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Oliinyk Elizabeth Ivanovna 、薬局による医学的評価、 最終更新日:27.03.2022
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心筋 ⁇ 塞(数日から35日)、虚血性脳卒中(7日から6か月)、または末 ⁇ 動脈閉塞症と診断された成人患者におけるアテローム血栓性合併症の予防;。
急性冠症候群の成人患者におけるアテローム血栓性合併症の予防:。
-アセチルサリチル酸と組み合わせて経皮冠動脈インターベンションでステントを受けた患者を含む、STセグメントを持ち上げることなく(不安定狭心症または心筋 ⁇ 塞のないQ);
-薬物治療におけるSTセグメント(急性心筋 ⁇ 塞)の上昇と、アセチルサリチル酸と組み合わせた血栓溶解療法の可能性;。
心房細動(ちらつき不整脈)中の脳卒中を含むアテローム血栓性および血栓塞栓性合併症の予防。. 血管合併症の発症に少なくとも1つの危険因子がある心房細動(ちらつき不整脈)の成人患者は、間接的な抗凝固薬を服用できず、出血のリスクが低い(アセチルサリチル酸との併用)。.
急性冠症候群患者におけるアテローム血栓性合併症の二次予防(ASKと組み合わせる):。
-STセグメントを持ち上げない急性冠症候群(不安定狭心症/歯のない心筋 ⁇ 塞Q)。薬物療法を受ける必要がある患者や、経皮冠動脈インターベンション(ステニウムの有無にかかわらず)または ⁇ 冠動脈バイパス(AKSH)があることが示されている患者を含みます。 )。. クロピドグラルを服用すると、心血管死、心筋 ⁇ 塞または脳卒中を含む複合終点の頻度、および心血管死、心筋 ⁇ 塞、脳卒中、難治性虚血を含む複合終点の頻度が減少しました。
-STセグメントの上昇を伴う急性心筋 ⁇ 塞。. クロピドグリエを服用すると、あらゆる原因による死亡率が低下し、死亡、心筋 ⁇ 塞または脳卒中の繰り返しを含む、結合された終点の頻度も低下します。.
内部、。 食事に関係なく、1日1回。.
CYP2C19イソプルミウムの正常な活性を示す成人および高齢患者。
心筋 ⁇ 塞、虚血性脳卒中、または末 ⁇ 動脈の閉塞症と診断されました。. シドレル薬。® 75 mgの用量で服用(1表。.)1日1回。.
STセグメントを持ち上げない急性冠症候群(不安定狭心症または歯のない心筋 ⁇ 塞Q)。. シドレルによる治療。® 負荷量(300 mg)の単回投与から開始し、1日1回75 mgの投与を継続する必要があります(75〜325 mg /日の投与でアセチルサリチル酸と組み合わせて)。. 高用量のアセチルサリチル酸の使用は出血のリスクが高いため、アセチルサリチル酸の推奨用量は100 mgを超えてはなりません。. 最大の有益な効果は、治療の3か月目に観察されます。. この適応症における最適な治療期間は公式には決定されていません。. 臨床試験の結果は、STセグメントを持ち上げることなく、急性冠症候群の発症後最大12か月間クロピドグレルを服用することの妥当性を確認しています。 .
薬物治療のためのSTセグメントの上昇(急性心筋 ⁇ 塞)を伴う急性冠症候群、およびアセチルサリチル酸と組み合わせた血栓溶解療法の可能性。. シドレル薬。® 75 mgの用量で服用する必要があります(1表。.)1日1回、負荷量から始めて、アセチルサリチル酸と組み合わせて、または血栓溶解剤なしで。. 75歳以上の患者の場合、Xydrel治療。® 負荷量を使用せずに実行する必要があります。. 併用療法は、症状が現れた後できるだけ早く始まり、少なくとも4週間続きます。. そのような患者でクロピドグルルとアセチルサリチル酸との併用療法の有効性は4週間以上持続することは研究されていません。.
精子細動(ちらつき不整脈)。. シドレル薬。® 75 mgの用量で1日1回割り当てられます。. クロピドグルと組み合わせて、治療を開始し、75〜100 mg /日の用量でアセチルサリチル酸を服用し続ける必要があります。.
次の投与量の受信を渡します。
次の投与量の承認から12時間未満が経過した場合は、Xydrelの忘れた用量をすぐに服用する必要があります。®そして、通常の時間に次の服用をしてください。.
次の投与量を通過してから12時間以上経過した場合は、次の投与量を通常の時間に服用する必要があります。この場合、用量を2倍にしないでください。.
CYP2C19イソプルミウムの活性が遺伝的に決定された成人および高齢患者。
CYP2C19の低い活性は、クロピドグルルの抗攻撃作用の減少に関連しています。. Xydrelの使用。® CYP2C19イソピロペレメントの活性が低い患者では、高用量(600 mg、その後1日1回150 mg)でクロピドグルルの抗攻撃作用が高まります(参照)。. 薬物動態)。. ただし、臨床転帰の研究のための臨床試験では、CYP2C19アイソピレメントの遺伝的に決定された低活性のために代謝が低下した患者に最適なメトピドヘール投与計画を確立していません。.
特別な患者グループ。
高齢患者。. 高齢のボランティア(75歳以上)は、若いボランティアと比較した場合、血小板の凝集と出血時間の違いを明らかにしませんでした。. 高齢患者の線量の修正は必要ありません。.
腎臓の機能違反。. 重度の腎機能障害のある患者(クレアチニン5〜15 ml /分)で75 mg /日の用量でクロピドグレルを繰り返し使用した後、ADF誘発血小板凝集の阻害度は、健康なボランティアよりも25%低くなります。 。. しかし、出血時間の伸びの程度は、75 mg /日の用量でクロピドグラルを投与された健康なボランティアのそれと同様でした。. すべての患者における薬物の耐性は良好でした。.
肝機能違反。. 重度の肝機能障害のある患者に75 mg /日の用量で10日間クロピドグルを使用した後、ADF誘発血小板凝集の阻害の程度と出血時間の平均伸びは、健康なボランティアのそれに匹敵しました。.
民族の特徴。. 中間または代謝の低下に関連するCYP2C19イソフェニウム遺伝子対立遺伝子の有病率は、さまざまな人種/民族グループの代表で異なります(参照)。. 薬理遺伝学。)。. モンゴロイド人種の患者の臨床転帰に対するCYP2C19アイソパームの遺伝子型判定の影響を評価するための限られた文学的証拠があります。.
ジェンダー効果。. 男性と女性のクロピドグレアの薬力学的特性を比較すると、女性はADFによる血小板の凝集の阻害が少なくなりましたが、出血時間の伸びに違いはありませんでした。. 虚血性合併症を発症するリスクのある患者でクロピドワールとアセチルサリチル酸を比較すると、臨床転帰の頻度、他の副作用、臨床および検査指標の規範からの逸脱は男性と女性の両方で同じでした。.
内部。食べることに関係なく。.
300 mgのクロピドグルルを含む錠剤は、急性冠症候群の患者が負荷量として使用することを目的としています(参照)。. "適応")。.
STセグメントを持ち上げない急性冠症候群(不安定狭心症、歯のないIM Q)。. クロピドグルルの治療は、300 mgの負荷量の単回摂取から始まり、1日1回75 mgの投与量でその摂取を継続する必要があります。.
クロピドグルと同時に、1日1回75〜325 mgの用量でASKを服用する必要があります。. 臨床試験で。 治す。 急性冠症候群のほとんどの患者はさらにヘパリン治療を受けました。.
STセグメントの上昇を伴う急性心筋 ⁇ 塞。 . クロピドグラルの推奨される1日量は75 mg 1回で、血栓溶解剤の使用または使用なしでASKと一緒に服用します。. クロピドグラルの使用は、負荷量の有無にかかわらず開始できます(研究では。 明快さ。 300 mgの負荷量がとられました)。. 75歳以上の患者では、クロピドグルルによる治療は、その負荷量を服用せずに開始する必要があります。.
薬理遺伝学(CYP2C19イソポレミアの活性が遺伝的に決定された患者)。. CYP2C19アイソファーメントの活性が低いことは、クロピドグリアの抗攻撃作用の低下に関連しています。. 等効性CYP2C19の活性が低い患者で高用量(600 mg-負荷量、その後1日1回150 mg)を使用する方法は、クロピドグルルの抗攻撃効果を高めます(参照)。. 薬物動態サブセクション薬遺伝学)。. CYP2C19アイソパーメントの活性が低い患者では、高用量のクロピドグルルの使用を検討できます。. 臨床転帰を考慮した臨床試験における特定の患者集団の正確な投与モードは確立されていません。.
特別な患者グループ。
18歳未満の子供。. 小児集団における薬物の安全性と有効性は確立されていません。.
75歳以上の患者。. 用量修正は必要ありません。. 75歳以上のボランティアは、若いボランティアと比較すると、血小板の凝集と出血時間の違いはありませんでした。.
腎機能障害のある患者。. 重度の腎障害がある患者で75 mg /日を繰り返し投与した後。 (Clクレアチニン。 — 5〜15 ml /分。) ADF誘発血小板凝集の阻害。 (25%。) 健康なボランティアのそれよりも低かった。, しかしながら。, 出血時間の延長は、健康なボランティアのデータに匹敵します。, 75 mg /日の投与量で温められたクロピドを受け取った。.
肝機能障害のある患者。. 重度の肝障害がある患者のクロピドグレアを1日75 mgの1日量で10日間毎日摂取した後、ADF誘発血小板凝集の阻害は健康なボランティアのデータに匹敵します。. 平均出血時間も両方のグループで同等です。.
異なる民族の患者。. CYP2C19イソピティック細胞遺伝子対立遺伝子の有病率は、クロピドグレルの活性代謝前の代謝の中間および減少の原因であり、さまざまな民族グループの代表によって異なります(参照)。. 薬物動態」、サブセクション「薬遺伝学」)。. モンゴロイド種族の代表者が臨床的に得られたイベントに対するCYP2C19アイソフェノタイプの影響を評価するためのデータは限られています。.
床。. 男性と女性のクロピドシェルの薬力学的特性を比較する小さな研究では、女性はADF誘発血小板凝集の阻害が少なくなりましたが、出血時間の伸びに違いはありませんでした。. CAPRIEの大規模な対照研究(虚血性合併症を発症するリスクのある患者では、ASKと比較してクロピドが温まった)では、臨床転帰の頻度、他の副作用、および臨床および検査指標の規範からの逸脱は、男性と女性の両方で同じでした。.
クロピドグルルまたは薬を構成するあらゆる補助物質に対する過敏症;。
重度の肝機能障害;。
消化性 ⁇ 瘍からの出血や頭蓋内出血などの急性出血;。
ラクターゼ欠乏症、乳糖不耐症、グルコース-ガラクトース吸収不良症候群;。
妊娠;。
母乳育児の期間;。
18歳未満の子供(セキュリティと有効性は確立されていません)。.
注意して :。 出血素因のある中等度の肝機能障害(経験が限られている);腎機能障害(経験が限られている);出血のリスクを高める病理学的状態(h。. けが、外科的介入)(参照。. 「特別な指示。."。) 病気。, 出血の発生の素因がある。 (特に消化器および眼内。) NPVとの同時使用。, 阻害剤TsOG-2を含む。; ワルファリンの同時使用。, ヘパリンまたは糖タンパク質阻害剤IIb / IIIa。; CYP2C19イソプルミウムの活性が低い患者。 (クロピドグルを推奨用量で使用する場合。, 活性の低いクロピッド温めた代謝物が形成され、その抗攻撃効果はあまり顕著ではありません。; したがって。, 急性冠症候群または冠動脈への経皮介入を伴う推奨用量でクロピドグルを使用する場合。, 心血管合併症の頻度は高くなる可能性があります。, CYP2C19イソプルミウムの正常な活動を持つ患者よりも。) 他のチエノピリジンに対する過敏症。 (例えば. チクロピジン、それを得た)(参照。. "特別な指示")。.
クロピドグルルまたは薬物の補助物質のいずれかに対する過敏症;。
重度の肝不全;。
消化性 ⁇ 瘍からの出血や頭蓋内出血などの急性出血;。
ガラクトース、ラクターゼ欠乏症、グルコース-ガラクトース吸収不良のまれな遺伝性不浸透性;。
妊娠;。
母乳育児期間(参照。. 「妊娠と授乳のためのアプリケーション」);。
18歳未満の子供(使用のセキュリティと有効性は確立されていません)。.
注意して :。 中程度の肝不全。, 出血の素因が考えられます。 (限られた臨床経験。) 腎不全。 (限られた臨床経験。) 病気。, 出血の発生の素因がある。 (特に胃腸または眼内。) そして患者で。, 同時に薬を服用しています。, 消化管の粘膜に損傷を与える可能性があります。 (ASKやNPVPなど。, t.h. 選択的阻害剤TsOG-2);出血のリスクが高い患者:けが、外科的介入、またはその他の病理学的状態、およびASK、ヘパリン、ワルファリン、糖タンパク質阻害剤IIb / IIIa、NPVPによる治療を受けている。. TsOG-2の選択的阻害剤、およびその使用が出血のリスクに関連している他の薬物、SSRI(参照。. 「相互作用」、「特別な指示」); CYP2C8イソプルミウム(レパグリニド、パクリタキセル)の基質である薬物との同時使用(参照。. "相互作用"); CYP2C19イソプルミウムの活性が低い患者(参照。. 薬物動態サブセクション。 薬理遺伝学。、"適用方法と投与方法"、 "特別な指示");他のチエノピリジン(チクロピジン、プラスグレルなど)に対するアレルギー反応および血液反応の既往症の兆候(アレルギー反応および血液反応の可能性、参照)。. "特別な指示");最近、一過性の脳血管障害または虚血性脳卒中を患っていました(ASKと組み合わせる場合は、を参照してください。. "特別な指示")。.
クロピドグラルの安全性は、クロピドグル療法を1年以上受けた患者で調査されています。. 75 mg /日の用量でのクロピドグルルの使用の安全性は、年齢、性別、人種に関係なく、325 mg /日の用量でアセチルサリチル酸を使用する場合と同等でした。. 以下は、臨床試験で観察された望ましくない反応です。. さらに、望ましくない反応の自発的な報告が示されています。. クロピドグリエの臨床試験および市販後の観察で最も頻繁に報告されたのは、主に治療の最初の月の出血の発生でした。.
副作用(WHO)の発症の頻度の分類:非常に頻繁に-≥1/ 10;多くの場合-≥1/ 100から<1/10;まれに-≥1/ 1000から<1/100まで。まれに-≥1/ 10000から<1/1000まで。ごくまれに利用可能-00が1/1に利用可能になることが多い.
血液およびリンパ系から:。 まれに-血小板減少症、白血球減少症、好酸球増加症;まれに-重度の好中球減少症の症例を含む好中球減少症;非常にまれに-血栓性血小板減少性紫斑病(参照). 「特別な指示」)、再生不良性貧血、シェル療法、無 ⁇ 粒球症、重度の血小板減少症、 ⁇ 粒球減少症、血友病Aが獲得した貧血
免疫系の側から:。 非常にまれ-血清疾患、アナフィラキシー様反応;頻度不明-チオピリジンに対する交差反応性過敏症(例:. チクロピジン、プラスグレル)。.
運動障害:。 非常にまれ-混乱、幻覚。.
神経系の側から:。 まれに-頭蓋内出血(致命的な結果のいくつかのケースが報告されました)、頭痛、めまい、感覚異常。非常にまれ-味覚の違反。.
ビューの横から:。 まれに-眼球の出血(結膜、組織および網膜)。.
聴覚器官と迷路障害の側:。 まれ-めまい。.
船の側面から:。 多くの場合、血腫;非常にまれ-深刻な出血、手術創傷からの出血、血管炎、血圧の低下。.
呼吸器系、胸部臓器、縦隔から:。 多くの場合-鼻血;ごくまれに-気道からの出血(血中投げ ⁇ 、肺出血)、気管支 ⁇ 、間質性肺炎、好酸球性肺炎。.
消化管から:。 多くの場合-胃腸出血、下 ⁇ 、腹痛、消化不良;まれに-胃 ⁇ 瘍と十二指腸、胃炎、 ⁇ 吐、吐き気、便秘、膨満;まれに-傷ついた出血;ごくまれに-消化器およびあざの出血。. ⁇ 瘍性大腸炎またはリンパ球)、口内炎。.
肝臓と胆道から:。 非常にまれ-肝炎、急性肝不全、肝機能指標の標準からの逸脱。.
皮膚および皮下組織から:。 しばしば。 — 皮下あざ。; まれに。 — 皮膚の発疹。, 皮膚のかゆみ。, 紫。 (皮下出血。) ごくまれです。 — ブルズアイ皮膚炎。 (毒性の表皮壊死症。, スティーブンス・ジョンソン症候群。, 多形紅斑。) 急性一般化非定型空。, 血管神経性腫れ。, 紅斑性発疹または剥離性発疹。, じんましん。, 湿疹と ⁇ 平。; 頻度不明。 — 薬物誘発性過敏症症候群。, 好酸球増加症と全身症状を伴う薬用発疹。 (ドレス。-シンドロム)。.
骨格筋と結合組織の側から:。 非常にまれ-筋肉や関節の出血(関節症)、関節痛、関節炎、筋肉痛。.
腎臓と尿路から:。 まれに-血尿;ごくまれに-糸球体腎炎、血清中のクレアチニン濃度の増加。.
性器と乳腺から:。 まれ-女性化乳房。.
投与場所での一般的な障害と障害:。 多くの場合-血管の ⁇ 刺の場所からの出血;ごくまれ-発熱。.
実験室およびツールデータ:。 多くの場合-出血時間の延長、好中球の数の減少、血小板の数の減少。.
臨床試験で得られたデータ。
クロピドグレルの安全性は、44,000人以上の患者で研究されています。. 1年以上治療を受けた12,000人以上の患者。. 一般に、試験では75 mg /日の用量でのクロピドグレアの耐性。 キャプリー。 患者の年齢、性別、人種に関係なく、325 mg /日の用量でのASKの許容範囲に対応しました。. 以下は、5つの大規模な臨床試験で観察された臨床的に重大な望ましくない影響です。 CAPRIE、CURE、CLARITY、COMMIT、ACTIVE A.
出血と出血。
クロピドグルとASKとの単剤療法の比較。 臨床試験で。 キャプリー。 クロピドグラルを服用している患者とASKを服用している患者のすべての出血の総頻度は9.3%でした。.
クロピドグレルとASKを使用する場合の重 ⁇ な出血の頻度は同等でした:それぞれ1.4と1.6%。.
一般に、クロピドグレルを服用している患者とASKを服用している患者の胃腸出血の発症の頻度は、それぞれ2%と2.7%でした。. 入院を必要とする消化管出血の頻度は、それぞれ0.7%と1.1%でした。.
ASKを服用するのと比較して、クロピドグルを服用するときの別の局在化の総出血率は高かった(それぞれ7.3%対6.5%)。. ただし、クロピドグレルとASKを使用する場合の重度の出血の頻度は同等でした(それぞれ0.6%または0.4%)。. 次の出血の最も頻繁に報告された発症:紫/血流、鼻血。. 血腫、血尿および眼出血(主に結膜)の発症についてはあまり一般的ではありません。. クロピドグルルとASKを使用する場合の頭蓋内出血の頻度は同等でした(それぞれ0.4%または0.5%)。.
クロピドグレル+ ASCとプラセボ+ ASCの組み合わせ療法の比較。 臨床試験で。 治す。 クロピドグレル+ ASCを服用している患者では、プラセボ+ ASCを服用している患者と比較して、大出血(3.7対2.7%)と小出血(5.1対2.4%)の発症頻度が増加しました。. 基本的に、大きな出血の原因は消化管と動脈 ⁇ 刺の場所でした。. クロピドグレル+ ASCを服用している患者の生命にかかわる出血の頻度は、プラセボ+ ASCを服用している患者と比較して、確実に差はありませんでした(それぞれ2.2%と1.8%)。致命的な出血の頻度は同じでした(両方のタイプで0.2%)治療)。.
生命にかかわる大出血の発生率は、クロピドグレル+ ASCを服用している患者では、プラセボ+ ASCを服用している患者と比較して確実に高かった(それぞれ1.6%と1%)が、頭蓋内出血の発症の頻度は同じでした(0.1%両方のタイプの治療)。. クロピドグルル+ ASCのグループにおける大規模な出血の発症の頻度は、ASCの用量(<100 mg:2.6%; 100–200 mg:3.5%;> 200 mg:4.9%)と、プラセボ+ ASC群における大出血の発生頻度(<100 mg:2%;.
大動脈冠動脈バイパス手術の5日以上前に抗血小板療法を中止した患者では、介入後7日以内に大出血の症例が増加することはありませんでした(クロピドグルール+ ASKのグループで4.4%、プラセボで5.3%) + ASKグループ)。.
耳鼻 ⁇ 喉科バイパス手術の前に過去5日間抗血小板療法を継続した患者では、介入後のこれらのイベントの頻度は9.6%(クロピドグレル+ ASC)および6.3%(プラツェボ+ ASC)でした。.
臨床試験で。 明快さ。 大規模な出血の頻度(頭蓋内出血またはヘモグロビンの減少が5 g / dlを超える出血として定義)は、両方の治療グループで同等でした(クロピドグレル+ ASCのグループおよびグループプラセボ+ ASCのそれぞれ1.3対1.1%)。 。. それは患者のサブグループでも同じで、初期の特性と線溶療法またはヘパリノ療法によって分けられました。.
クロピドグレル+ ASCとプラセボ+ ASCの治療における致命的な出血(0.8%対0.6%)と頭蓋内出血(0.5%対0.7%)の発生率はそれに応じて低く、両方の治療グループで同等でした。.
臨床試験で。 コミット。 非脳性大出血または脳出血の総頻度は低く、両方の治療グループで同じでした(クロピドグレル+ ASCのグループで0.6%、プラセボ+ ASCのグループで0.5%)。.
臨床試験で。 アクティブA。 クロピドグレル+ ASCのグループにおける大出血の発生率は、プラセボ+ ASCグループよりも高かった(それぞれ6.7%対4.3%)。. 大きな出血は、主にLCDからの両方のグループ(5.3%対3.5%)で主に非トリップでした(3.5%対1.8%)。. クロピドグレル+ ASCのグループでは、頭蓋内出血はプラセボ+ ASCグループと比較して大きかった(それぞれ1.4対0.8%)。.
致命的な出血(1.1対0.7%)と出血性脳卒中(0.8%対0.6%)の発生率には、これらの治療グループ間に統計的に有意な差はありませんでした。.
血液障害。
研究で。 キャプリー。 重度の好中球減少症(<0.45・10。9/ l)は、クロピドグラルを服用した4人の患者(0.04%)と、質問を受けた2人の患者(0.02%)で観察されました。
クロピドグレルを服用している9599人の患者のうち2人は、末 ⁇ 血中の好中球の完全な欠如を経験しました。, これは、ASKを受けた9586人の患者のいずれにも観察されませんでした。クロピドグレルを服用した場合の骨髄毒性効果のリスクは非常に低いという事実にもかかわらず。, クロピドグレルを服用している患者の体温が上昇したり、感染の他の兆候が現れたりした場合。, 好中球減少症の可能性について患者を検査する必要があります。. クロピドグルルの治療では、ある場合には、再生不良性貧血の発生が観察されました。.
重度の血小板の頻度(<80・10。9/ l)クロピドグルルを服用している患者の0.2%を占め、ASKを服用している患者の0.1%が血小板数の減少の非常にまれなケースを報告しました≤30・10。9/ l。.
研究中。 治癒と明快さ。 両方の治療群で血小板減少症または好中球減少症の同等の数の患者が観察されました。.
CAPRIE、CURE、CLARITY COMMIT、およびACTIVE-Aの臨床試験で観察された他の臨床的に重要な望ましくない反応。
上記の臨床試験中に観察された望ましくない反応の頻度は、WHOの分類に従って提示されます。; 多くの場合、≥1%と<10%。; まれに≥0.1%および<1%。; まれに0.01%以上0.1%未満。; まれに<0.01%。; 頻度は不明です-不要な反応の利用可能な値を決定します。.
神経系の側から:。 まれ-頭痛、めまい、感覚異常;まれに-めまい。.
LCDの側面から:。 多くの場合-消化不良、腹痛、下 ⁇ ;まれに-吐き気、胃炎、膨満、便秘、 ⁇ 吐、胃 ⁇ 瘍、十二指腸 ⁇ 瘍。.
皮膚および皮下組織から:。 まれに-発疹、かゆみ。.
血液およびリンパ系から:。 まれに-出血時間の増加、末 ⁇ 血中の血小板数の減少;白血球減少症、末 ⁇ 血中の好中球数の減少、好酸球増加症。.
薬物の市販後の経験。
血液およびリンパ系から:。 頻度不明。 — 深刻な出血の症例。, 主に皮下。, 筋骨格。, 目の出血。 (結膜。, 組織と網膜。) 気道からの出血。 ( ⁇ 血。, 肺出血。) 鼻血。, 血尿および術後の創傷からの出血。; 致命的な結果を伴う出血の症例。 (特に頭蓋内出血。, 胃腸出血とあざ出血。) 無 ⁇ 粒球症。, ⁇ 粒球減少症。, 再生不良性貧血/ ⁇ 。, 血栓性血小板減少性紫斑病。 (TTP。) 後天性血友病A .
心から:。 頻度不明-クロピドグレルに対する過敏反応によるカウンシス症候群(血管 ⁇ 性アレルギー性狭心症/アレルギー性心筋 ⁇ 塞)。.
免疫系の側から:。 頻度不明-アナフィラキシー様反応、血清疾患;他のチエノピリジン(チクロピジン、プラスグレルなど)との交差アレルギー反応および血液反応(参照). "特別な指示")。.
運動障害:。 頻度不明-混乱、幻覚。.
神経系の側から:。 頻度不明-味覚障害、年齢。.
船の側面から:。 頻度不明-血管炎、血圧の低下。.
呼吸器系、胸部臓器、縦隔から:。 未知の頻度-気管支 ⁇ 、間質性肺炎、好酸球性肺炎。.
LCDの側面から:。 頻度不明-大腸炎(含む. ⁇ 瘍性またはリンパ球)、 ⁇ 炎、口内炎。.
肝臓と胆道から:。 頻度不明-肝炎(非感染性)、急性肝不全。.
皮膚および皮下組織から:。 頻度不明-黄斑丘疹エリタトースまたは剥離性発疹、じんま疹、かゆみ、血管神経性腫れ、ブルツ皮膚炎(多発性紅斑、スティーブンスジョンソン症候群、中毒性表皮壊死症)、急性全身性 ⁇ 摘出術鼻炎、投薬システム。ドレス。-症候群)、湿疹、 ⁇ 平。.
骨格筋と結合組織の側から:。 頻度不明-関節痛(柱の痛み)、関節炎、筋肉痛。.
腎臓と尿路から:。 頻度不明-糸球体腎炎。.
投与場所での一般的な障害と障害:。 頻度不明-発熱。.
性器と乳腺から:。 頻度不明-女性化乳房。.
実験室およびツールデータ:。 頻度不明-肝臓の機能状態の実験室指標の標準からの逸脱、血中のクレアチニン濃度の増加。.
症状:。 クロピドグレルの過剰摂取は、出血時間の延長と出血性合併症の発症につながる可能性があります。. 出血がある場合は、適切な治療が必要です。.
治療:。 出血時には、適切な医療対策が必要です。. 細長い出血時間の迅速な修正が必要な場合は、血小板質量のオーバーフローをお勧めします。. クロピドグレルの解毒剤は取り付けられていません。.
症状:。 クロピドグレルの過剰摂取は、出血時間の増加につながり、その後の出血という形で合併症を引き起こす可能性があります。.
治療:。 出血時には、適切な医療対策が必要です。. クロピドグレルの解毒剤は取り付けられていません。. 細長い出血時間の迅速な回復が必要な場合は、血小板質量のオーバーフローをお勧めします。.
クロピドグレルは、血小板凝集の阻害剤である活性代謝物の1つである原虫です。. アクティブスクラップメタルクロピッドウォームは、P2YによるADF結合を選択的に阻害します。12 血小板受容体およびその後のADFを介した糖タンパク質GPIIb / IIIa複合体の活性化。これは血小板凝集の阻害につながります。.
血小板凝集の抑制は不可逆的であり、細胞ライフサイクル全体(約7〜10日)にわたって継続するため、通常の血小板機能の回復率は、更新の速度に対応します。. ADFに加えて他のアゴニストによって誘発されたトロンボサイト凝集は、ADFの影響下での血小板の活性化の増加の封鎖によっても阻害されます。
活性代謝物はCYP450アイソフェアの影響下で形成され、その一部は多型によって特徴付けられるか、他の薬物の影響下で阻害される可能性があるため、血小板凝集の適切な阻害はすべての患者で観察されません。.
治療の初日から75 mg /日の用量でクロピドグルを治療する場合、ADF誘発血小板凝集が大幅に抑制され、3〜7日以内に徐々に増加し、その後一定のレベルに達します(平衡状態に達したとき)。. 平衡状態では、平均75 mg /日の用量でクロピドグレルを使用する場合の血小板凝集の阻害の程度は、40〜60%の範囲でした。. クロピドグル摂取を停止した後、血小板の凝集と出血時間は、平均して5日以内に徐々に初期値に戻りました。.
クロピドグレルは、特に脳、冠動脈、または末 ⁇ 動脈の損傷を伴う、局在の血管のアテローム性動脈硬化性病変を有する患者におけるアテローム血栓性合併症の発症を防ぐのに役立ちます。.
クロピドグレルは、血小板凝集の阻害剤である活性代謝物の1つである原虫です。. 血小板の凝集を抑制する活性代謝物を形成するには、クロピドグレルをチトクロームP450(CYP450)システムのアイソペリクスを使用して代謝する必要があります。. アクティブスクラップメタルクロピッドウォームは、P2YによるADF結合を選択的に阻害します。12-血小板の受容体とその後のADFを介した糖タンパク質IIb / IIIaの複合体の活性化により、血小板凝集が抑制されます。. 不可逆的な結合により、血小板は残りのライフサイクル(約7〜10日)を通じてADF刺激の影響を受けず、血小板の正常な機能は血小板の更新率に対応する速度で回復します。. ADF以外のアゴニストによって引き起こされるトロンボサイト凝集は、放出されたADFによる血小板の活性化の増加の封鎖によっても阻害されます。
活性代謝物の形成はP450システムのアイソペリクスを使用して発生するため、その一部は多型によって特徴付けられるか、他の薬物によって阻害される可能性があるため、すべての患者が血小板の凝集を適切に阻害できるわけではありません。.
入院初日から75 mgの用量でクロピドグルを毎日摂取すると、ADF誘発血小板凝集の有意な抑制が観察され、3〜7日以内に徐々に増加し、その後一定のレベルに達します(平衡状態に達したとき)。. 平衡状態では、血小板凝集は平均40〜60%抑制されます。. クロピドグル摂取を停止した後、血小板の凝集と出血時間は、平均して5日以内に徐々に元のレベルに戻ります。.
臨床研究。 アクティブA。 示した。, 心房細動の患者のそれ。, 血管合併症の発症に少なくとも1つの危険因子があった人。, しかし、間接的な抗凝固剤を受け入れることができませんでした。, アセチルサリチル酸と組み合わせてクロピドグリル。 (質問。) 。(たった1つの質問を取るのに比べて。) ストロークの頻度を減らしました。, 心筋 ⁇ 塞。, 中枢神経系の血管外での血栓塞栓症または血管死。, 脳卒中のリスクを低減することにより、より大きな程度まで。.
クロピドグルルをアセチルサリチル酸と組み合わせて服用することの有効性は早期に検出され、最大5年間続きました。. クロピドグラルをアセチルサリチル酸と組み合わせて服用している患者のグループにおける大きな血管合併症のリスクの減少は、主に脳卒中の頻度のより大きな減少によるものでした。. ASKと組み合わせてクロピドグルを服用すると、重症度の脳卒中を発症するリスクが低下しました。, また、ASKと組み合わせてクロピドグルル治療を受けたグループでは、心筋 ⁇ 塞の発生率を下げる傾向もありました。, しかし、CNS血管外の血栓塞栓症の頻度や血管死に違いはありませんでした。. さらに、ASKと組み合わせてクロピドグラルを服用すると、心血管系の理由により入院日数が減少しました。.
吸引。
75 mg /日の用量で1回繰り返し摂取した後、急速に温まったクロピドが吸収されます。. 平均値Cマックス。 一定のクロピッドは、75 mg、Tの時間内投与を行った後、2.2〜2.5 ng / mlの血漿で温まりました。マックス。 -約45分。. クロピドグレル代謝産物の腎臓排 ⁇ の研究によると、吸収の程度は約50%です。.
分布。
血漿中を循環するクロピドグレルとその主要な不活性代謝物は、状態中のヒト血漿のタンパク質と可逆的に関連しています。 in vitro。 (それぞれ98%と94%)。. この接続は、広範囲の濃度で不飽和です。.
代謝。
クロピドグレルは肝臓で積極的に代謝されます。. 条件で。 in vitro。 と。 in vivo。 クロピドグラルは2つの方法で代謝されます。1つ目は、エストラーゼによって媒介され、不活性代謝物-二酸化炭素の誘導体(循環代謝産物の85%)の形成による加水分解につながり、もう1つは、チトクロームのさまざまな同位体によって触媒されますP450。. 当初、クロピドグレルは中間製品に変わります-2-オキソ-クロピドがウォームアップされます。. その後の2-オキソ-クロピドウォールの代謝は、クロピドグレルの活性代謝物-クロピドグルルのチオール誘導体の形成につながります。. 条件で。 in vitro。 この経路は、アイソペリクスCYP3A4、CYP2C19、CYP1A2およびCYP2B6によって媒介されます。. 活性代謝物は主にCYP2C19イソプルミウムを使用して形成されますが、CYP1A2、CYP2B6、CYP3A4を含む他のいくつかのイソフィアもその形成に参加します。. 条件で強調された活性チオリン代謝物クロピッドウォール。 in vitro。血小板受容体と迅速かつ不可逆的に相互作用し、それらの凝集をブロックします。. Cマックス。 クロピドグリエの負荷量(300 mg)を受けた後の血漿中の活性代謝物は、Cの2倍です。マックス。 支持用量(75 mg /日)でのクロピドグレルの4日間使用後。. Cマックス。 血漿中では、薬を服用してから約30〜60分かかります。.
結論。
中に入った後。 14C固定クロピドグリエアは、総放射能の約50%が腎臓から排 ⁇ され、約46%が投与後120時間以内に腸から排 ⁇ されます。. クロピッド内の1回の摂取後、75 mg Tの用量でウォームアップしました。1/2。 約6時間です。. T1/2。 単回および反復使用後に不活性代謝物の血漿中を循環する主な血液は8時間です。.
薬理遺伝学。
CYP2C19は、活性代謝物と中間代謝物の両方の形成に関与しています-2-オキソ-クロピドを温めました。. 薬物動態および活性金属スクラップの抗攻撃効果、ならびに条件における血小板凝集の評価結果。 ex vivo。 イソプルメ遺伝子型CYP2C19によって異なります。.
CYP2C19 * 1イソフェニウム遺伝子対立遺伝子は完全に機能する代謝に対応しますが、CYP2C19 * 2およびCYP2C19 * 3のアイソプレリック遺伝子対立遺伝子は機能しません。. 抗葉遺伝子はCYP2C19 * 2およびCYP2C19 * 3を浮遊させ、白人(85%)およびモンゴロイド(99%)のほとんどの代表における代謝の低下の原因です。. 代謝の欠如または減少に関連する他の対立遺伝子はあまり一般的ではなく、CYP2C19 * 4、* 5、* 6、* 7、および* 8アイソファー遺伝子対立遺伝子を含みますが、これらに限定されません。. CYP2C19アイソダーメントの活性が低い患者は、上記で指定された機能喪失の2つの遺伝子対立遺伝子を持っている必要があります。. 発表された研究によると、代謝の低下を伴うCYP2C19イソプルミウムの活性が低い遺伝子型の頻度は、白人種の代表では約2%、黒人種の人々では4%、人の人々では14%です。モンゴロイド人種。. CYP2C19アイソフェノタイプを決定するためのテストがあります。. 研究とメタ分析によると。, 非常に高い人々が含まれています。, 高い。, CYP2C19イソプルジョンの中間および低活性。, 非常に高いボランティアでは、活性代謝物の曝露とADF誘発血小板凝集の平均阻害度に信頼できる違いはありませんでした。, CYP2C19イソフェニウムの高および中間活性。. このイソフェンスの活性が低いボランティアの場合、活性代謝物の曝露は、CYP2C19アイソファーメントの活性が高いボランティアの曝露と比較して減少しました。.
代謝の低い患者の用量(600/150 mg)をサポートする600 mgの用量でクロピドグルを使用する場合、活性代謝物の曝露は、治療計画300/75 mgを使用する場合よりも高かった。. さらに、血小板凝集の阻害の程度は、300/75 mgスキームに従ってクロピドグラルを投与されたCYP2C19イソピドグレメントの高活性を有する患者のグループのそれと同様でした。. ただし、アイソファーメントCYP2C19の活性が低い患者のグループにおけるクロピドグレアの計量スキームは、臨床転帰の研究を含む研究では定義されていません。. これまでに実施された臨床試験では、CYP2C19イソプルミウムの活性が低い患者の臨床転帰の違いを特定するのに十分なサンプリングがありませんでした。.
特別な患者グループ。
特別な患者グループ(高齢患者、子供、腎機能および肝機能障害のある患者)における活性コスポジオケラ代謝物の薬物動態は研究されていません。.
高齢患者。. 高齢のボランティア(75歳以上)は、若いボランティアと比較した場合、血小板の凝集と出血時間の違いを明らかにしませんでした。. 高齢患者の線量の修正は必要ありません。.
腎臓の機能違反。. 重度の腎機能障害のある患者(クレアチニン5〜15 ml /分)で75 mg /日の用量でクロピドグレルを繰り返し使用した後、ADF誘発血小板凝集の阻害度は、健康なボランティアよりも25%低くなります。 。. しかし、出血時間の伸びの程度は、75 mg /日の用量でクロピドグラルを投与された健康なボランティアのそれと同様でした。.
肝機能違反。. 重度の肝機能障害のある患者に75 mg /日の用量で10日間クロピドグルを使用した後、ADF誘発血小板凝集の阻害の程度と出血時間の平均伸びは、健康なボランティアのそれに匹敵しました。.
民族の特徴。. 中間または代謝の低下に関連するCYP2C19イソフェニウム遺伝子対立遺伝子の有病率は、さまざまな人種/民族グループの代表で異なります(参照)。. 薬理遺伝学。)。. モンゴロイド人種の患者の臨床転帰に対するCYP2C19イソプルミウムの遺伝子型評価の価値を評価するための限られた文学的証拠があります。.
吸引。
75 mg /日の用量で1回だけ再入院すると、クロピッドは急速に暖まりました。.
ミディアムCマックス。 血漿中の一定のクロピドグルル(75 mgのインタイム用量を服用した後、約2.2〜2.5 ng / ml)は、服用後約45分で達成されます。. 腎臓からの削り取られた熱代謝産物の放出によると、その吸収は約50%です。.
分布。
In vitro。 クロピドグラルとその主要な血液循環不活性代謝物は血漿タンパク質に可逆的に結合し(それぞれ98%と94%)、この接続は不飽和で100 mg / mlの濃度になります。.
代謝。
クロピッドウォールは肝臓で集中的に代謝されます。. In vitro。 と。 in vivo。 クロピドグレルは2つの方法で代謝されます。1つ目は無活性誘導体二酸化炭素の形成を伴うエステアルスとその後の加水分解(システムの血流で循環する代謝産物の85%)、2つ目はP450チトクロームシステムによるものです。. 当初、クロピドグラルは代謝されて、中間代謝物である2-オキソ-クロピドワールに代謝されます。. その後の2-オキソ-クロピドウォールの代謝は、クロピドグレルの活性代謝物-温められたクロピドのチオール誘導体の形成につながります。. In vitro。 この活性代謝物は主にCYP2C19イソプルミウムを使用して形成されますが、CYP1A2、CYP2B6、CYP3A4を含む他のいくつかのイソフィアもその形成に参加します。. 研究で強調されたクロピドグルルの活性チオラール代謝物。 in vitro。血小板受容体にすばやく不可逆的に結合し、凝集を阻害します。.
Cマックス。 Xydrelの負荷量を1回充電した後の活性削り熱代謝物。® (300 mg)は、Xydrel支持用量を4日間服用した後の2倍です。® (75 mg)。. Cマックス。 活性代謝物は30〜60分で達成されます。.
結論。
人に連れて行かれてから120時間以内。 14放射能の約50%は腎臓から尿とともに放出され、放射能の約46%は腸から放出されます。. 75 mg Tの内側に単回投与した後。1/2。 クロピドグレルは約6時間です。. Tを繰り返し投与および投与した後。1/2。 血液中を循環する主な不活性代謝物は8時間です。.
薬理遺伝学。
CYP2C19アイソダーメントを使用して、活性代謝物と中間代謝物の両方が形成されます-2-オキソ-クロピドが温められます。. 血小板凝集を研究するときの薬物動態と活性スクラップ金属の抗攻撃効果。 ex vivo。CYP2C19イソポルザイムの遺伝子型によって異なります。. CYP2C19 * 1遺伝子対立遺伝子は完全に機能する代謝に対応しますが、CYP2C19 * 2およびCYP2C19 * 3遺伝子対立遺伝子は機能しません。. CYP2C19 * 2およびCYP2C19 * 3つの遺伝子路地は、白人(85%)およびモンゴロイド人種(99%)のほとんどの代表における代謝の低下の原因です。. 代謝の欠如または減少に関連する他の対立遺伝子はあまり一般的ではなく、CYP2C19 * 4、* 5、* 6、* 7、および* 8遺伝子対立遺伝子を含みますが、これらに限定されません。. CYP2C19アイソダーメントの活性が低い患者は、上記で指定された機能喪失の2つの遺伝子対立遺伝子を持っている必要があります。. イソペリシウムCYP2C19の活性の低い人の表現型の発生の公表された頻度は、白人人種の人々-2%、黒人人種の人々-4%、モンゴロイド人種の人々-14%です。. 患者のアイソポースメント遺伝子型CYP2C19を決定するための特別なテストがあります。.
相互研究によると。, 。(40人のボランティア。) 非常に高い人の参加で。, 高い。, CYP2C19イソプルミウムの中間および低活性。, 活性代謝物の暴露および血小板凝集の阻害の平均値における有意差。 (IAT。) 誘導ADF。, 非常に高いボランティア。, CYP2C19イソフェニウムの高および中間活性は検出されませんでした。. CYP2C19イソファミアの活性が低いボランティアの場合、活性代謝物への曝露は、CYP2C19アイソファーメントの活性が高いボランティアと比較して63〜71%減少しました。. 300 mgの治療計画を使用する場合。, 負荷量/ 75 mgが投与量をサポートします。 (300 mg / 75 mg。) CYP2C19アイソファーメントの活性が低いボランティア向け。, 抗血小板効果は、平均IAT値で減少しました。, 24%。 (24時間後。) 37%。 (研究の5日目。) IATと比較。, 39%。 (24時間後。) 58%。 (研究の5日目。) CYP2C19の活性が高く、37%のアイソファーメントを持つボランティア。 (24時間後。) 60%。 (研究の5日目。) CYP2C19イソプルミウムの中間活性を持つボランティア。.
CYP2C19イソプルゲウムの活性が低いボランティアが、600 mgの負荷用量/ 150 mgの支持用量の治療計画に従って薬物を受け取ったとき。 (600 mg / 150 mg。) 活性代謝物の暴露は、治療計画300 mg / 75 mgに従って服用した場合よりも高かった。. その上。, IATは32%でした。 (24時間後。) 61%。 (研究の5日目。) これは、CYP2C19イソプルミウムの活性が低いボランティアの間でより多くなりました。, 300 mg / 75 mgのスキームに従って治療を受けました。, そしてそれは、SUR2S19代謝の強度が高い患者のグループのようなものでした。, 300 mg / 75 mgのスキームに従って治療を受けました。. ただし、臨床転帰では、このグループの患者(CYP2C19アイソファーメントの活性が低い患者)のクロピドグラルの計量レジメンはまだ確立されていません。. この研究の結果に似ています。, 6つの研究のメタ分析。, 335人のボランティアのデータが含まれています。, クロピドグラルを投与され、平衡濃度を達成することができた人々。, 示した。, これは、CYP2C19イソプルミウムの活性が高いボランティアと比較されます。, CYP2C19アイソパージの中間活動を持つボランティアの間で。, 活性代謝物への曝露は28%減少しました。, CYP2C19イソプルミウムの活性が低いボランティア。 — 72%。, 一方、IATは5.9および21.4%のIATの違いで減少しました。, それぞれ。.
前向き無作為化対照試験でクロピドグルルを投与されている患者の臨床転帰に対するCYP2C19遺伝子型の影響の評価は行われていません。. ただし、現時点ではいくつかの遡及分析があります。. ジェノタイピングの結果は、次の臨床試験から得られます。 CURE、CHARISMA、CLARITY-TIMI 28、TRITON-TIMI 38。 と。 アクティブA。同様にいくつかの発表されたコホート研究でも。.
研究で。 TRITON-TIMI 38。 3つのコホート研究。 (コレット、シビング、ジュスティ)。 CYP2C19イソプルミウムの活動の中間または低の複合グループの患者は、CYP2C19イソフェニウムの活動が高い患者の患者と比較して、心血管合併症(死亡、心筋 ⁇ 塞および脳卒中)またはステント血栓症の頻度が高かった。.
研究で。 チャリスマ。 1つのコホート研究。 (サイモン)。、心血管合併症の頻度の増加は、CYP2C19イソフェニウムの活性が低い患者でのみ観察されました(CYP2C19イソプルミウムの活性が高い患者と比較した場合)。.
研究で。 治癒、明快さ、アクティブ-A。 そしてコホート研究の1つ。 (トレンク)。SUR2S19代謝の強度に応じて、心血管合併症の頻度の増加はありませんでした。.
患者の別々のグループ。
活性コスポジオケラ代謝物の薬物動態は、特別な患者グループでは研究されていません。.
75歳以上の患者。. 75歳以上のボランティアは、若いボランティアと比較すると、血小板の凝集と出血時間の違いはありませんでした。. 用量修正は必要ありません。.
18歳未満の子供。. 臨床データはありません。.
腎機能障害のある患者。. 重度の腎機能障害のある患者で、75 mg /日の用量でクロピドグリルを繰り返し投与した後。 (Clクレアチニン5〜15 ml /分。) ADF誘発血小板凝集の阻害は、健康なボランティアの阻害と比較して25%低くなりました。, しかしながら。, 出血時間の延長は健康なボランティアのそれと同様でした。, 75 mg /日の用量でクロピドグリルを受けた。.
肝機能障害のある患者。. 健康なボランティアと比較して重度の肝機能障害のある患者では、クロピドグリエを1日75 mg、10日間毎日摂取した後、ADFによる血小板凝集の阻害の程度に有意差はありませんでした。..
人種所属。. このアイソパーメントの中間および低活性を決定するCYP2C19イソフェニウム遺伝子対立遺伝子の有病率は、さまざまな人種グループの代表者が異なります。. モンゴロイド種族の代表者の間での有病率の限られた文学的証拠があり、虚血性合併症の発症に対するCYP2C19アイソフェノメナムの遺伝子型測定の価値を評価することはできません。.
- 抗凝集薬[抗凝集剤]。
Антикоагулянты для приема внутрь: одновременный прием клопидогрела и антикоагулянтов для приема внутрь может увеличить интенсивность кровотечений, в связи с чем применение данной комбинации не рекомендуется.
Применение клопидогрела в дозе 75 мг/сут не изменяет фармакокинетику варфарина (субстрат изофермента CYP2C9) или МНО у пациентов, длительно получающих варфарин. Однако одновременное применение с варфарином увеличивает риск развития кровотечения в связи с его независимым дополнительным влиянием на свертываемость крови. Поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном применении варфарина и клопидогрела.
Ингибиторы гликопротеина IIb/IIIа: одновременное применение клопидогрела и ингибиторов гликопротеина IIb/IIIa требует осторожности у пациентов с повышенным риском кровотечений (при травмах, хирургических вмешательствах или других патологических состояниях) (см. «Особые указания»).
Ацетилсалициловая кислота: ацетилсалициловая кислота не влияет на вызванное клопидогрелом ингибирование агрегации тромбоцитов, индуцированное АДФ, но клопидогрел потенцирует действие ацетилсалициловой кислоты на коллагениндуцированную агрегацию тромбоцитов. Тем не менее, одновременный прием 500 мг ацетилсалициловой кислоты 2 раза в сутки в течение одного дня существенно не удлиняет время кровотечения, вызываемого приемом клопидогрела. Фармакодинамическое взаимодействие между клопидогрелом и ацетилсалициловой кислотой, возможно, и приводит к повышению риска кровотечений. Учитывая это, следует соблюдать осторожность при одновременном приеме этих препаратов, хотя в клинических исследованиях пациенты принимали комбинированную терапию клопидогрелом и ацетилсалициловой кислотой в течение одного года.
Гепарин: по данным клинического исследования, у здоровых лиц при приеме клопидогрела не требовалось изменение дозы гепарина, а также не изменялось антикоагулянтное действие гепарина. Одновременное применение гепарина не оказывало влияние на подавление агрегации тромбоцитов клопидогрелом. Возможно фармакодинамическое взаимодействие между клопидогрелом и гепарином, приводящее к увеличению риска развития кровотечения. Поэтому одновременное применение этих препаратов требует осторожности.
Тромболитики: безопасность одновременного применения клопидогрела, фибринспецифических или фибриннеспецифических тромболитиков и гепарина оценивалась у пациентов с острым инфарктом миокарда. Частота развития клинически значимых кровотечений оказалась сопоставима с их частотой при одновременном применении тромболитиков, гепарина с ацетилсалициловой кислотой.
НПВС: по данным клинического исследования с участием здоровых добровольцев, одновременное применение клопидогрела и напроксена увеличивало скрытые желудочно-кишечные кровотечения. Тем не менее, ввиду отсутствия исследований по взаимодействию с другими НПВС в настоящее время, неизвестно, повышается ли риск развития желудочно-кишечных кровотечений при применении вместе с другими НПВС. Поэтому одновременную терапию НПВС, включая ингибиторы ЦОГ-2, и клопидогрелом следует проводить с осторожностью (см. «Особые указания»).
СИОЗС: оказывают влияние на активацию тромбоцитов и повышают риск развития кровотечения, поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном применении СИОЗС и клопидогрела.
Ингибиторы изофермента CYP2C19: клопидогрел метаболизируется до образования своего активного метаболита частично под действием изофермента CYP2C19. Поэтому препараты, ингибирующие этот изофермент, могут вызвать снижение концентрации активного метаболита клопидогрела. Клиническое значение этого взаимодействия неизвестно.
Следует избегать одновременного применения с мощными или умеренными ингибиторами изофермента CYP2C19. К ингибиторам изофермента CYP2C19 относятся: омепразол и эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, карбамазепин, эфавиренз.
Ингибиторы протонной помпы: применение омепразола в дозе 80 мг 1 раз в сутки одновременно с клопидогрелом или с 12-часовым перерывом между приемом двух препаратов уменьшило значение системной экспозиции (AUC) активного метаболита клопидогрела на 45% (после приема нагрузочной дозы клопидогрела) и на 40% (после приема поддерживающей дозы клопидогрела). Уменьшение AUC активного метаболита клопидогрела связано со снижением степени ингибирования агрегации тромбоцитов (39% — после приема нагрузочной дозы клопидогрела и 21% — после приема поддерживающей дозы клопидогрела). Предполагается аналогичное взаимодействие клопидогрела с эзомепразолом.
В наблюдательных и клинических исследованиях зарегистрированы противоречивые данные о клинических проявлениях со стороны ССС относительно данного фармакокинетического/фармакодинамического взаимодействия. Следует избегать одновременного применения c омепразолом или эзомепразолом.
К ингибиторам протонной помпы с минимальным ингибирующим действием на изофермент CYP2C19 относятся: пантопразол и лансопразол.
При одновременном применении пантопразола в дозе 80 мг 1 раз в сутки наблюдалось снижение концентрации активного метаболита клопидогрела в плазме крови на 20% (после приема нагрузочной дозы клопидогрела) и на 14% (после приема поддерживающей дозы клопидогрела).
Это сопровождалось уменьшением степени ингибирования агрегации тромбоцитов в среднем на 15 и 11% соответственно. Поэтому одновременное применение клопидогрела с пантопразолом возможно. Доказательства влияния других ЛС, снижающих кислотность желудка, таких как блокаторы Н2-рецепторов или антациды, на антиагрегантное действие клопидогрела отсутствует.
Другие лекарственные препараты
При изучении фармакодинамического и фармакокинетического взаимодействия клопидогрела и других лекарственных препаратов выявлено следующее:
- при одновременном применении клопидогрела с атенололом и/или нифедипином клинически значимого фармакодинамического взаимодействия не выявлено;
- фармакодинамическая активность клопидогрела существенно не изменялась при одновременном применении с фенобарбиталом, циметидином или эстрогенами;
- фармакокинетика дигоксина или теофиллина не изменялась;
- антацидные средства не влияют на степень всасывания клопидогрела;
- фенитоин и толбутамид могут безопасно применяться одновременно с клопидогрелом. Маловероятно, что клопидогрел может влиять на метаболизм других лекарственных препаратов, таких как фенитоин и толбутамид, а так же НПВС, которые метаболизируются под действием изофермента CYP2C9;
- ЛС, являющиеся субстратами изофермента CYP2C8: было показано, что клопидогрел увеличивает систему экспозиции репаглинида у здоровых добровольцев. Исследование in vitro показали, что увеличение экспозиции репаглинида является следствием ингибирования изофермента CYP2C8 глюкуронидным метаболитом клопидогрела. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении клопидогрела и ЛС, преимущественно выводящихся из организма путем метаболизма с участием изофермента CYP2C8 (например репаглинид, паклитаксел).
- диуретики, бета-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, БКК, гиполипидемические средства, коронарные вазодилататоры, гипогликемические средства (в т.ч. инсулин), противоэпилептические средства, препараты, используемые при гормонозаместительной терапии и ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa: в клинических исследованиях не было выявлено клинически значимых нежелательных взаимодействий.
С ЛС, применение которых ассоциируется с риском развития кровотечения: имеется повышенный риск развития кровотечения вследствие их потенциального аддитивного эффекта с клопидогрелом. Лечение следует проводить с осторожностью.
С варфарином: хотя прием клопидогрела 75 мг/сут не изменял фармакокинетику варфарина (субстрат изофермента CYP2C9) или МНО у пациентов, длительно получающих лечение варфарином, одновременный прием клопидогрела увеличивает риск кровотечения в связи с его независимым дополнительным влиянием на свертываемость крови.
Поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном приеме варфарина и клопидогрела.
С блокаторами IIb/IIIa-рецепторов: в связи с возможностью фармакодинамического взаимодействия между клопидогрелом и блокаторами IIb/IIIa-рецепторов их одновременное применение требует осторожности, особенно у пациентов, имеющих повышенный риск развития кровотечения (при травмах и хирургических вмешательствах или других патологических состояниях) (см. «Особые указания»).
Ацетилсалициловая кислота (АСК): не изменяет ингибирующего АДФ-индуцируемую агрегацию тромбоцитов эффекта клопидогрела, но клопидогрел потенцирует влияние АСК на коллагениндуцируемую агрегацию тромбоцитов. Тем не менее, одновременный с клопидогрелом прием АСК по 500 мг 2 раза в день в течение одних суток не вызывал существенное увеличение времени кровотечения, вызываемое приемом клопидогрела. Т.к. между клопидогрелом и АСК возможно фармакодинамическое взаимодействие, которое приводит к повышению риска кровотечения. Поэтому при их совместном применении следует соблюдать осторожность. Тем не менее, в клинических исследованиях пациенты получали комбинированную терапию клопидогрелом и АСК (75–325 мг 1 раз в сутки) до 1 года.
Гепарин: по данным клинического исследования, проведенного с участием здоровых лиц, при приеме клопидогрела не требовалось коррекция дозы гепарина и не изменялось его антикоагулянтное действие. Одновременное применение гепарина не влияло антиагрегантный эффект клопидогрела. Между клопидогрелом и гепарином возможно фармакодинамическое взаимодействие, которое может увеличивать риск развития кровотечений, поэтому одновременное применение клопидогрела и гепарина требует осторожности.
Тромболитики: безопасность совместного применения клопидогрела, фибринспецифических или фибриннеспецифических тромболитических средств и гепарина была изучена у пациентов с острым ИМ.
Частота клинически значимых кровотечений была аналогична таковой, которая наблюдалась в случае совместного применения тромболитических средств и гепарина с АСК.
НПВП: в клиническом исследовании, проведенном с участием здоровых добровольцев, совместное применение клопидогрела и напроксена увеличивало скрытые потери крови через ЖКТ.
Однако в связи с отсутствием исследований по взаимодействию клопидогрела с другими НПВП, в настоящее время неизвестно, имеется ли повышенный риск желудочно-кишечных кровотечений при приеме клопидогрела вместе с другими НПВП. Поэтому применение НПВП, в т.ч. ингибиторов ЦОГ-2 в сочетании с клопидогрелом, следует проводить с осторожностью (см. «Особые указания»).
СИОЗС: так как СИОЗС нарушают активацию тромбоцитов и увеличивают риск развития кровотечения, одновременное применение СИОЗС с клопидогрелом должно проводиться с осторожностью.
Мощные и умеренные ингибиторы изофермента CYP2C9 Так как клопидогрел метаболизируется до образования своего активного метаболита частично при помощи изофермента CYP2C19, применение ЛС, ингибирующих этот изофермент, может привести к уменьшению образования активного метаболита клопидогрела. Клиническое значение этого взаимодействия не установлено. В качестве меры предосторожности следует избегать одновременного применения клопидогрела и мощных или умеренных ингибиторов изофермента CYP2C9. Мощными и умеренными ингибиторами изофермента CYP2C9 являются омепразол, эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепин, окскарбазепин, хлорамфеникол.
Следует избегать одновременное применение с клопидогрелом ингибиторов протонной помпы, являющихся мощными или умеренными ингибиторами изофермента CYP2C19 (например омепразол, эзомепразол) (см. «Фармакокинетика», подраздел Фармакогенетика, «Особые указания»). Если ингибиторы протонной помпы должны приниматься одновременно с клопидогрелом, следует принимать ингибитор протонной помпы с наименьшим ингибированием изофермента CYP2C19, такой как пантопразол и лансопразол. Был проведен ряд клинических исследований с клопидогрелом и другими, одновременно применяемыми ЛС, с целью изучения возможных фармакодинамических и фармакокинетических взаимодействий, которые показали:
- что при одновременном применении клопидогрела с атенололом и/или нифедипином клинически значимое фармакодинамическое взаимодействие не наблюдалось;
- одновременное применение фенобарбитала и эстрогенов не оказывало существенное влияние на фармакодинамику клопидогрела;
- фармакокинетические показатели дигоксина и теофиллина не изменялись при их совместном применении с клопидогрелом;
- антацидные средства не уменьшали абсорбцию клопидогрела;
- фенитоин и толбутамид можно с безопасностью применять одновременно с клопидогрелом (исследование CAPRIE). Маловероятно, что клопидогрел может влиять на метаболизм других ЛС, таких как фенитоин и толбутамид, а также НПВП, которые метаболизируются с помощью изофермента CYP2C9 семейства цитохрома Р450;
- ингибиторы АПФ, диуретики, бета-адреноблокаторы, БКК, гиполипидемические средства, коронарные вазодилататоры, гипогликемические средства (в т.ч. инсулин), противоэпилептические средства, гормонозаместительная терапия и блокаторы GPIIb/IIIa-рецепторов: в клинических исследованиях не были выявлены клинически значимые нежелательные взаимодействия.
ЛС, являющиеся субстратами изофермента CYP2C8. Было показано, что клопидогрел увеличивал системную экспозицию репаглинида у здоровых добровольцев. Исследования in vitro показали, что увеличение системной экспозиции репаглинида является следствием ингибирования изофермента CYP2C8 глюкуронидным метаболитом клопидогрела. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении клопидогрела и лекарственных препаратов, метаболизирующихся с помощью изофермента CYP2C8 (например, репаглинида, паклитаксела) в связи с риском увеличения их плазменных концентраций.
However, we will provide data for each active ingredient