Опдиво

切除不能または転移性黒色腫。

• ⁇ иво。^® BRAF V600野生型切除不能または転移性黒色腫の患者の治療には、単剤として適応されます。.
• 単剤としての ⁇ ивоは、BRAF V600変異陽性切除不能または転移性黒色腫の患者の治療に適応されます。.

この適応症は、無増悪生存期間に基づく加速承認の下で承認されています。. この適応症の継続的な承認は、確認試験での臨床的利益の検証と説明を条件とする場合があります。.

• ⁇ ивоは、イピリムマブと組み合わせて、切除不能または転移性黒色腫の患者の治療に適応されます。.

この適応症は、無増悪生存期間に基づく加速承認の下で承認されています。. この適応症の継続的な承認は、確認試験での臨床的利益の検証と説明を条件とする場合があります。.

メラノーマのアジュバント治療。

⁇ ивоは、完全な切除を受けたリンパ節または転移性疾患の関与を伴う黒色腫患者のアジュバント治療に適応されます。.

転移性非小細胞肺癌。

⁇ ивоは、プラチナベースの化学療法中または化学療法後に進行する転移性非小細胞肺癌(NSCLC)患者の治療に適応されます。. EGFRまたはALKゲノム腫瘍異常のある患者は、 ⁇ ивоを投与する前に、これらの異常に対するFDA承認の治療で疾患の進行があるはずです。.

腎細胞癌。

⁇ ивоは、以前に抗血管新生療法を受けた進行腎細胞癌(RCC)患者の治療に適応されます。.

古典的なホジキンリンパ腫。

⁇ ивоは、以下の後に再発または進行した古典的ホジキンリンパ腫(cHL)の成人患者の治療に適応されます。

• 自家造血幹細胞移植(HSCT)およびブレントゥキシマブベドチン、または。
• 自家HSCTを含む3つ以上の全身療法。

この適応症は、全体的な応答率に基づく加速承認の下で承認されます。. この適応症の継続的な承認は、確認試験における臨床的利益の検証と説明を条件とする場合があります。.

頭と首の ⁇ 平上皮癌。

⁇ ивоは、プラチナベースの治療中またはその後に疾患が進行する頭 ⁇ 部の再発または転移性 ⁇ 平上皮がん(SCCHN)患者の治療に適応されます。.

尿道癌。

⁇ иво(ニボルマブ)は、局所進行性または転移性尿細管癌の患者の治療に適応されます。

• プラチナ含有化学療法中または化学療法後に疾患の進行がある。
• プラチナ含有化学療法によるネオアジュバントまたはアジュバント治療から12か月以内に疾患が進行する。.

この適応症は、腫瘍の奏効率および奏効期間に基づく加速承認の下で承認されます。. この適応症の継続的な承認は、確認試験における臨床的利益の検証と説明を条件とする場合があります。.

マイクロサテライト不安定-高(MSI-H)またはミスマッチ修復不良(dMMR)転移性結腸直腸癌。

⁇ ивоは、フルオロピリミジン、オキサリプラチンによる治療後に進行した、マイクロサテライトの不安定性(MSI-H)またはミスマッチ修復不全(DMMR)転移性結腸直腸癌(CRC)の12歳以上の成人および小児患者の治療に適応されます、およびイリノテカン。.

この適応症は、全体的な応答率と応答期間に基づいて加速承認の下で承認されます。. この適応症の継続的な承認は、確認試験における臨床的利益の検証と説明を条件とする場合があります。.

肝細胞癌。

⁇ ивоは、以前にソラフェニブで治療された肝細胞癌(HCC)患者の治療に適応されます。. この適応症は、腫瘍の奏効率および奏効の持続性に基づく加速承認の下で承認されています。. この適応症の継続的な承認は、確認試験での臨床的利益の検証と説明を条件とする場合があります。.

切除不能または転移性黒色腫の推奨用量。

単剤としての ⁇ ивоの推奨用量は、疾患の進行または許容できない毒性まで、2週間ごとに30分かけて静脈内注入として240 mgを投与します。.

⁇ ивоの推奨用量は、30分間にわたって静脈内注入として1 mg / kg投与され、その後、同じ日に4週間ごとに3週間ごとにイピリムマブが投与されます。. ⁇ ивоの推奨される後続の用量は、単剤として、疾患の進行または許容できない毒性まで、2週間ごとに30分かけて静脈内注入として240 mgを投与します。. 開始前にイピリムマブの完全な処方情報を確認してください。.

メラノーマのアジュバント治療のための推奨用量。

⁇ ивоの推奨用量は、240 mgを2週間ごとに60分かけて静脈内注入として投与し、疾患の再発または許容できない毒性が最大1年間投与します。.

NSCLCの推奨投与量。

⁇ ивоの推奨用量は、疾患が進行するか、許容できない毒性になるまで、2週間ごとに30分かけて静脈内注入として240 mgを投与します。.

RCCの推奨投与量。

⁇ ивоの推奨用量は、疾患が進行するか、許容できない毒性になるまで、2週間ごとに30分かけて静脈内注入として240 mgを投与します。.

cHLの推奨投与量。

⁇ ивоの推奨用量は、疾患が進行するか、許容できない毒性になるまで、2週間ごとに30分かけて静脈内注入として3 mg / kg投与されます。.

SCCHNの推奨投与量。

⁇ ивоの推奨用量は、疾患が進行するか、許容できない毒性になるまで、2週間ごとに30分かけて静脈内注入として3 mg / kg投与されます。.

尿道癌の推奨用量。

⁇ ивоの推奨用量は、疾患が進行するか、許容できない毒性になるまで、2週間ごとに30分かけて静脈内注入として240 mgを投与します。.

CRCの推奨投与量。

⁇ ивоの推奨用量は、疾患が進行するか、許容できない毒性になるまで、2週間ごとに60分かけて静脈内注入として240 mgを投与します。.

HCCの推奨投与量。

⁇ ивоの推奨用量は、疾患が進行するか、許容できない毒性になるまで、2週間ごとに60分かけて静脈内注入として240 mgを投与します。.

線量変更。

⁇ ивоの変更に関する推奨事項を表1に示します。. ⁇ ивоをイピリムマブと組み合わせて投与する場合、 ⁇ ивоが差し控えられている場合は、イピリムマブも差し控える必要があります。.

甲状腺機能低下症または甲状腺機能 ⁇ 進症の推奨用量変更はありません。.

軽度または中程度の注入反応のある患者の注入速度を中断または遅くします。. 重度のまたは生命にかかわる輸液反応のある患者では、 ⁇ ивоを中止してください。.

表1: ⁇ ивоの推奨用量変更。

準備と管理。

投与前に、医薬品溶液の粒子状物質と変色を目視検査します。. ⁇ ивоは透明から乳白色、無色から淡黄色の溶液です。. 溶液が ⁇ っている、変色している、または半透明から白色のタンパク質性粒子以外の外来粒子状物質が含まれている場合は、バイアルを廃棄します。. バイアルを振らないでください。.

準備。

• ⁇ ивоの必要な容量を引き出し、静脈内容器に移します。.
• 0.9%塩化ナトリウム注射、USPまたは5%デキストロース注射のいずれかで ⁇ ивоを希釈し、最終濃度が1 mg / mLから10 mg / mLの範囲の注入を準備します。
• 希釈した溶液を穏やかな反転で混合します。. 振らないでください。.
• 部分的に使用したバイアルまたは ⁇ ивоの空のバイアルは廃棄してください。.

輸液の保管。

製品には防腐剤は含まれていません。.

準備後、 ⁇ иво注入を次のいずれかで保管します。

• 準備時から8時間以内の室温。. これには、IV容器内の注入の室温保管と、注入の投与時間または投与時間が含まれます。
• 輸液準備時から24時間以内に2°C〜8°C(36°F〜46°F)で冷蔵します。.

凍結しないでください。.

管理。

無菌の非発熱性の低タンパク質結合インラインフィルター(孔径0.2マイクロメートルから1.2マイクロメートル)を含む静脈ラインを介して注入を管理します。.

同じ静脈ラインを介して他の薬物を同時投与しないでください。.

輸液終了時に静脈ラインを洗い流します。.

イピリムマブと組み合わせて投与する場合は、最初に ⁇ ивоを注入し、次に同じ日にイピリムマブを注入します。. 輸液ごとに個別の輸液バッグとフィルターを使用します。.

無し。.

警告。

の一部として含まれています。 「注意」。 セクション。

注意。

免疫介在性肺炎。

⁇ ивоは、免疫介在性肺炎を引き起こす可能性があります。これは、コルチコステロイドの使用を必要とし、明確な代替病因はないと定義されています。. 致命的な症例が報告されています。.

X線画像による兆候や肺炎の症状がないか患者を監視します。. 中等度(グレード2)以上の重度(グレード3〜4)の肺炎に相当する1〜2 mg / kg /日のプレドニゾン量でコルチコステロイドを投与し、その後コルチコステロイドテーパーを投与します。. 重度(グレード3)または生命にかかわる(グレード4)肺炎の場合は ⁇ ивоを永久に中止し、中等度(グレード2)の肺炎の解決まで ⁇ ивоを差し控えます。.

⁇ ивоシングルエージェントとして。

⁇ ивоを単剤として投与されている患者では、免疫介在性肺炎が患者の3.1%(61/1994)で発生しました。. 免疫介在性肺炎の発症までの期間の中央値は3.5か月でした(範囲:1日から22.3か月)。. 免疫介在性肺炎は、1.1%で ⁇ ивоの永久的な中止、および患者の1.3%で ⁇ ивоの源泉徴収につながりました。. 肺炎患者の約89%は、26日間の中央値(範囲:1日から6か月)の間、高用量のコルチコステロイド(1日あたり少なくとも40 mgのプレドニゾン相当)を受けました。. コルチコステロイドテーパー後の症状の完全な解決は、患者の67%で発生しました。. 患者の約8%が、 ⁇ ивоの再開後に肺炎の再発を経験しました。.

⁇ ивоイピリムマブ付き。

イピリムマブと一緒に ⁇ ивоを投与された患者では、免疫介在性肺炎が患者の6%(25/407)で発生しました。. 免疫介在性肺炎の発症までの期間の中央値は1.6か月でした(範囲:24日から10.1か月)。. 免疫介在性肺炎は、患者のそれぞれ2.2%と3.7%でイピリムマブによる ⁇ ивоの永久的な中止または源泉徴収につながりました。. 肺炎患者の約84%は、30日間の中央値(範囲:5日から11.8か月)の間、高用量のコルチコステロイド(1日あたり少なくとも40 mgのプレドニゾン相当)を投与されました。. 完全な解決は患者の68%で発生しました。. 患者の約13%が、イピリムマブによる ⁇ ивоの再開後に肺炎の再発がありました。.

免疫介在性大腸炎。

⁇ ивоは免疫介在性大腸炎を引き起こす可能性があります。明確な代替病因のないコルチコステロイドの使用が必要であると定義されています。.

大腸炎の兆候と症状がないか患者を監視します。. 1〜2 mg / kg /日のプレドニゾン相当量でコルチコステロイドを投与し、その後、重度(グレード3)または生命にかかわる(グレード4)大腸炎のコルチコステロイドテーパーを投与します。. 0.5〜1 mg / kg /日のプレドニゾン相当量でコルチコステロイドを投与し、その後5日を超える中等度(グレード2)の大腸炎のコルチコステロイドテーパーを投与します。コルチコステロイドの開始にもかかわらず悪化または改善が発生しない場合は、1〜2 mg / kg /日のプレドニゾン相当量に用量を増やします。.

中等度または重度(グレード2または3)の大腸炎の場合は、 ⁇ ивоを差し控えます。. 生命にかかわる(グレード4)または ⁇ ивоの再開時に再発性大腸炎の場合は、 ⁇ ивоを永久に中止します。.

イピリムマブと組み合わせて投与する場合は、 ⁇ ивоおよびイピリムマブを中程度の大腸炎に差し控えます(グレード2)。. 重度または生命にかかわる(グレード3または4)大腸炎または再発性大腸炎の場合は、 ⁇ ивоおよびイピリムマブを永久に中止します。.

⁇ ивоシングルエージェントとして。

⁇ ивоを単剤として投与されている患者では、免疫介在性大腸炎が患者の2.9%(1994年58月)で発生しました。発症までの期間の中央値は5.3か月でした(範囲:2日から20.9か月)。. 免疫介在性大腸炎は、0.7%で ⁇ ивоの永久的な中止と1%の患者での ⁇ ивоの源泉徴収につながりました。. 大腸炎患者の約91%は、23日間の中央値(範囲:1日から9.3か月)の間、高用量のコルチコステロイド(1日あたり少なくとも40 mgのプレドニゾン相当)を受けました。. 4人の患者は、高用量コルチコステロイドにインフリキシマブを追加する必要がありました。. 完全な解決は患者の74%で発生しました。. 患者の約16%が ⁇ ивоの再開後に大腸炎の再発を経験しました。.

⁇ ивоイピリムマブ付き。

イピリムマブと一緒に ⁇ ивоを投与された患者では、免疫介在性大腸炎が3つの致命的な症例を含む患者の26%(107/407)で発生しました。. 免疫介在性大腸炎の発症までの期間の中央値は1.6か月でした(範囲:3日から15.2か月)。. 免疫介在性大腸炎は、患者のそれぞれ16%と7%でイピリムマブによる ⁇ ивоの永久的な中止または源泉徴収につながりました。. 大腸炎患者の約96%は、1.1か月(範囲:1日から12か月)の中央値持続時間に対して高用量のコルチコステロイド(1日あたり少なくとも40 mgのプレドニゾン相当)を投与されました。. 患者の約23%は、高用量コルチコステロイドにインフリキシマブを追加する必要がありました。. 完全な解決は患者の75%で発生しました。. 患者の約28%が、イピリムマブによる ⁇ ивоの再開後に大腸炎の再発を示しました。.

免疫介在性肝炎。

⁇ ивоは、免疫介在性肝炎を引き起こす可能性があります。これは、コルチコステロイドの使用を必要とし、明確な代替病因がないと定義されています。. 治療前および治療中に定期的に異常な肝検査がないか患者を監視します。. 1〜2 mg / kg /日のプレドニゾン相当量でコルチコステロイドを投与し、続いて重度(グレード3)または生命にかかわる(グレード4)トランスアミナーゼ上昇のコルチコステロイドテーパーを投与します。. 中等度(グレード2)のトランスアミナーゼ上昇に対して、0.5〜1 mg / kg /日のプレドニゾン相当量でコルチコステロイドを投与します。.

肝細胞癌(HCC)のない患者の場合:中等度(グレード2)の免疫介在性肝炎の場合は ⁇ ивоを差し控え、重度(グレード3)または生命を脅かす(グレード4)免疫介在性肝炎の場合は ⁇ ивоを永久に中止します。. HCC患者の場合、表1に示すように、免疫介在性肝炎の重症度とベースラインASTおよびALTレベルに基づいて、永久に中止、保留、または継続します。. さらに、免疫介在性肝炎のために ⁇ ивоが差し控えられたり中止されたりしたときに、1〜2 mg / kg /日のプレドニゾン相当量でコルチコステロイドを投与し、その後コルチコステロイドテーパーを投与します。.

⁇ ивоシングルエージェントとして。

⁇ ивоを単剤として投与されている患者では、免疫介在性肝炎が患者の1.8%(1994年35月)で発生しました。発症までの期間の中央値は3.3か月でした(範囲:6日から9か月)。. 免疫介在性肝炎は、0.7%で ⁇ ивоの永久的な中止と1%の患者での ⁇ ивоの源泉徴収につながりました。. 肝炎のすべての患者は、23日間の中央値(範囲:1日から2か月)の間、高用量のコルチコステロイド(少なくとも40 mgのプレドニゾン相当)を受けました。. 2人の患者は、高用量コルチコステロイドにミコフェノール酸を追加する必要がありました。. 完全な解決は患者の74%で発生しました。. 患者の約29%が ⁇ ивоの再開後に肝炎の再発を経験しました。.

⁇ ивоイピリムマブ付き。

イピリムマブと一緒に ⁇ ивоを投与された患者では、免疫介在性肝炎が患者の13%(51/407)で発生しました。発症までの期間の中央値は2.1か月でした(範囲:15日から11か月)。. 免疫介在性肝炎は、患者のそれぞれ6%と5%でイピリムマブによる ⁇ ивоの永久的な中止または源泉徴収につながりました。. 肝炎患者の約92%は、1.1か月(範囲:1日から13.2か月)の中央値持続時間に対して高用量のコルチコステロイド(1日あたり少なくとも40 mgのプレドニゾン相当)を投与されました。. 完全な解決は患者の75%で発生しました。. 患者の約11%が、イピリムマブによる ⁇ ивоの再開後に肝炎の再発を経験しました。.

免疫介在性内分 ⁇ 症。

親水性炎。

⁇ ивоは免疫介在性下生炎を引き起こす可能性があります。. 下垂体炎の兆候と症状がないか患者を監視します。. 臨床的に適応されたホルモン補充と、1 mg / kg /日のプレドニゾン相当量の用量でコルチコステロイドを投与し、その後、中等度(グレード2)以上の下垂体炎のコルチコステロイドテーパーを投与します。. 中等度(グレード2)または重度(グレード3)の場合は、 ⁇ ивоを差し控えます。. 生命にかかわる(グレード4)下垂体炎の場合は、 ⁇ ивоを永久に中止します。.

⁇ ивоを単剤として投与されている患者では、下 ⁇ 炎は患者の0.6%(1994年12月)で発生しました。発症までの期間の中央値は4.9か月(範囲:1.4〜11か月)でした。. 親水性炎は、0.1%で ⁇ ивоの永久的な中止と0.2%の患者での ⁇ ивоの源泉徴収につながりました。. 低生理学炎の患者の約67%がホルモン補充療法を受け、33%が14日間の中央値(範囲:5〜26日)で高用量コルチコステロイド(1日あたり少なくとも40 mgのプレドニゾン相当)を受けました。.

イピリムマブと一緒に ⁇ ивоを投与された患者では、9%(36/407)の患者で下垂体炎が発生しました。発症までの期間の中央値は2.7か月でした(範囲:27日から5.5か月)。. 親指炎は、患者のそれぞれ1.0%と3.9%でイピリムマブによる ⁇ ивоの永久的な中止または源泉徴収につながりました。. 低生理学炎患者の約75%がホルモン補充療法を受け、56%が19日間の中央値(範囲:1日から2.0か月)の間、高用量のコルチコステロイド(1日あたり少なくとも40 mgのプレドニゾン相当)を受けました。.

副腎不全。

⁇ ивоは免疫を介した副腎不全を引き起こす可能性があります。. 副腎不全の兆候と症状がないか患者を監視します。. 1〜2 mg / kg /日のプレドニゾン相当量でコルチコステロイドを投与し、その後、重度(グレード3)または生命にかかわる(グレード4)副腎不全のコルチコステロイドテーパーを投与します。. 中等度(グレード2)の場合は ⁇ ивоを差し控え、重度(グレード3)または生命にかかわる(グレード4)副腎不全の場合は ⁇ ивоを永久に中止します。.

⁇ ивоを単剤として投与された患者では、副腎不全は患者の1%(1994年20月)で発生し、発症までの時間の中央値は4.3か月(範囲:15日から21か月)でした。. 副腎不全により、0.1%で ⁇ ивоが永久に中止され、0.5%の患者で ⁇ ивоが差し控えられました。. 副腎不全患者の約85%がホルモン補充療法を受け、25%が高用量のコルチコステロイド(1日あたり少なくとも40 mgのプレドニゾン相当)を11日間の中央値(範囲:1日から1か月)投与されました。.

イピリムマブを含む ⁇ ивоを投与された患者では、副腎不全は患者の5%(21/407)で発生し、発症までの時間の中央値は3.0か月(範囲:21日から9.4か月)でした。. 副腎不全により、患者の0.5%と1.7%で、イピリムマブによる ⁇ ивоの永久的な中止または源泉徴収が行われました。. 副腎不全患者の約57%がホルモン補充療法を受け、33%が高用量のコルチコステロイド(1日あたり少なくとも40 mgのプレドニゾン相当)を9日間の中央値(範囲:1日から2.7か月)投与されました。.

甲状腺機能低下症と甲状腺機能 ⁇ 進症。

⁇ ивоは自己免疫性甲状腺障害を引き起こす可能性があります。. ⁇ иво治療の前と定期的に甲状腺機能を監視します。. 甲状腺機能低下症のホルモン補充療法を管理します。. 甲状腺機能 ⁇ 進症の制御のための医療管理を開始します。. 甲状腺機能低下症または甲状腺機能 ⁇ 進症の ⁇ ивоの推奨用量調整はありません。.

⁇ ивоを単剤として投与されている患者では、甲状腺機能低下症または甲状腺機能低下症を引き起こす甲状腺炎が患者の9%(1994年171年)に発生しました。発症までの時間の中央値は2.9か月でした(範囲:1日から16.6か月)。. 甲状腺機能低下症の患者の約79%がレボチロキシンを投与され、4%がコルチコステロイドも必要としました。. 解決は患者の35%で発生しました。.

甲状腺機能 ⁇ 進症は、 ⁇ ивоを単剤として投与された患者の2.7%(1994年54月)で発生しました。発症までの時間の中央値は1.5か月でした(範囲:1日から14.2か月)。. 甲状腺機能 ⁇ 進症の患者の約26%がメチマゾール、9%がカルビマゾール、4%がプロピルチオウラシル、9%がコルチコステロイドを受けました。. 解決は患者の76%で発生しました。.

イピリムマブを含む ⁇ ивоを投与された患者では、甲状腺機能低下症または甲状腺機能低下症を引き起こす甲状腺機能低下症が患者の22%(89/407)で発生しました。発症までの時間の中央値は2.1か月でした(範囲:1日から10.1か月)。. 甲状腺機能低下症または甲状腺炎の患者の約73%がレボチロキシンを受けました。. 解決は患者の45%で発生しました。.

甲状腺機能 ⁇ 進症は、イピリムマブで ⁇ ивоを投与された患者の8%(34/407)で発生しました。発症までの時間の中央値は23日(範囲:3日から3.7か月)でした。. 甲状腺機能 ⁇ 進症の患者の約29%がメチマゾールを受け、24%がカルビマゾールを受けました。. 解決は患者の94%で発生しました。.

1型糖尿病。

⁇ ивоは1型糖尿病を引き起こす可能性があります。. 高血糖のモニター。. 代謝制御が達成されるまで、重度の(グレード3)高血糖の場合は ⁇ ивоを差し控えます。. 生命にかかわる(グレード4)高血糖症の場合は、 ⁇ ивоを永久に中止します。.

⁇ ивоを単剤として投与されている患者では、糖尿病は糖尿病性ケトアシドーシスの2例を含む患者の0.9%(1994年17月)で発生しました。. 発症までの期間の中央値は4.4か月でした(範囲:15日から22か月)。.

イピリムマブと一緒に ⁇ ивоを投与された患者では、糖尿病は患者の1.5%(6/407)で発生しました。発症までの時間の中央値は2.5か月でした(範囲:1.3〜4.4か月)。. ipilimumabを含む ⁇ ивоは患者で差し控えられ、糖尿病を発症した2人目の患者では永久に中止されました。.

免疫介在性腎炎と腎機能不全。

⁇ ивоは、腎機能障害またはグレード2以上のクレアチニン、コルチコステロイドの要件として定義され、明確な代替病因がない免疫性腎炎を引き起こす可能性があります。. 治療前および治療中に定期的に血清クレアチニンの上昇がないか患者を監視します。. 1〜2 mg / kg /日のプレドニゾン相当量でコルチコステロイドを投与し、その後、生命を脅かすためのコルチコステロイドテーパー(グレード4)を投与すると、血清クレアチニンが増加しました。. 中等度(グレード2)または重度(グレード3)のプレドニゾン相当量0.5〜1 mg / kg /日の用量でコルチコステロイドを投与し、血清クレアチニンを増加させ、悪化または改善が見られない場合は、コルチコステロイドの用量を1〜2 mg / kgに増やします。 /日プレドニゾン同等物。.

中等度(グレード2)または重度(グレード3)の ⁇ ивоを差し控えると、血清クレアチニンが増加しました。. 生命を脅かす(グレード4)増加した血清クレアチニンのために ⁇ ивоを永久に中止します。.

⁇ ивоシングルエージェントとして。

⁇ ивоを単剤として投与されている患者では、免疫介在性腎炎と腎機能障害が患者の1.2%(1994年23月)で発生しました。発症までの時間の中央値は4.6か月でした(範囲:23日から12.3か月)。. 免疫介在性腎炎と腎機能障害により、0.3%で ⁇ ивоが永久に中止され、0.8%の患者で ⁇ ивоが差し控えられました。. すべての患者は、21日間の中央値(範囲:1日から15.4か月)の間、高用量のコルチコステロイド(1日あたり少なくとも40 mgのプレドニゾン相当)を受けました。. 完全な解決は患者の48%で発生しました。. ⁇ ивоの再開後、腎炎や腎機能障害の再発はあった患者はいませんでした。.

⁇ ивоイピリムマブ付き。

イピリムマブを含む ⁇ ивоを投与された患者では、免疫介在性腎炎と腎機能障害が患者の2.2%(9/407)で発生しました。発症までの期間の中央値は2.7か月でした(範囲:9日から7.9か月)。. 免疫介在性腎炎および腎機能障害により、患者のそれぞれ0.7%および0.5%でイピリムマブによる ⁇ ивоの永久的な中止または源泉徴収が行われました。. 患者の約67%が、13.5日(範囲:1日から1.1か月)の中央値持続時間に対して高用量のコルチコステロイド(1日あたり少なくとも40 mgのプレドニゾン相当)を投与されました。. すべての患者で完全な解決が発生しました。. 2人の患者が腎炎または腎機能障害の再発なしにイピリムマブで ⁇ ивоを再開しました。.

免疫介在皮膚副作用。

⁇ ивоは、スティーブンスジョンソン症候群(SJS)や中毒性表皮壊死症(TEN)などの免疫介在性発疹を引き起こす可能性があり、致命的な結果をもたらす場合もあります。. SJSまたはTENの症状または兆候については、 ⁇ ивоを差し控え、評価と治療のための特別なケアについて患者に相談してください。. SJSまたはTENが確認された場合、 ⁇ ивоを永久に中止してください。.

免疫介在性発疹の場合は、1〜2 mg / kg /日のプレドニゾン相当量でコルチコステロイドを投与し、その後、重度(グレード3)または生命にかかわる(グレード4)発疹のコルチコステロイドテーパーを投与します。. 重度の発疹(グレード3)の場合は ⁇ ивоを差し控え、生命にかかわる(グレード4)発疹の場合は ⁇ ивоを永久に中止します。.

⁇ ивоシングルエージェントとして。

⁇ ивоを単剤として投与されている患者では、免疫介在性発疹が患者の9%(1994年171月)で発生しました。発症までの時間の中央値は2.8か月でした(範囲:<1日から25.8か月)。. 免疫のない発疹は、0.3%で ⁇ ивоの永久的な中止と0.8%の患者での ⁇ ивоの源泉徴収につながりました。. 発疹のある患者の約16%は、12日間(範囲:1日から8.9か月)の中央値持続時間、高用量のコルチコステロイド(1日あたり少なくとも40 mgのプレドニゾン相当)を投与され、85%は局所コルチコステロイドを投与されました。. 完全な解決は患者の48%で発生しました。. 発疹の再発は、発疹の解消後に ⁇ ивоを再開した患者の1.4%で発生しました。.

⁇ ивоイピリムマブ付き。

イピリムマブと一緒に ⁇ ивоを投与された患者では、免疫介在性発疹が患者の22.6%(92/407)で発生しました。発症までの時間の中央値は18日(範囲:1日から9.7か月)でした。. 免疫のない発疹は、患者のそれぞれ0.5%と3.9%でイピリムマブによる ⁇ ивоの永久的な中止または源泉徴収につながりました。. 発疹のある患者の約17%は、14日間の中央値(範囲:2日から4.7か月)の間、高用量のコルチコステロイド(1日あたり少なくとも40 mgのプレドニゾン相当)を受けました。. 完全な解決は患者の47%で発生しました。. 解決後に ⁇ ивоとイピリムマブを再開した患者の約6%は、発疹の再発がありました。.

免疫介在性脳炎。

⁇ ивоは、明確な代替病因なしに免疫介在性脳炎を引き起こす可能性があります。. 神経症状のある患者の評価には、神経科医、脳MRI、腰椎 ⁇ 刺との診察が含まれますが、これらに限定されません。.

中等度から重度の神経学的兆候または症状が新たに発症した患者では ⁇ ивоを差し控え、中等度から重度の神経学的悪化の感染性またはその他の原因を除外するように評価します。. 他の病因が除外されている場合は、免疫介在性脳炎の患者に1〜2 mg / kg /日のプレドニゾン相当量でコルチコステロイドを投与し、その後コルチコステロイドテーパーを投与します。. 免疫介在性脳炎の ⁇ ивоを永久に中止します。.

⁇ ивоシングルエージェントとして。

⁇ ивоを単剤として投与された患者では、脳炎は0.2%に発生しました(1994年3月)。. ⁇ ивоの中止とコルチコステロイドの投与にもかかわらず、7.2か月の曝露後に1人の患者で致命的な辺縁性脳炎が発生しました。. 他の2人の患者では、脳炎が ⁇ 合後のHSCTで発生しました。

⁇ ивоイピリムマブ付き。

脳炎は、1.7か月の曝露後にイピリムマブ(0.2%)で ⁇ ивоを投与された1人の患者で発生しました。.

その他の免疫介在有害反応。

⁇ ивоは、他の臨床的に重要で潜在的に致命的な免疫媒介の副作用を引き起こす可能性があります。. 免疫を介した副作用は、 ⁇ иво療法の中止後に発生する可能性があります。. 免疫を介した副作用の疑いがある場合は、他の原因を除外してください。. 副作用の重症度に基づいて、 ⁇ ивоを永久に中止または差し控え、高用量のコルチコステロイドを投与し、必要に応じてホルモン補充療法を開始します。. グレード1以下に改善したら、コルチコステロイドテーパーを開始し、少なくとも1か月間テーパーを続けます。. イベントの重大度に基づいて、コルチコステロイドテーパーの完了後に ⁇ ивоを再起動することを検討してください。.

単剤として、またはイピリムマブと組み合わせて投与された ⁇ ивоの臨床試験全体。, 以下の臨床的に重要な免疫介在性の副作用。, 致命的な結果を伴うものもあります。, ⁇ иво:心筋炎を投与されている患者の1.0%未満で発生しました。, 横紋筋融解症。, 筋炎。, ブドウ膜炎。, ⁇ 彩炎。, ⁇ 炎。, 顔面と神経麻痺の退廃。, 脱髄。, 多筋痛リウマチ。, 自己免疫神経障害。, ギランバレー症候群。, 下垂体。, 全身性炎症反応症候群。, 胃炎。, 十二指腸炎。, サルコイドーシス。, 組織球性壊死性リンパ節炎。 ( ⁇ 口リンパ節炎。) 運動機能障害。, 血管炎。, そして筋無力症候群。.

輸液反応。

⁇ ивоは、臨床試験で患者の1.0%未満で報告されている重度の注入反応を引き起こす可能性があります。. 重度のまたは生命にかかわる輸液反応のある患者では、 ⁇ ивоを中止してください。. 軽度または中程度の注入反応のある患者の注入速度を中断または遅くします。.

⁇ ивоシングルエージェントとして。

60分の静脈内注入として ⁇ ивоを投与された患者では、注入関連の反応が患者の6.4%(1994年127年)で発生しました。.

より迅速な注入の薬物動態と安全性を評価する研究では、患者は60分の静脈内注入または30分の静脈内注入として ⁇ ивоを投与され、注入関連の反応は2.2%(8/368)および2.7で発生しましたそれぞれ%(10/369)の患者。. さらに、患者の0.5%(2/368)と1.4%(5/369)は、注入後48時間以内に副作用を経験し、投与遅延、永久的な中止、または ⁇ ивоの源泉徴収につながりました。.

⁇ ивоイピリムマブ付き。

イピリムマブの注入前に60分の静脈内注入として ⁇ ивоを投与された患者では、注入関連の反応が患者の2.5%(10/407)で発生しました。.

⁇ иво後の同種HSCTの合併症。

致命的なイベントを含む合併症は、 ⁇ иво後に同種HSCTを受けた患者で発生しました。. 結果は、CHECKMATE-205およびCHECKMATE-039試験の17人の患者で評価されました。. HSCTでの年齢の中央値は33(範囲:18〜56)で、中央値9用量の ⁇ ивоが投与されました(範囲:4〜16)。. 17人の患者のうち6人(35%)が ⁇ иво後に同種HSCTの合併症で亡くなりました。. 重度または難治性のGVHDの設定で5人の死亡が発生しました。グレード3以上の急性GVHDが5/17人の患者で報告されました(29%)。. 幹細胞注入後14日以内に発生するGVHDとして定義される高急性GVHDは、2人の患者(20%)で報告されました。. 感染性の原因が確認されていないステロイドが必要な熱性症候群は、移植後最初の6週間以内に6人の患者(35%)で報告され、5人の患者がステロイドに反応しました。. 脳炎の2つの症例が報告されました:ステロイドで発生して解決した、確認された感染原因のないグレード3リンパ球性脳炎の1症例と、抗ウイルス治療で解決されたグレード3の疑いのあるウイルス性脳炎の1症例。. 肝静脈閉塞性疾患(VOD)は1人の患者で発生し、強度が低下した同種HSCTを受け、GVHDと多臓器不全で亡くなりました。.

強度低下した同種HSCT後の肝VODの他の症例も、移植前にPD-1受容体遮断抗体を投与されたリンパ腫患者で報告されています。. 致命的な高急性GVHDの症例も報告されています。.

これらの合併症は、PD-1封鎖と同種HSCTの間の治療が介在しているにもかかわらず発生する可能性があります。

高急性GVHD、重症(グレード3〜4)の急性GVHD、ステロイドを必要とする熱性症候群、肝VOD、その他の免疫介在性の副作用などの移植関連の合併症の早期証拠がないか、患者を注意深く追跡し、迅速に介入します。.

胚胎児毒性。

その作用機序と動物実験のデータに基づいて、 ⁇ ивоは妊娠中の女性に投与すると胎児に害を及ぼす可能性があります。. 動物生殖研究では、器官形成の開始から分 ⁇ までのカニクイザルへのニボルマブの投与により、流産と乳児の早期死亡が増加しました。. 妊娠中の女性に胎児への潜在的なリスクを助言します。. ⁇ ивоを含むレジメンによる治療中、および最後の ⁇ иво投与後少なくとも5か月間、効果的な避妊を使用するように生殖能力の女性に助言します。.

患者カウンセリング情報。

FDA承認の患者ラベルを読むように患者に助言します(。投薬ガイド。).

コルチコステロイド治療と ⁇ ивоの差し控えまたは中止を必要とする可能性のある免疫介在の副作用のリスクを患者に通知します。

• 肺炎:新たなまたは悪化する咳、胸の痛み、または息切れについては、直ちに医療提供者に連絡するよう患者にアドバイスしてください。.
• 大腸炎:下 ⁇ や激しい腹痛については、すぐに医療提供者に連絡するよう患者にアドバイスしてください。.
• 肝炎:黄 ⁇ 、重度の吐き気や ⁇ 吐、腹部の右側の痛み、 ⁇ 眠、あざや出血が簡単な場合は、すぐに医療提供者に連絡するように患者にアドバイスしてください。.
• 内分 ⁇ 障害:低生理学、副腎不全、甲状腺機能低下症、甲状腺機能 ⁇ 進症、糖尿病の兆候や症状については、すぐに医療提供者に連絡するよう患者にアドバイスします。.
• 腎炎と腎機能障害:尿量の減少、尿中の血液、足首の腫れ、食欲不振、その他の腎機能障害の症状など、腎炎の兆候や症状については、直ちに医療提供者に連絡するよう患者にアドバイスします。.
• 皮膚の副作用:発疹がないかすぐに医療提供者に連絡するよう患者にアドバイスします。.
• 脳炎:脳炎の神経学的兆候または症状については、直ちに医療提供者に連絡するよう患者にアドバイスします。.
• 注入反応:注入反応の潜在的なリスクを患者に助言します。.
• ⁇ иво後の同種HSCTの合併症:移植後の合併症の潜在的なリスクを患者に助言します。.
• 生殖能力の女性:胎児への潜在的なリスクの生殖の可能性を女性に助言し、既知または疑われる妊娠を医療提供者に通知する。. ⁇ ивоによる治療中、および最後の投与 ⁇ ивоから少なくとも5か月間、効果的な避妊を使用するように生殖能力のある女性に助言します。.
• 授乳: ⁇ ивоを服用している間は、母乳を与えないように女性にアドバイスしてください。.

非臨床毒性学。

発がん、変異誘発、生殖能力の障害。

発がん性または遺伝毒性のニボルマブの可能性を評価するための研究は行われていません。. 生殖能力の研究はニボルマブで行われていません。. サルの1か月および3か月の反復投与毒性学研究では、男性と女性の生殖器官に顕著な影響はありませんでした。しかし、これらの研究のほとんどの動物は性的に成熟していませんでした。.

特定の集団で使用します。

妊娠。

リスクの概要。

その作用機序と動物実験のデータに基づいて、 ⁇ ивоは妊娠中の女性に投与すると胎児に害を及ぼす可能性があります。. 動物生殖研究では、器官形成の開始から分 ⁇ までのカニクイザルへのニボルマブの投与により、流産と乳児の早期死亡が増加しました。. ヒトIgG4は胎盤関門を通過することが知られており、ニボルマブは免疫グロブリンG4(IgG4)です。したがって、ニボルマブは母親から発達中の胎児に伝染する可能性があります。. ⁇ ивоの影響は、妊娠の第2および第3学期中に大きくなる可能性があります。. 薬物関連のリスクを知らせる利用可能な人間のデータはありません。. 妊娠中の女性に胎児への潜在的なリスクを助言します。.

示された母集団の主要な先天性欠損症と流産のバックグラウンドリスクは不明です。ただし、米国の主要な先天性欠損症の一般集団におけるバックグラウンドリスクは2%から4%であり、流産のバックグラウンドリスクは臨床的に認められた妊娠の15%から20%です。.

データ。

動物データ。

PD-1 / PD-L1経路の中心的な機能は、胎児に対する母体免疫耐性を維持することにより妊娠を維持することです。. PD-L1シグナル伝達の遮断は、胎児への耐性を乱し、胎児の損失を増やすために、妊娠のマウスモデルで示されています。. 出生前および出生後の発達に対するニボルマブの効果は、器官形成の開始から分 ⁇ まで週2回ニボルマブを投与されたサルで評価されました。, 3 mg / kgのニボルマブの臨床用量で観察されたものよりも9〜42倍高い曝露レベルで。 (AUCに基づいています。). ニボルマブ投与により、用量に関連しない自然流産の増加と新生児死亡の増加がもたらされました。. その作用機序に基づいて、ニボルマブへの胎児曝露は、免疫介在性障害を発症するリスクを高めるか、正常な免疫反応を変える可能性があり、免疫介在性障害はPD-1ノックアウトマウスで報告されています。. ニボルマブで治療されたカニクイザルの生存乳児(32人中18人、車両に曝露した16人の乳児のうち11人)では、出生後6か月間、明らかな奇形はなく、神経行動、免疫、または臨床病理パラメーターへの影響もありませんでした。.

授乳。

リスクの概要。

⁇ ивоが母乳に存在するかどうかは不明です。. 抗体を含む多くの薬物は母乳中に排 ⁇ され、 ⁇ ивоからの授乳中の乳児に深刻な副作用が生じる可能性があるため、 ⁇ ивоによる治療中は母乳育児を中止するよう女性にアドバイスしてください。.

生殖能力の女性と男性。

避妊。

その作用機序に基づいて、 ⁇ ивоは妊娠中の女性に投与すると胎児に害を及ぼす可能性があります。. ⁇ ивоによる治療中、および最後の投与 ⁇ ивоから少なくとも5か月間、効果的な避妊を使用するように生殖能力のある女性に助言します。.

小児用。

⁇ ивоの安全性と有効性は、12歳以上の小児患者で確立されており、マイクロサテライト不安定性-高(MSI-H)またはミスマッチ修復欠損(dMMR)転移性結腸直腸癌(mCRC)があり、フルオロピリミジンによる治療後に進行しました。 、オキサリプラチン、イリノテカン。. この適応症に対する ⁇ ивоの使用は、MSI-HまたはdMMR mCRCの成人における ⁇ ивоの適切かつ十分に管理された研究からの証拠によって裏付けられており、年齢と体重が定常状態に臨床的に意味のある影響を与えなかったことを示す追加の母集団薬物動態データニボルマブの曝露。, その薬物曝露は、モノクローナル抗体について、12歳以上の成人と小児患者の間で一般的に類似しています。, また、MSI-HまたはdMMR mCRCのコースは、成人および小児患者で十分に類似しており、成人のデータを小児患者に外挿することができます。. この適応症の12歳以上の小児患者の推奨用量は、成人のそれと同じです。. ⁇ ивоの安全性と有効性は確立されていません(1)MSI-HまたはdMMR mCRCの12歳未満の小児患者、または(2)他の承認された適応症について18歳未満の小児患者。.

老人用。

CHECKMATE-017、CHECKMATE-057、CHECKMATE-066、CHECKMATE-025、およびCHECKMATE-067で1359人の患者に無作為化された患者のうち、39%は65歳以上、9%は75歳以上でした。. 高齢患者と若年患者の間で安全性または有効性の全体的な違いは報告されていません。.

CHECKMATE-275(尿道がん)では、患者の55%が65歳以上、14%が75歳以上でした。. 高齢患者と若年患者の間で安全性または有効性の全体的な違いは報告されていません。.

CHECKMATE-238(メラノーマのアジュバント治療)では、患者の26%が65歳以上、3%が75歳以上でした。. 高齢患者と若年患者の間で安全性または有効性の全体的な違いは報告されていません。.

CHECKMATE-037、CHECKMATE-205、CHECKMATE-039、CHECKMATE-141、およびCHECKMATE-142、a。

以下の副作用については、ラベル表示の他のセクションで詳しく説明します。.

• 免疫介在性肺炎。
• 免疫介在性大腸炎。
• 免疫介在性肝炎。
• 免疫介在性内分 ⁇ 症。
• 免疫介在性腎炎および腎機能不全。
• 免疫介在皮膚副作用。
• 免疫介在性脳炎。
• その他の免疫介在有害反応。
• 輸液反応。
• ⁇ иво後の同種HSCTの合併症。

臨床試験の経験。

臨床試験はさまざまな条件下で行われるため、薬物の臨床試験で観察された副作用率は、他の薬物の臨床試験の率と直接比較することはできず、実際に観察された率を反映しない場合があります。.

警告と予防のセクションのデータは、CHECKMATE-037、CHECKMATE-017、CHECKMATE-057、CHECKMATE-066、CHECKMATE-025に登録された1994年の患者の臨床的に重要な副作用に対する ⁇ ивоへの曝露を反映しています。 CHECKMATE-06. さらに、イピリムマブで投与された ⁇ ивоの臨床的に有意な副作用が、CHECKMATE-067(n = 313)またはフェーズ2無作為化試験(n = 94)に登録された黒色腫の407人の患者で評価され、イピリムマブで ⁇ ивоを投与し、免疫療法による進行中の臨床試験の副作用報告。.

以下に説明するデータは、CHECKMATE-037、CHECKMATE-066、およびCHECKMATE-067の単剤としての ⁇ ивоへの曝露、およびCHECKMATE-067のイピリムマブによる ⁇ ивоへの曝露を反映しています。これらは、切除不能または転移性黒色腫の患者。. 以下に、CHECKMATE-238の単一エージェント ⁇ ивоデータも示します。, 完全に切除されたステージIIIB / CおよびIV黒色腫の患者のアジュバント治療の無作為化試験。, CHECKMATE-017およびCHECKMATE-057。, これは転移性NSCLC患者を対象としたランダム化試験です。, CHECKMATE-025。, これは、高度なRCC患者の無作為化試験です。, CHECKMATE-205およびCHECKMATE-039。, オープンラベルです。, cHL患者を対象とした多重コホート試験。, CHECKMATE-141。, 再発性または転移性のSCCHN患者を対象としたランダム化試験。, CHECKMATE-275。, これは尿路がん患者を対象とした単群試験です。, CHECKMATE-040。, これはオープンラベルです。, HCC患者での多剤コホート試験

切除不能または転移性黒色腫。

以前は処理されていた転移性黒色腫。

単剤としての ⁇ ивоの安全性は、無作為化非盲検試験であるCHECKMATE-037で評価されました。無菌または転移性黒色腫の370人の患者は、2週間ごとに静脈内注入により3 mg / kgの ⁇ ивоを受けました(n = 268)または治験責任医師の化学療法の選択(n = 10 mg)² 3週間ごと、または3週間ごとにカルボプラチンAUC 6と175 mg / mのパクリタキセルの組み合わせ。² 3週間ごと。. 曝露期間の中央値は、 ⁇ иво治療を受けた患者では5.3か月(範囲:1日から13.8か月以上)、化学療法を受けた患者では2か月(範囲:1日から9.6か月以上)でした。. この進行中の試験では、患者の24%が6か月を超えて ⁇ ивоを投与され、患者の3%が1年以上 ⁇ ивоを投与されました。.

CHECKMATE-037では、患者はイピリムマブによる治療後の疾患の進行を記録しており、BRAF V600変異が陽性の場合はBRAF阻害剤を文書化していました。. 試験は自己免疫疾患の患者を除外した。, 以前のイピリムマブ関連のグレード4の副作用。 (内分 ⁇ 症を除いて。) または、開始イベントから12週間以内に解決されなかった、または制御が不十分であったグレード3のイピリムマブ関連の副作用。, コルチコステロイドによる慢性全身治療を必要とする状態の患者。 (> 10 mgの毎日のプレドニゾン相当。) または他の免疫抑制薬。, B型またはC型肝炎の陽性検査, HIVの歴史

⁇ ивоグループと化学療法グループの試験個体数の特徴は類似しており、66%が男性でした。, 年齢の中央値59.5歳。, 98%白。, ベースライン東部協同組合腫瘍学グループ。 (ECOG。) パフォーマンスステータス0。 (59%。) または1。 (41%。) M1c病変では74%。, 73%皮膚黒色腫。, 粘膜黒色腫の11%。, 73%は、進行性疾患または転移性疾患に対して2つ以上の以前の治療を受けました。, 18%は脳転移を起こしました。. ベースラインでLDHが上昇した ⁇ ивоグループの患者はさらに多かった(51%vs. 38%)。.

⁇ ивоは、患者の9%で副作用のために中止されました。. ⁇ ивоを投与された患者の26%は、副作用のために薬物遅延がありました。. ⁇ ивоを投与された患者の41%で深刻な副作用が発生しました。. グレード3および4の副作用は、 ⁇ ивоを投与された患者の42%で発生しました。. ⁇ ивоを投与された患者の2%から5%未満で報告された最も頻繁なグレード3および4の副作用は、腹痛、低ナトリウム血症、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼの増加、およびリパーゼの増加でした。.

表2は、CHECKMATE-037の ⁇ иво治療患者の少なくとも10%で発生した副作用をまとめたものです。. 最も一般的な副作用(患者の少なくとも20%で報告)は発疹でした。.

表2: ⁇ иво-治療を受けた患者の10%以上で、化学療法群よりも高い発生率で発生する副作用(腕の差が5%以上[すべてのグレード]または2%以上[グレード3-4])( CHECKMATE-037)。

CHECKMATE-037で ⁇ ивоで治療された患者の10%未満における他の臨床的に重要な副作用は次のとおりです。

心臓障害:。 心室性不整脈。

眼疾患:。 ⁇ 彩炎。

一般的な障害と管理サイトの条件:。 輸液関連反応。

調査:。 アミラーゼの増加、リパーゼの増加。

神経系障害:。 めまい、末 ⁇ 神経症および感覚神経障害。

皮膚および皮下組織障害:。 剥離性皮膚炎、多形紅斑、白斑、乾 ⁇ 。

表3:ベースラインから悪化する検査室の異常 ⁇ иво治療を受けた患者の10%以上で、化学療法群よりも高い発生率(腕の差が5%以上[すべてのグレード]または2%以上[グレード3-4]) )(CHECKMATE-037)。

以前は未処理転移性黒色腫。

CHECKMATE-066。

⁇ ивоの安全性は、CHECKMATE-066でも評価されました。CHECKMATE-066は、BRAF V600野生型切除不能または転移性黒色腫の未治療の411人の患者が3 mg / kgの ⁇ ивоを2週間ごとの静脈内注入(n = 206)またはdac0² 3週間ごと(n = 205)。. ⁇ иво治療を受けた患者では、曝露期間の中央値は6.5か月(範囲:1日から16.6か月)でした。. この試験では、患者の47%が6か月以上 ⁇ ивоを投与され、患者の12%が1年以上 ⁇ ивоを投与されました。.

試験では、自己免疫疾患の患者とコルチコステロイド(> 10 mgの毎日のプレドニゾン相当)または他の免疫抑制薬による慢性全身治療を必要とする患者を除外しました。.

⁇ ивоグループとダカルバジングループの試験人口特性:男性59%、年齢の中央値65歳、白人99.5%、M1c病期61%、皮膚黒色腫74%、粘膜黒色腫11%、脳転移4% 、ベースラインでLDHが上昇した37%。. ⁇ ивоグループには、ECOGパフォーマンスステータス0(71%vs. 59%)。.

副作用により、患者の7%で ⁇ ивоが永久に中止され、患者の26%で投与が中断されました。 ⁇ иво中止の大部分を占める副作用は1つもありませんでした。. ⁇ ивоを投与された患者の36%で深刻な副作用が発生しました。. グレード3および4の副作用は、 ⁇ ивоを投与された患者の41%で発生しました。. ⁇ ивоを投与された患者の少なくとも2%で報告された最も頻繁なグレード3および4の副作用は、ガンマ-グルタミルトランスフェラーゼの増加(3.9%)および下 ⁇ (3.4%)でした。.

表4は、 ⁇ иво治療を受けた患者の少なくとも10%で発生した選択された副作用をまとめたものです。. 最も一般的な副作用(患者の少なくとも20%で報告され、ダカルバジン群よりも高い発生率で)は、疲労、筋骨格痛、発疹、そう ⁇ でした。.

表4: ⁇ иво-治療を受けた患者の10%以上で、ダカルバジン群よりも高い発生率で発生する副作用(腕の差が5%以上[すべてのグレード]または2%以上[グレード3-4])( CHECKMATE-066)。

CHECKMATE-066で ⁇ ивоで治療された患者の10%未満における他の臨床的に重要な副作用は次のとおりです。

神経系障害:。 末 ⁇ 神経障害。

表5: ⁇ иво-治療を受けた患者の10%以上で、ダカルバジン群よりも高い発生率で発生するベースラインからの悪化する検査室異常(腕の差が5%以上[すべてのグレード]または2%以上[グレード3-4]) (CHECKMATE-066)。

CHECKMATE-067。

イピリムマブまたは単剤として投与された ⁇ ивоの安全性は、無作為化(1:1:1)のCHECKMATE-067で評価されました。これは、未治療、切除不能、または転移性黒色腫の937人の患者が受けた二重盲検試験です。 :。

• ⁇ иво1 mg / kg、イピリムマブ3 mg / kg、3週間ごとに4回投与、続いて ⁇ иво3 mg / kgを2週間ごとに1つの薬剤として( ⁇ ивоとイピリムマブ群、n = 313)、
• 2週間ごとに3 mg / kg( ⁇ ивоarm; n = 313)、または。
• イピリムマブ3 mg / kgを3週間ごとに最大4回投与(イピリムマブ群; n = 311)。.

⁇ ивоへの曝露期間の中央値は、 ⁇ ивоとイピリムマブ群で2.8か月(範囲:1日から18.8か月)、 ⁇ иво群で6.6か月(範囲:1日から17.3か月)でした。. ⁇ ивоとイピリムマブ群では、39%が6か月以上 ⁇ ивоに曝露され、24%が1年以上曝露されました。. ⁇ иво群では、53%が6か月以上曝露され、32%が1年以上曝露されました。.

CHECKMATE-067は、自己免疫疾患、コルチコステロイド(1日10 mgを超えるプレドニゾン相当)による全身治療を必要とする病状、または研究療法の開始から14日以内に他の免疫抑制薬、B型またはC型肝炎の陽性検査結果を除外しました、またはHIVの病歴.

試験の人口特性は65%男性でした。, 年齢の中央値61歳。, 97%白。, ベースラインECOGパフォーマンスステータス0。 (73%。) または1。 (27%。) AJCCステージIV疾患の93%。, M1c病変では58%。; ベースラインでLDHが上昇した36%。, 脳転移の病歴がある4%。, 22%はアジュバント療法を受けていました。.

CHECKMATE-067では、深刻な副作用(73%および37%)、永続的な中止(43%および14%)または投与遅延(55%および28%)につながる副作用、およびグレード3または4の副作用(72 %および44%)はすべて、 ⁇ иabвоと相対的アーミピリムでより頻繁に発生しました。.

⁇ ивоとイピリムマブ群および ⁇ иво群で最も頻繁に見られる(≥10%)深刻な副作用は、それぞれ下 ⁇ (13%および2.6%)、大腸炎(10%および1.6%)、および発熱(10%および0.6%)でした。 )。. ⁇ ивоとイピリムマブ群の両方の薬物と ⁇ иво群の ⁇ ивоの両方の中止につながる最も頻繁な副作用。, それぞれ。, 下 ⁇ でした。 (8%と1.9%。) 大腸炎。 (8%と0.6%。) ALTの増加。 (4.8%と1.3%。) ASTの増加。 (4.5%と0.6%。) と肺炎。 (1.9%と0.3%。). ⁇ ивоとイピリムマブ群で最も一般的な(≥20%)副作用は、疲労、発疹、下 ⁇ 、吐き気、発熱、 ⁇ 吐、呼吸困難でした。. ⁇ иво群で最も一般的な(≥20%)副作用は、疲労、発疹、下 ⁇ 、吐き気でした。. 表6は、CHECKMATE-067のいずれかの ⁇ иво含有群の患者の少なくとも10%で発生した副作用の発生率をまとめたものです。.

表6: ⁇ ивоとイピリムマブアームまたは ⁇ ивоアームの患者の10%以上で発生する有害反応とイピリムマブアームよりも高い発生率(アーム差が5%以上[すべてのグレード]または2%以上) [グレード3-4])(CHECKMATE

CHECKMATE-067のイピリムマブまたは単剤 ⁇ ивоのいずれかで治療された患者の10%未満における他の臨床的に重要な副作用は次のとおりです。

胃腸障害:。 口内炎、腸 ⁇ 孔。

皮膚および皮下組織障害:。 白斑。

筋骨格系および結合組織障害:。 ミオパシー、ショグレン症候群、脊椎関節症。

神経系障害:。 神経炎、 ⁇ 骨神経麻痺。

表7:Ipilimumabまたはシングルエージェント ⁇ ивоで ⁇ ивоで治療され、Ipilimumabアームよりも高い発生率で治療された患者の20%以上で発生するベースラインからの悪化の検査異常(アーム差が5%以上[すべてのグレード]または≥2%[グレード3-4]

メラノーマのアジュバント治療。

単一薬剤としての ⁇ ивоの安全性は、CHECKMATE-238で評価されました。, 無作為化。 (1:1。) 完全に切除されたステージIIIB / CまたはステージIV黒色腫の905人の患者が2週間ごとに静脈内注入により3 mg / kgの ⁇ ивоを受けた二重盲検試験。 (n = 452。) または10 mg / kgイピリムマブ。 (n = 453。) 3週間ごとに4回投与し、その後12週間ごとに24週目から1年間まで静脈内注入します。. 曝露期間の中央値は、 ⁇ иво治療を受けた患者では11.5か月、イピリムマブ治療を受けた患者では2.7か月でした。. この進行中の試験では、患者の74%が6か月以上 ⁇ ивоを投与されました。.

⁇ иво治療を受けた患者の9%とイピリムマブ治療を受けた患者の42%で、副作用に対する研究療法が中止されました。. ⁇ иво治療を受けた患者の28%は、副作用のために少なくとも1回の省略された用量を持っていました。. グレード3または4の副作用は、 ⁇ иво治療を受けた患者の25%で発生しました。. ⁇ иво治療を受けた患者の少なくとも2%で報告された最も頻繁なグレード3および4の副作用は、下 ⁇ とリパーゼとアミラーゼの増加でした。. ⁇ иво治療を受けた患者の18%で深刻な副作用が発生しました。.

最も一般的な副作用( ⁇ иво治療を受けた患者の少なくとも20%で報告)は、疲労、下 ⁇ 、発疹、筋骨格痛、そう ⁇ 、頭痛、吐き気、上気道感染症、腹痛でした。. 最も一般的な免疫介在の副作用は、発疹(16%)、下 ⁇ /大腸炎(6%)、および肝炎(3%)でした。.

表8は、CHECKMATE-238の ⁇ иво治療患者の少なくとも10%で発生した副作用をまとめたものです。.

⁇ иво-治療を受けた患者(CHECKMATE-238)の10%以上で発生する副作用。

表9: ⁇ иво-治療を受けた患者の10%以上で発生するベースラインからの悪化する検査異常(CHECKMATE-238)。

⁇ ивоの過剰摂取に関する情報はありません。.

用量/暴露の有効性と安全性の関係に基づいて、黒色腫、NSCLC、RCC、尿路結石癌、MSI-Hの患者では、2週間ごとに240 mgまたは3 mg / kgのニボルマブ用量間で安全性と有効性に臨床的に有意な差はありませんCRC、およびHCC .

ニボルマブの薬物動態(PK)は、単剤 ⁇ ивоと ⁇ ивоの両方にイピリムマブを使用した母集団PKアプローチを使用して評価されました。.

⁇ ивоシングルエージェントとして。

単剤ニボルマブのPKは、0.1〜20 mg / kgの用量範囲で、2週間または3週間ごとに60分の静脈内注入として単回投与または複数回投与の ⁇ ивоとして投与された患者で研究されました。. ニボルマブのクリアランスは時間とともに減少します。, 平均最大削減。 (変動係数の割合。 [CV%。] 24.5%のベースライン値から。 (47.6%。) 幾何平均定常状態クリアランスをもたらします。 (CLss。) 。(CV%。) 8.2 mL / hの。 (53.9%。) 転移性腫瘍の患者。; CLssの減少は臨床的に関連があるとは見なされません。. 完全に切除された黒色腫の患者では、定常状態の転移性黒色腫の患者と比較して、この患者集団では幾何平均人口クリアランスが24%低いため、ニボルマブのクリアランスは時間とともに減少しません。. 定常状態での分布の幾何平均体積(Vss)(CV%)は6.8 L(27.3%)、幾何平均消失半減期(t1 / 2)は25日(77.5%)です。. ニボルマブの定常状態濃度は、2週間ごとに3 mg / kgで投与すると12週間に達し、全身蓄積は3.7倍でした。. ニボルマブへの曝露は、2週間ごとに投与される0.1〜10 mg / kgの用量範囲に比例して用量を増加させます。. 30分の注入後のニボルマブの予測曝露は、60分の注入で観察されたものに匹敵します。.

⁇ ивоイピリムマブ付き。

ニボルマブの幾何平均(CV%)CL、Vss、および終末半減期は、それぞれ10.0 mL / h(50.3%)、7.92 L(30.1%)、および24.8日(94.3%)でした。. 組み合わせて投与した場合、ニボルマブのCLは24%増加しましたが、イピリムマブのクリアランスには影響がありませんでした。.

組み合わせて投与すると、抗ニボルマブ抗体の存在下でニボルマブのクリアランスが42%増加しました。. イピリムマブのクリアランスに対する抗イピリムマブ抗体の影響はありませんでした。.