コンポーネント：
治療オプション：
Militian Inessa Mesropovna 、薬局による医学的評価、 最終更新日：26.06.2023
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同じ成分を持つトップ20の薬：
再発または耐火性、低グレードまたは ⁇ 胞性NHL。
ゼバマブは、再発または難治性、低悪性度または ⁇ 胞性B細胞非ホジキンリンパ腫(NHL)の治療に使用されます。.
以前は未処理の ⁇ 胞性NHL。
ゼバマブは、一次化学療法に対して部分的または完全な反応を達成した患者の未治療の卵胞NHLの治療に適応されます。.
推奨投与スケジュール。
- 図に概説されているように、ゼバマブ治療計画を管理します。.
- 血小板数を少なくとも6週間以上150,000 /mm³以上に回復した後、最短化学療法の最後の投与後、12週間以内にゼバマブ治療レジメンを開始します。.
- ⁇ 生対策への即時アクセスが可能な施設でのみRituxan / Zevamabを管理します。.
投与スケジュールの概要。
ゼバマブ治療レジメンの投与量と投与。
1日目。
- リツキシマブ注入前に、経口的にアセトアミノフェン650 mgおよび経口的にジフェンヒドラミン50 mgを前投薬します。.
- リツキシマブ250 mg /m²を50 mg / hrの初期速度で静脈内投与します。. 輸液反応がない場合は、30分ごとに50 mg / hr刻みで注入速度を最大400 mg / hrまでエスカレートします。. リツキシマブを他の薬と混合または希釈しないでください。.
- 深刻な注入反応のためにリツキシマブ注入を直ちに停止し、ゼバマブ治療計画を中止します。.
- 持続的に遅くなるか、リツキシマブ注入を中断して、それほど重症でない注入反応を引き起こします。. 症状が改善した場合は、以前の半分の速度で注入を続けます。.
7日目、8日目、または9日目。
- リツキシマブ注入前に、経口的にアセトアミノフェン650 mgおよび経口的にジフェンヒドラミン50 mgを前投薬します。.
- リツキシマブ250 mg /m²を100 mg / hrの初期速度で静脈内投与します。. 許容範囲内で、30分間隔で100 mg / hrずつ増加させ、最大400 mg / hrまで増加させます。. 治療の1日目のリツキシマブ注入中に注入反応が発生した場合は、リツキシマブを初期速度50 mg / hrで投与し、注入速度を30分ごとに50 mg / hrずつ段階的に最大400 mg / hrまでエスカレートします。.
- リツキシマブ注入完了後4時間以内に、自由に流れる静脈ラインからY-90ゼバマブ注射を投与します。. シリンジと注入ポートの間に0.22ミクロンの低タンパク質結合インラインフィルターを使用します。. 注射後、少なくとも10 mLの通常の生理食塩水でラインを洗い流します。.
- 血小板数が150,000 /mm³以上の場合。 Y-90ゼバマブを10分かけて、実際の体重1 kgあたり0.4 mCi(14.8 MBq / kg)のY-90 0.4 mCiの用量で静脈内注射します。.
- 血小板数が100,000以上149,000 /mm³以下の場合、 再発または難治性の患者では、実際の体重1 kgあたりY-90 0.3 mCi(11.1 MBq / kg)の用量で静脈内注射としてY-90ゼバマブを10分以上投与します。.
- 患者の体重に関係なく、32 mCi(1184 MBq)Y-90ゼバマブ用量を超えて投与しないでください。.
- Y-90ゼバマブの注射中の血管外漏出の証拠がないか、患者を注意深く監視します。. 輸液の症状や症状が発生した場合は、すぐに輸液を中止し、別の手足から再開してください。.
放射性標識Y-90ゼバマブ用量の準備方法。
Yttrium-90(Y-90)Zevamabの準備には、明確にラベルが付けられたキットが必要です。. 放射性標識ゼバマブの準備に関する詳細な指示に従ってください。.
キットで提供されていない必要な材料:。
- イットリウム90塩化物滅菌溶液。
- 3つの滅菌1 mLプラスチックシリンジ。
- 1つの滅菌3 mLプラスチックシリンジ。
- 18〜20 Gの針を備えた2つの滅菌10 mLプラスチックシリンジ。
- ITLCシリカゲルストリップ。
- クロマトグラフィー溶媒用の0.9%塩化ナトリウム水溶液。
- クロマトグラフィー用のチャンバーを開発しています。
- 適切な放射能計数装置。
- フィルター、0.22マイクロメートル、低タンパク質結合。
- Y-90の反応バイアルとシリンジに適したアクリルシールド。
方法。
- 冷蔵Y-90ゼバマブキット(ゼバマブバイアル、50 mM酢酸ナトリウムバイアル、および配合バッファーバイアル)の内容物を室温まで到達させます。.
- 空の反応バイアルを適切なアクリルシールドに入れます。.
- 必要な各コンポーネントの量を決定します。
- Y-90塩化物ストックの活性濃度に基づいて、40 mCiに相当するY-90塩化物の体積を計算します。.
- 必要な50 mM酢酸ナトリウム溶液の容量は、上記のステップ3.aで決定されたY-90塩化物溶液の容量の1.2倍です。.
- 反応バイアルの内容物を最終容量10 mLにするために必要な配合バッファーの容量を計算します。
- 50 mMの酢酸ナトリウムの計算量を空の反応バイアルに移します。. 穏やかな反転またはローリングにより、反応バイアルの内面全体をコーティングします。.
- アクリルシールドシリンジを使用して、40 mCiのY-90塩化物を反応バイアルに移します。. 穏やかな反転またはローリングで2つの溶液を混合します。.
- 1.3 mLのゼバマブ(イブリツモマブチウキセタン)を反応バイアルに移します。. バイアルの内容物を振ったり、かき混ぜたりしないでください。.
- 表示反応を室温で5分間進めます。. 反応時間が短いか長いと、最終的なラベルが付けられた製品が悪影響を与える可能性があります。.
- すぐに。 5分のインキュベーション期間の後、ステップ3.cから計算された製剤バッファーの量を転送します。. 反応バイアルに。. 反応バイアルの側面にゆっくりと製剤バッファーを追加します。. 必要に応じて、同量の空気を取り出して圧力を正常化します。.
- Y-90の測定に適した放射能校正システムを使用して、総放射能の最終生成物を測定します。.
- 付属のラベルを使用して、準備の日時、総活性と容量、および有効期限を記録し、これらのラベルをシールドされた反応バイアル容器に貼り付けます。.
- 患者の線量:Y-90ゼバマブ投与に必要な量を計算します。. 反応バイアルから必要な容量を引き出します。. Y-90の測定に適した用量校正器でシリンジをアッセイします。. 測定された線量は、Y-90ゼバマブの処方線量の10%以内である必要があります。 32 mCi(1184 MBq)を超えてはなりません。 付属のラベルを使用して、患者識別子、総活性と容量、および有効期限を記録し、これらのラベルをシリンジとシールドされた単位用量容器に貼付します。.
- 放射化学的純度を決定します。.
- イットリウム90ゼバマブを2-8°C(36-46°F)で保管し、使用するまで、放射性標識から8時間以内に投与します。. 投与直前に、Y-90の測定に適した放射能校正システムを使用して、シリンジと内容物をアッセイします。.
放射化学的純度を決定するための手順。
Y-90ゼバマブの放射性標識には次の手順を使用します。
- ITLCシリカゲルストリップの起点にY-90ゼバマブを少量入れます。.
- ITLCシリカゲルストリップを、原点が下部にあり、溶媒フロントが上部にあるクロマトグラフィーチャンバーに入れます。. 溶媒(0.9%NaCl)がストリップの底から少なくとも5 cm移動できるようにします。. チャンバーからストリップを取り外し、ストリップを半分に切ります。. ITLCシリカゲルストリップの各半分を適切なカウント装置で1分間(CPM)カウントします。.
- 次のようにRCPのパーセントを計算します。
%RCP =。 CMP下半分。 x 100。 CPM下半分+ CPM上半分。 - 放射化学的純度が95%未満の場合は、ITLC手順を繰り返します。. 繰り返し試験で放射化学的純度が95%未満であることが確認された場合は、Y-90ゼバマブ投与量を投与しないでください。.
放射線線量測定。
Zevamabを使用した臨床試験中に、Y-90 Zevamabの放射線吸収線量の推定は、連続した全身画像とMIRDOSE 3ソフトウェアプログラムを使用して行われました。. ゼバマブ治療レジメンの経過から臓器や骨髄への推定放射線吸収線量を表1にまとめます。. 下部大腸、上部大腸、および小腸の吸収線量推定値は、活動が腸の内容物ではなく腸壁内にあるという仮定を考慮して、標準MIRDOSE 3出力から変更されています。.
表1:Y-90ゼバマブからの推定放射線吸収線量。
| 臓器。 | Y-90 Zevamab cGy / mCi(mGy / MBq)。 | |
| 中央値。 | 範囲。 | |
| ⁇ 臓。a | 34.78(9.4)。 | 6.66-74.00(1.8-20.0)。 |
| 肝臓。a | 17.76(4.8)。 | 10.73-29.97(2.9-8.1)。 |
| 下の大きな腸壁。a | 17.39(4.7)。 | 11.47-30.34(3.1-8.2)。 |
| 上部大腸壁。a | 13.32(3.6)。 | 7.40-24.79(2.0-6.7)。 |
| ハートウォール。a | 10.73(2.9)。 | 5.55-11.84(1.5-3.2)。 |
| 肺。a | 7.4(2)。 | 4.44-12.58(1.2 -3.4)。 |
| 精巣。a | 5.55(1.5)。 | 3.70-15.91(1.0-4.3)。 |
| 小腸。a | 5.18(1.4)。 | 2.96-7.77(0.8-2.1)。 |
| 赤い骨髄。b | 4.81(1.3)。 | 2.22-6.66(0.6-1.8)。 |
| ⁇ の壁。c | 3.33(0.9)。 | 2.59-4.81(0.7-1.3)。 |
| 骨表面。b | 3.33(0.9)。 | 1.85-4.44(0.5-1.2)。 |
| トータルボディ。c | 1.85(0.5)。 | 1.48-2.59(0.4-0.7)。 |
| 卵巣。c | 1.48(0.4)。 | 1.11-1.85(0.3-0.5)。 |
| 子宮。c | 1.48(0.4)。 | 1.11-1.85(0.3-0.5)。 |
| 副腎。c | 1.11(0.3)。 | 0.74-1.85(0.2-0.5)。 |
| 脳。c | 1.11(0.3)。 | 0.74-1.85(0.2-0.5)。 |
| 乳房。c | 1.11(0.3)。 | 0.74-1.85(0.2-0.5)。 |
| 胆 ⁇ の壁。c | 1.11(0.3)。 | 0.74-1.85(0.2-0.5)。 |
| 筋肉。c | 1.11(0.3)。 | 0.74-1.85(0.2-0.5)。 |
| パンクレア。c | 1.11(0.3)。 | 0.74-1.85(0.2-0.5)。 |
| 皮膚。c | 1.11(0.3)。 | 0.74-1.85(0.2-0.5)。 |
| 胃。c | 1.11(0.3)。 | 0.74-1.85(0.2-0.5)。 |
| サイマス。c | 1.11(0.3)。 | 0.74-1.85(0.2-0.5)。 |
| 甲状腺。c | 1.11(0.3)。 | 0.74-1.85(0.2-0.5)。 |
| 腎臓。a | 0.37(0.1)。 | 0.00-1.11(0.0-0.3)。 |
| a 関心のある臓器領域。 b 関心のある ⁇ 骨領域。 c 関心のある全身領域。 |
無し。.
警告。
の一部として含まれています。 注意。 セクション。.
注意。
深刻な注入反応。
リツキシマブの処方情報も参照してください。.
リツキシマブは、単独で、またはゼバマブ治療レジメンの成分として、致命的な注入反応を含む重 ⁇ なものを引き起こす可能性があります。. これらの反応は通常、最初のリツキシマブ注入中に発生し、発症までの時間は30〜120分です。. 重度の注入反応の兆候と症状には、じんま疹、低血圧、血管性浮腫、低酸素症、気管支 ⁇ 、肺浸潤、急性呼吸 ⁇ 迫症候群、心筋 ⁇ 塞、心室細動、心原性ショックなどがあります。. 持続的に遅くなるか、リツキシマブ注入を中断して、それほど重症でない注入反応を引き起こします。. 重度の注入反応については、リツキシマブとY-90ゼバマブの投与を直ちに中止してください。. ⁇ 生対策への即時アクセスが可能な施設でのみRituxan / Zevamabを管理します。.
長期および重度の血球減少症。
発症が遅れ、持続時間が長い細胞減少症は、出血や重度の感染によって複雑になるものもあり、ゼバマブ治療レジメンの最も一般的な重 ⁇ な副作用です。. 推奨用量に従って使用した場合、重度の血小板減少症および好中球減少症の発生率は、通常の前処理血小板数の患者と比較して、軽度のベースライン血小板減少症(≥100,000、≤149,000 /mm³)の患者で大きくなります。. 投与後12週間以上持続する重度の血球減少症が発生する可能性があります。. レベルが回復するまで、または臨床的に示されるように、ゼバマブ治療レジメンに従って毎週完全な血球数(CBC)と血小板数を監視します。..
25%以上のリンパ腫骨髄病変および/または骨髄予備能障害のある患者にゼバマブ治療計画を投与しないでください。. 細胞減少症とその合併症について患者を監視する(例:.、熱性好中球減少症、出血)ゼバマブ治療計画の使用後最大3か月間。. ゼバマブ治療計画後の血小板機能または凝固を妨げる薬物の使用は避けてください。.
重度の皮膚および粘膜反応。
多形性紅斑、スティーブンス・ジョンソン症候群、中毒性表皮壊死症、水 ⁇ 性皮膚炎、およびいくつかの致命的な剥離性皮膚炎が市販後の経験で報告されました。. これらの反応の発症までの時間は変動し、ゼバマブ治療レジメンの投与後数日から4か月の範囲でした。. 重度の皮膚または粘膜皮膚反応を経験している患者では、ゼバマブ治療レジメンを中止します。.
生物分布の変更。
生物分布の変化の報告されたケースで生物分布画像およびその他の情報を収集するように設計された市販後レジストリでは、登録された953人の患者の間で12人(1.3%)の患者が生物分布の変化を報告しました。.
骨髄異形成症候群、白血病、およびその他の悪性腫瘍を発症するリスク。
Y-90放射性標識ゼバマブへの治療的曝露に起因する放射線量は、二次悪性腫瘍を引き起こす可能性があります。.
骨髄異形成症候群(MDS)および/または急性骨髄性白血病(AML)は、臨床研究に登録された再発または難治性NHL患者の5.2%(11/211)および拡張に含まれる患者の1.5%(8/535)で報告されました-追跡試験の中央値はそれぞれ6.5年と4.4年. 報告された19例のうち、MDSまたはAMLの診断までの時間の中央値は、ゼバマブ治療計画による治療後1.9年でした。ただし、累積発生率は増加し続けています。.
第一選択化学療法後にY-90ゼバマブを投与された204人の患者のうち、ゼバマブ群の26人(12.7%)の患者が、対照群の患者の14人(6.8%)と比較して、2番目の原発性悪性腫瘍を発症しました。. 7人の患者(3.4%、7/204)がゼバマブを投与された後にMDS / AMLと診断されたのに対し、対照群の1人の患者(0.5%、1/205)は追跡期間の中央値が7.3年でした。. 2番目の原発性悪性腫瘍による死亡には、Zevamab群の8人(3.9%)の患者が含まれていましたが、対照群の3人(1.5%)の患者が含まれていました。. MDS / AMLによる死亡には、Zevamab群の5人(2.5%)の患者が含まれていましたが、対照群の患者は含まれていませんでした。.
贅沢。
ゼバマブ注入中の血管外漏出の証拠がないか、患者を注意深く監視します。. 血管外漏出の兆候や症状が発生した場合は、すぐに注入を終了し、別の手足から再開します。.
予防接種リスク。
ゼバマブ治療計画後の生ウイルスワクチンによる予防接種の安全性は研究されていません。. 最近ゼバマブを投与された患者に生ウイルスワクチンを投与しないでください。. ゼバマブ治療計画に続いてワクチンに対して免疫応答を生成する能力は研究されていません。.
放射性核種の注意事項。
Y-90でゼバマブに放射線標識を行ったり来たりしながら、施設内の適切な放射線安全慣行と患者管理手順に沿って、患者と医療関係者への放射線被ばくを最小限に抑えます。.
胚胎児毒性。
Y-90ゼバマブは、その放射能に基づいて、妊婦に投与すると胎児に害を及ぼす可能性があります。. ゼバマブ治療療法が妊娠中に投与される場合、患者は胎児への潜在的な危険について知らされるべきです。. 妊娠の可能性のある女性に、少なくとも12か月間適切な避妊を使用するようにアドバイスします。.
非臨床毒性学。
発がん、変異誘発、生殖能力の障害。
発がん性と変異原性の研究は行われていません。. しかし、放射線は潜在的な発がん性物質と変異原性です。.
男性または女性の生殖能力に対するゼバマブの影響を決定するための動物実験は行われていません。. 臨床試験では、ゼバマブ治療レジメンは精巣に有意な放射線量をもたらします:卵巣への放射線量は確立されていません。. ゼバマブ治療レジメンがオスとメスの生殖腺に毒性作用を引き起こす可能性があるという潜在的なリスクがあります。. 効果的な避妊方法は、治療中およびゼバマブ治療レジメン後最大12か月間使用する必要があります。.
特定の集団で使用します。
妊娠。
妊娠カテゴリーD
リスクの概要。
Y-90ゼバマブは、その放射能に基づいて、妊婦に投与すると胎児に害を及ぼす可能性があります。.
免疫グロブリンは胎盤を通過することが知られています。. 妊娠中の女性を対象とした適切で適切に管理された研究はありません。. ゼバマブの動物生殖毒物学研究は行われていません。.
妊娠の可能性のある女性に、少なくとも12か月間適切な避妊を使用するようにアドバイスします。. ゼバマブを受けている間に妊娠した女性に潜在的な胎児のリスクを知らせます。.
授乳中の母親。
ヒトIgGは母乳中に排 ⁇ されるため、ゼバマブが母乳中に存在することが予想されます。. Y-90ゼバマブからの授乳中の乳児における副作用の可能性があるため、母親に対する薬物の重要性を考慮して、看護を中止するか、ゼバマブ治療計画を投与しないかを決定する必要があります。.
小児用。
Zevamabの安全性と有効性は、小児患者では確立されていません。.
老人用。
臨床試験でゼバマブ治療レジメンで治療された再発/難治性NHLの患者349人のうち、38%(患者132人)が65歳以上、12%(患者41人)が75歳以上でした。.
研究4(一次化学療法後のゼバマブ)に登録した414人の患者のうち、206人の患者がゼバマブを投与されました。. これらの患者のうち、14%(29人の患者)は65歳以上でしたが、2%(4人の患者)は75歳以上でした。. 対照群では、10%(21人の患者)が65歳以上、0%(0人の患者)が75歳以上でした。.
これらの被験者と若い被験者の間で安全性または有効性の全体的な違いは観察されませんでしたが、一部の高齢者のより高い感度を除外することはできません。.
以下の深刻な副作用については、ラベルの他のセクションで詳しく説明します。
- 深刻な注入反応。.
- 長期および重度の細胞減少症。.
- 重度の皮膚および粘膜反応。.
- 白血病と骨髄異形成症候群。.
ゼバマブの最も一般的な副作用は、細胞減少症、疲労、鼻 ⁇ 頭炎、吐き気、腹痛、無力症、咳、下 ⁇ 、発熱です。.
ゼバマブの最も深刻な副作用は、長期および重度の血球減少症(血小板減少症、貧血、リンパ球減少症、好中球減少症)および二次悪性腫瘍です。.
ゼバマブ治療レジメンにはリツキシマブの使用が含まれるため、リツキシマブの処方情報を参照してください。.
臨床試験の経験。
臨床試験はさまざまな条件下で行われるため、薬物の臨床試験で観察された副作用率は、他の薬物の臨床試験の率と直接比較することはできず、実際に観察された率を反映しない場合があります。.
報告された安全性データは、再発または難治性の349人の患者におけるゼバマブへの暴露を反映しています。, 低グレード。, 5つの試験で卵胞または変形したNHL。 (4つのシングルアームと1つのランダム化。) 無作為化試験で未治療の卵胞NHLの206人の患者。 (研究4。) ゼバマブ治療計画の一部を受け取った人。. 安全性データは、0.4 mCi / kgを投与された血小板数が150,000 /mm³以上の再発または難治性NHL患者270人のゼバマブへの曝露を反映しています。 (14.8 MBq / kg。) Y-90ゼバマブの。 (表4のグループ1。) 0.3 mCi / kgを投与された血小板数が100,000以上149,000 /mm³以下の再発または難治性NHL患者65人。 (11.1 MBq / kg。) Y-90ゼバマブの。 (表4のグループ2。) 0.4 mCi / kgを投与された血小板数が150,000 /mm³以上の未治療のNHL患者204人。 (14.8 MBq / kg。) Y-90ゼバマブの。; すべての患者がゼバマブの単一コースを受けました。.
表2は、ゼバマブ治療レジメンの一部(n = 206)を受けた患者、または一次化学療法後の追加治療(n = 203)を受けていない患者の選択された副作用発生率を示しています(研究4)。.
表2:以前に治療されていない ⁇ 胞性NHLがゼバマブ治療レジメンで治療された患者の5%以上で発生するSelecteda有害反応の患者あたりの発生率(%)。
| ゼバマブ。 (n = 206)。 | 観察。 (n = 203)。 | |||
| すべてのグレード。b % | グレード。b 3-4%。 | すべてのグレード。b % | グレード。b 3-4%。 | |
| 消化器。 障害。 | ||||
| 腹痛。 | 17 | 2 | 13 | <1。 |
| 下 ⁇ 。 | 11 | 0 | 3 | 0 |
| 吐き気。 | 18 | 0 | 2 | 0 |
| 全体としての体。 | ||||
| 無力症。 | 15 | 1 | 8 | <1。 |
| 疲労。 | 33 | 1 | 9 | 0 |
| インフルエンザのような病気。 | 8 | 0 | 3 | 0 |
| 発熱。 | 10 | 3 | 4 | 0 |
| 筋骨格。 | ||||
| 筋肉痛。 | 9 | 0 | 3 | 0 |
| 代謝。 | ||||
| 拒食症。 | 8 | 0 | 2 | 0 |
| 呼吸器、胸部およびメディア。 | ||||
| 咳。 | 11 | <1。 | 5 | 0 |
| ⁇ 頭痛の痛み。 | 7 | 0 | 2 | 0 |
| 鼻血。 | 5 | 2 | <1。 | 0 |
| 神経系。 | ||||
| めまい。 | 7 | 0 | 2 | 0 |
| 血管。 | ||||
| 高血圧。 | 7 | 3 | 2 | <1。 |
| 皮膚と皮下。 | ||||
| 寝汗。 | 8 | 0 | 2 | 0 |
| Petechiae。 | 8 | 2 | 0 | 0 |
| ⁇ 。 | 7 | 0 | 1 | 0 |
| 発疹。 | 7 | 0 | <1。 | 0 |
| 感染症と寄生虫症。 | ||||
| 気管支炎。 | 8 | 0 | 3 | 0 |
| 鼻 ⁇ 頭炎。 | 19 | 0 | 10 | 0 |
| 鼻炎。 | 8 | 0 | 2 | 0 |
| 副鼻腔炎。 | 7 | <1。 | <1。 | 0 |
| 尿路感染症。 | 7 | <1。 | 3 | 0 |
| 血液とリンパ系。 | ||||
| 血小板減少症。 | 62 | 51 | 1 | 0 |
| 好中球減少症。 | 45 | 41 | 3 | 2 |
| 貧血。 | 22 | 5 | 4 | 0 |
| ロイコペニア。 | 43 | 36 | 4 | 1 |
| リンパ球減少症。 | 26 | 18 | 9 | 5 |
| a グループ間の差は5%以上です。 b NCI CTCAEバージョン2.0。 | ||||
表3は、再発または難治性、低グレード、 ⁇ 胞性または形質転換B細胞NHLの349ゼバマブ治療患者の血液毒性を示しています。グレード2〜4の血液毒性は、ゼバマブ治療患者の86%で発生しました。.
表3:再発または難治性の低グレード、 ⁇ 胞性、または形質転換B細胞NHLの患者における血液学的有害反応の患者あたりの発生率(%)。a (N = 349)。
| すべての等級%。 | グレード3〜4%。 | |
| 血小板減少症。 | 95 | 63 |
| 好中球減少症。 | 77 | 60 |
| 貧血。 | 61 | 17 |
| 斑状出血。 | 7 | <1。 |
| a ゼバマブ治療レジメンの最初のリツキシマブ注入後12週間以内に発生します。 |
長期および重度の血球減少症。
臨床試験の患者は、ゼバマブ治療レジメンの投与の2週間前に始まる造血成長因子を受けることを許可されませんでした。.
以前に治療されたNHL患者(N = 335)およびY-90ゼバマブを投与された未治療患者(研究4)における重 ⁇ な血液毒性の発生率と期間を表4に示します。.
表4:ゼバマブを投与された患者の重度の血液毒性。
| ベースライン血小板数。 | グループ1(n = 270)≥150,000 /mm³。 | グループ2。 (n = 65)≥100,000、≤149,000 /mm³。 | 研究4。 (n = 204)≥150,000 /mm³。 |
| Y-90ゼバマブ用量。 | 0.4 mCi / kg(14.8 MBq / kg)。 | 0.3 mCi / kg(11.1 MBq / kg)。 | 0.4 mCi / kg(14.8 MBq / kg)。 |
| ANC。 | |||
| 中央値最下点(mm³あたり)。 | 800。 | 600。 | 721。 |
| 患者ごとの発生率。 | 57%。 | 74%。 | 65%。 |
| ANC <1000 /mm³。 | |||
| 患者ごとの発生率。 | 30%。 | 35%。 | 26%。 |
| ANC <500 /mm³。 | |||
| 期間の中央値(日)。a | 22 | 29 | 29 |
| ANC <1000 /mm³。 | |||
| 回復までの時間の中央値。b | 12 | 13 | 15 |
| 血小板。 | |||
| 中央値最下点(mm³あたり)。 | 41,000。 | 24,000。 | 42,000。 |
| 患者あたりの発生率血小板<50,000 /mm³。 | 61%。 | 78%。 | 61%。 |
| 患者あたりの発生率血小板<10,000 /mm³。 | 10%。 | 14%。 | 4% |
| 期間の中央値(日)。c | 24 | 35 | 26 |
| 血小板<50,000 /mm³。 | |||
| 回復までの時間の中央値。b | 13 | 14 | 14 |
| a 最後のANC≥1000 /mm³から最初のANC≥1000 /mm³までの日。最下点に続き、次の治療または死亡で検閲されます。 b ⁇ 生からグレード1の毒性またはベースラインのレベルでの最初のカウントまでの日。 c 最後の血小板数≥50,000 /mm³から最初の血小板数≥50,000 /mm³の日までの日。 | |||
非フルダラビン含有レジメンを投与された患者と比較して、第一選択フルダラビンまたはフルダラビン含有化学療法レジメンの後にゼバマブを投与された11人の患者の間で、細胞減少はより重症で長期化しました。. これらの11人の患者の中で、血小板最中最下点数は13,000 /mm³で、血小板期間の中央値は50,000 /mm³未満56日であり、血小板回復のナディールからグレード1の毒性またはベースラインまでの中央値は35日でした。. ANCの中央値は355 /mm³で、ANCの持続時間の中央値は1,000 /mm³未満37日であり、ANCが最下点からグレード1の毒性またはベースラインに回復するまでの時間の中央値は20日でした。.
血球減少症までの時間の中央値は、再発/難治性のNHL患者と一次化学療法を完了した患者で類似しており、ANCナジルの中央値は61〜62日、血小板ナディールは49〜53日、ヘモグロビンナディールは68〜69日後Y-90-ゼバマブ投与。.
造血成長因子の使用と血小板輸血に関する情報は、再発/難治性NHLの患者211人と一次化学療法後の患者206人に基づいています。. フィルグラスチムは患者の13%に、エリスロポエチンは再発または難治性疾患の8%に投与されました。第一選択化学療法後にゼバマブを投与された患者の14%は ⁇ 粒球コロニー刺激因子を投与され、5%は赤血球生成刺激剤を投与されました。. 血小板輸血は、ゼバマブ治療を受けた全患者の約22%に投与されました。. 赤血球輸血は、再発または難治性のNHL患者の20%、および一次化学療法後にゼバマブを投与された患者の2%に投与されました。.
感染症。
再発または難治性のNHL患者では、ゼバマブ治療レジメンの開始後の最初の3か月間に349人の患者の29%で感染が発生し、3%が重 ⁇ な感染症(尿路感染症、発熱性好中球減少症、敗血症、肺炎、蜂巣炎、大腸炎、下 ⁇ )を発症しました骨髄炎、および上気道感染症)。. 生命にかかわる感染症は2%で報告されました(敗血症、 ⁇ 血、肺炎、発熱性好中球減少症、発熱、胆 ⁇ 性ステント関連胆管炎)。. ゼバマブ治療後3か月から4年まで、患者の6%が感染症を発症しました。 2%は重 ⁇ (尿路感染症、細菌性またはウイルス性肺炎、発熱性好中球減少症、末 ⁇ 性浸潤、心膜炎、および静脈内薬物関連ウイルス性肝炎)で、1%は生命にかかわる感染症(細菌性肺炎、呼吸器疾患、および敗血症)でした。.
第一選択化学療法後に投与した場合(表2)、グレード3〜4の感染症は、ゼバマブ治療を受けた患者の8%とコントロールの2%で発生し、好中球減少性敗血症(1%)、気管支炎、カテーテル敗血症、憩室炎、帯状 ⁇ 疹、インフルエンザ、下気道感染症、副鼻腔炎、上気道感染症。.
白血病と骨髄異形成症候群。
再発/難治性NHLの746人の患者のうち、19人(2.6%)の患者がMDS / AMLを発症し、追跡期間の中央値は4.4年でした。. 臨床試験に含まれる211人の患者のMDS / AMLの全体的な発生率は5.2%(11/211)で、追跡期間の中央値は6.5年、MDS / AMLの開発までの時間の中央値は2.9年でした。. この患者集団におけるMDS /二次白血病の累積カプランマイヤー推定発生率は、2年間で2.2%、5年間で5.9%でした。. 拡張アクセスプログラムの535人の患者のMDS / AMLの発生率は1.5%(8/535)で、追跡期間の中央値は4.4年、MDS / AMLの開発までの時間の中央値は1.5年でした。. 複数の細胞遺伝学的異常が説明され、最も一般的には染色体5および/または7が関与しました。. MDS / AMLのリスクは、以前の治療の数とは関連していませんでした(0-1対2-10)。.
第一選択治療後にY-90-ゼバマブを投与された204人の患者のうち、7人(3%)の患者がゼバマブ投与後約2〜7年の間にMDS / AMLを発症しました。.
市販後の経験。
以下の副作用は、血液悪性腫瘍におけるゼバマブ治療レジメンの承認後の使用中に確認されています。. これらの反応は不確実なサイズの集団から自発的に報告されるため、その頻度を確実に推定したり、薬物曝露との因果関係を確立したりすることは常に可能ではありません。. これらの反応をラベル付けに含める決定は、通常、次の要因の1つ以上に基づいています:(1)反応の重大性、(2)報告の頻度、または(3)ゼバマブ治療計画への因果関係の強さ。.
- 皮膚および粘膜皮膚反応:多形紅斑、スティーブンス・ジョンソン症候群、中毒性表皮壊死症、水 ⁇ 性皮膚炎、剥離性皮膚炎。.
- 血管外漏出後の注入部位の紅斑と ⁇ 瘍。.
- ゼバマブ投与から1か月以内にリンパ腫性病変に近い組織の放射線障害。.
免疫原性。
すべての治療用タンパク質と同様に、免疫原性の可能性があります。. 抗体形成の発生率は、アッセイの感度と特異性に大きく依存します。. さらに、アッセイで観察された抗体(中和抗体を含む)陽性の発生率は、アッセイ方法論、サンプルの取り扱い、サンプル採取のタイミング、併用薬、および基礎疾患を含むいくつかの要因の影響を受ける可能性があります。. これらの理由により、HAMA / HACAの発生率とゼバマブ治療レジメンおよび他の製品に対する抗体の発生率との比較は誤解を招く可能性があります。.
10年間にわたって実施された8つの臨床試験からの446人の患者に関するHAMAおよびHACA応答データが利用可能です。. 全体として、11/446(2.5%)には、HAMA形成(N = 8)またはHACA形成(N = 4)のいずれかの証拠がありました。. これらの患者のうち6人はゼバマブによる治療後にHAMA / HACAを発症し、5人はベースラインでHAMA / HACA陽性でした。. HAMA / HACA陽性であった6人のうち、どちらにも陽性であったのは1人だけでした。. さらに、11人の患者のうち6人で、HAMA / HACAは2週間から3か月以内に陰性に戻りました。. 研究終了時にHAMA / HACAのレベルが上昇した患者はいませんでした。.
ゼバマブによる治療後に抗体形成の証拠を開発したのは6/446人の患者(1.3%)だけであり、これらのうち、多くは時間とともに陰性または減少に戻った。. このデータは、HAMA / HACAの発生がまれであり、通常は一時的であり、時間とともに増加しないことを示しています。.
幹細胞のサポートを必要とする可能性のある重度の血球減少症は、推奨される最大総線量32 mCi(1184 MBq)を超える線量で発生しています。.
臨床試験では、ゼバマブ治療レジメンの投与により、循環B細胞が持続的に枯渇しました。. 4週間で、循環B細胞の中央値はゼロでした(範囲、0-1084 /mm³)。. B細胞回復は治療後約12週間で始まり、B細胞の中央値は治療後9か月までに正常範囲(32〜341 /mm³)内にありました。. IgGとIgAの中央血清レベルは、B細胞枯渇期間中、正常範囲内にとどまりました。. IgM血清中濃度は、治療後に正常値(中央値49 mg / dL、範囲13〜3990 mg / dL)を下回り、治療後6か月までに正常値に回復しました。.
薬物動態学および生物分布の研究は、In-111ゼバマブ(5 mCi [185 MBq] In-111、1.6 mgイブリツモマブチウキセタン)を使用して行われました。. ラベルなしの抗体の事前投与の必要性を評価するために設計された初期の研究では、111年にラベルなしのイブリツモマブなしで投与された場合、既知の疾患部位の18%のみが画像化されました。. ラベルなしのイブリツモマブ(1.0 mg / kgまたは2.5 mg / kg)が先行する場合、In-111ゼバマブは既知の疾患部位のそれぞれ56%と92%を検出しました。. これらの研究は、非標識イブリツモマブを含むゼバマブ治療計画で行われました。.
ゼバマブ治療計画を受けている患者の薬物動態研究では、血中のY-90活性の平均有効半減期は30時間であり、注射された活性の割合(FIA)の平均面積と. 血液中の時間曲線は39時間でした。. 7日間で、注射された活動の中央値7.2%が尿中に排 ⁇ されました。.
