシン。 クラリスロマイシン。 テリスロマイシン。 HIVプロテアーゼ阻害剤。 ボセプレビル。 テラプレビル。 ネファゾドン。 | ロバスタチンと禁 ⁇ 。 |
ゲムフィブロジル。 シクロスポリン。 | ロバスタチンは避けてください。 |
ダナゾール。 ジルチアゼム。 ドロネダロン。 ベラパミル。 | 毎日20 mgのロバスタチンを超えないでください。 |
アミオダロン。 | 毎日40 mgのロバスタチンを超えないでください。 |
グレープフルーツジュース。 | グレープフルーツジュースは避けてください。 |
肝機能不全。
血清トランスアミナーゼの持続的な増加(正常の上限の3倍以上)は、初期の臨床試験でロバスタチンを少なくとも1年間投与された成人患者の1.9%で発生しました(逆反応を参照)。. これらの患者で薬物が中断または中止されたとき、トランスアミナーゼレベルは通常、ゆっくりと前治療レベルに低下しました。. 増加は通常、ロバスタチンによる治療の開始から3〜12か月後に現れ、黄 ⁇ やその他の臨床症状や症状とは関連していませんでした。. 過敏症の証拠はありませんでした。. EXCEL研究(参照。 臨床薬理学。, 臨床研究。)、48週間にわたる血清トランスアミナーゼの持続的な増加の発生率は、プラセボで0.1%、20 mg /日で0.1%、40 mg /日で0.9%、ロバスタチンの患者では80 mg /日で1.5%でした。. しかし、ロバトプでの市販後の経験では、症候性肝疾患は全用量でめったに報告されていません(参照。 逆の反応。).
AFCAPS / TexCAPSでは、アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)またはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)(正常の上限の3倍以上)のいずれかが連続して上昇した参加者の数は、追跡期間の中央値5.1年間で、 Lovatopグループとプラセボグループの間で有意差(18 [0.6%]. 11 [0.3%])。. Lovatopの開始用量は20 mg /日でした。 Lovatopで治療された参加者の50%は、18週目に40 mg /日に滴定されました。. ALTまたはASTのいずれかの連続的な上昇を伴うLovatopの18人の参加者のうち、11(0.7%)の上昇は20 mg /日を服用している参加者で発生し、7(0.4%)の上昇は40 mg /日に滴定された参加者で発生しました。. トランスアミナーゼの上昇により、ロバトプ群(n = 3,304)の治療から6人(0.2%)の参加者が中止され、プラセボ群(n = 3,301)で4人(0.1%)が中止されました。.
Lovatopによる治療を開始する前に肝酵素検査を行い、臨床的に示されているように繰り返すことをお勧めします。.
ロバスタチンを含むスタチンを服用している患者で致命的および非致命的な肝不全のまれな市販後報告があります。. Lovatopによる治療中に臨床症状および/または高ビリルビン血症または黄 ⁇ を伴う深刻な肝障害が発生した場合は、直ちに治療を中止してください。. 代替病因が見つからない場合は、Lovatopを再起動しないでください。.
薬物は、大量のアルコールを消費したり、肝疾患の過去の病歴がある患者には注意して使用する必要があります。. 活動性肝疾患または原因不明のトランスアミナーゼの上昇は、ロバスタチンの使用に対する禁 ⁇ です。.
他の脂質低下薬と同様に、ロヴァトプによる治療後に血清トランスアミナーゼの適度な(正常の上限の3倍未満)上昇が報告されています(参照)。 逆の反応。)。. これらの変化は、Lovatopによる治療の開始直後に現れ、しばしば一過性であり、症状を伴わず、治療の中断は必要ありませんでした。.
注意。
一般的な。
ロバスタチンは、クレアチンホスホキナーゼおよびトランスアミナーゼのレベルを上昇させる可能性があります(参照)。 警告。 と。 逆の反応。)。. これは、ロバスタチンによる治療を受けている患者の胸痛の鑑別診断で考慮されるべきです。.
ホモ接合型家族性高コレステロール血症。
Lovatopは、まれなホモ接合性家族性高コレステロール血症の患者には効果が低くなります。これは、これらの患者に機能的なLDL受容体がないためです。. Lovatopは血清トランスアミナーゼを上昇させる可能性が高いようです(参照)。 逆の反応。)これらのホモ接合患者で。.
発がん、変異誘発、生殖能力の障害。
マウスを用いた21か月の発がん性試験では、500 mg / kg /日で、男性と女性の両方で肝細胞癌と腺腫の発生率が統計的に有意に増加しました。. この用量は、ロバスタチンの推奨推奨最高用量を与えられたヒトの3〜4倍の総血漿薬物曝露をもたらしました(薬物曝露は、抽出された血漿中の総HMG-CoAレダクターゼ阻害活性として測定されました)。. 腫瘍の増加は20および100 mg / kg /日で見られませんでした。80mg /日の用量で、ヒトの0.3〜2倍の薬物曝露をもたらした用量です。. 肺腺腫の統計的に有意な増加は、ヒトの薬物曝露の約4倍の雌マウスで見られました。. (マウスはmg / kg体重ベースでヒト用量[HD]の300倍を投与されましたが、総阻害活性の血漿レベルは、80 mgのロバトプを投与されたヒトよりもマウスで4倍しか高くありませんでした。.)。
ヒトの1〜2倍の曝露で始まるマウスの胃の非腺粘膜のパピローマの発生率の増加がありました。. 腺粘膜は影響を受けませんでした。. 人間の胃には腺粘膜のみが含まれています。.
ラットの24か月の発がん性試験では、80 mg /日のヒト暴露の2〜7倍の薬物暴露で、男性の肝細胞発がん性について陽性用量反応関係がありました(ラットの用量は5、30、180でした) mg / kg /日)。.
ラットにおける甲状腺腫瘍の発生率の増加は、他のHMG-CoAレダクターゼ阻害剤で見られた反応であると思われます。.
このクラスの化学的に類似した薬剤を25週で72週間マウスに投与しました。, 100。, および400 mg / kg体重。, その結果、平均血清薬物レベルは約3になりました。, 15。, ヒトの平均血清薬物濃度の33倍。 (総阻害活性として。) 40 mgの経口投与後。. 肝癌は、高用量の女性と中用量および高用量の男性で有意に増加し、男性では最大発生率は90%でした。. 肝臓の腺腫の発生率は、中用量および高用量の女性で有意に増加した。. 薬物治療はまた、中用量および高用量の男性と女性の肺腺腫の発生率を有意に増加させました。. ハーデリアン腺(げっ歯類の目の腺)の腺腫は、高用量マウスで対照群よりも有意に高かった。.
の変異株を使用した微生物変異原性試験では、変異原性の証拠は観察されなかった。 サルモネラチフィムリウム。 ラットまたはマウスの肝臓の代謝活性化の有無にかかわらず。. さらに、遺伝物質への損傷の証拠は、 in vitro。 ラットまたはマウスの肝細胞を使用したアルカリ溶出アッセイ、V-79哺乳動物細胞前方突然変異研究、および in vitro。 CHO細胞における染色体異常試験、または in vivo。 マウスの骨髄における染色体異常アッセイ。.
薬物関連の精巣 ⁇ 縮、精子形成の減少、精母細胞変性および巨大細胞形成が20 mg / kg /日から始まる犬に見られました。. このクラスの別の薬物でも同様の発見が見られました。. ラットのロバスタチンを用いた研究では、生殖能力に対する薬物関連の影響は見られませんでした。. しかしながら。, このクラスで同様の薬を使用した研究で。, 25 mg / kg体重で34週間治療された雄ラットの生殖能力の低下がありました。, この同じ用量が11週間投与された場合、その後の受胎能研究ではこの効果は観察されませんでした。 (精子形成の全サイクル。, 精巣上体の成熟を含みます。). 180 mg / kg /日で同じレダクターゼ阻害剤で治療されたラットでは、精細管変性(壊死および精原性上皮の喪失)が観察されました。. どちらの研究のラットからの精巣でも微視的な変化は観察されなかった。. これらの所見の臨床的意義は不明確です。.
妊娠。
妊娠カテゴリーX。
見る。 禁 ⁇ 。.
妊婦の安全は確立されていません。.
ロバスタチンは、妊娠中に80 mg / kg /日で投与された妊娠中のマウスおよびラットの子孫に骨格奇形を生成することが示されています(影響を受けたマウス胎児/合計:対照群の4/289と比較して8/307;影響を受けたラット胎児/合計:対照群の2/308と比較して6/324)。. 妊娠80 mg / kg /日の交配前に投与された雌ラットにも、骨格奇形の胎児がありました(影響を受けた胎児/合計:対照群の0/171と比較して1/152)。. マウスの80 mg / kg /日の用量は、体表面積に基づいて人間の用量の7倍であり、ラットでは人間の曝露の5倍になります。
AUCに基づいています。妊娠中のラットでは2の投与量が与えられた。, 20。, または200 mg / kg /日、授乳を通じて治療。, 以下の影響が観察された:新生児死亡率。 (4.1%。, 3.5%。, 46%。, それぞれ。, 対照群の0.6%と比較。) 授乳中の子犬の体重の減少。 (最大5%。, 8%。, 38%。, それぞれ。, コントロール以下。) 死んだ子犬の過剰 ⁇ 骨。 (影響を受ける胎児/合計:0/7。, 1/17。, および11/79。, それぞれ。, コントロールグループの0/5と比較。) 死んだ子犬の骨化の遅れ。 (影響を受ける胎児/合計:0/7。, 0/17。, および1/79。, それぞれ。, コントロールグループの0/5と比較。) 子犬の発達の遅れ。 (200 mg / kg /日の聴覚スタートル応答と20および200 mg / kg /日の自由落下矯正反射の出現の遅延。).
10 mg / kg /日のオープンヒドロキシ酸型ロバスタチンによる皮下注射による新生児ラットの直接投与は、雌ラットの受動的回避学習の遅延をもたらしました。 (基準への8.3試験の平均。, 未処理および車両処理のコントロールの7.3および6.4と比較。; 1週間後の保持に影響はありません。) AUCに基づく80 mg /日のヒト全身曝露の4倍の曝露。雄ラットでは影響は見られなかった。. 妊娠中のウサギに5 mg / kg /日(体表面積に基づく80 mg /日のヒト用量に相当する用量)または15 mg / kg /日の母体毒性用量(3倍)を投与した場合、奇形の証拠は観察されなかった体表面積に基づく80 mg /日のヒト用量)。.
HMG-CoAレダクターゼ阻害剤への子宮内曝露後の先天性異常のまれな臨床報告が受けられました。. ただし、分析では。3 最初の学期中にロバトプまたは他の密接に関連するHMG-CoAレダクターゼ阻害剤に暴露された200を超える妊娠の見込みのある妊娠のうち、先天性異常の発生率は一般集団で見られるものと同等でした。. この妊娠数は、バックグラウンド発生率を超える先天性異常の3倍以上の増加を除外するのに十分でした。.
Lovatopによる母性治療は、コレステロール生合成の前駆体であるメバロネートの胎児レベルを下げる可能性があります。. 無神論は慢性的なプロセスであり、通常、妊娠中の脂質低下薬の中止は、原発性高コレステロール血症に関連する長期的なリスクにほとんど影響を与えません。. これらの理由により、Lovatopは妊娠中または妊娠する可能性のある女性には使用しないでください(参照)。 禁 ⁇ 。)。. Lovatopは、そのような患者が妊娠する可能性が非常に低く、潜在的な危険性について知らされている場合にのみ、出産の可能性のある女性に投与されるべきです。. 妊娠が認められたらすぐに治療を中止する必要があります。.
授乳中の母親。
ロバスタチンが母乳中に排 ⁇ されるかどうかは不明です。. このクラスの少量の別の薬物が母乳中に排 ⁇ され、授乳中の乳児に深刻な副作用が生じる可能性があるため、Lovatopを服用している女性は乳児を授乳しないでください(参照)。 禁 ⁇ 。).
小児用。
10〜17歳のheFH患者の安全性と有効性は、思春期の少年を対象とした48週間の対照臨床試験と、少なくとも1年間の死後の少女を対象とした24週間の対照臨床試験で評価されています。. ロバスタチンで治療された患者は、プラセボで治療された患者と一般的に同様の有害な経験プロファイルを持っていました。. この集団では、40 mgを超える用量は研究されていません。. これらの限られた対照研究では、思春期の少年の成長や性的成熟、または少女の月経周期に検出可能な影響はありませんでした。. 見る。 臨床薬理学。, 臨床研究。 に。 青年期の患者。; 逆の反応。, 青年期の患者。;そして。 投与量と投与。, 青年期の患者。 (10-17歳)ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症。. 青年期の女性は、ロバスタチン療法を受けている間、適切な避妊方法についてカウンセリングを受ける必要があります(参照)。 禁 ⁇ 。 と。 注意。, 妊娠。)。. ロバスタチンは、思春期前の患者や10歳未満の患者では研究されていません。.
老人用。
ロバスタチンを用いた薬物動態研究では、HMG-CoAレダクターゼ阻害活性の平均血漿レベルが、18〜30歳の患者と比較して、70〜78歳の高齢患者で約45%高いことが示されました。; しかしながら。, 高齢者での臨床研究の経験は、この年齢に関連した薬物動態の違いに基づく用量調整は不要であることを示しています。. ロバスタチン(EXCELおよびAFCAPS / TexCAPS)を用いて実施された2つの大規模な臨床試験では、患者の21%(3094/14850)が65歳以上でした。. ロバスタチンの脂質低下効果は、若い患者と比較して少なくとも高齢の患者で同じくらい優れていて、20〜80 mg /日の投与量範囲にわたって安全性に大きな違いはありませんでした(参照)。 臨床薬理学。).
Lovatopは一般的に忍容性が良好です。副作用は通常穏やかで一過性です。.
フェーズIII臨床試験。
Lovatopで治療された613人の患者を対象とした第III相対照臨床試験では、有害事象プロファイルは、8,245人の患者EXCEL研究について以下に示すものと同様でした(参照)。 ロバスタチンの臨床評価の拡大[EXCEL]研究。).
血清トランスアミナーゼの持続的な増加が指摘されています(参照)。 警告。, 肝機能不全。)。. 患者の約11%は、1回以上の場合にCKレベルの上昇が正常値の少なくとも2倍でした。. 対照剤コレスチラミンの対応する値は9%でした。. これはCKの非心臓画分に起因していました。 CKの大幅な増加が報告されることがあります(参照)。 警告。, ミオパシー/横紋筋融解症。).
ロバスタチン(EXCEL)研究の臨床評価の拡大。
無作為化二重盲検並行48週間のEXCEL研究で、高コレステロール血症(合計C 240-300 mg / dL [6.2-7.8 mmol / L])の患者8,245人でロバトプをプラセボと比較しました。. 可能性のある、おそらくまたは確実に薬物関連であると報告された臨床的有害事象を、任意の治療グループで1%以上と報告しました。. 薬物とプラセボの発生率が統計的に異なるイベントはありませんでした。.
プラセボ。 (N = 1663)%。 | Lovatop 20 mg q.p.m. (N = 1642)%。 | Lovatop 40 mg q.p.m. (N = 1645)%。 | Lovatop 20 mg b.i.d. (N = 1646)%。 | Lovatop 40 mg b.i.d. (N = 1649)%。 | |
全体としての体。 | |||||
無力症。 | 1.4。 | 1.7。 | 1.4。 | 1.5。 | 1.2。 |
消化器。 | |||||
腹痛。 | 1.6。 | 2.0。 | 2.0。 | 2.2。 | 2.5。 |
便秘。 | 1.9。 | 2.0。 | 3.2。 | 3.2。 | 3.5。 |
下 ⁇ 。 | 2.3。 | 2.6。 | 2.4。 | 2.2。 | 2.6。 |
消化不良。 | 1.9。 | 1.3。 | 1.3。 | 1.0。 | 1.6。 |
⁇ 腸。 | 4.2。 | 3.7。 | 4.3。 | 3.9。 | 4.5。 |
吐き気。 | 2.5。 | 1.9。 | 2.5。 | 2.2。 | 2.2。 |
筋骨格。 | |||||
筋肉のけいれん。 | 0.5。 | 0.6。 | 0.8。 | 1.1。 | 1.0。 |
筋肉痛。 | 1.7。 | 2.6。 | 1.8。 | 2.2。 | 3.0。 |
神経系/精神医学。 | |||||
めまい。 | 0.7。 | 0.7。 | 1.2。 | 0.5。 | 0.5。 |
頭痛。 | 2.7。 | 2.6。 | 2.8。 | 2.1。 | 3.2。 |
皮膚。 | |||||
発疹。 | 0.7。 | 0.8。 | 1.0。 | 1.2。 | 1.3。 |
特別感覚。 | |||||
ぼやけたビジョン。 | 0.8。 | 1.1。 | 0.9。 | 0.9。 | 1.2。 |
薬物治療群の患者の0.5〜1.0%で薬物関連の可能性、おそらくまたは確実であると報告された他の臨床的有害経験を以下に示します。. これらすべてのケースで、薬物とプラセボの発生率は統計的に異ならなかった。. 全体としての体:胸の痛み;消化器:酸逆流、口渇、 ⁇ 吐;筋骨格:脚の痛み、肩の痛み、関節痛;神経系/精神科:不眠症、感覚異常;皮膚:脱毛症、そう ⁇ ;特別な感覚:目の刺激。.
EXCEL研究(参照。 臨床薬理学。, 臨床研究。)、48週間まで治療された患者の4.6%は、臨床または検査室での有害な経験のために中止されました。. プラセボ群の値は2.5%でした。.
空軍/テキサス冠動脈硬化防止研究(AFCAPS / TexCAPS)。
AFCAPS / TexCAPS(参照。 臨床薬理学。, 臨床研究。)20-40 mg /日のロバトプ(n = 3,304)またはプラセボ(n = 3,301)で治療された6,605人の参加者が関与し、ロバトプで治療されたグループの安全性と忍容性のプロファイルは、プラセボで治療されたグループのプロファイルに匹敵しました追跡期間の中央値5.1年間。. AFCAPS / TexCAPSで報告された不利な経験は、EXCELで報告されたものと同様でした(参照)。 逆の反応。, ロバスタチン(EXCEL)研究の臨床評価の拡大。).
併用療法。
ロバスタチンがコレスチラミンと同時に投与された対照臨床試験では、この併用治療に特有の副作用は観察されませんでした。. 発生した副作用は、ロバスタチンまたはコレスチラミンを使用して以前に報告されたものに限定されていました。. 他の脂質低下剤は、制御された臨床試験中にロバスタチンと併用して投与されませんでした。. 予備データは、ロバスタチンによる治療へのゲムフィブロジルの追加は、ロバスタチンのみで達成されたものよりもLDL-Cの大幅な減少と関連していないことを示唆しています。. 制御されていない臨床試験では、ミオパシーを発症した患者のほとんどは、シクロスポリン、ゲムフィブロジルまたはナイアシン(ニコチン酸)との併用療法を受けていました。. ロバスタチンとシクロスポリンまたはゲムフィブロジルの併用は避けてください。. 他のフィブラートまたは脂質低下用量(≥1 g /日)のナイアシンとロバスタチンを処方する場合は注意が必要です(参照)。 警告。, ミオパシー/横紋筋融解症。).
このクラスの薬物では、以下の影響が報告されています。. 以下にリストされているすべての効果が必ずしもロバスタチン療法に関連しているわけではありません。.
骨格:。 筋肉のけいれん、筋肉痛、ミオパシー、横紋筋融解症、関節痛。.
スタチンの使用に関連する免疫媒介性壊死性ミオパシーのまれな報告があります(参照)。 警告。, ミオパシー/横紋筋融解症。).
神経学的:。 特定の脳神経の機能不全(味の変化、眼球外運動の障害、顔面麻痺を含む)、振戦、めまい、めまい、感覚異常、末 ⁇ 神経障害、末 ⁇ 神経麻痺、精神障害、不安、不眠症、うつ病。.
認知障害のまれな市販後報告があります(例:.、記憶喪失、物忘れ、健忘症、記憶障害、混乱)スタチンの使用に関連。. これらの認知問題はすべてのスタチンで報告されています。. レポートは一般に非深刻であり、スタチンの中止時に可逆的であり、症状の発症までの時間は変動します(1日から数年)および症状の解決(中央値3週間)。.
過敏反応:。 明らかな過敏症症候群はまれに報告されており、これには次の特徴の1つ以上が含まれています:アナフィラキシー。, 血管浮腫。, 紅斑性症候群。, 多筋痛リウマチ。, 皮膚筋炎。, 血管炎。, 紫斑。, 血小板減少症。, 白血球減少症。, 溶血性貧血。, 陽性ANA。, ESRの増加。, 好酸球増加症。, 関節炎。, 関節痛。, じんましん。, 無力症。, 光線過敏症。, 熱。, 悪寒。, フラッシング。, ⁇ 怠感。, 呼吸困難。, 毒性の表皮壊死症。, 多形紅斑。, スティーブンス・ジョンソン症候群を含む。.
消化管:。 ⁇ 炎、肝炎、慢性活動性肝炎、胆 ⁇ うっ滞性黄 ⁇ 、肝臓の脂肪変化;まれに、肝硬変、劇症肝壊死、肝腫。拒食症、 ⁇ 吐、致命的および非致命的な肝不全。.
皮膚:。 脱毛症、そう ⁇ 。. さまざまな皮膚の変化(例:.、結節、変色、皮膚/粘膜の乾燥、髪/爪の変化)が報告されています。.
生殖:。 女性化乳房、性欲の喪失、勃起不全。.
目:。 白内障(レンズ混 ⁇ )、眼 ⁇ の進行。.
実験室の異常。
上昇したトランスアミナーゼ、アルカリホスファターゼ、 ⁇ -グルタミルトランスペプチダーゼ、ビリルビン;甲状腺機能異常。.
青年期患者(10〜17歳)。
48週間の対照研究で、heFHを使用した思春期の少年を対象に。 (n = 132。) そして、heFHで少なくとも1年の死後の女の子を対象とした24週間の対照研究。 (n = 54。) Lovatopで処理されたグループの安全性と忍容性プロファイル。 (毎日10〜40 mg。) 一般にプラセボで治療されたグループのそれと同様でした。 (見る。 臨床薬理学。, 青年期の患者と予防における臨床試験。, 小児用。).
マウスにロバトプを経口投与した後、観察された致死量の中央値は> 15 g /m²でした。.
5人の健康な人間のボランティアが、臨床的に重要な有害な経験なしに、1回の投与で最大200 mgのロバスタチンを受け取りました。. 偶発的な過剰摂取のいくつかのケースが報告されています。特定の症状を示した患者はおらず、すべての患者は後遺症なしに回復した。. 服用した最大用量は5〜6 gでした。.
さらなる経験が得られるまで、Lovatopによる過剰摂取の特定の治療は推奨されません。.
人間のロバスタチンとその代謝産物の透析性は現在知られていません。.
アミオダロンを服用している患者の投与量。
Lovatopと同時にアミオダロンを服用している患者では、用量は40 mg /日を超えてはなりません(参照)。 警告。, ミオパシー/横紋筋融解症。 と。 注意:。 薬物相互作用。, その他の薬物相互作用。).
ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症を伴う青年期患者(10〜17歳)。
ロバスタチンの推奨投与範囲は10〜40 mg /日です。最大推奨用量は40 mg /日です。. 用量は、治療の推奨目標に従って個別化する必要があります(参照)。 NCEP小児パネルガイドライン。4, 臨床薬理学。、および。 適応と使用法。)。. 目標を達成するためにLDL-Cを20%以上削減する必要がある患者は、20 mg /日のLovatopから開始する必要があります。. より少ない削減を必要とする患者では、10 mgのロバスタチンの開始用量が考慮される場合があります。. 調整は4週間以上の間隔で行う必要があります。.
脂質低下療法の併用。
Lovatopは単独で、または胆 ⁇ 酸隔離剤と併用すると効果的です(参照)。 警告。, ミオパシー/横紋筋融解症。 と。 注意:。 薬物相互作用。).
腎不全患者の投与量。
重度の腎不全(クレアチニンクリアランス<30 mL / min)の患者では、20 mg /日を超える投与量の増加を慎重に検討し、必要と思われる場合は慎重に実施する必要があります(参照)。 臨床薬理学。 と。 警告。, ミオパシー/横紋筋融解症。).
供給方法。
番号。. 8123 —錠剤Lovatop 20 mg。 青色の ⁇ 角形の錠剤で、片側がMSD 731でコード化され、もう片側が無地です。. それらは次のように提供されます。
NDC。 0006-0731-61 60の使用ボトル。.
番号。. 8124 —錠剤Lovatop 40 mg。 緑の ⁇ 角形の錠剤で、片側がMSD 732でコード化され、もう片側が無地です。. それらは次のように提供されます。
NDC。 0006-0732-61 60の使用ボトル。.
ストレージ。
20-25°C(68-77°F)で保管してください。. 錠剤Lovatopは光から保護し、よく閉じた耐光性容器に保管する必要があります。.
参照。
2 Hyperlipoproteinemiasの分類。
4 全国コレステロール教育プログラム(NCEP):子供と青年の血中コレステロール値に関する専門家パネルのレポートのハイライト。. 小児科。. 89(3):495-501。. 1992年。.
投稿者:Mylan Pharmaceuticals Inc. Morgantown、WV 26505、USA OR Mylan Pharmaceuticals ULC、Etobicoke、オンタリオ、カナダM8Z 2S6。. 改訂:2012年10月。
副作用と薬物相互作用。副作用。
Lovatopは一般的に忍容性が良好です。副作用は通常穏やかで一過性です。.
フェーズIII臨床試験。
Lovatopで治療された613人の患者を対象とした第III相対照臨床試験では、有害事象プロファイルは、8,245人の患者EXCEL研究について以下に示すものと同様でした(参照)。 ロバスタチンの臨床評価の拡大[EXCEL]研究。).
血清トランスアミナーゼの持続的な増加が指摘されています(参照)。 警告。, 肝機能不全。)。. 患者の約11%は、1回以上の場合にCKレベルの上昇が正常値の少なくとも2倍でした。. 対照剤コレスチラミンの対応する値は9%でした。. これはCKの非心臓画分に起因していました。 CKの大幅な増加が報告されることがあります(参照)。 警告。, ミオパシー/横紋筋融解症。).
ロバスタチン(EXCEL)研究の臨床評価の拡大。
無作為化二重盲検並行48週間のEXCEL研究で、高コレステロール血症(合計C 240-300 mg / dL [6.2-7.8 mmol / L])の患者8,245人でロバトプをプラセボと比較しました。. 可能性のある、おそらくまたは確実に薬物関連であると報告された臨床的有害事象を、任意の治療グループで1%以上と報告しました。. 薬物とプラセボの発生率が統計的に異なるイベントはありませんでした。.
プラセボ。 (N = 1663)%。 | Lovatop 20 mg q.p.m. (N = 1642)%。 | Lovatop 40 mg q.p.m. (N = 1645)%。 | Lovatop 20 mg b.i.d. (N = 1646)%。 | Lovatop 40 mg b.i.d. (N = 1649)%。 | |
全体としての体。 | |||||
無力症。 | 1.4。 | 1.7。 | 1.4。 | 1.5。 | 1.2。 |
消化器。 | |||||
腹痛。 | 1.6。 | 2.0。 | 2.0。 | 2.2。 | 2.5。 |
便秘。 | 1.9。 | 2.0。 | 3.2。 | 3.2。 | 3.5。 |
下 ⁇ 。 | 2.3。 | 2.6。 | 2.4。 | 2.2。 | 2.6。 |
消化不良。 | 1.9。 | 1.3。 | 1.3。 | 1.0。 | 1.6。 |
⁇ 腸。 | 4.2。 | 3.7。 | 4.3。 | 3.9。 | 4.5。 |
吐き気。 | 2.5。 | 1.9。 | 2.5。 | 2.2。 | 2.2。 |
筋骨格。 | |||||
筋肉のけいれん。 | 0.5。 | 0.6。 | 0.8。 | 1.1。 | 1.0。 |
筋肉痛。 | 1.7。 | 2.6。 | 1.8。 | 2.2。 | 3.0。 |
神経系/精神医学。 | |||||
めまい。 | 0.7。 | 0.7。 | 1.2。 | 0.5。 | 0.5。 |
頭痛。 | 2.7。 | 2.6。 | 2.8。 | 2.1。 | 3.2。 |
皮膚。 | |||||
発疹。 | 0.7。 | 0.8。 | 1.0。 | 1.2。 | 1.3。 |
特別感覚。 | |||||
ぼやけたビジョン。 | 0.8。 | 1.1。 | 0.9。 | 0.9。 | 1.2。 |
薬物治療群の患者の0.5〜1.0%で薬物関連の可能性、おそらくまたは確実であると報告された他の臨床的有害経験を以下に示します。. これらすべてのケースで、薬物とプラセボの発生率は統計的に異ならなかった。. 全体としての体:胸の痛み;消化器:酸逆流、口渇、 ⁇ 吐;筋骨格:脚の痛み、肩の痛み、関節痛;神経系/精神科:不眠症、感覚異常;皮膚:脱毛症、そう ⁇ ;特別な感覚:目の刺激。.
EXCEL研究(参照。 臨床薬理学。, 臨床研究。)、48週間まで治療された患者の4.6%は、臨床または検査室での有害な経験のために中止されました。. プラセボ群の値は2.5%でした。.
空軍/テキサス冠動脈硬化防止研究(AFCAPS / TexCAPS)。
AFCAPS / TexCAPS(参照。 臨床薬理学。, 臨床研究。)20-40 mg /日のロバトプ(n = 3,304)またはプラセボ(n = 3,301)で治療された6,605人の参加者が関与し、ロバトプで治療されたグループの安全性と忍容性のプロファイルは、プラセボで治療されたグループのプロファイルに匹敵しました追跡期間の中央値5.1年間。. AFCAPS / TexCAPSで報告された不利な経験は、EXCELで報告されたものと同様でした(参照)。 逆の反応。, ロバスタチン(EXCEL)研究の臨床評価の拡大。).
併用療法。
ロバスタチンがコレスチラミンと同時に投与された対照臨床試験では、この併用治療に特有の副作用は観察されませんでした。. 発生した副作用は、ロバスタチンまたはコレスチラミンを使用して以前に報告されたものに限定されていました。. 他の脂質低下剤は、制御された臨床試験中にロバスタチンと併用して投与されませんでした。. 予備データは、ロバスタチンによる治療へのゲムフィブロジルの追加は、ロバスタチンのみで達成されたものよりもLDL-Cの大幅な減少と関連していないことを示唆しています。. 制御されていない臨床試験では、ミオパシーを発症した患者のほとんどは、シクロスポリン、ゲムフィブロジルまたはナイアシン(ニコチン酸)との併用療法を受けていました。. ロバスタチンとシクロスポリンまたはゲムフィブロジルの併用は避けてください。. 他のフィブラートまたは脂質低下用量(≥1 g /日)のナイアシンとロバスタチンを処方する場合は注意が必要です(参照)。 警告。, ミオパシー/横紋筋融解症。).
このクラスの薬物では、以下の影響が報告されています。. 以下にリストされているすべての効果が必ずしもロバスタチン療法に関連しているわけではありません。.
骨格:。 筋肉のけいれん、筋肉痛、ミオパシー、横紋筋融解症、関節痛。.
スタチンの使用に関連する免疫媒介性壊死性ミオパシーのまれな報告があります(参照)。 警告。, ミオパシー/横紋筋融解症。).
神経学的:。 特定の脳神経の機能不全(味の変化、眼球外運動の障害、顔面麻痺を含む)、振戦、めまい、めまい、感覚異常、末 ⁇ 神経障害、末 ⁇ 神経麻痺、精神障害、不安、不眠症、うつ病。.
認知障害のまれな市販後報告があります(例:.、記憶喪失、物忘れ、健忘症、記憶障害、混乱)スタチンの使用に関連。. これらの認知問題はすべてのスタチンで報告されています。. レポートは一般に非深刻であり、スタチンの中止時に可逆的であり、症状の発症までの時間は変動します(1日から数年)および症状の解決(中央値3週間)。.
過敏反応:。 明らかな過敏症症候群はまれに報告されており、これには次の特徴の1つ以上が含まれています:アナフィラキシー。, 血管浮腫。, 紅斑性症候群。, 多筋痛リウマチ。, 皮膚筋炎。, 血管炎。, 紫斑。, 血小板減少症。, 白血球減少症。, 溶血性貧血。, 陽性ANA。, ESRの増加。, 好酸球増加症。, 関節炎。, 関節痛。, じんましん。, 無力症。, 光線過敏症。, 熱。, 悪寒。, フラッシング。, ⁇ 怠感。, 呼吸困難。, 毒性の表皮壊死症。, 多形紅斑。, スティーブンス・ジョンソン症候群を含む。.
消化管:。 ⁇ 炎、肝炎、慢性活動性肝炎、胆 ⁇ うっ滞性黄 ⁇ 、肝臓の脂肪変化;まれに、肝硬変、劇症肝壊死、肝腫。拒食症、 ⁇ 吐、致命的および非致命的な肝不全。.
皮膚:。 脱毛症、そう ⁇ 。. さまざまな皮膚の変化(例:.、結節、変色、皮膚/粘膜の乾燥、髪/爪の変化)が報告されています。.
生殖:。 女性化乳房、性欲の喪失、勃起不全。.
目:。 白内障(レンズ混 ⁇ )、眼 ⁇ の進行。.
実験室の異常。
上昇したトランスアミナーゼ、アルカリホスファターゼ、 ⁇ -グルタミルトランスペプチダーゼ、ビリルビン;甲状腺機能異常。.
青年期患者(10〜17歳)。
48週間の対照研究で、heFHを使用した思春期の少年を対象に。 (n = 132。) そして、heFHで少なくとも1年の死後の女の子を対象とした24週間の対照研究。 (n = 54。) Lovatopで処理されたグループの安全性と忍容性プロファイル。 (毎日10〜40 mg。) 一般にプラセボで治療されたグループのそれと同様でした。 (見る。 臨床薬理学。, 青年期の患者と予防における臨床試験。, 小児用。).
薬物相互作用。
CYP3A4相互作用。
ロバスタチンはCYP3A4によって代謝されますが、CYP3A4阻害活性はありません。したがって、CYP3A4によって代謝される他の薬物の血漿濃度に影響を与えることは期待されていません。. CYP3A4の強力な阻害剤(例:.、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ポサコナゾール、ボリコナゾール、クラリスロマイシン、テリスロマイシン、HIVプロテアーゼ阻害剤、ボセプレビル、テラプレビル、ネファゾドン、エリスロマイシン)、およびグレープフルーツジュースは、ロバスタチンの排除を減らすことにより、ミオパシーのリスクを高めます。. (見る。 禁 ⁇ 。, 警告。, ミオパシー/横紋筋融解症。、および。 臨床薬理学。, 薬物動態。.)
一人で投与するとミオパシーを引き起こす可能性のある脂質低下薬との相互作用。
ミオパシーのリスクは、強力なCYP3A4阻害剤ではないが、単独で投与するとミオパシーを引き起こす可能性がある次の脂質低下薬によっても増加します。.
警告、ミオパシー/横紋筋融解症を参照してください。.
ゲムフィブロジル。
その他のフィブラート。
ナイアシン(ニコチン酸)(≥1 g /日)。
その他の薬物相互作用。
シクロスポリン。: ミオパシー/横紋筋融解症のリスクは、シクロスポリンの併用投与によって増加します(参照。 警告。, ミオパシー/横紋筋融解症。).
ダナゾール、ジルチアゼム、ドロネダロンまたはベラパミル。: ミオパシー/横紋筋融解症のリスクは、特にロバスタチンの高用量で、ダナゾール、ジルチアゼム、ドロネダロンまたはベラパミルを併用投与することで増加します(参照)。 警告。, ミオパシー/横紋筋融解症。; 臨床薬理学。, 薬物動態。).
アミオダロン。: アミオダロンをHMG-CoAレダクターゼ阻害剤クラスの密接に関連するメンバーと併用すると、ミオパシー/横紋筋融解症のリスクが高まります(参照)。 警告。, ミオパシー/横紋筋融解症。).
クマリン抗凝固剤。: ワルファリン治療を受けた患者にロバスタチンを投与した小さな臨床試験では、プロトロンビン時間への影響は検出されませんでした。. しかし、別のHMG-CoAレダクターゼ阻害剤は、低用量のワルファリンを投与されている健康なボランティアで、プロトロンビン時間の増加が2秒未満であることがわかっています。. また、ロバスタチンと同時にクマリン抗凝固剤を服用している数人の患者では、プロトロンビン時間の出血および/または増加が報告されています。. 抗凝固剤を服用している患者では、プロトロンビン時間をロバスタチンを開始する前に決定し、早期治療中にプロトロンビン時間の有意な変化が起こらないことを保証するのに十分な頻度で決定することをお勧めします。. 安定したプロトロンビン時間が文書化されると、プロトロンビン時間は、クマリン抗凝固薬の患者に通常推奨される間隔で監視できます。. ロバスタチンの用量を変更する場合は、同じ手順を繰り返す必要があります。. ロバスタチン療法は、抗凝固剤を服用していない患者の出血やプロトロンビン時間の変化とは関連していません。.
コルヒチン。: 横紋筋融解症を含むミオパシーの症例は、コルヒチンと同時投与されたロバスタチンで報告されています。. 見る。 警告。, ミオパシー/横紋筋融解症。.
ラノラジン。: 横紋筋融解症を含むミオパシーのリスクは、ラノラジンの併用投与によって増加する可能性があります。. 見る。 警告。, ミオパシー/横紋筋融解症。.
プロプラノロール。: 通常のボランティアでは、ロバスタチンとプロプラノロールの単回投与の併用投与との臨床的に有意な薬物動態学的または薬力学的相互作用はありませんでした。.
ジゴキシン。: 高コレステロール血症の患者では、ロバスタチンとジゴキシンの併用投与はジゴキシンの血漿濃度に影響を与えませんでした。.
経口血糖降下薬。: 高コレステロール血症性ノインスリン依存性糖尿病患者におけるロバトプの薬物動態研究では、グリピジドまたはクロルプロパミドとの薬物相互作用はありませんでした(参照)。 臨床薬理学。, 臨床研究。).
内分 ⁇ 機能。
HbA1cと空腹時血清グルコースレベルの増加は、Lovatopを含むHMG-CoAレダクターゼ阻害剤で報告されています。.
HMG-CoAレダクターゼ阻害剤はコレステロール合成を妨害するため、理論的には副腎および/または性腺ステロイド産生を鈍らせる可能性があります。. このクラスの薬物を使用した臨床試験の結果は、基礎および予備ステロイドレベルに対する薬物影響に関して一貫していません。. ただし、臨床試験では、ロバスタチンは基礎血漿コルチゾール濃度を低下させず、副腎予備力を損ない、基礎血漿テストステロン濃度を低下させないことが示されています。. 別のHMG-CoAレダクターゼ阻害剤は、HCGに対する血漿テストステロン反応を低下させることが示されています。同じ研究では、HCGに対する平均テストステロン反応は、21人の男性で16週間、ロバスタチン40 mgを毎日投与した後、わずかに有意に減少しませんでした。. 男性の生殖能力に対するHMG-CoAレダクターゼ阻害剤の影響は、十分な数の男性患者では研究されていません。. 閉経前の女性の下垂体軸への影響は、あるとしても不明です。. 内分 ⁇ 機能障害の臨床的証拠を開発するロバスタチンで治療された患者は適切に評価されるべきです。. コレステロール値を下げるために使用されるHMG-CoAレダクターゼ阻害剤または他の薬剤が他の薬物も投与されている患者(例えば、.、スピロノラクトン、シメチジン)内因性ステロイドホルモンのレベルまたは活性を低下させる可能性があります。.
CNS毒性。
ロバスタチンは視神経変性を生み出した。 (網膜線維のワレリアン変性。) 60 mg / kg /日から始まる用量依存的な方法で臨床的に正常な犬で。, 最高の推奨用量を服用しているヒトの平均薬物レベルよりも約30倍高い平均血漿薬物レベルを生成した用量。 (総酵素阻害活性によって測定されます。). 精巣 ⁇ 球ワレリア様変性および網膜神経節細胞クロマト分解は、180 mg / kg /日で14週間治療された犬にも見られ、60 mg / kg /日で見られるものと同様の平均血漿薬物レベル(Cmax)をもたらした用量です。日用量。.
CNS血管病変。, 血管周囲出血と浮腫が特徴です。, 血管周囲の空間の単核細胞浸潤。, 血管周囲のフィブリン沈着と小血管の壊死。, 180 mg / kg /日の用量でロバスタチンで治療された犬に見られました。, 血漿中薬物レベルを生成する用量。 (Cmax。) これは、80 mg /日を服用しているヒトの平均値の約30倍でした。.
同様の視神経とCNS血管病変がこのクラスの他の薬物で観察されています。.
白内障は、180 mg / kg /日で11週間および28週間、60 mg / kg /日で1年間治療された犬に見られました。.
警告と注意。警告。
ミオパシー/横紋筋融解症。
ロバスタチンは、HMG-CoAレダクターゼの他の阻害剤と同様に、クレアチンスキナーゼ(CK)が正常(ULN)の上限の10倍を超えると、筋肉痛、圧痛、または脱力として現れるミオパシーを時折引き起こします。. ミオパシーは、ミオグロビン尿症に続発する急性腎不全の有無にかかわらず、横紋筋融解症の形をとることが多く、まれな死亡者が発生しています。. ミオパシーのリスクは、血漿中の高レベルのHMG-CoAレダクターゼ阻害活性によって増加します。.
他のHMG-CoAレダクターゼ阻害剤と同様に、ミオパシー/横紋筋融解症のリスクは用量に関連しています。. 患者を注意深く監視し、一部の相互作用する薬物が除外された臨床試験(EXCEL)では、48週間毎日20〜40 mgのロバスタチンに無作為化された4933人の患者にミオパシーの症例が1件、80人に無作為化された1649人の患者のうち4例がありました。 mg毎日。.
スタチンの使用に関連する自己免疫性ミオパシーである免疫介在性壊死性ミオパシー(IMNM)のまれな報告があります。. IMNMの特徴は次のとおりです。近位筋力低下と血清クレアチンスキナーゼの上昇。スタチン治療の中止にもかかわらず持続します。重大な炎症なしに壊死性ミオパシーを示す筋肉生検;免疫抑制剤による改善。.
Lovatopによる治療を開始するすべての患者。, またはそのLovatopの用量が増加している。, ミオパシーのリスクについて助言し、原因不明の筋肉痛を迅速に報告するように指示する必要があります。, 特に ⁇ 怠感や発熱を伴う場合、またはロバトプの中止後に筋肉の兆候や症状が続く場合は、圧痛または脱力感。. ミオパシーが診断または疑われる場合は、すぐにロバトプ療法を中止する必要があります。. ほとんどの場合、治療を直ちに中止すると、筋肉の症状とCKの増加が解消されます。. Lovatopによる治療を開始する患者、または用量が増加している患者では、定期的なCK測定が考慮される場合がありますが、そのようなモニタリングがミオパシーを防ぐという保証はありません。.
ロバスタチンによる治療で横紋筋融解症を発症した患者の多くは、通常長期にわたる糖尿病の結果として腎不全を含む複雑な病歴を持っています。. そのような患者はより綿密なモニタリングに値する。. CPKレベルが著しく上昇したり、ミオパシーが診断または疑われる場合は、ロバトプ療法を中止する必要があります。. 横紋筋融解症に続発する腎不全の発症に先立つ急性または重 ⁇ な状態を経験している患者には、ロバトプ療法も一時的に差し控えるべきです。.、敗血症;低血圧;大手術;トラウマ;重度の代謝、内分 ⁇ 、または電解質障害;または制御されていないてんかん。.
ミオパシー/横紋筋融解症のリスクは、ロバスタチンと以下の併用により増加します。
CYP3A4の強力な阻害剤。: ロバスタチンは、HMG-CoAレダクターゼの他のいくつかの阻害剤と同様に、チトクロームP450 3A4(CYP3A4)の基質です。. この代謝経路を阻害する特定の薬物は、ロバスタチンの血漿中濃度を上昇させる可能性があり、ミオパシーのリスクを高める可能性があります。. これらには、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ポサコナゾール、ボリコナゾール、マクロライド系抗生物質エリスロマイシンとクラリスロマイシン、ケトリド抗生物質テリスロマイシン、HIVプロテアーゼ阻害剤、ボセプレビル、テラプレビル、または抗うつ薬ネファゾドンが含まれます。. これらの薬とロバスタチンの併用は禁 ⁇ です。. 強力なCYP3A4阻害剤による短期治療が避けられない場合は、治療中にロバスタチンによる治療を中止する必要があります(参照)。 禁 ⁇ 。; 注意:。 薬物相互作用。).
ゲムフィブロジル。: ロバスタチンとゲムフィブロジルの併用は避けてください。.
その他の脂質低下薬(他のフィブラートまたはナイアシン1 g /日以上)。: 他のフィブラートまたは脂質低下用量(≥1 g /日)のナイアシンにロバスタチンを処方する場合は注意が必要です。これらの薬剤は、単独で投与するとミオパシーを引き起こす可能性があるためです。. ロバスタチンを他のフィブラートまたはナイアシンと組み合わせて使用 することにより、脂質レベルをさらに変化させることの利点は、これらの組み合わせの潜在的なリスクに対して慎重に検討する必要があります。.
シクロスポリン。: シクロスポリンとロバスタチンの使用は避けてください。.
ダナゾール、ジルチアゼム、ドロネダロンまたはベラパミル、高用量のロバスタチン。: ダナゾール、ジルチアゼム、ドロネダロン、またはベラパミルとの併用薬を投与されている患者では、ロバスタチンの用量は毎日20 mgを超えてはなりません。. ダナゾール、ジルチアゼム、ドロネダロン、またはベラパミルを投与されている患者におけるロバスタチンの使用の利点は、これらの組み合わせのリスクと慎重に比較検討する必要があります。.
アミオダロン。: アミオダロンと併用薬を投与されている患者では、ロバスタチンの用量は1日40 mgを超えてはなりません。. 臨床的利益がミオパシーのリスクの増加を上回る可能性が高い場合を除き、アミオダロンと毎日40 mgを超える用量でのロバスタチンの併用は避けてください。. ミオダロンをHMG-CoAレダクターゼ阻害剤クラスの密接に関連するメンバーの高用量と同時に使用すると、ミオパシー/横紋筋融解症のリスクが高まります。.
コルヒチン。: 横紋筋融解症を含むミオパシーの症例は、コルヒチンと同時投与されたロバスタチンで報告されており、コルヒチンとロバスタチンを処方する場合は注意が必要です(参照)。 注意:。 薬物相互作用。).
ラノラジン。: 横紋筋融解症を含むミオパシーのリスクは、ラノラジンの併用投与によって増加する可能性があります。. ロバスタチンの用量調整は、ラノラジンとの同時投与中に考慮される場合があります。.
相互作用するエージェントの処方推奨事項を表VIIにまとめます(参照)。 臨床薬理学。, 薬物動態。; 注意:。 薬物相互作用。; 投与量と投与。).
表VII:ミオパシー/横紋筋融解症のリスクの増加に関連する薬物相互作用。
相互作用するエージェント。 | 規定の推奨事項。 |
強力なCYP3A4阻害剤、例えば.:。 ケトコナゾール。 イトラコナゾール。 ポサコナゾール。 ボリコナゾール。 エリスロマイシン。 クラリスロマイシン。 テリスロマイシン。 HIVプロテアーゼ阻害剤。 ボセプレビル。 テラプレビル。 ネファゾドン。 | ロバスタチンと禁 ⁇ 。 |
ゲムフィブロジル。 シクロスポリン。 | ロバスタチンは避けてください。 |
ダナゾール。 ジルチアゼム。 ドロネダロン。 ベラパミル。 | 毎日20 mgのロバスタチンを超えないでください。 |
アミオダロン。 | 毎日40 mgのロバスタチンを超えないでください。 |
グレープフルーツジュース。 | グレープフルーツジュースは避けてください。 |
肝機能不全。
血清トランスアミナーゼの持続的な増加(正常の上限の3倍以上)は、初期の臨床試験でロバスタチンを少なくとも1年間投与された成人患者の1.9%で発生しました(逆反応を参照)。. これらの患者で薬物が中断または中止されたとき、トランスアミナーゼレベルは通常、ゆっくりと前治療レベルに低下しました。. 増加は通常、ロバスタチンによる治療の開始から3〜12か月後に現れ、黄 ⁇ やその他の臨床症状や症状とは関連していませんでした。. 過敏症の証拠はありませんでした。. EXCEL研究(参照。 臨床薬理学。, 臨床研究。)、48週間にわたる血清トランスアミナーゼの持続的な増加の発生率は、プラセボで0.1%、20 mg /日で0.1%、40 mg /日で0.9%、ロバスタチンの患者では80 mg /日で1.5%でした。. しかし、ロバトプでの市販後の経験では、症候性肝疾患は全用量でめったに報告されていません(参照。 逆の反応。).
AFCAPS / TexCAPSでは、アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)またはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)(正常の上限の3倍以上)のいずれかが連続して上昇した参加者の数は、追跡期間の中央値5.1年間で、 Lovatopグループとプラセボグループの間で有意差(18 [0.6%]. 11 [0.3%])。. Lovatopの開始用量は20 mg /日でした。 Lovatopで治療された参加者の50%は、18週目に40 mg /日に滴定されました。. ALTまたはASTのいずれかの連続的な上昇を伴うLovatopの18人の参加者のうち、11(0.7%)の上昇は20 mg /日を服用している参加者で発生し、7(0.4%)の上昇は40 mg /日に滴定された参加者で発生しました。. トランスアミナーゼの上昇により、ロバトプ群(n = 3,304)の治療から6人(0.2%)の参加者が中止され、プラセボ群(n = 3,301)で4人(0.1%)が中止されました。.
Lovatopによる治療を開始する前に肝酵素検査を行い、臨床的に示されているように繰り返すことをお勧めします。.
ロバスタチンを含むスタチンを服用している患者で致命的および非致命的な肝不全のまれな市販後報告があります。. Lovatopによる治療中に臨床症状および/または高ビリルビン血症または黄 ⁇ を伴う深刻な肝障害が発生した場合は、直ちに治療を中止してください。. 代替病因が見つからない場合は、Lovatopを再起動しないでください。.
薬物は、大量のアルコールを消費したり、肝疾患の過去の病歴がある患者には注意して使用する必要があります。. 活動性肝疾患または原因不明のトランスアミナーゼの上昇は、ロバスタチンの使用に対する禁 ⁇ です。.
他の脂質低下薬と同様に、ロヴァトプによる治療後に血清トランスアミナーゼの適度な(正常の上限の3倍未満)上昇が報告されています(参照)。 逆の反応。)。. これらの変化は、Lovatopによる治療の開始直後に現れ、しばしば一過性であり、症状を伴わず、治療の中断は必要ありませんでした。.
注意。
一般的な。
ロバスタチンは、クレアチンホスホキナーゼおよびトランスアミナーゼのレベルを上昇させる可能性があります(参照)。 警告。 と。 逆の反応。)。. これは、ロバスタチンによる治療を受けている患者の胸痛の鑑別診断で考慮されるべきです。.
ホモ接合型家族性高コレステロール血症。
Lovatopは、まれなホモ接合性家族性高コレステロール血症の患者には効果が低くなります。これは、これらの患者に機能的なLDL受容体がないためです。. Lovatopは血清トランスアミナーゼを上昇させる可能性が高いようです(参照)。 逆の反応。)これらのホモ接合患者で。.
発がん、変異誘発、生殖能力の障害。
マウスを用いた21か月の発がん性試験では、500 mg / kg /日で、男性と女性の両方で肝細胞癌と腺腫の発生率が統計的に有意に増加しました。. この用量は、ロバスタチンの推奨推奨最高用量を与えられたヒトの3〜4倍の総血漿薬物曝露をもたらしました(薬物曝露は、抽出された血漿中の総HMG-CoAレダクターゼ阻害活性として測定されました)。. 腫瘍の増加は20および100 mg / kg /日で見られませんでした。80mg /日の用量で、ヒトの0.3〜2倍の薬物曝露をもたらした用量です。. 肺腺腫の統計的に有意な増加は、ヒトの薬物曝露の約4倍の雌マウスで見られました。. (マウスはmg / kg体重ベースでヒト用量[HD]の300倍を投与されましたが、総阻害活性の血漿レベルは、80 mgのロバトプを投与されたヒトよりもマウスで4倍しか高くありませんでした。.)。
ヒトの1〜2倍の曝露で始まるマウスの胃の非腺粘膜のパピローマの発生率の増加がありました。. 腺粘膜は影響を受けませんでした。. 人間の胃には腺粘膜のみが含まれています。.
ラットの24か月の発がん性試験では、80 mg /日のヒト暴露の2〜7倍の薬物暴露で、男性の肝細胞発がん性について陽性用量反応関係がありました(ラットの用量は5、30、180でした) mg / kg /日)。.
ラットにおける甲状腺腫瘍の発生率の増加は、他のHMG-CoAレダクターゼ阻害剤で見られた反応であると思われます。.
このクラスの化学的に類似した薬剤を25週で72週間マウスに投与しました。, 100。, および400 mg / kg体重。, その結果、平均血清薬物レベルは約3になりました。, 15。, ヒトの平均血清薬物濃度の33倍。 (総阻害活性として。) 40 mgの経口投与後。. 肝癌は、高用量の女性と中用量および高用量で有意に増加した。
However, we will provide data for each active ingredient