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Fedorchenko Olga Valeryevna 、薬局による医学的評価、 最終更新日:09.04.2022
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⁇ は進行した腎細胞癌の治療に適応されます。.
進行した腎細胞癌。
進行した腎細胞癌に対するトリゼルの推奨用量は、週に1回、30〜60分の期間にわたって25 mgを注入します。.
治療は、疾患の進行または許容できない毒性が発生するまで継続する必要があります。.
前投薬。
患者は、トリゼルの各用量の開始の約30分前に、予防的静脈内ジフェンヒドラミン25〜50 mg(または同様の抗ヒスタミン薬)を投与する必要があります。.
投与量の中断/調整。
好中球絶対数(ANC)<1,000 / mmの場合、トリゼルを保持する必要があります。3、血小板数<75,000 / mm。3、またはNCI CTCAEグレード3以上の副作用。. 毒性がグレード2以下に回復すると、トリゼルは、用量を5 mg /週減らして15 mg /週以上の用量に再起動できます。.
線量修正ガイドライン。
肝障害。
肝障害のある患者を治療するときは注意してください。. 軽度の肝機能障害(ビリルビン> 1 – 1.5×ULNまたはAST> ULNだがビリルビン≤ULN)の患者にトリゼルを投与する必要がある場合は、トリゼルの用量を週15 mgに減らします。. トリゼルはビリルビン> 1.5×ULNの患者には禁 ⁇ です。
強力なCYP3A4阻害剤を併用。
強力なCYP3A4阻害剤の併用は避けてください(例:. ケトコナゾール、イトラコナゾール、クラリスロマイシン、アタザナビル、インディナビル、ネファゾドン、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル、テリスロマイシン、ボリコナゾール)。. グレープフルーツジュースは、シロリムス(テムシロリムスの主要代謝物)の血漿濃度を増加させる可能性があるため、避ける必要があります。. 薬物動態試験に基づいて、患者に強力なCYP3A4阻害剤を同時投与する必要がある場合は、12.5 mg /週へのトリゼル用量の削減を検討する必要があります。. この用量のトリゼルは、AUCを阻害剤なしで観察された範囲に調整すると予測されています。. ただし、強力なCYP3A4阻害剤を投与されている患者では、この用量調整に関する臨床データはありません。. 強力な阻害剤を中止する場合、強力なCYP3A4阻害剤の開始前に使用した用量にトリゼル用量を調整する前に、約1週間のウォッシュアウト期間を許可する必要があります。.
強力なCYP3A4インデューサーの併用。
強力なCYP3A4インデューサーの併用は避けてください(例:. デキサメタゾン、フェニトイン、カルバマゼピン、リファンピン、リファブチン、リファンパシン、フェノバルビタール)。. 薬物動態研究に基づいて、患者に強力なCYP3A4インデューサーを同時投与する必要がある場合は、25 mg /週から50 mg /週までのトリゼル用量の増加を検討する必要があります。. この用量のトリゼルは、誘導剤なしで観察された範囲にAUCを調整すると予測されています。. ただし、強力なCYP3A4インデューサーを投与されている患者では、この用量調整に関する臨床データはありません。. 強力なインデューサーを中止する場合、テムシロリムス用量は、強力なCYP3A4インデューサーの開始前に使用した用量に戻す必要があります。.
準備のための指示。
トリゼルは、2°–8°C(36°–46°F)の冷蔵保存し、光から保護する必要があります。. 混合物の取り扱いと準備の間、トリゼルは過度の室内光と日光から保護されるべきです。. 非経口医薬品は、溶液と容器が許す限り、投与前に粒子状物質と変色がないか目視検査する必要があります。.
PVC輸液バッグまたはセットから浸出する可能性のある可 ⁇ 剤DEHP(フタル酸ジ-2-エチルヘキシル)への患者の曝露を最小限に抑えるために、輸液用の最終的なトリゼル希釈液は、ボトル(ガラス、ポリプロピレン)またはビニール袋に保管する必要があります。 (ポリプロピレン、ポリオレフィン)、ポリエチレンで裏打ちされた投与セットを通じて投与されます。.
0.9%塩化ナトリウム注射、USPでさらに希釈する前に、トリゼル25 mg / mL注射を付属の希釈剤で希釈する必要があります。
Torizel注入バイアルと希釈液バイアルの両方にオーバーフィルが含まれているため、推奨容量を確実に引き出すことができます。.
この2段階の希釈プロセスを無菌で追跡します。.
ステップ1:。
供給された希釈液によるトリゼル注入25 MG / MLの希釈。
- トリゼルの各バイアル(テムシロリムス)は、最初に1.8 mLの密閉希釈剤と混合する必要があります。. 得られた溶液には30 mg / 3 mL(10 mg / mL)が含まれています。.
- バイアルを反転させてよく混ぜます。. 気泡が治まるのに十分な時間を与えます。. 溶液は、透明からわずかに ⁇ り、無色から淡黄色の溶液で、視覚的な粒子が本質的にないものでなければなりません。.
濃縮希釈液混合物は、25°C未満で最大24時間安定です。.
ステップ2:。
0.9%塩化ナトリウム注入による濃縮希釈混合物の希釈、USP。
- バイアルからステップ1で準備した、テムシロリムス10 mg / mLを含む濃縮希釈液混合物の必要な量を正確に引き出します(つまり、.、25 mgのテムシロリムス用量で2.5 mL)、さらに250 mLの0.9%塩化ナトリウム注射液を含む輸液バッグに希釈します。
- 過度の振れを避け、泡立ちを引き起こす可能性があるため、バッグまたはボトルを反転させて混合します。.
得られた溶液は、投与前に粒子状物質と変色がないか目視検査する必要があります。. 0.9%塩化ナトリウム注射液中のトリゼルの混合、USPは過度の室内光と日光から保護する必要があります。.
管理。
- 最終的な希釈溶液の投与は、トリゼルが最初に0.9%塩化物注射、USPに追加されてから6時間以内に完了する必要があります。
- トリゼルは、週に1回、30〜60分の期間にわたって注入されます。. 輸液ポンプの使用は、製品の正確な送達を確実にするために推奨される投与方法です。.
- 製品の過度の損失とジエチルヘキシルプラテート(DEHP)抽出を避けるために、適切な投与材料はガラス、ポリオレフィン、またはポリエチレンで構成する必要があります。. 投与材料は、適切なフィルターを備えた非DEHP、非ポリ塩化ビニル(PVC)チューブで構成する必要があります。. PVC投与セットを使用する必要がある場合は、DEHPを含めないでください。 5ミクロン以下の粒子が注入される可能性を回避するために、5ミクロン以下の孔径のインラインポリエーテルスルホンフィルターを投与することをお勧めします。. 利用可能な投与セットにインラインフィルターが組み込まれていない場合は、ポリエーテルスルホンフィルターをセットに追加する必要があります(つまり、.、エンドフィルター)混合物が患者の静脈に到達する前。. フィルター孔のサイズが0.2ミクロンから5ミクロンまでのさまざまなエンドフィルターを使用できます。. インラインフィルターとエンドフィルターの両方の使用は推奨されません。.
- トリゼルは、希釈するとポリソルベート80を含みます。これは、PVCからのDEHP抽出率を高めることが知られています。これは、トリゼルの準備と投与中に考慮する必要があります。これには、体質後にPVCと直接接触したときの保管時間が経過した場合も含まれます。.
互換性と非互換性。
希釈されていないトリゼル注射は、水性輸液に直接追加しないでください。. 水溶液にトリゼル注射を直接加えると、薬物の沈殿が起こります。. 輸液に追加する前に、常にトリゼル注射とトリゼル用希釈剤を組み合わせてください。. 希釈剤と組み合わせた後、0.9%塩化ナトリウム注射液でトリゼルを投与することをお勧めします。. 他の輸液におけるトリゼルの安定性は評価されていません。. 0.9%塩化ナトリウム注射液中のトリゼルの混合物への他の薬物または栄養剤の添加は評価されておらず、避けるべきです。. テムシロリマスは酸と塩基の両方で分解されるため、テムシロリムスと溶液のpHを変更できる薬剤との組み合わせは避けてください。.
トリゼルはビリルビン> 1.5×ULNの患者には禁 ⁇ です。
警告。
の一部として含まれています。 「注意」。 セクション。
注意。
過敏症/輸液反応。
紅潮、胸痛、呼吸困難、低血圧、無呼吸、意識喪失、過敏症、アナフィラキシーを含むがこれらに限定されない過敏症/輸液反応は、テムシロリムスの投与に関連しています。. これらの反応は、最初の注入の非常に早い段階で発生する可能性がありますが、その後の注入でも発生する可能性があります。. 患者は注入全体を通して監視されるべきであり、適切な支持療法が利用可能であるべきです。. テムシロリムス注入は、重度の注入反応と適切な医療療法を受けているすべての患者で中断する必要があります。.
トリゼルは、テムシロリムスまたはその代謝物(シロリムスを含む)、ポリソルベート80、またはトリゼルの他の成分( ⁇ 形剤を含む)に対する過敏症が知られている人には注意して使用する必要があります。.
H1 抗ヒスタミンは、静脈内テムシロリムスの注入を開始する前に患者に投与する必要があります。. 抗ヒスタミン薬に対する過敏症が知られている患者、または他の医学的理由で抗ヒスタミン薬を投与できない患者には、トリゼルを注意して使用する必要があります。.
患者がトリゼル注入中に過敏反応を起こした場合、注入を停止し、患者を少なくとも30〜60分間観察する必要があります(反応の重症度によって異なります)。. 医師の裁量により、Hの投与により治療を再開することができます。1-受容体 ⁇ 抗薬(ジフェンヒドラミンなど)、以前に投与されていない場合、および/またはH。2-受容体 ⁇ 抗薬(静脈内ファモチジン20 mgまたは静脈内ラニチジン50 mgなど)は、トリゼル注入を再開する約30分前に。. その後、注入はより遅い速度(最大60分)で再開できます。.
重度の反応または生命にかかわる反応のある患者では、テムシロリムス療法を継続する前に、ベネフィットリスク評価を行う必要があります。.
肝障害。
トリゼルの安全性と薬物動態は、正常またはさまざまな程度の肝機能障害のある110人の患者を対象とした用量 ⁇ 増第1相試験で評価されました。. ベースラインビリルビン> 1.5×ULNの患者は、トリゼルで治療した場合、ベースラインビリルビン≤1.5×ULNの患者よりも毒性が高かった。. 進行性疾患による死亡を含む、グレード3以上の副作用と死亡の全体的な頻度は、死亡リスクの増加により、ベースラインビリルビン> 1.5×ULNの患者で高かった。.
軽度の肝機能障害のある患者を治療する場合は注意してください。. テムシロリムスとその代謝物シロリムスの濃度は、ASTまたはビリルビンレベルが上昇した患者で増加しました。. 軽度の肝機能障害(ビリルビン> 1 – 1.5×ULNまたはAST> ULNだがビリルビン≤ULN)の患者にトリゼルを投与する必要がある場合は、トリゼルの用量を週15 mgに減らします。.
高血糖/グルコース不耐性。
トリゼルの使用は、血清グルコースの増加をもたらす可能性があります。. 第3相試験では、トリゼルを投与された患者の89%が治療中に少なくとも1つの血清グルコースを上昇させ、患者の26%が有害事象として高血糖を報告しました。. これは、インスリンおよび/または経口血糖降下薬療法の用量または開始の増加の必要性をもたらす可能性があります。. 血清グルコースは、トリゼルによる治療前および治療中にテストする必要があります。. 患者は過度の喉の渇きや排尿の量や頻度の増加を報告するように助言されるべきです。.
感染症。
トリゼルの使用は免疫抑制をもたらすかもしれません。. 日和見感染症を含む感染症の発生については、患者を注意深く観察する必要があります。.
死亡者を含む肺炎 ⁇ 菌肺炎(PJP)は、テムシロリムスを投与された患者で報告されています。. これは、コルチコステロイドまたは他の免疫抑制剤の併用に関連している可能性があります。. コルチコステロイドまたは他の免疫抑制剤の併用が必要な場合は、PJPの予防を検討する必要があります。.
間質性肺疾患。
間質性肺疾患の症例、一部は死に至り、トリゼルを投与された患者で発生した。. 一部の患者は無症候性であるか、症状が最小限であり、コンピューター断層撮影スキャンまたは胸部X線写真で浸潤が検出されました。. 他には、呼吸困難、咳、低酸素症、発熱などの症状が現れました。. 一部の患者は、トリゼルの中止および/またはコルチコステロイドおよび/または抗生物質による治療を必要としましたが、一部の患者は追加の介入なしに治療を続けました。. 患者は、新しいまたは悪化する呼吸器症状があればすぐに報告するようにアドバイスされるべきです。.
患者は、トリゼル療法を開始する前に、肺計算断層撮影スキャンまたは胸部X線検査によるベースラインX線検査を受けることをお勧めします。. 臨床呼吸器症状がない場合でも、そのような評価を定期的に行ってください。.
臨床呼吸器症状の発生については、患者を注意深く追跡することをお勧めします。. 臨床的に重要な呼吸器症状が発生した場合は、症状の回復と肺炎に関連するX線所見の改善後まで、トリゼル投与を差し控えることを検討してください。. コルチコステロイドおよび/または抗生物質による経験的治療が考慮されるかもしれません。. 鑑別診断では、PJPなどの日和見感染症を考慮する必要があります。. コルチコステロイドの使用を必要とする患者の場合、PJPの予防が考慮される場合があります。.
高脂血症。
トリゼルの使用は、血清トリグリセリドとコレステロールの増加をもたらす可能性があります。. 第3相試験では、トリゼルを投与された患者の87%が少なくとも1つの血清コレステロール値の上昇を示し、83%が少なくとも1つの血清トリグリセリド値の上昇を示しました。. これには、脂質低下剤の開始または用量の増加が必要になる場合があります。. 血清コレステロールとトリグリセリドは、トリゼルによる治療前と治療中にテストする必要があります。.
腸 ⁇ 孔。
致命的な腸 ⁇ 孔の症例は、トリゼルを投与された患者で発生しました。. これらの患者は、発熱、腹痛、代謝性アシドーシス、血便、下 ⁇ 、および/または急性腹部を示しました。. 患者は、便中の新しいまたは悪化する腹痛または血液を迅速に報告するように助言されるべきです。.
腎不全。
疾患の進行に明確に関連しない、急速に進行し、時には致命的な急性腎不全の症例が、トリゼルを投与された患者で発生しました。. これらのケースのいくつかは透析に反応しませんでした。.
傷の治癒の合併症。
トリゼルの使用は、異常な創傷治癒と関連しています。. したがって、周術期にはトリゼルを使用して注意が必要です。.
脳内出血。
中枢神経系腫瘍(一次CNS腫瘍または転移)のある患者、および/または抗凝固療法を受けている患者は、トリゼルを投与している間に脳内出血(致命的な結果を含む)を発症するリスクが高くなる可能性があります。.
CYP3A代謝の誘導体または阻害剤との共同管理。
CYP3A代謝を誘発するエージェント:。
デキサメタゾン、カルバマゼピン、フェニトイン、フェノバルビタール、リファンピン、リファブチン、リファンパシンなどのCYP3A4 / 5の強力な誘導剤は、活性代謝物であるシロリムスの曝露を減少させる可能性があります。. 代替治療を実施できない場合は、用量調整を検討する必要があります。. 聖. John’s Wortは、トリゼルの血漿中濃度を予測できないほど低下させる可能性があります。. トリゼルを投与されている患者は聖人を服用すべきではありません。. ジョンズワート。.
CYP3A代謝を阻害するエージェント:。
アタザナビル、クラリスロマイシン、インディナビル、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ネファゾドン、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル、テリスロマイシンなどの強力なCYP3A4阻害剤は、活性代謝物シロリムスの血中濃度を増加させる可能性があります。. 代替治療を実施できない場合は、用量調整を検討する必要があります。.
⁇ とスニチニブの併用。
トリゼルとスニチニブの組み合わせにより、用量制限毒性が生じた。. 用量制限毒性。 (グレード3/4の紅斑性黄斑丘疹の発疹。, 入院を必要とする痛風/蜂巣炎。) 1週間あたりトリゼル15 mg IVと1日あたり経口スニチニブ25 mgの用量で、第1相試験の最初のコホートで治療された3人の患者のうち2人で観察されました。 (1〜28日目、その後2週間の休息。).
ワクチン接種。
生きているワクチンの使用と生きているワクチンを受け取った人との密接な接触は、トリゼルによる治療中は避けるべきです。. 生ワクチンの例は、鼻腔内インフルエンザ、はしか、おたふく風邪、風疹、経口ポリオ、BCG、黄熱病、水 ⁇ 、およびTY21a腸チフスワクチンです。.
妊娠中に使用してください。
妊娠中の女性を対象とした、トリゼルの適切で管理された研究はありません。. ただし、その作用機序に基づいて、トリゼルは妊婦に投与すると胎児に害を及ぼす可能性があります。. 経口製剤として毎日投与されたテムシロリマスは、ヒトの治療下の暴露でラットとウサギに胚胎児と子宮内毒性を引き起こしました。. この薬が妊娠中に使用された場合、または患者が薬を服用している間に妊娠した場合、患者は胎児への潜在的な危険を知らされるべきです。. 妊娠の可能性のある女性は、治療中およびトリゼル療法が中止されてから3か月間は妊娠しないようにアドバイスする必要があります。.
治療を開始する前に、胎児と精子に対するトリゼルの影響について男性に助言する必要があります。. 出産の可能性のあるパートナーを持つ男性は、治療全体を通して信頼できる避妊薬を使用する必要があり、トリゼルの最後の投与後3か月間これを継続することをお勧めします。.
高齢患者。
第3相試験の結果に基づくと、高齢患者は下 ⁇ 、浮腫、肺炎などの特定の副作用を経験する可能性が高くなります。.
モニタリングラボテスト。
無作為化の第3相試験では、全血球数(CBC)が毎週チェックされ、化学パネルが2週間ごとにチェックされました。. トリゼルを投与されている患者の検査室でのモニタリングは、医師の裁量で多かれ少なかれ頻繁に行われる必要があるかもしれません。.
非臨床毒性学。
発がん、変異誘発、生殖能力の障害。
発がん性試験はテムシロリムスを用いて行われていません。. しかし、ヒトのテムシロリムスの主要代謝物であるシロリムスは、マウスおよびラットで発がん性があった。. 以下の影響は、シロリムスを用いて実施された発がん性試験でマウスおよび/またはラットで報告されました:リンパ腫、肝細胞腺腫および癌腫、および精巣腺腫。.
テムシロリムスは、一連の遺伝毒性がありませんでした。 in vitro。 (細菌の逆突然変異。 サルモネラチフィムリウムと大腸菌。、マウスリンパ腫細胞の前方変異、およびチャイニーズハムスター卵巣細胞における染色体異常)およびin vivo(マウス小核)アッセイ。.
雄ラットでは、次の生殖能力の影響が観察されました:妊娠数の減少、精子濃度と運動性の減少、生殖器官の体重の減少、および精巣尿細管変性。. これらの影響は、経口テムシロリムスの用量≥3 mg / mで観察されました。2/日(人間が推奨する静脈内投与量の約0.2倍)。. 30 mg / mで生殖能力はありませんでした。2/日。.
雌ラットでは、着床前および着床後の損失の発生率の増加が、経口投与量≥4.2 mg / mで発生しました。2/日(人間が推奨する静脈内投与量の約0.3倍)、生存胎児の数が減少します。.
特定の集団で使用します。
妊娠。
妊娠カテゴリーD .
妊娠の可能性のある女性は、治療中およびトリゼル療法が中止されてから3か月間は妊娠しないようにアドバイスする必要があります。. テムシロリムスは、妊娠中の女性に投与すると胎児に害を及ぼす可能性があります。. この薬が妊娠中に使用された場合、または患者がこの薬を服用している間に妊娠した場合、患者は胎児への潜在的な危険を知らされるべきです。.
経口製剤として毎日投与されたテムシロリマスは、ヒトの治療下の暴露でラットとウサギに胚胎児と子宮内毒性を引き起こしました。. ラットの胚胎児の悪影響は、胎児の体重の減少と骨化の減少からなり、ウサギでは、胎児の体重の減少、オムファロセレ、分岐した胸骨、ノッチした ⁇ 骨、および不完全な骨化が含まれていました。.
ラットでは、子宮内および胚胎児の副作用が2.7 mg / mの経口投与量で観察されました。2/日(人間の推奨用量で癌患者のAUCの約0.04倍)。. ウサギでは、子宮内および胚胎児の副作用が7.2 mg / m以上の経口投与で観察されました。2/日(推奨されるヒト用量での癌患者のAUCの約0.12倍)。.
授乳中の母親。
トリゼルが母乳に排 ⁇ されるかどうかは不明です。, シロリムスに示されている腫瘍形成性の可能性のため。 (トリゼルの活性代謝物。) 動物実験で。, 看護を中止するか、トリゼルを中止するかを決定する必要があります。, 母親にとっての薬物の重要性を考慮に入れる。.
小児用。
小児患者におけるテムシロリムスの使用に関する限られたデータしか入手できません。. 進行した再発/難治性固形腫瘍の小児患者におけるテムシロリムスの有効性は確立されていません。.
トリゼルは、71人の患者(1〜17歳の59人の患者と18〜21歳の12人の患者)で、第1相から第2相の安全性と探索的薬力学的研究で再発/難治性固形腫瘍を患って研究されました。.
フェーズ1では、進行した再発/難治性固形腫瘍の小児患者19人が、10 mg / mの範囲の用量でトリゼルを投与されました。2 150 mg / mまで。2 3週間のサイクルで週に1回、60分の静脈内注入として。.
フェーズ2では、再発/再発神経芽腫、横紋筋肉腫、または高悪性度神経 ⁇ 腫の52人の小児患者が、週75 mg / mの用量でトリゼルを投与されました。2 神経芽腫の19人の患者の1人が部分的反応を示しました。. 再発性/再発横紋筋腫または高悪性度神経 ⁇ 腫の小児患者には客観的な反応はありませんでした。.
トリゼルに関連する副作用は、成人で観察されたものと同様でした。. 75 mg / mを投与されている小児患者における最も一般的な副作用(≥20%)。2 用量には、血小板減少症、感染症、無力症/疲労、発熱、痛み、白血球減少症、発疹、貧血、高脂血症、咳の増加、口内炎、食欲不振、アラニンアミノトランスフェラーゼとアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼの血漿レベルの増加、高コレステロール血症、高血糖、腹痛、頭痛、関節痛、上気道感染症.
薬物動態。
上記の小児試験のフェーズ1では、テムシロリムスとシロリムスの単回投与および複数回投与の全身曝露(AUC)は、10〜150 mg / mの用量範囲で用量比例的ではありませんでした。2.
フェーズ2の部分では、トリゼル75 mg / mの複数回投与(1日目、サイクル2)の薬物動態。2 28歳から21歳(8歳の中央値)の追加の35人の患者で特徴付けられました。. テムシロリムスとシロリムスの幾何平均体表面調整クリアランスは9.45 L / h / mでした。2 および9.26 L / h / m。2、それぞれ。. テムシロリムスとシロリムスの平均消失半減期は、それぞれ31時間と44時間でした。.
テムシロリムスとシロリムスへの曝露(AUCss)は、25 mgの静脈内注入を受けた成人患者の曝露よりもそれぞれ約6倍と2倍高かった。.
老人用。
トリゼルの臨床試験には、65歳以上の被験者が若い被験者とは異なる反応を示すかどうかを判断するのに十分な数の被験者は含まれていませんでした。. 第3相試験の結果に基づくと、高齢患者は下 ⁇ 、浮腫、肺炎などの特定の副作用を経験する可能性が高くなります。.
腎障害。
腎機能が低下した患者を対象としたトリゼルの臨床試験は行われていません。. 健康な被験者で[14C]標識テムシロリムスを25 mg静脈内投与した後、総放射能の5%未満が尿中に排 ⁇ されました。. 腎障害は薬物曝露に著しく影響を与えるとは予想されておらず、腎障害のある患者ではトリゼルの用量調整は推奨されません。.
⁇ は血液透析を受けている患者では研究されていません。.
肝障害。
トリゼルは、ASTおよびビリルビンレベルで定義された、正常またはさまざまな程度の肝機能障害のある患者110人と肝移植患者110人を対象とした用量 ⁇ 増第1相試験で評価されました(表3)。. 中等度および重度の肝機能障害のある患者は、研究中に進行性疾患による死亡を含む副作用および死亡率が増加しました(表3)。.
表3 –進行性悪性腫瘍と正常または障害のある肝機能を持つ患者の副作用。
肝機能*。 | ⁇ 菌用量範囲。 | 副作用。 グレード≥3 **。 n(%)。 | 死***。 n(%)。 |
通常(n = 25)。 | 25 – 175。 | 20(80.0)。 | 2(8.0)。 |
軽度(n = 39)。 | 10 – 25。 | 32(82.1)。 | 5(12.8)。 |
適度。 (n = 20)。 | 10 – 25。 | 19(95.0)。 | 8(40.0)。 |
重度(n = 24)。 | 7.5 – 15。 | 23(95.8)。 | 13(54.2)。 |
肝移植(n = 2)。 | 10 | 1(50.0)。 | 0(0)。 |
*肝機能グループ:正常=ビリルビンおよびAST≤ULN;マイルド=ビリルビン> 1 – 1.5×ULNまたはAST> ULN、ビリルビン≤ULN;中程度=ビリルビン> 1.5 – 3×ULN;重症=ビリルビン> 3×ULN;肝移植= **有害事象の一般的な用語基準、バージョン3.0、すべての因果関係を含む。. ***進行性疾患および副作用による死亡を含みます。. |
トリゼルはビリルビン> 1.5×ULNの患者には禁 ⁇ です。軽度の肝機能障害のある患者を治療する場合は注意してください。. 軽度の肝機能障害(ビリルビン> 1-1.5×ULNまたはAST> ULNだがビリルビン≤ULN)の患者にトリゼルを投与する必要がある場合は、トリゼルの用量を週15 mgに減らします。. 肝機能に基づく投与量の調整が必要であるため、ATTおよびビリルビンレベルの評価は、トリゼルの開始前およびその後定期的に推奨されます。.
以下の深刻な副作用は臨床試験でトリゼルに関連しており、ラベルの他のセクションで詳しく説明されています。.
- 過敏症/輸液反応。
- 肝障害。
- 高血糖/グルコース不耐性。
- 感染症。
- 間質性肺疾患。
- 高脂血症。
- 腸 ⁇ 孔。
- 腎不全。
- 傷の治癒の合併症。
- 脳内出血。
トリゼルで観察された最も一般的な(≥30%)副作用は、発疹、無力症、粘膜炎、吐き気、浮腫、食欲不振です。. トリゼルで観察された最も一般的な(≥30%)実験室異常は、貧血、高血糖、高脂血症、高トリグリセリド血症、リンパ球減少症、アルカリホスファターゼの上昇、血清クレアチニンの上昇、低リン血症、血小板減少症、ASTの上昇、白血球減少症です。.
臨床試験の経験。
臨床試験はさまざまな条件下で行われるため、観察された副作用率は他の試験の率と直接比較することはできず、臨床診療で観察された率を反映しない場合があります。.
インターフェロンアルファ(IFN-α)のみ、トリゼルのみ、およびトリゼルとIFN-αの第3相無作為化非盲検試験では、合計616人の患者が治療されました。. 200人の患者が毎週IFN-αを投与され、208人が毎週25 mgのトリゼルを投与され、208人の患者が毎週トリゼルとIFN-αの組み合わせを投与されました。.
トリゼル15 mgとIFN-αの組み合わせによる治療は、複数の副作用の発生率の増加と関連しており、IFN-α単独と比較した場合、全生存期間の有意な増加にはつながりませんでした。.
表1は、治療による緊急副作用を経験している患者の割合を示しています。. Torizel 25 mg単独またはIFN-α単独を投与された患者の少なくとも10%で報告された反応がリストされています。. 表2は、選択された検査異常を経験している患者の割合を示しています。. IFN-α単独群における同じ副作用と検査異常のデータが比較のために示されています。
表1 –無作為化試験で25 mgのIVトリゼルまたはIFN-αを投与された患者の少なくとも10%で報告される副作用。
副作用。 | トリゼル25 mg。 n = 208。 | IFN-α。 n = 200。 | ||
すべてのグレード* n(%)。 | 3年生と4年生*。 n(%)。 | すべてのグレード* n(%)。 | 3年生と4年生*。 n(%)。 | |
一般的な障害。 | ||||
無力症。 | 106(51)。 | 23(11)。 | 127(64)。 | 52(26)。 |
浮腫。a | 73(35)。 | 7(3)。 | 21(11)。 | 1(1)。 |
痛み。 | 59(28)。 | 10(5)。 | 31(16)。 | 4(2)。 |
発熱。 | 50(24)。 | 1(1)。 | 99(50)。 | 7(4)。 |
減量。 | 39(19)。 | 3(1)。 | 50(25)。 | 4(2)。 |
頭痛。 | 31(15)。 | 1(1)。 | 30(15)。 | 0(0)。 |
胸の痛み。 | 34(16)。 | 2(1)。 | 18(9)。 | 2(1)。 |
悪寒。 | 17(8)。 | 1(1)。 | 59(30)。 | 3(2)。 |
胃腸障害。 | ||||
粘膜炎。b | 86(41)。 | 6(3)。 | 19(10)。 | 0(0)。 |
拒食症。 | 66(32)。 | 6(3)。 | 87(44)。 | 8(4)。 |
吐き気。 | 77(37)。 | 5(2)。 | 82(41)。 | 9(5)。 |
下 ⁇ 。 | 56(27)。 | 3(1)。 | 40(20)。 | 4(2)。 |
腹痛。 | 44(21)。 | 9(4)。 | 34(17)。 | 3(2)。 |
便秘。 | 42(20)。 | 0(0)。 | 36(18)。 | 1(1)。 |
⁇ 吐。 | 40(19)。 | 4(2)。 | 57(29)。 | 5(3)。 |
感染症。 | ||||
感染症。c | 42(20)。 | 6(3)。 | 19(10)。 | 4(2)。 |
尿路感染症。d | 31(15)。 | 3(1)。 | 24(12)。 | 3(2)。 |
⁇ 頭炎。 | 25(12)。 | 0(0)。 | 3(2)。 | 0(0)。 |
鼻炎。 | 20(10)。 | 0(0)。 | 4(2)。 | 0(0)。 |
筋骨格系および結合組織障害。 | ||||
背中の痛み。 | 41(20)。 | 6(3)。 | 28(14)。 | 7(4)。 |
関節痛。 | 37(18)。 | 2(1)。 | 29(15)。 | 2(1)。 |
筋肉痛。 | 16(8)。 | 1(1)。 | 29(15)。 | 2(1)。 |
呼吸器、胸部および縦隔障害。 | ||||
呼吸困難。 | 58(28)。 | 18(9)。 | 48(24)。 | 11(6)。 |
咳。 | 53(26)。 | 2(1)。 | 29(15)。 | 0(0)。 |
鼻血。 | 25(12)。 | 0(0)。 | 7(4)。 | 0(0)。 |
皮膚および皮下組織障害。 | ||||
発疹。e | 97(47)。 | 10(5)。 | 14(7)。 | 0(0)。 |
⁇ 。 | 40(19)。 | 1(1)。 | 16(8)。 | 0(0)。 |
爪の障害。 | 28(14)。 | 0(0)。 | 1(1)。 | 0(0)。 |
乾燥肌。 | 22(11)。 | 1(1)。 | 14(7)。 | 0(0)。 |
にきび。 | 21(10)。 | 0(0)。 | 2(1)。 | 0(0)。 |
神経系障害。 | ||||
味覚異常。f | 41(20)。 | 0(0)。 | 17(9)。 | 0(0)。 |
不眠症。 | 24(12)。 | 1(1)。 | 30(15)。 | 0(0)。 |
うつ病。 | 9(4)。 | 0(0)。 | 27(14)。 | 4(2)。 |
*有害事象の一般的な毒性基準(CTCAE)、バージョン3.0。. a 浮腫、顔面浮腫、末 ⁇ 浮腫が含まれます。 b アフタ性口内炎、舌炎、口内 ⁇ 瘍、粘膜炎、口内炎が含まれます。 c 特に明記されていない感染症(NOS)と、 ⁇ 瘍、気管支炎、蜂巣炎、単純ヘルペス、帯状 ⁇ 疹などの異なるエンティティとしてまれに発生した以下の感染症が含まれます。 d ⁇ 炎、排尿障害、血尿、頻尿、尿路感染症が含まれます。 e 湿疹、剥離性皮膚炎、黄斑丘疹の発疹、 ⁇ 性発疹、 ⁇ 性発疹、発疹(NOS)、および水 ⁇ 性発疹が含まれます。 f 味覚喪失と味覚倒 ⁇ が含まれます。 |
以下の選択された副作用はそれほど頻繁に報告されていません(<10%)。.
胃腸障害。 –胃腸出血(1%)、直腸出血(1%)。.
眼疾患。 –結膜炎(流涙障害を含む)(8%)。.
免疫システム。 –血管神経性浮腫タイプの反応(治療開始から2か月後に発生する遅延反応を含む)は、トリゼルとACE阻害剤を併用した一部の患者で観察されています。.
感染症。 –肺炎(8%)、上気道感染症(7%)、創傷感染/術後創傷感染(1%)、敗血症(1%)。.
一般的な障害と管理サイトの条件。 -糖尿病(5%)。.
呼吸器、胸部および縦隔障害。 –胸水(4%)。.
血管。 –高血圧(7%)、静脈血栓塞栓症(深部静脈血栓症および肺塞栓症[致命的な結果を含む]を含む)(2%)、血栓性静脈炎(1%)、心 ⁇ 液(1%)。.
神経系障害。 –けいれん(1%)。.
表2 –無作為化試験で25 mgのIVトリゼルまたはIFN-αを投与された患者における選択された検査異常の発生率。
実験室の異常。 | トリゼル25 mg。 n = 208。 | IFN-α。 n = 200。 | ||
すべてのグレード*。 n(%)。 | 3年生と4年生*。 n(%)。 | すべてのグレード*。 n(%)。 | 3年生と4年生*。 n(%)。 | |
どれか。 | 208(100)。 | 162(78)。 | 195(98)。 | 144(72)。 |
血液学。 | ||||
ヘモグロビン減少。 | 195(94)。 | 41(20)。 | 180(90)。 | 43(22)。 |
リンパ球減少**。 | 110(53)。 | 33(16)。 | 106(53)。 | 48(24)。 |
好中球減少**。 | 39(19)。 | 10(5)。 | 58(29)。 | 19(10)。 |
血小板が減少しました。 | 84(40)。 | 3(1)。 | 51(26)。 | 0(0)。 |
白血球が減少した。 | 67(32)。 | 1(1)。 | 93(47)。 | 11(6)。 |
化学。 | ||||
アルカリホスファターゼが増加しました。 | 141(68)。 | 7(3)。 | 111(56)。 | 13(7)。 |
ASTが増加しました。 | 79(38)。 | 5(2)。 | 103(52)。 | 14(7)。 |
クレアチニン増加。 | 119(57)。 | 7(3)。 | 97(49)。 | 2(1)。 |
ブドウ糖が増加しました。 | 186(89)。 | 33(16)。 | 128(64)。 | 6(3)。 |
リン減少。 | 102(49)。 | 38(18)。 | 61(31)。 | 17(9)。 |
総ビリルビン増加。 | 16(8)。 | 2(1)。 | 25(13)。 | 4(2)。 |
総コレステロールが増加しました。 | 181(87)。 | 5(2)。 | 95(48)。 | 2(1)。 |
トリグリセリドが増加しました。 | 173(83)。 | 92(44)。 | 144(72)。 | 69(35)。 |
カリウム減少。 | 43(21)。 | 11(5)。 | 15(8)。 | 0(0)。 |
* NCI CTCバージョン3.0。 **グレード1の毒性は、リンパ球と好中球について過少報告されている可能性があります。 |
市販後およびその他の臨床経験。
以下の副作用は、トリゼルの承認後の使用中に確認されています。. これらの反応は不確実なサイズの集団から自発的に報告されるため、その頻度を容易に推定したり、薬物曝露との因果関係を確立したりすることは常に可能ではありません。.
テムシロリムスを投与されている患者では、横紋筋融解症、スティーブンスジョンソン症候群、複雑な局所 ⁇ 痛症候群(反射性交感神経ジストロフィー)、 ⁇ 炎、胆 ⁇ 炎、胆石症などの副作用が観察されています。.
腫れ、痛み、温かさ、紅斑を引き起こすテムシロリムスの血管外漏出の市販後報告もあります。.
トリゼル静脈内過剰摂取に対する特定の治療法はありません。. トリゼルは、220 mg / mもの高用量の反復静脈内投与で、第1相および第2相試験で癌患者に投与されました。2 血栓症、腸 ⁇ 孔、間質性肺疾患(ILD)、発作、精神病などのいくつかの深刻な有害事象のリスクは、25 mgを超えるトリゼルの用量で増加します。.
心電図への影響。
Torizelの推奨用量で臨床的に関連するQTの変化は観察されませんでした。. 無作為化単盲クロスオーバー試験では、58人の健康な被験者がトリゼル25 mg、プラセボ、およびモキシフロキサシン400 mgの単回経口投与を受けました。. この無作為化QT試験では、超治療用トリゼル投与量は研究されていません。. トリゼルとプラセボ補正QT間隔の平均差の上限2面90%CIの最大の差は10ミリ秒未満でした。. 血液悪性腫瘍の69人の患者を対象とした別の試験では、175 mgまでのトリゼル用量が研究されました。. ベースラインでQTcFが正常な患者は、QTcFが60ミリ秒を超える増加はありませんでした。. さらに、QTcF間隔が500ミリ秒を超える患者はいませんでした。.
吸収。
がん患者に25 mgのトリゼルを1回投与した後、全血中の平均テムシロリムスCmaxは585 ng / mL(変動係数、CV = 14%)であり、血中の平均AUCは1627 ng•h / mLでした( CV = 26%)。. 通常、Cmaxは注入の終わりに発生しました。. 1 mgから25 mgの用量範囲にわたって、テムシロリムスの曝露は用量に比例して増加しましたが、シロリムスの曝露は用量に比例して増加しました。. がん患者の25 mg単回静脈内投与後、シロリムスのAUCは、主にシロリムスの半減期が長いため、テムシロリムスのAUCの2.7倍でした。.
分布。
25 mgの単回静脈内投与後、がん患者の全血中のテムシロリムスの分布の平均定常状態量は172リットルでした。. テムシロリムスとシロリムスの両方が、形成された血液要素に広範囲に分割されています。.
代謝。
チトクロームP450 3A4は、5つのテムシロリムス代謝産物の形成に関与する主要なアイソザイムです。. テムシロリムスの活性代謝物であるシロリムスは、静脈内治療後のヒトの主要な代謝物です。. 残りの代謝産物は、血漿中の放射能の10%未満を占めます。. ヒト肝ミクロソームでは、テムシロリムスはCYP2D6および3A4の阻害剤でした。. ただし、テムシロリムスをデシプラミン(CYP2D6基質)とともに投与した場合、in vivoでの影響は観察されず、CYP3A4代謝の基質による影響は予想されません。.
除去。
排 ⁇ は主に ⁇ 便を介して行われます。. [14C]-テムシロリムスの単回IV投与後、総放射能の約82%が14日以内に除去され、投与された放射能の4.6%と78%がそれぞれ尿と ⁇ 便から回収されました。. がん患者における25 mgのトリゼルの単回投与後、テムシロリムスの平均(CV)全身クリアランスは16.2(22%)L / hでした。. テムシロリマスは全血濃度の双指数関数的低下を示し、テムシロリムスとシロリムスの平均半減期はそれぞれ17.3時間と54.6時間でした。.
薬物輸送システム-P-糖タンパク質。
テムシロリマスは、排出トランスポーターP糖タンパク質(Pgp)の基質です。 in vitro。 トリゼルをPgpを阻害する薬物と一緒に投与する場合、テムシロリムスの濃度が上昇する可能性が高く、注意が必要です。.
In vitro。、テムシロリムス阻害ヒトPgp(IC。50 2μMの値)。. トリゼルがPgpの基質である薬物と一緒に投与される場合、基質薬物の濃度が増加する可能性が高く、注意が必要です。.
年齢とジェンダーの影響。
集団薬物動態ベースのデータ分析では、薬物曝露と患者の年齢または性別との関係は明らかではありませんでした。.