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Fedorchenko Olga Valeryevna 、薬局による医学的評価、 最終更新日:18.03.2022
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Lovastによる治療は、アテローム性動脈硬化性血管疾患のリスクがある脂質異常症の個人における複数の危険因子介入の構成要素であるべきです。. 飽和脂肪とコレステロールが制限された食事に加えて、食事療法やその他の非薬理学的対策だけではリスクを低減するには不十分であった場合、総CおよびLDL-Cを目標レベルに下げるための治療戦略の一部として、ロバストを使用する必要があります。.
冠状動脈性心臓病の一次予防。
症候性心血管疾患のない個人では、平均から中等度に上昇した総CおよびLDL-Cであり、平均HDL-Cを下回る場合、Lovastは次のリスクを減らすことが示されています。
- 心筋 ⁇ 塞。
- 不安定な狭心症。
- 冠血行再建術(参照。 臨床薬理学。, 臨床研究。.)
冠状動脈性心臓病。
Lovastは、総CおよびLDL-Cを目標レベルに下げるための治療戦略の一環として、冠状動脈性心臓病患者の冠動脈硬化症の進行を遅らせることが示されています。.
高コレステロール血症。
脂質変化剤による治療は、高コレステロール血症によるアテローム性動脈硬化性血管疾患のリスクが大幅に増加している個人における複数の危険因子介入の構成要素であるべきです。. Lovastは、原発性高コレステロール血症(タイプIIaおよびIIb。2)、飽和脂肪とコレステロールで制限された食事への反応と他の非薬理学的対策だけへの反応が不十分であったとき。.
ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症の青年期患者。
Lovastは、適切な試験の後にheFHを使用して、少なくとも1年の死後の10〜17歳の思春期の少年と少女の総C、LDL-C、およびアポリポタンパク質Bレベルを下げるための食事療法の補助として示されています。食事療法の次の発見が存在します:。
1。. LDL-Cは> 189 mg / dLまたは
タイプ。 | リポタンパク質が上昇。 | 脂質上昇。 | |
メジャー。 | マイナー。 | ||
I | カイロミクロン。 | TG | ⁇ →C。 |
I Ia。 | LDL。 | C | — |
私は。 | LDL、VLDL。 | C | TG |
III(まれ)。 | IDL。 | C / TG。 | — |
IV | VLDL。 | TG | ⁇ →C。 |
V(まれ)。 | カイロミクロン、VLDL。 | TG | ⁇ →C。 |
IDL =中間密度リポタンパク質。. |
2。. LDL-Cは> 160 mg / dLのままで、
- 早発性心血管疾患の家族歴が良好である。
- 青年期の患者には、他に2つ以上のCVDリスク要因が存在します。
一般的な推奨事項。
ロバスタチンによる治療を開始する前は、高コレステロール血症の二次的原因(例:. 糖尿病の制御不良。, 甲状腺機能低下症。, 腎症症候群。, ジスプロテイン血症。, 閉塞性肝疾患。, その他の薬物療法。, アルコール依存症。) 除外する必要があります。, トータルCを測定するために実行される脂質プロファイル。, HDL-C。, とTG。 TGが400 mg / dL未満の患者の場合。 ( <4.5 mmol / L。) LDL-Cは、次の式を使用して推定できます。
LDL-C = total-C – [0.2 ⁇ —(TG)+ HDL-C]。
TGレベルが400 mg / dLを超える場合(> 4.5 mmol / L)、この方程式は精度が低く、LDL-C濃度は超遠心分離によって決定する必要があります。. 高トリグリセリデミック患者では、総Cの上昇にもかかわらず、LDL-Cは低いか正常である可能性があります。そのような場合、ロヴァストは示されません。.
全米コレステロール教育プログラム(NCEP)治療ガイドラインを以下にまとめます。
NCEP治療ガイドライン:LDL-Cの目標と、さまざまなリスクカテゴリにおける治療ライフスタイルの変化と薬物療法のカットポイント。
リスクカテゴリ。 | LDL目標(mg / dL)。 | 治療的ライフスタイルの変化を開始するLDLレベル(mg / dL)。 | 薬物療法を検討するLDLレベル(mg / dL)。 |
CHD *またはCHDリスク同等物(10年リスク> 20%)。 | <100。 | ≥100。 | ≥130(100-129:薬物オプション ⁇ 。 |
2+リスク要因(10年リスク≤20%)。 | <130。 | ≥130。 | 10年リスク10-20%:≥130 10年リスク<10%:≥160。 |
0-1リスク要因 ⁇ 。 | <160。 | ≥160。 | > 190(160-189:LDL低下薬はオプション)。 |
⁇ CHD、冠状動脈性心臓病。 ⁇ 一部の当局は、LDL-Cレベルが100 mg / dL未満の場合、治療ライフスタイルの変化によってLDL-Cレベルを達成できない場合は、このカテゴリーでのLDL低下薬の使用を推奨しています。. 他の人は、主にトリグリセリドとHDL-Cを変更する薬物の使用を好みます。.、ニコチン酸またはフィブラート。. 臨床判断では、このサブカテゴリーで薬物療法の延期を求める場合もあります。. ⁇ 0-1リスク要因を持つほとんどすべての人のリスクは10%未満です。したがって、リスク要因が0-1の人を対象とした10年間のリスク評価は必要ありません。. |
LDL-Cの目標が達成された後、TGがまだ200 mg / dL以上である場合、非HDL-C(合計C-HDLC)が治療の二次ターゲットになります。. 非HDL-C目標は、各リスクカテゴリのLDL-C目標より30 mg / dL高く設定されています。.
急性冠動脈イベントの入院時に、LDL-Cが130 mg / dL以上の場合、退院時に薬物療法を開始することを検討できます(参照)。 上記のNCEPガイドライン。).
治療の目標はLDL-Cを下げることであるため、NCEPはLDL-Cレベルを使用して治療反応を開始および評価することを推奨しています。. LDL-Cレベルが利用できない場合のみ、total-Cを使用して治療を監視する必要があります。.
Lovastは、高コレステロール血症と高トリグリセリド血症が主な異常である患者のLDL-Cレベルの上昇を低下させるのに役立つ可能性がありますが(タイプIIb高リポタンパク血症)、主要な異常がカイロミクロンの上昇である条件では研究されていません、VLDLまたはIDL(つまり.、高リポタンパク血症タイプI、III、IV、またはV)。.2 高コレステロール血症または早期心血管疾患の家族歴がある小児患者のコレステロール値のNCEP分類は、以下に要約されています。
カテゴリー。 | Total-C(mg / dL)。 | LDL-C(mg / dL)。 |
許容範囲。 | <170。 | <110。 |
ボーダーライン。 | 170-199。 | 110-129。 |
ハイ。 | ≥200。 | ≥130。 |
思春期にロバスタチンで治療された子供は、成人期に再評価され、LDL-Cの成人の目標を達成するためにコレステロール低下レジメンに適切な変更が加えられるべきです。
患者は、Lovastを投与する前に標準的なコレステロール低下食を摂るべきであり、Lovastによる治療中もこの食を継続する必要があります(参照)。 食事療法の詳細については、NCEP治療ガイドライン。)。. Lovastは食事とともに与えられるべきです。.
成人患者。
通常の推奨開始用量は、夕食とともに1日1回20 mgです。. ロバスタチンの推奨投与範囲は、単回または2回の分割投与で10〜80 mg /日です。最大推奨用量は80 mg /日です。. 用量は、治療の推奨目標に従って個別化する必要があります(参照)。 NCEPガイドライン。 と。 臨床薬理学。)。. 目標を達成するために20%以上のLDLCの削減を必要とする患者(参照。 適応と使用法。)Lovastの20 mg /日に開始する必要があります。. より少ない削減を必要とする患者では、10 mgのロバスタチンの開始用量が考慮される場合があります。. 調整は4週間以上の間隔で行う必要があります。. 10 mgの投与量は情報提供のみを目的としています。. ロバスタチン錠10 mgは市場で入手できますが、Lovastは10 mgの強度で販売されなくなりました。.
コレステロールレベルは定期的に監視する必要があり、コレステロール値が目標範囲を大幅に下回る場合は、ロバストの投与量を減らすことを考慮する必要があります。.
ダナゾール、ジルチアゼム、ドロネダロンまたはベラパミルを服用している患者の投与量。
ダナゾール、ジルチアゼム、ドロネダロン、またはベラパミルをロバスタチンと併用している患者では、治療は10 mgのロバスタチンから始まり、20 mg /日を超えてはなりません(参照)。 臨床薬理学。, 薬物動態。, 警告。, ミオパシー/横紋筋融解症。, 注意:。 薬物相互作用。, その他の薬物相互作用。).
アミオダロンを服用している患者の投与量。
Lovastと同時にアミオダロンを服用している患者では、用量は40 mg /日を超えてはなりません(参照)。 警告。, ミオパシー/横紋筋融解症。 と。 注意:。 薬物相互作用。, その他の薬物相互作用。).
ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症を伴う青年期患者(10〜17歳)。
ロバスタチンの推奨投与範囲は10〜40 mg /日です。最大推奨用量は40 mg /日です。. 用量は、治療の推奨目標に従って個別化する必要があります(参照)。 NCEP小児パネルガイドライン。4, 臨床薬理学。、および。 適応と使用法。)。. 目標を達成するためにLDL-Cを20%以上削減する必要がある患者は、20 mg /日のロバストから開始する必要があります。. より少ない削減を必要とする患者では、10 mgのロバスタチンの開始用量が考慮される場合があります。. 調整は4週間以上の間隔で行う必要があります。.
脂質低下療法の併用。
Lovastは単独で、または胆 ⁇ 酸隔離剤と併用すると効果的です(参照)。 警告。, ミオパシー/横紋筋融解症。 と。 注意:。 薬物相互作用。).
腎不全患者の投与量。
重度の腎不全(クレアチニンクリアランス<30 mL / min)の患者では、20 mg /日を超える投与量の増加を慎重に検討し、必要と思われる場合は慎重に実施する必要があります(参照)。 臨床薬理学。 と。 警告。, ミオパシー/横紋筋融解症。).
この薬の任意の成分に対する過敏症。.
活動性肝疾患または原因不明の血清トランスアミナーゼの上昇(参照) 警告。).
強力なCYP3A4阻害剤との併用投与(例:.、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ポサコナゾール、ボリコナゾール、HIVプロテアーゼ阻害剤、ボセプレビル、テラプレビル、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、テリスロマイシン、ネファゾドン)(参照。 警告。, ミオパシー/横紋筋融解症。).
妊娠と授乳(参照。 注意。, 妊娠と授乳中の母親。)。. アテローム性動脈硬化症は慢性的なプロセスであり、妊娠中の脂質低下薬の中止は、原発性高コレステロール血症の長期治療の結果にほとんど影響を与えないはずです。. さらに、コレステロールとコレステロール生合成経路の他の製品は、ステロイドや細胞膜の合成を含む、胎児の発育に不可欠な要素です。. LovastなどのHMG-CoAレダクターゼの阻害剤がコレステロールの合成およびおそらくコレステロール生合成経路の他の生成物を減少させる能力があるため、Lovastは妊娠中および授乳中の母親には禁 ⁇ です。. Lovastは、そのような患者が妊娠する可能性が非常に低い場合にのみ、出産適齢期の女性に投与されるべきです。. この薬の服用中に患者が妊娠した場合は、Lovastを直ちに中止し、患者に胎児への潜在的な危険性を知らせる必要があります(参照)。 注意。, 妊娠。).
警告。
ミオパシー/横紋筋融解症。
ロバスタチンは、HMG-CoAレダクターゼの他の阻害剤と同様に、クレアチンスキナーゼ(CK)が正常(ULN)の上限の10倍を超えると、筋肉痛、圧痛、または脱力として現れるミオパシーを時折引き起こします。. ミオパシーは、ミオグロビン尿症に続発する急性腎不全の有無にかかわらず、横紋筋融解症の形をとることが多く、まれな死亡者が発生しています。. ミオパシーのリスクは、血漿中の高レベルのHMG-CoAレダクターゼ阻害活性によって増加します。.
他のHMG-CoAレダクターゼ阻害剤と同様に、ミオパシー/横紋筋融解症のリスクは用量に関連しています。. 患者を注意深く監視し、一部の相互作用する薬物が除外された臨床試験(EXCEL)では、48週間毎日20〜40 mgのロバスタチンに無作為化された4933人の患者にミオパシーの症例が1件、80人に無作為化された1649人の患者のうち4例がありました。 mg毎日。.
スタチンの使用に関連する自己免疫性ミオパシーである免疫介在性壊死性ミオパシー(IMNM)のまれな報告があります。. IMNMの特徴は次のとおりです。近位筋力低下と血清クレアチンスキナーゼの上昇。スタチン治療の中止にもかかわらず持続します。重大な炎症なしに壊死性ミオパシーを示す筋肉生検;免疫抑制剤による改善。.
Lovastで治療を開始するすべての患者。, またはそのLovastの用量が増加している。, ミオパシーのリスクについて助言し、原因不明の筋肉痛を迅速に報告するように指示する必要があります。, 特に ⁇ 怠感や発熱を伴う場合、またはロバストを中止した後に筋肉の兆候や症状が続く場合は、圧痛または脱力感。. ミオパシーが診断または疑われる場合は、直ちに乳房療法を中止する必要があります。. ほとんどの場合、治療を直ちに中止すると、筋肉の症状とCKの増加が解消されます。. Lovastによる治療を開始している患者、または用量が増加している患者では、定期的なCK測定が考慮される場合がありますが、そのようなモニタリングがミオパシーを防ぐという保証はありません。.
ロバスタチンによる治療で横紋筋融解症を発症した患者の多くは、通常長期にわたる糖尿病の結果として腎不全を含む複雑な病歴を持っています。. そのような患者はより綿密なモニタリングに値する。. CPKレベルが著しく上昇したり、ミオパシーが診断または疑われる場合は、ロバスト療法を中止する必要があります。. 横紋筋融解症に続発する腎不全の発症に先立つ急性または重 ⁇ な状態を経験している患者には、葉脈療法も一時的に差し控えるべきです。.、敗血症;低血圧;大手術;トラウマ;重度の代謝、内分 ⁇ 、または電解質障害;または制御されていないてんかん。.
ミオパシー/横紋筋融解症のリスクは、ロバスタチンと以下の併用により増加します。
CYP3A4の強力な阻害剤。: ロバスタチンは、HMG-CoAレダクターゼの他のいくつかの阻害剤と同様に、チトクロームP450 3A4(CYP3A4)の基質です。. この代謝経路を阻害する特定の薬物は、ロバスタチンの血漿中濃度を上昇させる可能性があり、ミオパシーのリスクを高める可能性があります。. これらには、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ポサコナゾール、ボリコナゾール、マクロライド系抗生物質エリスロマイシンとクラリスロマイシン、ケトリド抗生物質テリスロマイシン、HIVプロテアーゼ阻害剤、ボセプレビル、テラプレビル、または抗うつ薬ネファゾドンが含まれます。. これらの薬とロバスタチンの併用は禁 ⁇ です。. 強力なCYP3A4阻害剤による短期治療が避けられない場合は、治療中にロバスタチンによる治療を中止する必要があります(参照)。 禁 ⁇ 。; 注意:。 薬物相互作用。).
ゲムフィブロジル。: ロバスタチンとゲムフィブロジルの併用は避けてください。.
その他の脂質低下薬(他のフィブラートまたはナイアシン1 g /日以上)。: 他のフィブラートまたは脂質低下用量(≥1 g /日)のナイアシンにロバスタチンを処方する場合は注意が必要です。これらの薬剤は、単独で投与するとミオパシーを引き起こす可能性があるためです。. ロバスタチンを他のフィブラートまたはナイアシンと組み合わせて使用 することにより、脂質レベルをさらに変化させることの利点は、これらの組み合わせの潜在的なリスクに対して慎重に検討する必要があります。.
シクロスポリン。: シクロスポリンとロバスタチンの使用は避けてください。.
ダナゾール、ジルチアゼム、ドロネダロンまたはベラパミル、高用量のロバスタチン。: ダナゾール、ジルチアゼム、ドロネダロン、またはベラパミルとの併用薬を投与されている患者では、ロバスタチンの用量は毎日20 mgを超えてはなりません。. ダナゾール、ジルチアゼム、ドロネダロン、またはベラパミルを投与されている患者におけるロバスタチンの使用の利点は、これらの組み合わせのリスクと慎重に比較検討する必要があります。.
アミオダロン。: アミオダロンと併用薬を投与されている患者では、ロバスタチンの用量は1日40 mgを超えてはなりません。. 臨床的利益がミオパシーのリスクの増加を上回る可能性が高い場合を除き、アミオダロンと毎日40 mgを超える用量でのロバスタチンの併用は避けてください。. ミオダロンをHMG-CoAレダクターゼ阻害剤クラスの密接に関連するメンバーの高用量と同時に使用すると、ミオパシー/横紋筋融解症のリスクが高まります。.
コルヒチン。: 横紋筋融解症を含むミオパシーの症例は、コルヒチンと同時投与されたロバスタチンで報告されており、コルヒチンとロバスタチンを処方する場合は注意が必要です(参照)。 注意:。 薬物相互作用。).
ラノラジン。: 横紋筋融解症を含むミオパシーのリスクは、ラノラジンの併用投与によって増加する可能性があります。. ロバスタチンの用量調整は、ラノラジンとの同時投与中に考慮される場合があります。.
相互作用するエージェントの処方推奨事項を表VIIにまとめます(参照)。 臨床薬理学。, 薬物動態。; 注意:。 薬物相互作用。; 投与量と投与。).
表VII:ミオパシー/横紋筋融解症のリスクの増加に関連する薬物相互作用。
相互作用するエージェント。 | 規定の推奨事項。 |
強力なCYP3A4阻害剤、例えば.:。 ケトコナゾール。 イトラコナゾール。 ポサコナゾール。 ボリコナゾール。 エリスロマイシン。 クラリスロマイシン。 テリスロマイシン。 HIVプロテアーゼ阻害剤。 ボセプレビル。 テラプレビル。 ネファゾドン。 | ロバスタチンと禁 ⁇ 。 |
ゲムフィブロジル。 シクロスポリン。 | ロバスタチンは避けてください。 |
ダナゾール。 ジルチアゼム。 ドロネダロン。 ベラパミル。 | 毎日20 mgのロバスタチンを超えないでください。 |
アミオダロン。 | 毎日40 mgのロバスタチンを超えないでください。 |
グレープフルーツジュース。 | グレープフルーツジュースは避けてください。 |
肝機能不全。
血清トランスアミナーゼの持続的な増加(正常の上限の3倍以上)は、初期の臨床試験でロバスタチンを少なくとも1年間投与された成人患者の1.9%で発生しました(逆反応を参照)。. これらの患者で薬物が中断または中止されたとき、トランスアミナーゼレベルは通常、ゆっくりと前治療レベルに低下しました。. 増加は通常、ロバスタチンによる治療の開始から3〜12か月後に現れ、黄 ⁇ やその他の臨床症状や症状とは関連していませんでした。. 過敏症の証拠はありませんでした。. EXCEL研究(参照。 臨床薬理学。, 臨床研究。)、48週間にわたる血清トランスアミナーゼの持続的な増加の発生率は、プラセボで0.1%、20 mg /日で0.1%、40 mg /日で0.9%、ロバスタチンの患者では80 mg /日で1.5%でした。. しかし、Lovastの市販後の経験では、症候性肝疾患は全用量でほとんど報告されていません(参照。 逆の反応。).
AFCAPS / TexCAPSでは、アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)またはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)(正常の上限の3倍以上)のいずれかが連続して上昇した参加者の数は、追跡期間の中央値5.1年間で、 Lovastグループとプラセボグループの間で有意差(18 [0.6%]. 11 [0.3%])。. Lovastの開始用量は20 mg /日でした。 Lovastで治療された参加者の50%は、18週目に40 mg /日に滴定されました。. ALTまたはASTのいずれかの連続的な上昇を伴うLovastの18人の参加者のうち、20 mg /日を服用している参加者では11(0.7%)の上昇が発生し、40 mg /日に滴定された参加者では7(0.4%)の上昇が発生しました。. トランスアミナーゼの上昇により、ロバスト群(n = 3,304)の治療から6人(0.2%)の参加者が中止され、プラセボ群(n = 3,301)で4人(0.1%)が中止されました。.
Lovastによる治療を開始する前に肝酵素検査を行い、臨床的に示されるように繰り返すことをお勧めします。.
ロバスタチンを含むスタチンを服用している患者で致命的および非致命的な肝不全のまれな市販後報告があります。. Lovastによる治療中に臨床症状および/または高ビリルビン血症または黄 ⁇ を伴う深刻な肝障害が発生した場合は、直ちに治療を中止してください。. 代替病因が見つからない場合は、Lovastを再起動しないでください。.
薬物は、大量のアルコールを消費したり、肝疾患の過去の病歴がある患者には注意して使用する必要があります。. 活動性肝疾患または原因不明のトランスアミナーゼの上昇は、ロバスタチンの使用に対する禁 ⁇ です。.
他の脂質低下薬と同様に、ロバストによる治療後に血清トランスアミナーゼの適度な(正常の上限の3倍未満)上昇が報告されています(参照)。 逆の反応。)。. これらの変化は、Lovastによる治療の開始直後に現れ、しばしば一過性であり、症状を伴わず、治療の中断は必要ありませんでした。.
注意。
一般的な。
ロバスタチンは、クレアチンホスホキナーゼおよびトランスアミナーゼのレベルを上昇させる可能性があります(参照)。 警告。 と。 逆の反応。)。. これは、ロバスタチンによる治療を受けている患者の胸痛の鑑別診断で考慮されるべきです。.
ホモ接合型家族性高コレステロール血症。
Lovastは、まれなホモ接合性家族性高コレステロール血症の患者には効果が低くなります。これは、これらの患者に機能的なLDL受容体がないためです。. Lovastは血清トランスアミナーゼを上昇させる可能性が高いようです(参照)。 逆の反応。)これらのホモ接合患者で。.
発がん、変異誘発、生殖能力の障害。
マウスを用いた21か月の発がん性試験では、500 mg / kg /日で、男性と女性の両方で肝細胞癌と腺腫の発生率が統計的に有意に増加しました。. この用量は、ロバスタチンの推奨推奨最高用量を与えられたヒトの3〜4倍の総血漿薬物曝露をもたらしました(薬物曝露は、抽出された血漿中の総HMG-CoAレダクターゼ阻害活性として測定されました)。. 腫瘍の増加は20および100 mg / kg /日で見られませんでした。80mg /日の用量で、ヒトの0.3〜2倍の薬物曝露をもたらした用量です。. 肺腺腫の統計的に有意な増加は、ヒトの薬物曝露の約4倍の雌マウスで見られました。. (マウスはmg / kg体重ベースでヒト用量[HD]の300倍を投与されましたが、総阻害活性の血漿レベルは、80 mgのロバストを投与されたヒトよりもマウスで4倍しか高くありませんでした。.)。
ヒトの1〜2倍の曝露で始まるマウスの胃の非腺粘膜のパピローマの発生率の増加がありました。. 腺粘膜は影響を受けませんでした。. 人間の胃には腺粘膜のみが含まれています。.
ラットの24か月の発がん性試験では、80 mg /日のヒト暴露の2〜7倍の薬物暴露で、男性の肝細胞発がん性について陽性用量反応関係がありました(ラットの用量は5、30、180でした) mg / kg /日)。.
ラットにおける甲状腺腫瘍の発生率の増加は、他のHMG-CoAレダクターゼ阻害剤で見られた反応であると思われます。.
このクラスの化学的に類似した薬剤を25週で72週間マウスに投与しました。, 100。, および400 mg / kg体重。, その結果、平均血清薬物レベルは約3になりました。, 15。, ヒトの平均血清薬物濃度の33倍。 (総阻害活性として。) 40 mgの経口投与後。. 肝癌は、高用量の女性と中用量および高用量の男性で有意に増加し、男性では最大発生率は90%でした。. 肝臓の腺腫の発生率は、中用量および高用量の女性で有意に増加した。. 薬物治療はまた、中用量および高用量の男性と女性の肺腺腫の発生率を有意に増加させました。. ハーデリアン腺(げっ歯類の目の腺)の腺腫は、高用量マウスで対照群よりも有意に高かった。.
の変異株を使用した微生物変異原性試験では、変異原性の証拠は観察されなかった。 サルモネラチフィムリウム。 ラットまたはマウスの肝臓の代謝活性化の有無にかかわらず。. さらに、遺伝物質への損傷の証拠は、 in vitro。 ラットまたはマウスの肝細胞を使用したアルカリ溶出アッセイ、V-79哺乳動物細胞前方突然変異研究、および in vitro。 CHO細胞における染色体異常試験、または in vivo。 マウスの骨髄における染色体異常アッセイ。.
薬物関連の精巣 ⁇ 縮、精子形成の減少、精母細胞変性および巨大細胞形成が20 mg / kg /日から始まる犬に見られました。. このクラスの別の薬物でも同様の発見が見られました。. ラットのロバスタチンを用いた研究では、生殖能力に対する薬物関連の影響は見られませんでした。. しかしながら。, このクラスで同様の薬を使用した研究で。, 25 mg / kg体重で34週間治療された雄ラットの生殖能力の低下がありました。, この同じ用量が11週間投与された場合、その後の受胎能研究ではこの効果は観察されませんでした。 (精子形成の全サイクル。, 精巣上体の成熟を含みます。). 180 mg / kg /日で同じレダクターゼ阻害剤で治療されたラットでは、精細管変性(壊死および精原性上皮の喪失)が観察されました。. どちらの研究のラットからの精巣でも微視的な変化は観察されなかった。. これらの所見の臨床的意義は不明確です。.
妊娠。
妊娠カテゴリーX。
見る。 禁 ⁇ 。.
妊婦の安全は確立されていません。.
ロバスタチンは、妊娠中に80 mg / kg /日で投与された妊娠中のマウスおよびラットの子孫に骨格奇形を生成することが示されています(影響を受けたマウス胎児/合計:対照群の4/289と比較して8/307;影響を受けたラット胎児/合計:対照群の2/308と比較して6/324)。. 妊娠80 mg / kg /日の交配前に投与された雌ラットにも、骨格奇形の胎児がありました(影響を受けた胎児/合計:対照群の0/171と比較して1/152)。. マウスの80 mg / kg /日の用量は、体表面積に基づいて人間の用量の7倍であり、ラットでは人間の曝露の5倍になります。
AUCに基づいています。妊娠中のラットでは2の投与量が与えられた。, 20。, または200 mg / kg /日、授乳を通じて治療。, 以下の影響が観察された:新生児死亡率。 (4.1%。, 3.5%。, 46%。, それぞれ。, 対照群の0.6%と比較。) 授乳中の子犬の体重の減少。 (最大5%。, 8%。, 38%。, それぞれ。, コントロール以下。) 死んだ子犬の過剰 ⁇ 骨。 (影響を受ける胎児/合計:0/7。, 1/17。, および11/79。, それぞれ。, コントロールグループの0/5と比較。) 死んだ子犬の骨化の遅れ。 (影響を受ける胎児/合計:0/7。, 0/17。, および1/79。, それぞれ。, コントロールグループの0/5と比較。) 子犬の発達の遅れ。 (200 mg / kg /日の聴覚スタートル応答と20および200 mg / kg /日の自由落下矯正反射の出現の遅延。).
10 mg / kg /日のオープンヒドロキシ酸型ロバスタチンによる皮下注射による新生児ラットの直接投与は、雌ラットの受動的回避学習の遅延をもたらしました。 (基準への8.3試験の平均。, 未処理および車両処理のコントロールの7.3および6.4と比較。; 1週間後の保持に影響はありません。) AUCに基づく80 mg /日のヒト全身曝露の4倍の曝露。雄ラットでは影響は見られなかった。. 妊娠中のウサギに5 mg / kg /日(体表面積に基づく80 mg /日のヒト用量に相当する用量)または15 mg / kg /日の母体毒性用量(3倍)を投与した場合、奇形の証拠は観察されなかった体表面積に基づく80 mg /日のヒト用量)。.
HMG-CoAレダクターゼ阻害剤への子宮内曝露後の先天性異常のまれな臨床報告が受けられました。. ただし、分析では。3 最初の学期中にロバストまたは他の密接に関連するHMG-CoAレダクターゼ阻害剤に暴露された200を超える妊娠の見込みがあり、先天異常の発生率は一般集団で見られるものと同等でした。. この妊娠数は、バックグラウンド発生率を超える先天性異常の3倍以上の増加を除外するのに十分でした。.
Lovastによる母性治療は、コレステロール生合成の前駆体であるメバロネートの胎児レベルを下げる可能性があります。. 無神論は慢性的なプロセスであり、通常、妊娠中の脂質低下薬の中止は、原発性高コレステロール血症に関連する長期的なリスクにほとんど影響を与えません。. これらの理由により、Lovastは妊娠中または妊娠する可能性のある女性には使用しないでください(参照)。 禁 ⁇ 。)。. Lovastは、そのような患者が妊娠する可能性が非常に低く、潜在的な危険性について知らされている場合にのみ、出産の可能性のある女性に投与されるべきです。. 妊娠が認められたらすぐに治療を中止する必要があります。.
授乳中の母親。
ロバスタチンが母乳中に排 ⁇ されるかどうかは不明です。. このクラスの少量の別の薬物が母乳中に排 ⁇ され、授乳中の乳児に深刻な副作用が生じる可能性があるため、Lovastを服用している女性は乳児を授乳しないでください(参照)。 禁 ⁇ 。).
小児用。
10〜17歳のheFH患者の安全性と有効性は、思春期の少年を対象とした48週間の対照臨床試験と、少なくとも1年間の死後の少女を対象とした24週間の対照臨床試験で評価されています。. ロバスタチンで治療された患者は、プラセボで治療された患者と一般的に同様の有害な経験プロファイルを持っていました。. この集団では、40 mgを超える用量は研究されていません。. これらの限られた対照研究では、思春期の少年の成長や性的成熟、または少女の月経周期に検出可能な影響はありませんでした。. 見る。 臨床薬理学。, 臨床研究。 に。 青年期の患者。; 逆の反応。, 青年期の患者。;そして。 投与量と投与。, 青年期の患者。 (10-17歳)ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症。. 青年期の女性は、ロバスタチン療法を受けている間、適切な避妊方法についてカウンセリングを受ける必要があります(参照)。 禁 ⁇ 。 と。 注意。, 妊娠。)。. ロバスタチンは、思春期前の患者や10歳未満の患者では研究されていません。.
老人用。
ロバスタチンを用いた薬物動態研究では、HMG-CoAレダクターゼ阻害活性の平均血漿レベルが、18〜30歳の患者と比較して、70〜78歳の高齢患者で約45%高いことが示されました。; しかしながら。, 高齢者での臨床研究の経験は、この年齢に関連した薬物動態の違いに基づく用量調整は不要であることを示しています。. ロバスタチン(EXCELおよびAFCAPS / TexCAPS)を用いて実施された2つの大規模な臨床試験では、患者の21%(3094/14850)が65歳以上でした。. ロバスタチンの脂質低下効果は、若い患者と比較して少なくとも高齢の患者で同じくらい優れていて、20〜80 mg /日の投与量範囲にわたって安全性に大きな違いはありませんでした(参照)。 臨床薬理学。).
Lovastは一般的に忍容性が良好です。副作用は通常穏やかで一過性です。.
フェーズIII臨床試験。
Lovastで治療された613人の患者を対象とした第III相対照臨床試験では、有害事象プロファイルは、8,245人の患者EXCEL研究で以下に示すものと同様でした(参照)。 ロバスタチンの臨床評価の拡大[EXCEL]研究。).
血清トランスアミナーゼの持続的な増加が指摘されています(参照)。 警告。, 肝機能不全。)。. 患者の約11%は、1回以上の場合にCKレベルの上昇が正常値の少なくとも2倍でした。. 対照剤コレスチラミンの対応する値は9%でした。. これはCKの非心臓画分に起因していました。 CKの大幅な増加が報告されることがあります(参照)。 警告。, ミオパシー/横紋筋融解症。).
ロバスタチン(EXCEL)研究の臨床評価の拡大。
無作為化二重盲検並行48週間のEXCEL研究で、高コレステロール血症(合計C 240-300 mg / dL [6.2-7.8 mmol / L])の患者8,245人でロバストをプラセボと比較しました。. 可能性のある、おそらくまたは確実に薬物関連であると報告された臨床的有害事象を、任意の治療グループで1%以上と報告しました。. 薬物とプラセボの発生率が統計的に異なるイベントはありませんでした。.
プラセボ。 (N = 1663)%。 | Lovast 20 mg q.p.m. (N = 1642)%。 | Lovast 40 mg q.p.m. (N = 1645)%。 | Lovast 20 mg b.i.d. (N = 1646)%。 | Lovast 40 mg b.i.d. (N = 1649)%。 | |
全体としての体。 | |||||
無力症。 | 1.4。 | 1.7。 | 1.4。 | 1.5。 | 1.2。 |
消化器。 | |||||
腹痛。 | 1.6。 | 2.0。 | 2.0。 | 2.2。 | 2.5。 |
便秘。 | 1.9。 | 2.0。 | 3.2。 | 3.2。 | 3.5。 |
下 ⁇ 。 | 2.3。 | 2.6。 | 2.4。 | 2.2。 | 2.6。 |
消化不良。 | 1.9。 | 1.3。 | 1.3。 | 1.0。 | 1.6。 |
⁇ 腸。 | 4.2。 | 3.7。 | 4.3。 | 3.9。 | 4.5。 |
吐き気。 | 2.5。 | 1.9。 | 2.5。 | 2.2。 | 2.2。 |
筋骨格。 | |||||
筋肉のけいれん。 | 0.5。 | 0.6。 | 0.8。 | 1.1。 | 1.0。 |
筋肉痛。 | 1.7。 | 2.6。 | 1.8。 | 2.2。 | 3.0。 |
神経系/精神医学。 | |||||
めまい。 | 0.7。 | 0.7。 | 1.2。 | 0.5。 | 0.5。 |
頭痛。 | 2.7。 | 2.6。 | 2.8。 | 2.1。 | 3.2。 |
皮膚。 | |||||
発疹。 | 0.7。 | 0.8。 | 1.0。 | 1.2。 | 1.3。 |
特別感覚。 | |||||
ぼやけたビジョン。 | 0.8。 | 1.1。 | 0.9。 | 0.9。 | 1.2。 |
薬物治療群の患者の0.5〜1.0%で薬物関連の可能性、おそらくまたは確実であると報告された他の臨床的有害経験を以下に示します。. これらすべてのケースで、薬物とプラセボの発生率は統計的に異ならなかった。. 全体としての体:胸の痛み;消化器:酸逆流、口渇、 ⁇ 吐;筋骨格:脚の痛み、肩の痛み、関節痛;神経系/精神科:不眠症、感覚異常;皮膚:脱毛症、そう ⁇ ;特別な感覚:目の刺激。.
EXCEL研究(参照。 臨床薬理学。, 臨床研究。)、48週間まで治療された患者の4.6%は、臨床または検査室での有害な経験のために中止されました。. プラセボ群の値は2.5%でした。.
空軍/テキサス冠動脈硬化防止研究(AFCAPS / TexCAPS)。
AFCAPS / TexCAPS(参照。 臨床薬理学。, 臨床研究。)20-40 mg /日のロバスト(n = 3,304)またはプラセボ(n = 3,301)で治療された6,605人の参加者が関与し、ロバストで治療されたグループの安全性と忍容性のプロファイルは、プラセボで治療されたグループのプロファイルに匹敵しました追跡期間の中央値5.1年間。. AFCAPS / TexCAPSで報告された不利な経験は、EXCELで報告されたものと同様でした(参照)。 逆の反応。, ロバスタチン(EXCEL)研究の臨床評価の拡大。).
併用療法。
ロバスタチンがコレスチラミンと同時に投与された対照臨床試験では、この併用治療に特有の副作用は観察されませんでした。. 発生した副作用は、ロバスタチンまたはコレスチラミンを使用して以前に報告されたものに限定されていました。. 他の脂質低下剤は、制御された臨床試験中にロバスタチンと併用して投与されませんでした。. 予備データは、ロバスタチンによる治療へのゲムフィブロジルの追加は、ロバスタチンのみで達成されたものよりもLDL-Cの大幅な減少と関連していないことを示唆しています。. 制御されていない臨床試験では、ミオパシーを発症した患者のほとんどは、シクロスポリン、ゲムフィブロジルまたはナイアシン(ニコチン酸)との併用療法を受けていました。. ロバスタチンとシクロスポリンまたはゲムフィブロジルの併用は避けてください。. 他のフィブラートまたは脂質低下用量(≥1 g /日)のナイアシンとロバスタチンを処方する場合は注意が必要です(参照)。 警告。, ミオパシー/横紋筋融解症。).
このクラスの薬物では、以下の影響が報告されています。. 以下にリストされているすべての効果が必ずしもロバスタチン療法に関連しているわけではありません。.
骨格:。 筋肉のけいれん、筋肉痛、ミオパシー、横紋筋融解症、関節痛。.
スタチンの使用に関連する免疫媒介性壊死性ミオパシーのまれな報告があります(参照)。 警告。, ミオパシー/横紋筋融解症。).
神経学的:。 特定の脳神経の機能不全(味の変化、眼球外運動の障害、顔面麻痺を含む)、振戦、めまい、めまい、感覚異常、末 ⁇ 神経障害、末 ⁇ 神経麻痺、精神障害、不安、不眠症、うつ病。.
認知障害のまれな市販後報告があります(例:.、記憶喪失、物忘れ、健忘症、記憶障害、混乱)スタチンの使用に関連。. これらの認知問題はすべてのスタチンで報告されています。. レポートは一般に非深刻であり、スタチンの中止時に可逆的であり、症状の発症までの時間は変動します(1日から数年)および症状の解決(中央値3週間)。.
過敏反応:。 明らかな過敏症症候群はまれに報告されており、これには次の特徴の1つ以上が含まれています:アナフィラキシー。, 血管浮腫。, 紅斑性症候群。, 多筋痛リウマチ。, 皮膚筋炎。, 血管炎。, 紫斑。, 血小板減少症。, 白血球減少症。, 溶血性貧血。, 陽性ANA。, ESRの増加。, 好酸球増加症。, 関節炎。, 関節痛。, じんましん。, 無力症。, 光線過敏症。, 熱。, 悪寒。, フラッシング。, ⁇ 怠感。, 呼吸困難。, 毒性の表皮壊死症。, 多形紅斑。, スティーブンス・ジョンソン症候群を含む。.
消化管:。 ⁇ 炎、肝炎、慢性活動性肝炎、胆 ⁇ うっ滞性黄 ⁇ 、肝臓の脂肪変化;まれに、肝硬変、劇症肝壊死、肝腫。拒食症、 ⁇ 吐、致命的および非致命的な肝不全。.
皮膚:。 脱毛症、そう ⁇ 。. さまざまな皮膚の変化(例:.、結節、変色、皮膚/粘膜の乾燥、髪/爪の変化)が報告されています。.
生殖:。 女性化乳房、性欲の喪失、勃起不全。.
目:。 白内障(レンズ混 ⁇ )、眼 ⁇ の進行。.
実験室の異常。
上昇したトランスアミナーゼ、アルカリホスファターゼ、 ⁇ -グルタミルトランスペプチダーゼ、ビリルビン;甲状腺機能異常。.
青年期患者(10〜17歳)。
48週間の対照研究で、heFHを使用した思春期の少年を対象に。 (n = 132。) そして、heFHで少なくとも1年の死後の女の子を対象とした24週間の対照研究。 (n = 54。) Lovastで治療されたグループの安全性と忍容性プロファイル。 (毎日10〜40 mg。) 一般にプラセボで治療されたグループのそれと同様でした。 (見る。 臨床薬理学。, 青年期の患者と予防における臨床試験。, 小児用。).
マウスへのロバストの経口投与後、観察された致死量の中央値は> 15 g /m²でした。.
5人の健康な人間のボランティアが、臨床的に重要な有害な経験なしに、1回の投与で最大200 mgのロバスタチンを受け取りました。. 偶発的な過剰摂取のいくつかのケースが報告されています。特定の症状を示した患者はおらず、すべての患者は後遺症なしに回復した。. 服用した最大用量は5〜6 gでした。.
さらなる経験が得られるまで、Lovastによる過剰摂取の特定の治療は推奨されません。.
人間のロバスタチンとその代謝産物の透析性は現在知られていません。.
Dosage in Patients taking Amiodarone
In patients taking amiodarone concomitantly with Lovast, the dose should not exceed 40 mg/day (see WARNINGS, Myopathy/Rhabdomyolysis and PRECAUTIONS: DRUG INTERACTIONS, Other Drug Interactions).
Adolescent Patients (10-17 years of age) with Heterozygous Familial Hypercholesterolemia
The recommended dosing range of lovastatin is 10-40 mg/day; the maximum recommended dose is 40 mg/day. Doses should be individualized according to the recommended goal of therapy (see NCEP Pediatric Panel Guidelines4, CLINICAL PHARMACOLOGY, and INDICATIONS AND USAGE). Patients requiring reductions in LDL-C of 20% or more to achieve their goal should be started on 20 mg/day of Lovast. A starting dose of 10 mg of lovastatin may be considered for patients requiring smaller reductions. Adjustments should be made at intervals of 4 weeks or more.
Concomitant Lipid-Lowering Therapy
Lovast is effective alone or when used concomitantly with bile-acid sequestrants (see WARNINGS, Myopathy/Rhabdomyolysis and PRECAUTIONS: DRUG INTERACTIONS).
Dosage in Patients with Renal Insufficiency
In patients with severe renal insufficiency (creatinine clearance < 30 mL/min), dosage increases above 20 mg/day should be carefully considered and, if deemed necessary, implemented cautiously (see CLINICAL PHARMACOLOGY and WARNINGS, Myopathy/Rhabdomyolysis).
HOW SUPPLIED
No. 8123 — Tablets Lovast 20 mg are blue, octagonal tablets, coded MSD 731 on one side and plain on the other. They are supplied as follows:
NDC 0006-0731-61 unit of use bottles of 60.
No. 8124 — Tablets Lovast 40 mg are green, octagonal tablets, coded MSD 732 on one side and plain on the other. They are supplied as follows:
NDC 0006-0732-61 unit of use bottles of 60.
Storage
Store at 20-25°C (68-77°F). Tablets Lovast must be protected from light and stored in a well-closed, light-resistant container.
REFERENCES
2 Classification of Hyperlipoproteinemias
4 National Cholesterol Education Program (NCEP): Highlights of the Report of the Expert Panel on Blood Cholesterol Levels in Children and Adolescents. Pediatrics. 89(3):495-501. 1992.
By: Mylan Pharmaceuticals Inc. Morgantown, WV 26505, USA OR Mylan Pharmaceuticals ULC, Etobicoke, Ontario, Canada M8Z 2S6. Revised: 10/2012
Side Effects & Drug InteractionsSIDE EFFECTS
Lovast is generally well tolerated; adverse reactions usually have been mild and transient.
Phase III Clinical Studies
In Phase III controlled clinical studies involving 613 patients treated with Lovast, the adverse experience profile was similar to that shown below for the 8,245-patient EXCEL study (see Expanded Clinical Evaluation of Lovastatin [EXCEL] Study).
Persistent increases of serum transaminases have been noted (see WARNINGS, Liver Dysfunction). About 11% of patients had elevations of CK levels of at least twice the normal value on one or more occasions. The corresponding values for the control agent cholestyramine was 9 percent. This was attributable to the noncardiac fraction of CK. Large increases in CK have sometimes been reported (see WARNINGS, Myopathy/Rhabdomyolysis).
Expanded Clinical Evaluation of Lovastatin (EXCEL) Study
Lovast was compared to placebo in 8,245 patients with hypercholesterolemia (total-C 240-300 mg/dL [6.2-7.8 mmol/L]) in the randomized, double-blind, parallel, 48-week EXCEL study. Clinical adverse experiences reported as possibly, probably or definitely drug-related in ≥ 1% in any treatment group are shown in the table below. For no event was the incidence on drug and placebo statistically different.
Placebo (N = 1663) % | Lovast 20 mg q.p.m. (N = 1642) % | Lovast 40 mg q.p.m. (N = 1645) % | Lovast 20 mg b.i.d. (N = 1646) % | Lovast 40 mg b.i.d. (N = 1649) % | |
Body As a Whole | |||||
Asthenia | 1.4 | 1.7 | 1.4 | 1.5 | 1.2 |
Gastrointestinal | |||||
Abdominal pain | 1.6 | 2.0 | 2.0 | 2.2 | 2.5 |
Constipation | 1.9 | 2.0 | 3.2 | 3.2 | 3.5 |
Diarrhea | 2.3 | 2.6 | 2.4 | 2.2 | 2.6 |
Dyspepsia | 1.9 | 1.3 | 1.3 | 1.0 | 1.6 |
Flatulence | 4.2 | 3.7 | 4.3 | 3.9 | 4.5 |
Nausea | 2.5 | 1.9 | 2.5 | 2.2 | 2.2 |
Musculoskeletal | |||||
Muscle cramps | 0.5 | 0.6 | 0.8 | 1.1 | 1.0 |
Myalgia | 1.7 | 2.6 | 1.8 | 2.2 | 3.0 |
Nervous System/ Psychiatric | |||||
Dizziness | 0.7 | 0.7 | 1.2 | 0.5 | 0.5 |
Headache | 2.7 | 2.6 | 2.8 | 2.1 | 3.2 |
Skin | |||||
Rash | 0.7 | 0.8 | 1.0 | 1.2 | 1.3 |
Special Senses | |||||
Blurred vision | 0.8 | 1.1 | 0.9 | 0.9 | 1.2 |
Other clinical adverse experiences reported as possibly, probably or definitely drug-related in 0.5 to 1.0 percent of patients in any drug-treated group are listed below. In all these cases the incidence on drug and placebo was not statistically different. Body as a Whole: chest pain; Gastrointestinal: acid regurgitation, dry mouth, vomiting; Musculoskeletal: leg pain, shoulder pain, arthralgia; Nervous System/Psychiatric: insomnia, paresthesia; Skin: alopecia, pruritus; Special Senses: eye irritation.
In the EXCEL study (see CLINICAL PHARMACOLOGY, Clinical Studies), 4.6% of the patients treated up to 48 weeks were discontinued due to clinical or laboratory adverse experiences which were rated by the investigator as possibly, probably or definitely related to therapy with Lovast. The value for the placebo group was 2.5%.
Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study (AFCAPS/TexCAPS)
In AFCAPS/TexCAPS (see CLINICAL PHARMACOLOGY, Clinical Studies) involving 6,605 participants treated with 20-40 mg/day of Lovast (n=3,304) or placebo (n=3,301), the safety and tolerability profile of the group treated with Lovast was comparable to that of the group treated with placebo during a median of 5.1 years of follow-up. The adverse experiences reported in AFCAPS/TexCAPS were similar to those reported in EXCEL (see ADVERSE REACTIONS, Expanded Clinical Evaluation of Lovastatin (EXCEL) Study).
Concomitant Therapy
In controlled clinical studies in which lovastatin was administered concomitantly with cholestyramine, no adverse reactions peculiar to this concomitant treatment were observed. The adverse reactions that occurred were limited to those reported previously with lovastatin or cholestyramine. Other lipid-lowering agents were not administered concomitantly with lovastatin during controlled clinical studies. Preliminary data suggests that the addition of gemfibrozil to therapy with lovastatin is not associated with greater reduction in LDL-C than that achieved with lovastatin alone. In uncontrolled clinical studies, most of the patients who have developed myopathy were receiving concomitant therapy with cyclosporine, gemfibrozil or niacin (nicotinic acid). The combined use of lovastatin with cyclosporine or gemfibrozil should be avoided. Caution should be used when prescribing other fibrates or lipid-lowering doses ( ≥ 1 g/day) of niacin with lovastatin (see WARNINGS, Myopathy/Rhabdomyolysis).
The following effects have been reported with drugs in this class. Not all the effects listed below have necessarily been associated with lovastatin therapy.
Skeletal: muscle cramps, myalgia, myopathy, rhabdomyolysis, arthralgias.
There have been rare reports of immune-mediated necrotizing myopathy associated with statin use (see WARNINGS, Myopathy/Rhabdomyolysis).
Neurological: dysfunction of certain cranial nerves (including alteration of taste, impairment of extraocular movement, facial paresis), tremor, dizziness, vertigo, paresthesia, peripheral neuropathy, peripheral nerve palsy, psychic disturbances, anxiety, insomnia, depression.
There have been rare postmarketing reports of cognitive impairment (e.g., memory loss, forgetfulness, amnesia, memory impairment, confusion) associated with statin use. These cognitive issues have been reported for all statins. The reports are generally nonserious, and reversible upon statin discontinuation, with variable times to symptom onset (1 day to years) and symptom resolution (median of 3 weeks).
Hypersensitivity Reactions: An apparent hypersensitivity syndrome has been reported rarely which has included one or more of the following features: anaphylaxis, angioedema, lupus erythematous-like syndrome, polymyalgia rheumatica, dermatomyositis, vasculitis, purpura, thrombocytopenia, leukopenia, hemolytic anemia, positive ANA, ESR increase, eosinophilia, arthritis, arthralgia, urticaria, asthenia, photosensitivity, fever, chills, flushing, malaise, dyspnea, toxic epidermal necrolysis, erythema multiforme, including Stevens-Johnson syndrome.
Gastrointestinal: pancreatitis, hepatitis, including chronic active hepatitis, cholestatic jaundice, fatty change in liver; and rarely, cirrhosis, fulminant hepatic necrosis, and hepatoma; anorexia, vomiting, fatal and non-fatal hepatic failure.
Skin: alopecia, pruritus. A variety of skin changes (e.g., nodules, discoloration, dryness of skin/mucous membranes, changes to hair/nails) have been reported.
Reproductive: gynecomastia, loss of libido, erectile dysfunction.
Eye: progression of cataracts (lens opacities), ophthalmoplegia.
Laboratory Abnormalities
elevated transaminases, alkaline phosphatase, γ-glutamyl transpeptidase, and bilirubin; thyroid function abnormalities.
Adolescent Patients (ages 10-17 years)
In a 48-week controlled study in adolescent boys with heFH (n=132) and a 24-week controlled study in girls who were at least 1 year post-menarche with heFH (n=54), the safety and tolerability profile of the groups treated with Lovast (10 to 40 mg daily) was generally similar to that of the groups treated with placebo (see CLINICAL PHARMACOLOGY, Clinical Studies in Adolescent Patients and PRECAUTIONS, Pediatric Use).
DRUG INTERACTIONS
CYP3A4 Interactions
Lovastatin is metabolized by CYP3A4 but has no CYP3A4 inhibitory activity; therefore it is not expected to affect the plasma concentrations of other drugs metabolized by CYP3A4. Strong inhibitors of CYP3A4 (e.g., itraconazole, ketoconazole, posaconazole, voriconazole, clarithromycin, telithromycin, HIV protease inhibitors, boceprevir, telaprevir, nefazodone, and erythromycin), and grapefruit juice increase the risk of myopathy by reducing the elimination of lovastatin. (See CONTRAINDICATIONS, WARNINGS, Myopathy/Rhabdomyolysis, and CLINICAL PHARMACOLOGY, Pharmacokinetics.)
Interactions With Lipid-Lowering Drugs That Can Cause Myopathy When Given Alone
The risk of myopathy is also increased by the following lipid-lowering drugs that are not strong CYP3A4 inhibitors, but which can cause myopathy when given alone.
See WARNINGS, Myopathy/Rhabdomyolysis.
Gemfibrozil
Other fibrates
Niacin (nicotinic acid) ( ≥ 1 g/day)
Other Drug Interactions
Cyclosporine: The risk of myopathy/rhabdomyolysis is increased by concomitant administration of cyclosporine (see WARNINGS, Myopathy/Rhabdomyolysis).
Danazol, Diltiazem, Dronedarone or Verapamil: The risk of myopathy/rhabdomyolysis is increased by concomitant administration of danazol, diltiazem, dronedarone or verapamil particularly with higher doses of lovastatin (see WARNINGS, Myopathy/Rhabdomyolysis; CLINICAL PHARMACOLOGY, Pharmacokinetics).
Amiodarone: The risk of myopathy/rhabdomyolysis is increased when amiodarone is used concomitantly with a closely related member of the HMG-CoA reductase inhibitor class (see WARNINGS, Myopathy/Rhabdomyolysis).
Coumarin Anticoagulants: In a small clinical trial in which lovastatin was administered to warfarin treated patients, no effect on prothrombin time was detected. However, another HMG-CoA reductase inhibitor has been found to produce a less than two-second increase in prothrombin time in healthy volunteers receiving low doses of warfarin. Also, bleeding and/or increased prothrombin time have been reported in a few patients taking coumarin anticoagulants concomitantly with lovastatin. It is recommended that in patients taking anticoagulants, prothrombin time be determined before starting lovastatin and frequently enough during early therapy to insure that no significant alteration of prothrombin time occurs. Once a stable prothrombin time has been documented, prothrombin times can be monitored at the intervals usually recommended for patients on coumarin anticoagulants. If the dose of lovastatin is changed, the same procedure should be repeated. Lovastatin therapy has not been associated with bleeding or with changes in prothrombin time in patients not taking anticoagulants.
Colchicine: Cases of myopathy, including rhabdomyolysis, have been reported with lovastatin coadministered with colchicine. See WARNINGS, Myopathy/Rhabdomyolysis.
Ranolazine: The risk of myopathy, including rhabdomyolysis, may be increased by concomitant administration of ranolazine. See WARNINGS, Myopathy/Rhabdomyolysis.
Propranolol: In normal volunteers, there was no clinically significant pharmacokinetic or pharmacodynamic interaction with concomitant administration of single doses of lovastatin and propranolol.
Digoxin: In patients with hypercholesterolemia, concomitant administration of lovastatin and digoxin resulted in no effect on digoxin plasma concentrations.
Oral Hypoglycemic Agents: In pharmacokinetic studies of Lovast in hypercholesterolemic noninsulin dependent diabetic patients, there was no drug interaction with glipizide or with chlorpropamide (see CLINICAL PHARMACOLOGY, Clinical Studies).
Endocrine Function
Increases in HbA1c and fasting serum glucose levels have been reported with HMG-CoA reductase inhibitors, including Lovast.
HMG-CoA reductase inhibitors interfere with cholesterol synthesis and as such might theoretically blunt adrenal and/or gonadal steroid production. Results of clinical trials with drugs in this class have been inconsistent with regard to drug effects on basal and reserve steroid levels. However, clinical studies have shown that lovastatin does not reduce basal plasma cortisol concentration or impair adrenal reserve, and does not reduce basal plasma testosterone concentration. Another HMG-CoA reductase inhibitor has been shown to reduce the plasma testosterone response to HCG. In the same study, the mean testosterone response to HCG was slightly but not significantly reduced after treatment with lovastatin 40 mg daily for 16 weeks in 21 men. The effects of HMG-CoA reductase inhibitors on male fertility have not been studied in adequate numbers of male patients. The effects, if any, on the pituitarygonadal axis in pre-menopausal women are unknown. Patients treated with lovastatin who develop clinical evidence of endocrine dysfunction should be evaluated appropriately. Caution should also be exercised if an HMG-CoA reductase inhibitor or other agent used to lower cholesterol levels is administered to patients also receiving other drugs (e.g., spironolactone, cimetidine) that may decrease the levels or activity of endogenous steroid hormones.
CNS Toxicity
Lovastatin produced optic nerve degeneration (Wallerian degeneration of retinogeniculate fibers) in clinically normal dogs in a dose-dependent fashion starting at 60 mg/kg/day, a dose that produced mean plasma drug levels about 30 times higher than the mean drug level in humans taking the highest recommended dose (as measured by total enzyme inhibitory activity). Vestibulocochlear Wallerian-like degeneration and retinal ganglion cell chromatolysis were also seen in dogs treated for 14 weeks at 180 mg/kg/day, a dose which resulted in a mean plasma drug level (Cmax) similar to that seen with the 60 mg/kg/day dose.
CNS vascular lesions, characterized by perivascular hemorrhage and edema, mononuclear cell infiltration of perivascular spaces, perivascular fibrin deposits and necrosis of small vessels, were seen in dogs treated with lovastatin at a dose of 180 mg/kg/day, a dose which produced plasma drug levels (Cmax) which were about 30 times higher than the mean values in humans taking 80 mg/day.
Similar optic nerve and CNS vascular lesions have been observed with other drugs of this class.
Cataracts were seen in dogs treated for 11 and 28 weeks at 180 mg/kg/day and 1 year at 60 mg/kg/day.
Warnings & PrecautionsWARNINGS
Myopathy/Rhabdomyolysis
Lovastatin, like other inhibitors of HMG-CoA reductase, occasionally causes myopathy manifested as muscle pain, tenderness or weakness with creatine kinase (CK) above ten times the upper limit of normal (ULN). Myopathy sometimes takes the form of rhabdomyolysis with or without acute renal failure secondary to myoglobinuria, and rare fatalities have occurred. The risk of myopathy is increased by high levels of HMG-CoA reductase inhibitory activity in plasma.
As with other HMG-CoA reductase inhibitors, the risk of myopathy/rhabdomyolysis is dose related. In a clinical study (EXCEL) in which patients were carefully monitored and some interacting drugs were excluded, there was one case of myopathy among 4933 patients randomized to lovastatin 20- 40 mg daily for 48 weeks, and 4 among 1649 patients randomized to 80 mg daily.
There have been rare reports of immune-mediated necrotizing myopathy (IMNM), an autoimmune myopathy, associated with statin use. IMNM is characterized by: proximal muscle weakness and elevated serum creatine kinase, which persist despite discontinuation of statin treatment; muscle biopsy showing necrotizing myopathy without significant inflammation; improvement with immunosuppressive agents.
All patients starting therapy with Lovast, or whose dose of Lovast is being increased, should be advised of the risk of myopathy and told to report promptly any unexplained muscle pain, tenderness or weakness particularly if accompanied by malaise or fever or if muscle signs and symptoms persist after discontinuing Lovast. Lovast therapy should be discontinued immediately if myopathy is diagnosed or suspected. In most cases, muscle symptoms and CK increases resolved when treatment was promptly discontinued. Periodic CK determinations may be considered in patients starting therapy with Lovast or whose dose is being increased, but there is no assurance that such monitoring will prevent myopathy.
Many of the patients who have developed rhabdomyolysis on therapy with lovastatin have had complicated medical histories, including renal insufficiency usually as a consequence of long-standing diabetes mellitus. Such patients merit closer monitoring. Lovast therapy should be discontinued if markedly elevated CPK levels occur or myopathy is diagnosed or suspected. Lovast therapy should also be temporarily withheld in any patient experiencing an acute or serious condition predisposing to the development of renal failure secondary to rhabdomyolysis, e.g., sepsis; hypotension; major surgery; trauma; severe metabolic, endocrine, or electrolyte disorders; or uncontrolled epilepsy.
The risk of myopathy/rhabdomyolysis is increased by concomitant use of lovastatin with the following:
Strong inhibitors of CYP3A4: Lovastatin, like several other inhibitors of HMG-CoA reductase, is a substrate of cytochrome P450 3A4 (CYP3A4). Certain drugs which inhibit this metabolic pathway can raise the plasma levels of lovastatin and may increase the risk of myopathy. These include itraconazole, ketoconazole, posaconazole, voriconazole, the macrolide antibiotics erythromycin and clarithromycin, the ketolide antibiotic telithromycin, HIV protease inhibitors, boceprevir, telaprevir, or the antidepressant nefazodone. Combination of these drugs with lovastatin is contraindicated. If short-term treatment with strong CYP3A4 inhibitors is unavoidable, therapy with lovastatin should be suspended during the course of treatment (see CONTRAINDICATIONS; PRECAUTIONS: DRUG INTERACTIONS).
Gemfibrozil: The combined use of lovastatin with gemfibrozil should be avoided.
Other lipid-lowering drugs (other fibrates or ≥ 1 g/day of niacin): Caution should be used when prescribing other fibrates or lipid-lowering doses ( ≥ 1 g/day) of niacin with lovastatin, as these agents can cause myopathy when given alone. The benefit of further alterations in lipid levels by the combined use of lovastatin with other fibrates or niacin should be carefully weighed against the potential risks of these combinations.
Cyclosporine: The use of lovastatin with cyclosporine should be avoided.
Danazol, diltiazem, dronedarone or verapamil with higher doses of lovastatin:
Amiodarone: The dose of lovastatin should not exceed 40 mg daily in patients receiving concomitant medication with amiodarone. The combined use of lovastatin at doses higher than 40 mg daily with amiodarone should be avoided unless the clinical benefit is likely to outweigh the increased risk of myopathy. The risk of myopathy/rhabdomyolysis is increased when amiodarone is used concomitantly with higher doses of a closely related member of the HMG-CoA reductase inhibitor class.
Colchicine: Cases of myopathy, including rhabdomyolysis, have been reported with lovastatin coadministered with colchicine, and caution should be exercised when prescribing lovastatin with colchicine (see PRECAUTIONS: DRUG INTERACTIONS).
Ranolazine: The risk of myopathy, including rhabdomyolysis, may be increased by concomitant administration of ranolazine. Dose adjustment of lovastatin may be considered during coadministration with ranolazine.
Prescribing recommendations for interacting agents are summarized in Table VII (see also CLINICAL PHARMACOLOGY, Pharmacokinetics; PRECAUTIONS: DRUG INTERACTIONS; DOSAGE AND ADMINISTRATION).
Table VII: Drug Interactions Associated with Increased Risk of Myopathy/Rhabdomyolysis
Interacting Agents | Prescribing Recommendations |
Strong CYP3A4 inhibitors, e.g.: Ketoconazole Itraconazole Posaconazole Voriconazole Erythromycin Clarithromycin Telithromycin HIV protease inhibitors Boceprevir Telaprevir Nefazodone | Contraindicated with lovastatin |
Gemfibrozil Cyclosporine | Avoid with lovastatin |
Danazol Diltiazem Dronedarone Verapamil | Do not exceed 20 mg lovastatin daily |
Amiodarone | Do not exceed 40 mg lovastatin daily |
Grapefruit juice | Avoid grapefruit juice |
Liver Dysfunction
Persistent increases (to more than 3 times the upper limit of normal) in serum transaminases occurred in 1.9% of adult patients who received lovastatin for at least one year in early clinical trials (see ADVERSE REACTIONS). When the drug was interrupted or discontinued in these patients, the transaminase levels usually fell slowly to pretreatment levels. The increases usually appeared 3 to 12 months after the start of therapy with lovastatin, and were not associated with jaundice or other clinical signs or symptoms. There was no evidence of hypersensitivity. In the EXCEL study (see CLINICAL PHARMACOLOGY, Clinical Studies), the incidence of persistent increases in serum transaminases over 48 weeks was 0.1% for placebo, 0.1% at 20 mg/day, 0.9% at 40 mg/day, and 1.5% at 80 mg/day in patients on lovastatin. However, in post-marketing experience with Lovast, symptomatic liver disease has been reported rarely at all dosages (see ADVERSE REACTIONS).
In AFCAPS/TexCAPS, the number of participants with consecutive elevations of either alanine aminotransferase (ALT) or aspartate aminotransferase (AST) ( > 3 times the upper limit of normal), over a median of 5.1 years of follow-up, was not significantly different between the Lovast and placebo groups (18 [0.6%] vs. 11 [0.3%]). The starting dose of Lovast was 20 mg/day; 50% of the Lovast treated participants were titrated to 40 mg/day at Week 18. Of the 18 participants on Lovast with consecutive elevations of either ALT or AST, 11 (0.7%) elevations occurred in participants taking 20 mg/day, while 7 (0.4%) elevations occurred in participants titrated to 40 mg/day. Elevated transaminases resulted in discontinuation of 6 (0.2%) participants from therapy in the Lovast group (n=3,304) and 4 (0.1%) in the placebo group (n=3,301).
It is recommended that liver enzyme tests be obtained prior to initiating therapy with Lovast and repeated as clinically indicated.
There have been rare postmarketing reports of fatal and non-fatal hepatic failure in patients taking statins, including lovastatin. If serious liver injury with clinical symptoms and/or hyperbilirubinemia or jaundice occurs during treatment with Lovast, promptly interrupt therapy. If an alternate etiology is not found do not restart Lovast.
The drug should be used with caution in patients who consume substantial quantities of alcohol and/or have a past history of liver disease. Active liver disease or unexplained transaminase elevations are contraindications to the use of lovastatin.
As with other lipid-lowering agents, moderate (less than three times the upper limit of normal) elevations of serum transaminases have been reported following therapy with Lovast (see ADVERSE REACTIONS). These changes appeared soon after initiation of therapy with Lovast, were often transient, were not accompanied by any symptoms and interruption of treatment was not required.
PRECAUTIONS
General
Lovastatin may elevate creatine phosphokinase and transaminase levels (see WARNINGS and ADVERSE REACTIONS). This should be considered in the differential diagnosis of chest pain in a patient on therapy with lovastatin.
Homozygous Familial Hypercholesterolemia
Lovast is less effective in patients with the rare homozygous familial hypercholesterolemia, possibly because these patients have no functional LDL receptors. Lovast appears to be more likely to raise serum transaminases (see ADVERSE REACTIONS) in these homozygous patients.
Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment of Fertility
In a 21-month carcinogenic study in mice, there was a statistically significant increase in the incidence of hepatocellular carcinomas and adenomas in both males and females at 500 mg/kg/day. This dose produced a total plasma drug exposure 3 to 4 times that of humans given the highest recommended dose of lovastatin (drug exposure was measured as total HMG-CoA reductase inhibitory activity in extracted plasma). Tumor increases were not seen at 20 and 100 mg/kg/day, doses that produced drug exposures of 0.3 to 2 times that of humans at the 80 mg/day dose. A statistically significant increase in pulmonary adenomas was seen in female mice at approximately 4 times the human drug exposure. (Although mice were given 300 times the human dose [HD] on a mg/kg body weight basis, plasma levels of total inhibitory activity were only 4 times higher in mice than in humans given 80 mg of Lovast.)
There was an increase in incidence of papilloma in the non-glandular mucosa of the stomach of mice beginning at exposures of 1 to 2 times that of humans. The glandular mucosa was not affected. The human stomach contains only glandular mucosa.
In a 24-month carcinogenicity study in rats, there was a positive dose response relationship for hepatocellular carcinogenicity in males at drug exposures between 2-7 times that of human exposure at 80 mg/day (doses in rats were 5, 30 and 180 mg/kg/day).
An increased incidence of thyroid neoplasms in rats appears to be a response that has been seen with other HMG-CoA reductase inhibitors.
A chemically similar drug in this class was administered to mice for 72 weeks at 25, 100, and 400 mg/kg body weight, which resulted in mean serum drug levels approximately 3, 15, and 33 times higher than the mean human serum drug concentration (as total inhibitory activity) after a 40 mg oral dose. Liver carcinomas were significantly increased in high dose females and mid- and high dose
However, we will provide data for each active ingredient