医薬品の名前

ゼバリン。

定性的および定量的構成

投薬形態と強さ。

使い捨てで2 mLあたり3.2 mgのイブリツモマブチウキセタン。バイアル。.

保管と取り扱い。

Y-90放射性標識ゼバリンの調製にはキットが使用されます。 (。NDC。 68152-103-03)。. すべてのバイアルの内容物は無菌で、発熱物質を含まず、含まれています。防腐剤はなく、放射性ではありません。. キットには4つの識別が含まれています。ラベルと次の4つのバイアル:。

3.2 mgのイブリツモマブを含む1つのゼバリンバイアル。透明な無色の溶液として2 mL 0.9%塩化ナトリウム中のチウキセタン。.
13.6 mgを含む1つ(1)50 mM酢酸ナトリウムバイアル。注射用水2 mL中のアセテートナトリウム三水和物、USPは透明。無色の溶液。.
750 mgアルブミンを含む1つの配合バッファーバイアル。 (人間)、76 mg塩化ナトリウム、28 mgリン酸ナトリウム二塩基性十二水和物、4。ペンチ酸mg、リン酸カリウム一塩基性2mg、塩化カリウム2mg。注射用水10 mL、透明黄色から ⁇ 色としてのpH 7.1。ソリューション。.
1つの空の反応バイアル。.

イットリウム90塩化物滅菌液は直接出荷されます。 Y-90 Zevalinキットの注文時にサプライヤーから。.

ストレージ。

キットを2-8°C(36-46°F)で保管します。. 凍結しないでください。.

製造:Spectrum Pharmaceuticals、Inc.、157。 Technology Drive、アーバイン、CA 92618。. 改訂:2013年8月。.

治療適応

再発または耐火性、低グレードまたは ⁇ 胞性NHL。

ゼバリンは再発または治療に適応されます。難治性、低悪性度または ⁇ 胞性B細胞非ホジキンリンパ腫(NHL)。.

以前は未処理の ⁇ 胞性NHL。

ゼバリンは以前の治療に適応されます。部分的または完全な反応を達成した患者における未治療の卵胞NHL。第一選択の化学療法に。.

投与量（薬量）と投与方法

推奨投与スケジュール。

概説されているようにゼバリン治療計画を管理する。図で。.
ゼバリン治療計画を開始します。血小板の回収は、少なくとも6週間で150,000 /mm³以上にカウントされますが、それ以上はカウントされません。ファーストライン化学療法の最後の投与後の12週間より。.
施設でのみRituxan / Zevalinを管理します。 ⁇ 生対策への即時アクセスが利用可能です。.

投与スケジュールの概要。

ゼバリン治療レジメンの投与量と投与。

1日目。

アセトアミノフェン650 mgを経口および前投薬します。リツキシマブ注入前の経口ジフェンヒドラミン50 mg。.
リツキシマブ250 mg /m²を静脈内投与します。 50 mg /時の初期速度。. 輸液反応がない場合は、エスカレートします。 50 mg / hr単位の注入速度は、30分ごとに最大400まで増加します。 mg /時間。. リツキシマブを他の薬と混合または希釈しないでください。.
リツキシマブ注入を直ちに中止してください。輸液反応とゼバリン治療レジメンを中止します。.
一時的に遅くするか、リツキシマブの注入を中断します。重度の注入反応が少ない。. 症状が改善した場合は、注入を続けます。以前のレートの半分。.

7日目、8日目、または9日目。

アセトアミノフェン650 mgを経口および前投薬します。リツキシマブ注入前の経口ジフェンヒドラミン50 mg。.
リツキシマブ250 mg /m²を静脈内投与します。 100 mg / hrの初期速度。. 30分で100 mg / hrずつ増加率します。許容範囲として、最大400 mg / hrまでの間隔。. 輸液反応の場合。治療の1日目のリツキシマブ注入中に発生し、リツキシマブを投与します。初期速度50 mg / hrで、注入速度を50 mg / hrでエスカレートします。 30分ごとに最大400 mg / hrまで増加します。.
自由な流れによるY-90ゼバリン注射の管理。リツキシマブ注入完了後4時間以内に静脈ライン。. 使用する。シリンジとシリンジ間の0.22ミクロンの低タンパク質結合インラインフィルター。輸液ポート。. 注射後、少なくとも10 mLの通常の生理食塩水でラインを洗い流します。.
- 血小板数が150,000 /mm³以上の場合。 管理します。 Y-90 0.4の用量での静脈内注射として10分以上のゼバリン。 mCi / kg(14.8 MBq / kg)実際の体重。.
- 血小板数が100,000以上≤の場合。 149,000 /mm³、。 再発または難治性の患者では、Y-90ゼバリンを投与します。 1 kgあたりY-90 0.3 mCiの用量で静脈内注射として10分以上。 (11.1 MBq / kg)実際の体重。.
- 32 mCi(1184 MBq)Y-90以上を投与しないでください。患者の体重に関係なくゼバリンの用量。.
血管外漏出の証拠がないか患者を注意深く監視します。 Y-90ゼバリンの注射中。. すぐに注入を停止し、再起動します。血管外漏出の兆候や症状が発生した場合は、別の手足。.

放射性標識Y-90ゼバリンの調製方法。線量。

準備には、明確にラベルが付けられたキットが必要です。イットリウム90(Y-90)ゼバリン。. 準備の詳細な指示に従ってください。放射性標識ゼバリンの。.

キットで提供されていない必要な材料:。

イットリウム90塩化物滅菌溶液。
3つの滅菌1 mLプラスチックシリンジ。
1つの滅菌3 mLプラスチックシリンジ。
18〜20 Gの針を備えた2つの滅菌10 mLプラスチックシリンジ。
ITLCシリカゲルストリップ。
0.9%塩化ナトリウム水溶液。クロマトグラフィー溶媒。
クロマトグラフィー用のチャンバーを開発しています。
適切な放射能計数装置。
フィルター、0.22マイクロメートル、低タンパク質結合。
反応バイアルおよび適切なアクリルシールド。 Y-90用シリンジ。

方法。

冷蔵Y-90ゼバリンキットの内容を許可します。 (ゼバリンバイアル、50 mM酢酸ナトリウムバイアル、および製剤バッファーバイアル)到達します。室温。.
空の反応バイアルを適切な場所に置きます。アクリルシールド。.
必要な各コンポーネントの量を決定します。
- 40 mCiに相当する塩化Y-90の体積を計算します。 Y-90塩化物ストックの活性濃度に基づく。.
- 必要な50 mM酢酸ナトリウム溶液の容量は1.2です。上記のステップ3.aで決定されたY-90塩化物溶液の体積の倍数。.
- 必要な配合バッファーの量を計算します。反応バイアルの内容物を最終容量10 mLにします。
50 mM酢酸ナトリウムの計算量を転送します。空の反応バイアルに。. 反応バイアルの内面全体をコーティングします。穏やかな反転またはローリングによって。.
Y-90塩化物40 mCiを反応バイアルに移します。アクリルシールドシリンジを使用します。. 穏やかな反転または2つの溶液を混合します。ローリング。.
1.3 mLのゼバリン(イブリツモマブチウキセタン)を移します。反応バイアル。. バイアルの内容物を振ったり、かき混ぜたりしないでください。.
ラベル付け反応を部屋で進めます。 5分の温度。. 反応時間が短いか長いと、悪影響が出る可能性があります。最終的なラベル付き製品を変更します。.
すぐに。 5分の潜伏期間の後、手順3.cから処方バッファーの計算量を転送します。. に。反応バイアル。. 反応の側面にゆっくりと製剤バッファーを追加します。バイアル。. 必要に応じて、同量の空気を取り出して圧力を正常化します。.
aを使用して、総アクティビティの最終製品を測定します。 Y-90の測定に適した放射能校正システム。.
付属のラベルを使用して、日時を記録します。準備、総活動と量、日付と時刻。有効期限、およびこれらのラベルをシールドされた反応バイアル容器に貼り付けます。.
患者の線量:に必要な量を計算します。 Y-90ゼバリン投与量。. 必要なものを引き出します。反応バイアルからの容量。. シリンジを用量校正器にアッセイします。 Y-90の測定に適しています。. 測定された線量は10%以内でなければなりません。 Y-90ゼバリンの処方量および 32 mCi(1184 MBq)を超えてはなりません。. 提供されたラベルを使用して、患者識別子、総活動、およびボリュームと有効期限、およびこれらのラベルを添付します。シリンジとシールドされた単位用量容器。.
放射化学的純度を決定します。.
イットリウム90ゼバリンを使用するまで2-8°C(36-46°F)で保管してください。放射性標識から8時間以内に投与します。. 直前。投与、放射能を使用してシリンジと内容物をアッセイします。 Y-90の測定に適した校正システム。.

放射化学的純度を決定するための手順。

Y-90の放射性標識には次の手順を使用します。ゼバリン:。

Y-90ゼバリンの小さな一滴を原点に置きます。 ITLCシリカゲルストリップ。.
ITLCシリカゲルストリップをクロマトグラフィーに入れます。底部に原点があり、上部に溶媒フロントがあるチャンバー。. 許可。ストリップの底から少なくとも5 cm移動するための溶媒(0.9%NaCl)。. チャンバーからストリップを取り外し、ストリップを半分に切ります。. の半分を数えなさい。 ITLCシリカゲルストリップ(CPM)1分間、適切なカウント。装置。.
次のようにRCPのパーセントを計算します。

%RCP =。 CMP下半分。 x 100。

CPM下半分+ CPM上半分。
放射化学的純度の場合は、ITLC手順を繰り返します。 95%未満です。. 繰り返しテストで放射化学的純度が95%未満であることが確認された場合は、そうしてください。 Y-90ゼバリン投与量を投与しないでください。.

放射線線量測定。

ゼバリンによる臨床試験中、推定。 Y-90ゼバリンの放射線吸収線量は、連続全体を使用して行われました。ボディイメージとMIRDOSE 3ソフトウェアプログラム。. 推定放射線。ゼバリン治療のコースから臓器と骨髄への吸収された用量。レジメンを表1にまとめます。. 低い方の推定線量。腸、大腸上部、小腸が改変されました。アクティビティがそうであるとの仮定を説明する標準MIRDOSE 3出力。腸の内容物ではなく、腸壁内。.

表1:Y-90からの推定放射線吸収線量。ゼバリン。

臓器。	Y-90 Zevalin cGy / mCi(mGy / MBq)。
中央値。	範囲。
⁇ 臓。^a	34.78(9.4)。	6.66-74.00(1.8-20.0)。
肝臓。^a	17.76(4.8)。	10.73-29.97(2.9-8.1)。
下の大きな腸壁。^a	17.39(4.7)。	11.47-30.34(3.1-8.2)。
上部大腸壁。^a	13.32(3.6)。	7.40-24.79(2.0-6.7)。
ハートウォール。^a	10.73(2.9)。	5.55-11.84(1.5-3.2)。
肺。^a	7.4(2)。	4.44-12.58(1.2 -3.4)。
精巣。^a	5.55(1.5)。	3.70-15.91(1.0-4.3)。
小腸。^a	5.18(1.4)。	2.96-7.77(0.8-2.1)。
赤い骨髄。^b	4.81(1.3)。	2.22-6.66(0.6-1.8)。
⁇ の壁。^c	3.33(0.9)。	2.59-4.81(0.7-1.3)。
骨表面。^b	3.33(0.9)。	1.85-4.44(0.5-1.2)。
トータルボディ。^c	1.85(0.5)。	1.48-2.59(0.4-0.7)。
卵巣。^c	1.48(0.4)。	1.11-1.85(0.3-0.5)。
子宮。^c	1.48(0.4)。	1.11-1.85(0.3-0.5)。
副腎。^c	1.11(0.3)。	0.74-1.85(0.2-0.5)。
脳。^c	1.11(0.3)。	0.74-1.85(0.2-0.5)。
乳房。^c	1.11(0.3)。	0.74-1.85(0.2-0.5)。
胆 ⁇ の壁。^c	1.11(0.3)。	0.74-1.85(0.2-0.5)。
筋肉。^c	1.11(0.3)。	0.74-1.85(0.2-0.5)。
パンクレア。^c	1.11(0.3)。	0.74-1.85(0.2-0.5)。
皮膚。^c	1.11(0.3)。	0.74-1.85(0.2-0.5)。
胃。^c	1.11(0.3)。	0.74-1.85(0.2-0.5)。
サイマス。^c	1.11(0.3)。	0.74-1.85(0.2-0.5)。
甲状腺。^c	1.11(0.3)。	0.74-1.85(0.2-0.5)。
腎臓。^a	0.37(0.1)。	0.00-1.11(0.0-0.3)。
^a 関心のある臓器領域。 ^b 関心のある ⁇ 骨領域。 ^c 関心のある全身領域。

禁忌

無し。.

特別な警告と使用上の注意

警告。

の一部として含まれています。 注意。 セクション。.

注意。

深刻な注入反応。

リツキシマブの処方情報も参照してください。.

リツキシマブ、単独またはゼバリンの成分として。治療レジメンは、致命的な注入反応を含む深刻な原因となる可能性があります。. これらの反応は通常、最初のリツキシマブ注入中に時間とともに発生します。 30〜120分の発症まで。. 重度の注入反応の兆候と症状。じんま疹、低血圧、血管性浮腫、低酸素症、気管支 ⁇ などが含まれます。肺浸潤、急性呼吸 ⁇ 迫症候群、心筋。 ⁇ 塞、心室細動、心原性ショック。. 一時的に遅い。または、リツキシマブ注入を中断して、それほど深刻でない注入反応を行います。. すぐに。重度の注入のためにリツキシマブとY-90ゼバリンの投与を中止してください。反応。. リツキサン/ゼバリンを即時アクセスできる施設でのみ管理してください。 ⁇ 生対策を利用できます。.

長期および重度の血球減少症。

発症が遅れ、持続時間が長い血球減少症。出血と重度の感染症によって複雑なものは、最も一般的な重症です。ゼバリン治療レジメンの副作用。. に従って使用した場合。推奨用量、重度の血小板減少症および好中球減少症の発生率。軽度のベースライン血小板減少症(≥100,000)の患者ではより大きくなります。しかし、通常の前処理血小板を使用した場合と比較して、≤149,000 /mm³)。数える。. 重度の血球減少症は12週間以上続く。投与が起こり得ます。. 完全な血球数(CBC)と血小板を監視します。レベルが回復するまで、または回復するまで、毎週ゼバリン治療レジメンに従って数えます。臨床的に示されるように。..

ゼバリン治療計画を投与しないでください。 25%以上のリンパ腫骨髄病変および/または骨髄障害のある患者。予備。. 細胞減少症とその合併症について患者を監視する(例:.、熱性。好中球減少症、出血)ゼバリンの使用後最大3か月。治療レジメン。. 血小板機能を妨げる薬物の使用は避けてください。またはゼバリン治療計画後の凝固。.

重度の皮膚および粘膜反応。

多形性紅斑、スティーブンス・ジョンソン症候群、有毒。表皮壊死症、水 ⁇ 性皮膚炎、剥離性皮膚炎など。致命的、市販後の経験で報告されました。. これらの開始までの時間。反応は変化しやすく、数日後から4か月後の範囲でした。ゼバリン治療レジメンの投与。. ゼバリン療法を中止します。重度の皮膚または粘膜皮膚反応を経験している患者のレジメン。.

生物分布の変更。

収集するように設計された市販後レジストリ。生体分布の変化の報告されたケースにおける生体分布画像およびその他の情報。 12人(1.3%)の患者が生分解性を変化させたと報告されています。 953人の患者が登録されました。.

骨髄異形成症候群、白血病、および発症のリスク。その他の悪性腫瘍。

治療への曝露から生じる放射線量。 Y-90放射性標識ゼバリンは二次悪性腫瘍を引き起こす可能性があります。.

骨髄異形成症候群(MDS)および/または急性骨髄性。白血病(AML)は、再発または再発した患者の5.2%(11/211)で報告されました。臨床試験に登録された難治性NHLと患者の1.5%(8/535)。拡張アクセス試験に含まれ、追跡期間の中央値は6.5および4.4です。それぞれ年。. 報告された19例のうち、診断までの時間の中央値。 MDSまたはAMLの1.9年は、ゼバリン治療による治療後1.9年でした。レジメン;ただし、累積発生率は増加し続けています。.

Y-90ゼバリンを投与された204人の患者のうち。第一選択化学療法、ゼバリン群の26人(12.7%)の患者がaを発症しました。対照群の患者の14人(6.8%)と比較した2番目の原発性悪性腫瘍。. 7人の患者(3.4%、7/204)は、投与後にMDS / AMLと診断されました。ゼバリン、対照群の1人の患者(0.5%、1/205)と比較して、追跡期間の中央値は7.3年です。. 2番目の主要な悪性腫瘍による死亡が含まれています。ゼバリン群の8人(3.9%)の患者と3人(1.5%)の患者。コントロールアーム。. MDS / AMLによる死亡には、ゼバリンの5人(2.5%)の患者が含まれていました。対照群の患者と比較して腕。.

贅沢。

血管外漏出の証拠がないか患者を注意深く監視します。ゼバリン注入中。. 兆候がある場合、または注入を直ちに終了します。血管外漏出の症状が発生し、別の手足から再開します。.

予防接種リスク。

生ウイルスワクチンによる予防接種の安全性。ゼバリン治療レジメンに従うことは研究されていません。. しないでください。最近ゼバリンを投与された患者に生ウイルスワクチンを投与する。. ゼバリンに続くワクチンに対して免疫応答を生成する能力。治療計画は研究されていません。.

放射性核種の注意事項。

Y-90でゼバリンに放射性標識している間と後。患者と医療関係者への放射線被ばくを最小限に抑え、一貫性を保ちます。制度的に優れた放射線安全慣行と患者管理。手順。.

胚胎児毒性。

その放射能に基づいて、Y-90ゼバリンは胎児を引き起こす可能性があります。妊娠中の女性に投与すると害があります。. ゼバリン治療レジメンの場合。妊娠中に投与され、患者に通知する必要があります。胎児への潜在的な危険。. 出産の可能性のある女性に助言する。少なくとも12か月間適切な避妊。.

非臨床毒性学。

発がん、変異誘発、生殖能力の障害。

発がん性と変異原性の研究は行われていません。実施。. しかし、放射線は潜在的な発がん性物質と変異原性です。.

を決定するための動物実験は行われていません。男性または女性の生殖能力に対するゼバリンの影響。. 臨床試験では、ゼバリン治療レジメンは、かなりの放射線量をもたらします。精巣:卵巣への放射線量は確立されていません。. ゼバリンが治療する潜在的なリスクがあります。レジメンは男性と女性の生殖腺に毒性作用を引き起こす可能性があります。. 効果的です。避妊方法は、治療中および最長12か月間使用する必要があります。ゼバリン治療計画に従う。.

特定の集団で使用します。

妊娠。

妊娠カテゴリーD

リスクの概要。

その放射能に基づいて、Y-90ゼバリンは胎児を引き起こす可能性があります。妊娠中の女性に投与すると害があります。.

免疫グロブリンは胎盤を通過することが知られています。. そこ。妊娠中の女性を対象とした適切で適切に管理された研究はありません。. 動物。ゼバリンの生殖毒物学研究は行われていません。.

出産の可能性のある女性に適切に使用するようアドバイスする。最低12か月間の避妊。. 妊娠した女性に知らせます。潜在的な胎児リスクのゼバリンを受けている間。.

授乳中の母親。

ヒトIgGは母乳中に排 ⁇ されるため、排 ⁇ されます。ゼバリンが母乳中に存在すると予想した。. 可能性のため。 Y-90ゼバリンの授乳中の乳児の副作用については、決定が必要です。看護を中止するか、ゼバリン療法を投与しないようにしてください。母親にとっての薬物の重要性を考慮に入れて、レジメン。.

小児用。

ゼバリンの安全性と有効性はそうではありません。小児患者で確立。.

老人用。

再発/難治性NHLで治療された349人の患者のうち。臨床試験におけるゼバリン治療レジメン、38%(132人の患者)でした。 65歳以上、12%(41人の患者)は75歳以上でした。.

研究4に登録した414人の患者のうち(ゼバリンに続く。第一選択化学療法)206人の患者がゼバリンを投与されました。. これらの患者の14%。 (29人の患者)は65歳以上でしたが、2%(4人の患者)は75歳以上でした。古い。. 対照群では、10%(21人の患者)が65歳以上、0%(0。患者)は75歳以上でした。.

安全性や有効性の全体的な違いはありませんでした。これらの被験者と若い被験者の間で観察されましたが、感度が高くなっています。一部の高齢者の除外することはできません。.

他の医薬品との相互作用および他の形態の相互作用

副作用。

以下の深刻な副作用について説明します。ラベルの他のセクションの詳細:。

深刻な注入反応。.
長期および重度の細胞減少症。.
重度の皮膚および粘膜反応。.
白血病と骨髄異形成症候群。.

ゼバリンの最も一般的な副作用はです。血球減少症、疲労、鼻 ⁇ 頭炎、吐き気、腹痛、無力症、咳、下 ⁇ 、発熱。.

ゼバリンの最も深刻な副作用はです。長期および重度の血球減少症(血小板減少症、貧血、リンパ球減少症)。好中球減少症)と二次悪性腫瘍。.

ゼバリン治療計画には使用が含まれているためです。リツキシマブの、リツキシマブの処方情報を参照してください。.

臨床試験の経験。

臨床試験はさまざまな形で行われているためです。状態、薬物の臨床試験で観察された副作用率。他の薬物の臨床試験の率と直接比較することはできません。実際に観察された率を反映していない可能性があります。.

報告された安全性データは、ゼバリンへの曝露を反映しています。再発または難治性、低悪性度、 ⁇ 胞性または形質転換の349人の患者。 5つの試験(4つの単群と1つの無作為化)および206人の患者のNHL。無作為化試験(研究4)で以前に未処理の ⁇ 胞性NHL。ゼバリン治療レジメンの一部を受け取った。. 安全データ。再発または難治性のNHL患者270人のゼバリンへの曝露を反映します。血小板数が150,000 /mm³以上で、0.4 mCi / kg(14.8 MBq / kg)を受け取った。 Y-90ゼバリン(表4のグループ1)のうち、再発または難治性の患者65人。受け取った血小板数が100,000以上149,000 /mm³以下のNHL。 Y-90ゼバリン(表4のグループ2)の0.3 mCi / kg(11.1 MBq / kg)、および204人の患者。血小板数が150,000 /mm³以上の未処理のNHLで。 Y-90ゼバリン0.4 mCi / kg(14.8 MBq / kg)を投与。すべての患者がaを受けました。ゼバリンのシングルコース。.

表2は、選択された副作用発生率を示しています。ゼバリン治療レジメンの一部を受けた患者の割合。 (n = 206)または一次化学療法後の追加療法なし(n = 203)(研究。 4)。.

表2:Selecteda Adverseの患者あたりの発生率(%)。以前に治療を受けていない患者の5%以上で発生する反応。ゼバリン治療レジメンで治療された ⁇ 胞性NHL。

	ゼバリン。 (n = 206)。	観察。 (n = 203)。
すべてのグレード。^b %	グレード。^b 3-4%。	すべてのグレード。^b %	グレード。^b 3-4%。
消化器。障害。
腹痛。	17	2	13	<1。
下 ⁇ 。	11	0	3	0
吐き気。	18	0	2	0
全体としての体。
無力症。	15	1	8	<1。
疲労。	33	1	9	0
インフルエンザのような病気。	8	0	3	0
発熱。	10	3	4	0
筋骨格。
筋肉痛。	9	0	3	0
代謝。
拒食症。	8	0	2	0
呼吸器、胸部およびメディア。
咳。	11	<1。	5	0
⁇ 頭痛の痛み。	7	0	2	0
鼻血。	5	2	<1。	0
神経系。
めまい。	7	0	2	0
血管。
高血圧。	7	3	2	<1。
皮膚と皮下。
寝汗。	8	0	2	0
Petechiae。	8	2	0	0
⁇ 。	7	0	1	0
発疹。	7	0	<1。	0
感染症と寄生虫症。
気管支炎。	8	0	3	0
鼻 ⁇ 頭炎。	19	0	10	0
鼻炎。	8	0	2	0
副鼻腔炎。	7	<1。	<1。	0
尿路感染症。	7	<1。	3	0
血液とリンパ系。
血小板減少症。	62	51	1	0
好中球減少症。	45	41	3	2
貧血。	22	5	4	0
ロイコペニア。	43	36	4	1
リンパ球減少症。	26	18	9	5
^a グループ間の差は5%以上です。 ^b NCI CTCAEバージョン2.0。

表3は、349の血液毒性を示しています。再発または難治性、低悪性度、 ⁇ 胞性または形質転換のゼバリン治療患者。 B細胞NHL。グレード2〜4の血液毒性は、ゼバリン治療を受けた人の86%で発生しました。患者。.

表3:血液学の患者あたりの発生率(%)。再発または難治性の低グレードの ⁇ 胞性患者における有害反応。または変換されたBセルNHL。^a (N = 349)。

	すべての等級%。	グレード3〜4%。
血小板減少症。	95	63
好中球減少症。	77	60
貧血。	61	17
斑状出血。	7	<1。
^a 12週間以内に発生します。ゼバリン治療レジメンの最初のリツキシマブ注入。

長期および重度の血球減少症。

臨床試験の患者は許可されませんでした。投与の2週間前に始まる造血成長因子を受けます。ゼバリン治療レジメンの。.

重度の血液毒性の発生率と期間。以前に治療されたNHL患者(N = 335)および以前に治療されていない患者。 (研究4)Y-90ゼバリンの投与を表4に示します。.

表4:患者の重度の血液毒性。ゼバリンを受け取ります。

ベースライン血小板数。	グループ1(n = 270)≥150,000 /mm³。	グループ2。 (n = 65)≥100,000、≤149,000 /mm³。	研究4。 (n = 204)≥150,000 /mm³。
Y-90ゼバリン用量。	0.4 mCi / kg(14.8 MBq / kg)。	0.3 mCi / kg(11.1 MBq / kg)。	0.4 mCi / kg(14.8 MBq / kg)。
ANC。
中央値最下点(mm³あたり)。	800。	600。	721。
患者ごとの発生率。	57%。	74%。	65%。
ANC <1000 /mm³。
患者ごとの発生率。	30%。	35%。	26%。
ANC <500 /mm³。
期間の中央値(日)。^a	22	29	29
ANC <1000 /mm³。
回復までの時間の中央値。^b	12	13	15
血小板。
中央値最下点(mm³あたり)。	41,000。	24,000。	42,000。
患者あたりの発生率血小板<50,000 /mm³。	61%。	78%。	61%。
患者あたりの発生率血小板<10,000 /mm³。	10%。	14%。	4%
期間の中央値(日)。^c	24	35	26
血小板<50,000 /mm³。
回復までの時間の中央値。^b	13	14	14
^a 最後のANC≥1000 /mm³から最初の日。次の治療または死亡で検閲された最下点に続くANC≥1000 /mm³。 ^b ⁇ 生からグレード1毒性のレベルでの最初のカウントまでの日数または。ベースライン。 ^c 最後の血小板数≥50,000 /mm³から最初の日までの日。血小板数≥50,000 /mm³ナディール後、次の処理で検閲または。死。

細胞減少はより深刻で、より長期的でした。ファーストラインのフルダラビンまたはaの後にゼバリンを投与された11人の患者。投与されている患者と比較したフルダラビン含有化学療法レジメン。フルダラビンを含まないレジメン。. これらの11人の患者の中で、中央値。血小板最下点は13,000 /mm³で、血小板の持続時間の中央値は以下でした。 56日間の50,000 /mm³と、血小板が最下点から血小板に回復するまでの時間の中央値。グレード1の毒性またはベースラインは35日でした。. 中央値ANCは355 /mm³で、aでした。 ANCの持続時間の中央値が1,000 /mm³未満37日、ANCの持続時間の中央値。最下点からグレード1の毒性またはベースラインへの回復は20日でした。.

血球減少症までの時間の中央値は患者間で同様でした。再発/難治性のNHLと第一選択化学療法を完了した人。 61〜62日でのANC最中最下点、49〜53日での血小板最下点、およびヘモグロビン。 Y-90-ゼバリン投与後68〜69日後の最下点。.

造血成長因子の使用に関する情報。血小板輸血は、再発/難治性NHLの211人の患者に基づいています。第一選択化学療法後の206人の患者。. フィルグラスチムは13%に与えられました。再発または難治性疾患のある患者とエリスロポエチン8%。の14%。第一選択化学療法後にゼバリンを投与された患者は、 ⁇ 粒球コロニーを受けました。刺激因子と5%が赤血球生成刺激剤を受けました。. 血小板。輸血はゼバリン治療を受けた全患者の約22%に投与されました。. 赤血球輸血は、再発または再発した患者の20%に投与されました。難治性のNHLと、ファーストラインに続いてゼバリンを投与されている患者の2%。化学療法。.

感染症。

再発または難治性のNHL患者では、感染症。開始後の最初の3か月間に349人の患者の29%で発生しました。ゼバリン治療レジメンと3%が重 ⁇ な感染症(尿路)を発症しました。感染症、熱性好中球減少症、敗血症、肺炎、蜂巣炎、大腸炎、下 ⁇ 、骨髄炎、上気道感染症)。. 生命にかかわる感染症は2%で報告されました(敗血症、 ⁇ 血、肺炎、熱性好中球減少症、発熱、胆 ⁇ 性ステント関連胆管炎)。. 3から。ゼバリン治療から数か月から4年後、患者の6%が感染症を発症しました。 2%は深刻でした(尿路感染症、細菌性またはウイルス性肺炎、熱性。好中球減少症、周肺浸潤、心膜炎、および静脈内薬物関連。ウイルス性肝炎)と1%は生命にかかわる感染症(細菌性肺炎、呼吸器疾患、および敗血症)。.

第一選択化学療法後に投与した場合。 (表2)、グレード3〜4の感染は、ゼバリン治療を受けた患者の8%で発生しました。コントロールの2%で、好中球減少性敗血症(1%)、気管支炎、カテーテルが含まれています。敗血症、憩室炎、帯状 ⁇ 疹、インフルエンザ、下気道。感染症、副鼻腔炎、上気道感染症。.

白血病と骨髄異形成症候群。

再発/難治性NHLの746人の患者のうち、19人。 (2.6%)患者はMDS / AMLを発症し、追跡期間の中央値は4.4年でした。. 。臨床に含まれる211人の患者のMDS / AMLの全体的な発生率。研究は5.2%(11/211)で、追跡期間の中央値は6.5年、時間の中央値でした。 2.9年のMDS / AMLの開発に。. 累積カプラン・マイヤー推定。この患者集団におけるMDS /二次白血病の発生率は2.2%で2でした。年と5年で5.9%。. 535人の患者のMDS / AMLの発生率。拡張アクセスプログラムは1.5%(8/535)で、追跡調査の中央値は4.4でした。 MDS / AMLの開発までの年数と時間の中央値は1.5年です。. 複数。細胞遺伝学的異常が説明され、最も一般的には染色体5が関与した。および/または7。. MDS / AMLのリスクは、以前の数とは関連していませんでした。治療(0-1対2-10)。.

Y-90-ゼバリンを投与された204人の患者のうち。第一選択治療では、7人(3%)の患者が約2人の間にMDS / AMLを発症しました。ゼバリン投与後7年。.

市販後の経験。

以下の副作用が確認されています。血液学におけるゼバリン治療レジメンの承認後の使用中。悪性腫瘍。. これらの反応はaから自発的に報告されるためです。不確実なサイズの人口、確実に推定することは常に可能ではありません。それらの頻度または薬物曝露との因果関係を確立します。. 決定。これらの反応をラベル付けに含めることは、通常、1つ以上に基づいています。次の要因:(1)反応の重大度、(2)の頻度。報告、または(3)ゼバリン療法への因果関係の強さ。レジメン。.

皮膚および粘膜皮膚反応:紅斑。多形、スティーブンス・ジョンソン症候群、中毒性表皮壊死症、水 ⁇ 。皮膚炎、剥離性皮膚炎。.
輸液部位の紅斑および ⁇ 瘍に続く。贅沢。.
リンパ腫性の領域近くの組織の放射線障害。ゼバリン投与から1か月以内の関与。.

免疫原性。

すべての治療用タンパク質と同様に、可能性があります。免疫原性のために。. 抗体形成の発生率は大きく依存しています。アッセイの感度と特異性。. さらに、観測されました。アッセイにおける抗体(中和抗体を含む)陽性の発生率。アッセイ方法論、サンプル処理など、いくつかの要因の影響を受ける可能性があります。サンプル採取のタイミング、併用薬、基礎疾患。. これらの理由により、HAMA / HACAの発生率とゼバリンとの比較。他の製品に対する抗体の発生率を伴う治療レジメンは、誤解を招く。.

8人からの446人の患者に関するHAMAおよびHACA応答データ。 10年間にわたって実施された臨床試験が利用可能です。. 全体。 11/446(2.5%)には、HAMA形成(N = 8)またはHACA形成のいずれかの証拠がありました。 (N = 4)。. これらの患者のうち6人は、ゼバリンによる治療後にHAMA / HACAを発症しました。 5はベースラインでHAMA / HACA陽性でした。. HAMA / HACAだった6人のうち。ポジティブ、どちらか一方だけがポジティブでした。. さらに、11人の患者のうち6人で。 HAMA / HACAは2週間から3か月以内にネガティブに戻りました。. 患者はいませんでした。研究の終わりにHAMA / HACAのレベルを上げる。.

6/446人の患者(1.3%)だけが証拠を開発しました。ゼバリンによる治療後の抗体形成、およびこれらのいずれも。時間の経過とともに負または減少に戻った。. このデータはそれを示しています。 HAMA / HACAはまれにしか発生せず、通常は一過性であり、増加しません。時間で。.

薬物相互作用。

正式な薬物相互作用研究は行われていません。ゼバリンと。. 血小板を妨害する薬を受けている患者。機能または凝固は、より頻繁な実験室モニタリングが必要です。血小板減少症。.

生殖能力、妊娠および授乳

妊娠カテゴリーD

リスクの概要。

その放射能に基づいて、Y-90ゼバリンは胎児を引き起こす可能性があります。妊娠中の女性に投与すると害があります。.

免疫グロブリンは胎盤を通過することが知られています。. そこ。妊娠中の女性を対象とした適切で適切に管理された研究はありません。. 動物。ゼバリンの生殖毒物学研究は行われていません。.

出産の可能性のある女性に適切に使用するようアドバイスする。最低12か月間の避妊。. 妊娠した女性に知らせます。潜在的な胎児リスクのゼバリンを受けている間。.

望ましくない影響

以下の深刻な副作用について説明します。ラベルの他のセクションの詳細:。

深刻な注入反応。.
長期および重度の細胞減少症。.
重度の皮膚および粘膜反応。.
白血病と骨髄異形成症候群。.

ゼバリンの最も一般的な副作用はです。血球減少症、疲労、鼻 ⁇ 頭炎、吐き気、腹痛、無力症、咳、下 ⁇ 、発熱。.

ゼバリンの最も深刻な副作用はです。長期および重度の血球減少症(血小板減少症、貧血、リンパ球減少症)。好中球減少症)と二次悪性腫瘍。.

ゼバリン治療計画には使用が含まれているためです。リツキシマブの、リツキシマブの処方情報を参照してください。.

臨床試験の経験。

臨床試験はさまざまな形で行われているためです。状態、薬物の臨床試験で観察された副作用率。他の薬物の臨床試験の率と直接比較することはできません。実際に観察された率を反映していない可能性があります。.

報告された安全性データは、ゼバリンへの曝露を反映しています。再発または難治性、低悪性度、 ⁇ 胞性または形質転換の349人の患者。 5つの試験(4つの単群と1つの無作為化)および206人の患者のNHL。無作為化試験(研究4)で以前に未処理の ⁇ 胞性NHL。ゼバリン治療レジメンの一部を受け取った。. 安全データ。再発または難治性のNHL患者270人のゼバリンへの曝露を反映します。血小板数が150,000 /mm³以上で、0.4 mCi / kg(14.8 MBq / kg)を受け取った。 Y-90ゼバリン(表4のグループ1)のうち、再発または難治性の患者65人。受け取った血小板数が100,000以上149,000 /mm³以下のNHL。 Y-90ゼバリン(表4のグループ2)の0.3 mCi / kg(11.1 MBq / kg)、および204人の患者。血小板数が150,000 /mm³以上の未処理のNHLで。 Y-90ゼバリン0.4 mCi / kg(14.8 MBq / kg)を投与。すべての患者がaを受けました。ゼバリンのシングルコース。.

表2は、選択された副作用発生率を示しています。ゼバリン治療レジメンの一部を受けた患者の割合。 (n = 206)または一次化学療法後の追加療法なし(n = 203)(研究。 4)。.

表2:Selecteda Adverseの患者あたりの発生率(%)。以前に治療を受けていない患者の5%以上で発生する反応。ゼバリン治療レジメンで治療された ⁇ 胞性NHL。

	ゼバリン。 (n = 206)。	観察。 (n = 203)。
すべてのグレード。^b %	グレード。^b 3-4%。	すべてのグレード。^b %	グレード。^b 3-4%。
消化器。障害。
腹痛。	17	2	13	<1。
下 ⁇ 。	11	0	3	0
吐き気。	18	0	2	0
全体としての体。
無力症。	15	1	8	<1。
疲労。	33	1	9	0
インフルエンザのような病気。	8	0	3	0
発熱。	10	3	4	0
筋骨格。
筋肉痛。	9	0	3	0
代謝。
拒食症。	8	0	2	0
呼吸器、胸部およびメディア。
咳。	11	<1。	5	0
⁇ 頭痛の痛み。	7	0	2	0
鼻血。	5	2	<1。	0
神経系。
めまい。	7	0	2	0
血管。
高血圧。	7	3	2	<1。
皮膚と皮下。
寝汗。	8	0	2	0
Petechiae。	8	2	0	0
⁇ 。	7	0	1	0
発疹。	7	0	<1。	0
感染症と寄生虫症。
気管支炎。	8	0	3	0
鼻 ⁇ 頭炎。	19	0	10	0
鼻炎。	8	0	2	0
副鼻腔炎。	7	<1。	<1。	0
尿路感染症。	7	<1。	3	0
血液とリンパ系。
血小板減少症。	62	51	1	0
好中球減少症。	45	41	3	2
貧血。	22	5	4	0
ロイコペニア。	43	36	4	1
リンパ球減少症。	26	18	9	5
^a グループ間の差は5%以上です。 ^b NCI CTCAEバージョン2.0。

表3は、349の血液毒性を示しています。再発または難治性、低悪性度、 ⁇ 胞性または形質転換のゼバリン治療患者。 B細胞NHL。グレード2〜4の血液毒性は、ゼバリン治療を受けた人の86%で発生しました。患者。.

表3:血液学の患者あたりの発生率(%)。再発または難治性の低グレードの ⁇ 胞性患者における有害反応。または変換されたBセルNHL。^a (N = 349)。

	すべての等級%。	グレード3〜4%。
血小板減少症。	95	63
好中球減少症。	77	60
貧血。	61	17
斑状出血。	7	<1。
^a 12週間以内に発生します。ゼバリン治療レジメンの最初のリツキシマブ注入。

長期および重度の血球減少症。

臨床試験の患者は許可されませんでした。投与の2週間前に始まる造血成長因子を受けます。ゼバリン治療レジメンの。.

重度の血液毒性の発生率と期間。以前に治療されたNHL患者(N = 335)および以前に治療されていない患者。 (研究4)Y-90ゼバリンの投与を表4に示します。.

表4:患者の重度の血液毒性。ゼバリンを受け取ります。

ベースライン血小板数。	グループ1(n = 270)≥150,000 /mm³。	グループ2。 (n = 65)≥100,000、≤149,000 /mm³。	研究4。 (n = 204)≥150,000 /mm³。
Y-90ゼバリン用量。	0.4 mCi / kg(14.8 MBq / kg)。	0.3 mCi / kg(11.1 MBq / kg)。	0.4 mCi / kg(14.8 MBq / kg)。
ANC。
中央値最下点(mm³あたり)。	800。	600。	721。
患者ごとの発生率。	57%。	74%。	65%。
ANC <1000 /mm³。
患者ごとの発生率。	30%。	35%。	26%。
ANC <500 /mm³。
期間の中央値(日)。^a	22	29	29
ANC <1000 /mm³。
回復までの時間の中央値。^b	12	13	15
血小板。
中央値最下点(mm³あたり)。	41,000。	24,000。	42,000。
患者あたりの発生率血小板<50,000 /mm³。	61%。	78%。	61%。
患者あたりの発生率血小板<10,000 /mm³。	10%。	14%。	4%
期間の中央値(日)。^c	24	35	26
血小板<50,000 /mm³。
回復までの時間の中央値。^b	13	14	14
^a 最後のANC≥1000 /mm³から最初の日。次の治療または死亡で検閲された最下点に続くANC≥1000 /mm³。 ^b ⁇ 生からグレード1毒性のレベルでの最初のカウントまでの日数または。ベースライン。 ^c 最後の血小板数≥50,000 /mm³から最初の日までの日。血小板数≥50,000 /mm³ナディール後、次の処理で検閲または。死。

細胞減少はより深刻で、より長期的でした。ファーストラインのフルダラビンまたはaの後にゼバリンを投与された11人の患者。投与されている患者と比較したフルダラビン含有化学療法レジメン。フルダラビンを含まないレジメン。. これらの11人の患者の中で、中央値。血小板最下点は13,000 /mm³で、血小板の持続時間の中央値は以下でした。 56日間の50,000 /mm³と、血小板が最下点から血小板に回復するまでの時間の中央値。グレード1の毒性またはベースラインは35日でした。. 中央値ANCは355 /mm³で、aでした。 ANCの持続時間の中央値が1,000 /mm³未満37日、ANCの持続時間の中央値。最下点からグレード1の毒性またはベースラインへの回復は20日でした。.

血球減少症までの時間の中央値は患者間で同様でした。再発/難治性のNHLと第一選択化学療法を完了した人。 61〜62日でのANC最中最下点、49〜53日での血小板最下点、およびヘモグロビン。 Y-90-ゼバリン投与後68〜69日後の最下点。.

造血成長因子の使用に関する情報。血小板輸血は、再発/難治性NHLの211人の患者に基づいています。第一選択化学療法後の206人の患者。. フィルグラスチムは13%に与えられました。再発または難治性疾患のある患者とエリスロポエチン8%。の14%。第一選択化学療法後にゼバリンを投与された患者は、 ⁇ 粒球コロニーを受けました。刺激因子と5%が赤血球生成刺激剤を受けました。. 血小板。輸血はゼバリン治療を受けた全患者の約22%に投与されました。. 赤血球輸血は、再発または再発した患者の20%に投与されました。難治性のNHLと、ファーストラインに続いてゼバリンを投与されている患者の2%。化学療法。.

感染症。

再発または難治性のNHL患者では、感染症。開始後の最初の3か月間に349人の患者の29%で発生しました。ゼバリン治療レジメンと3%が重 ⁇ な感染症(尿路)を発症しました。感染症、熱性好中球減少症、敗血症、肺炎、蜂巣炎、大腸炎、下 ⁇ 、骨髄炎、上気道感染症)。. 生命にかかわる感染症は2%で報告されました(敗血症、 ⁇ 血、肺炎、熱性好中球減少症、発熱、胆 ⁇ 性ステント関連胆管炎)。. 3から。ゼバリン治療から数か月から4年後、患者の6%が感染症を発症しました。 2%は深刻でした(尿路感染症、細菌性またはウイルス性肺炎、熱性。好中球減少症、周肺浸潤、心膜炎、および静脈内薬物関連。ウイルス性肝炎)と1%は生命にかかわる感染症(細菌性肺炎、呼吸器疾患、および敗血症)。.

第一選択化学療法後に投与した場合。 (表2)、グレード3〜4の感染は、ゼバリン治療を受けた患者の8%で発生しました。コントロールの2%で、好中球減少性敗血症(1%)、気管支炎、カテーテルが含まれています。敗血症、憩室炎、帯状 ⁇ 疹、インフルエンザ、下気道。感染症、副鼻腔炎、上気道感染症。.

白血病と骨髄異形成症候群。

再発/難治性NHLの746人の患者のうち、19人。 (2.6%)患者はMDS / AMLを発症し、追跡期間の中央値は4.4年でした。. 。臨床に含まれる211人の患者のMDS / AMLの全体的な発生率。研究は5.2%(11/211)で、追跡期間の中央値は6.5年、時間の中央値でした。 2.9年のMDS / AMLの開発に。. 累積カプラン・マイヤー推定。この患者集団におけるMDS /二次白血病の発生率は2.2%で2でした。年と5年で5.9%。. 535人の患者のMDS / AMLの発生率。拡張アクセスプログラムは1.5%(8/535)で、追跡調査の中央値は4.4でした。 MDS / AMLの開発までの年数と時間の中央値は1.5年です。. 複数。細胞遺伝学的異常が説明され、最も一般的には染色体5が関与した。および/または7。. MDS / AMLのリスクは、以前の数とは関連していませんでした。治療(0-1対2-10)。.

Y-90-ゼバリンを投与された204人の患者のうち。第一選択治療では、7人(3%)の患者が約2人の間にMDS / AMLを発症しました。ゼバリン投与後7年。.

市販後の経験。

以下の副作用が確認されています。血液学におけるゼバリン治療レジメンの承認後の使用中。悪性腫瘍。. これらの反応はaから自発的に報告されるためです。不確実なサイズの人口、確実に推定することは常に可能ではありません。それらの頻度または薬物曝露との因果関係を確立します。. 決定。これらの反応をラベル付けに含めることは、通常、1つ以上に基づいています。次の要因:(1)反応の重大度、(2)の頻度。報告、または(3)ゼバリン療法への因果関係の強さ。レジメン。.

皮膚および粘膜皮膚反応:紅斑。多形、スティーブンス・ジョンソン症候群、中毒性表皮壊死症、水 ⁇ 。皮膚炎、剥離性皮膚炎。.
輸液部位の紅斑および ⁇ 瘍に続く。贅沢。.
リンパ腫性の領域近くの組織の放射線障害。ゼバリン投与から1か月以内の関与。.

免疫原性。

すべての治療用タンパク質と同様に、可能性があります。免疫原性のために。. 抗体形成の発生率は大きく依存しています。アッセイの感度と特異性。. さらに、観測されました。アッセイにおける抗体(中和抗体を含む)陽性の発生率。アッセイ方法論、サンプル処理など、いくつかの要因の影響を受ける可能性があります。サンプル採取のタイミング、併用薬、基礎疾患。. これらの理由により、HAMA / HACAの発生率とゼバリンとの比較。他の製品に対する抗体の発生率を伴う治療レジメンは、誤解を招く。.

8人からの446人の患者に関するHAMAおよびHACA応答データ。 10年間にわたって実施された臨床試験が利用可能です。. 全体。 11/446(2.5%)には、HAMA形成(N = 8)またはHACA形成のいずれかの証拠がありました。 (N = 4)。. これらの患者のうち6人は、ゼバリンによる治療後にHAMA / HACAを発症しました。 5はベースラインでHAMA / HACA陽性でした。. HAMA / HACAだった6人のうち。ポジティブ、どちらか一方だけがポジティブでした。. さらに、11人の患者のうち6人で。 HAMA / HACAは2週間から3か月以内にネガティブに戻りました。. 患者はいませんでした。研究の終わりにHAMA / HACAのレベルを上げる。.

6/446人の患者(1.3%)だけが証拠を開発しました。ゼバリンによる治療後の抗体形成、およびこれらのいずれも。時間の経過とともに負または減少に戻った。. このデータはそれを示しています。 HAMA / HACAはまれにしか発生せず、通常は一過性であり、増加しません。時間で。.

過剰摂取

幹細胞サポートを必要とする可能性のある重度の血球減少症。推奨される最大総線量32 mCiより高い線量で発生した。 (1184 MBq)。.

薬力学的特性

臨床試験では、ゼバリンの投与。治療レジメンは、循環B細胞の持続的な枯渇をもたらしました。. で。 4週間、循環B細胞の中央値はゼロでした(範囲、0-1084 /mm³)。. B細胞回復は、治療後約12週間で始まりました。 B細胞の中央値は、正常範囲(32〜341 /mm³)で9か月以内でした。治療後。. IgGとIgAの中央血清レベルは正常内に留まりました。 B細胞枯渇の期間中の範囲。. IgM血清レベルの中央値。治療後、正常値(中央値49 mg / dL、範囲13〜3990 mg / dL)を下回りました。治療後6か月までに正常値に回復しました。.

薬物動態特性

薬物動態学および生体内分布の研究はそうだった。 In-111ゼバリン(5 mCi [185 MBq] In-111、1.6 mgイブリツモマブを使用して実施。チウキセタン)。. 事前投与の必要性を評価するために設計された初期の研究で。ラベルが付いていない抗体のうち、既知の疾患部位の18%のみが画像化されました。 111年、ゼバリンは非標識イブリツモマブなしで投与されました。. 前に。非標識イブリツモマブ(1.0 mg / kgまたは2.5 mg / kg)、In-111ゼバリンは56%を検出しました。既知の疾患部位のそれぞれ92%。. これらの研究はaで実施されました。ラベルなしのイブリツモマブを含むゼバリン治療レジメン。.

を受けている患者の薬物動態研究で。ゼバリン治療レジメン、Y-90活性の平均有効半減期。血液は30時間であり、注入された活動の一部の下での平均面積。 (FIA)対. 血液中の時間曲線は39時間でした。. 7日間で、中央値は7.2%です。注入された活動は尿中に排 ⁇ された。.

本文の改訂日

2013年8月。.