コンポーネント：
治療オプション：
Kovalenko Svetlana Olegovna 、薬局による医学的評価、 最終更新日：26.06.2023
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同じ成分を持つトップ20の薬：
切除不能または転移性黒色腫。
- ニボルマブBMS。® BRAF V600野生型切除不能または転移性黒色腫の患者の治療には、単剤として適応されます。.
- 単剤としてのニボルマブBMSは、BRAF V600変異陽性切除不能または転移性黒色腫の患者の治療に適応されます。.
- ニボルマブBMSは、イピリムマブと組み合わせて、切除不能または転移性黒色腫の患者の治療に適応されます。.
この適応症は、無増悪生存期間に基づく加速承認の下で承認されています。. この適応症の継続的な承認は、確認試験での臨床的利益の検証と説明を条件とする場合があります。.
この適応症は、無増悪生存期間に基づく加速承認の下で承認されています。. この適応症の継続的な承認は、確認試験での臨床的利益の検証と説明を条件とする場合があります。.
メラノーマのアジュバント治療。
ニボルマブBMSは、完全な切除を受けたリンパ節または転移性疾患の関与を伴う黒色腫患者のアジュバント治療に適応されます。.
転移性非小細胞肺癌。
ニボルマブBMSは、プラチナベースの化学療法中または化学療法後に進行する転移性非小細胞肺癌(NSCLC)患者の治療に適応されます。. EGFRまたはALKゲノム腫瘍異常のある患者は、ニボルマブBMSを投与する前に、これらの異常に対するFDA承認の治療で疾患の進行が必要です。
腎細胞癌。
ニボルマブBMSは、以前に抗血管新生療法を受けた進行腎細胞癌(RCC)患者の治療に適応されます。.
古典的なホジキンリンパ腫。
ニボルマブBMSは、以下の後に再発または進行した古典的ホジキンリンパ腫(cHL)の成人患者の治療に適応されます。
- 自家造血幹細胞移植(HSCT)およびブレントゥキシマブベドチン、または。
- 自家HSCTを含む3つ以上の全身療法。
この適応症は、全体的な応答率に基づく加速承認の下で承認されます。. この適応症の継続的な承認は、確認試験における臨床的利益の検証と説明を条件とする場合があります。.
頭と首の ⁇ 平上皮がん。
ニボルマブBMSは、プラチナベースの治療中または後に疾患が進行する頭 ⁇ 部の再発性または転移性 ⁇ 平上皮癌(SCCHN)患者の治療に適応されます。.
尿道癌。
ニボルマブBMS(ニボルマブ)は、局所進行性または転移性尿細管癌の患者の治療に適応されます。
- プラチナ含有化学療法中または化学療法後に疾患の進行がある。
- プラチナ含有化学療法によるネオアジュバントまたはアジュバント治療から12か月以内に疾患が進行する。.
この適応症は、腫瘍の奏効率および奏効期間に基づく加速承認の下で承認されます。. この適応症の継続的な承認は、確認試験における臨床的利益の検証と説明を条件とする場合があります。.
マイクロサテライト不安定-高(MSI-H)またはミスマッチ修復不良(dMMR)転移性結腸直腸癌。
ニボルマブBMSは、フルオロピリミジン、オキサリプラチンによる治療後に進行した、マイクロサテライトの不安定性(MSI-H)またはミスマッチ修復不全(dMMR)転移性結腸直腸癌(CRC)の12歳以上の成人および小児患者の治療に適応されます、およびイリノテカン。.
この適応症は、全体的な応答率と応答期間に基づいて加速承認の下で承認されます。. この適応症の継続的な承認は、確認試験における臨床的利益の検証と説明を条件とする場合があります。.
肝細胞癌。
ニボルマブBMSは、以前にソラフェニブで治療された肝細胞癌(HCC)患者の治療に適応されます。. この適応症は、腫瘍の奏効率および奏効の持続性に基づく加速承認の下で承認されています。. この適応症の継続的な承認は、確認試験での臨床的利益の検証と説明を条件とする場合があります。.
切除不能または転移性黒色腫の推奨用量。
単剤としてのニボルマブBMSの推奨用量は、疾患の進行または許容できない毒性まで、2週間ごとに30分かけて静脈内注入として240 mgを投与します。.
ニボルマブBMSの推奨用量は、30分間にわたって静脈内注入として1 mg / kg投与され、その後、同じ日に4週間ごとに3週間ごとにイピリムマブが投与されます。. 単剤としてのニボルマブBMSの推奨される後続の用量は、疾患の進行または許容できない毒性まで、2週間ごとに30分かけて静脈内注入として240 mgを投与します。. 開始前にイピリムマブの完全な処方情報を確認してください。.
メラノーマのアジュバント治療のための推奨用量。
ニボルマブBMSの推奨用量は、2週間ごとに60分かけて静脈内注入として240 mgを投与し、疾患の再発または許容できない毒性を最大1年間投与します。.
NSCLCの推奨投与量。
ニボルマブBMSの推奨用量は、疾患の進行または許容できない毒性まで、2週間ごとに30分かけて静脈内注入として240 mgを投与します。.
RCCの推奨投与量。
ニボルマブBMSの推奨用量は、疾患の進行または許容できない毒性まで、2週間ごとに30分かけて静脈内注入として240 mgを投与します。.
cHLの推奨投与量。
ニボルマブBMSの推奨用量は、疾患が進行するか、許容できない毒性になるまで、2週間ごとに30分かけて静脈内注入として3 mg / kg投与されます。.
SCCHNの推奨投与量。
ニボルマブBMSの推奨用量は、疾患が進行するか、許容できない毒性になるまで、2週間ごとに30分かけて静脈内注入として3 mg / kg投与されます。.
尿道癌の推奨用量。
ニボルマブBMSの推奨用量は、疾患の進行または許容できない毒性まで、2週間ごとに30分かけて静脈内注入として240 mgを投与します。.
CRCの推奨投与量。
ニボルマブBMSの推奨用量は、疾患の進行または許容できない毒性まで、2週間ごとに60分かけて静脈内注入として240 mgを投与します。.
HCCの推奨投与量。
ニボルマブBMSの推奨用量は、疾患の進行または許容できない毒性まで、2週間ごとに60分かけて静脈内注入として240 mgを投与します。.
線量変更。
Nivolumab BMSの変更に関する推奨事項を表1に示します。. ニボルマブBMSをイピリムマブと組み合わせて投与する場合、ニボルマブBMSが差し控えられている場合、イピリムマブも差し控える必要があります。.
甲状腺機能低下症または甲状腺機能 ⁇ 進症の推奨用量変更はありません。.
軽度または中程度の注入反応のある患者の注入速度を中断または遅くします。. 重度のまたは生命にかかわる注入反応のある患者では、ニボルマブBMSを中止します。.
表1:ニボルマブBMSの推奨用量変更。
| 副作用。 | 重大度*。 | 線量変更。 |
| 大腸炎。 | グレード2の下 ⁇ または大腸炎。 | 保留線量。a |
| グレード3の下 ⁇ または大腸炎。 | 保留線量。a 単剤として投与した場合。 | |
| イピリムマブを投与した場合は、永久に中止してください。 | ||
| グレード4の下 ⁇ または大腸炎。 | 永久に中止します。 | |
| 肺炎。 | グレード2の肺炎。 | 保留線量。a |
| グレード3または4の肺炎。 | 永久に中止します。 | |
| 肝炎/非HCC。b | アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)またはアラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)が正常(ULN)の上限を3倍以上5倍まで、または総ビリルビンが1.5を超えULNが最大3倍まで。 | 保留線量。a |
| ASTまたはALTがULNの5倍を超えるか、総ビリルビンがULNの3倍を超える。 | 永久に中止します。 | |
| 肝炎/ HCC。b |
| 保留線量。c |
| ASTまたはALTが10倍以上に増加した場合。 ULNまたは総ビリルビンは3倍以上に増加します。 ULN。 | 永久に中止します。 | |
| 親水性炎。 | グレード2または3の低生理学炎。 | 保留線量。a |
| グレード4の低生理学炎。 | 永久に中止します。 | |
| 副腎不全。 | グレード2の副腎不全。 | 保留線量。a |
| グレード3または4の副腎不全。 | 永久に中止します。 | |
| 1型糖尿病。 | グレード3高血糖。 | 保留線量。a |
| グレード4の高血糖。 | 永久に中止します。 | |
| 腎炎と腎機能不全。 | 血清クレアチニン1.5以上、ULNの最大6倍。 | 保留線量。a |
| 血清クレアチニンULNの6倍以上。 | 永久に中止します。 | |
| 皮膚。 | グレード3の発疹またはスティーブンスジョンソン症候群(SJS)または中毒性表皮壊死症(TEN)の疑い。 | 保留線量。a |
| グレード4の発疹または確認されたSJSまたはTEN。 | 永久に中止します。 | |
| 脳炎。 | 新たに発症した中等度または重度の神経学的兆候または症状。 | 保留線量。a |
| 免疫介在性脳炎。 | 永久に中止します。 | |
| その他。 | その他のグレード3の副作用。 | |
| 最初の発生。 | 保留線量。a | |
| 同じグレード3の副作用の再発。 | 永久に中止します。 | |
| 生命を脅かすか、4年生の副作用。 | 永久に中止します。 | |
| グレード3の心筋炎。 | 永久に中止します。 | |
| 1日あたり10 mg以上のプレドニゾンまたは同等の12週間以上の要件。 | 永久に中止します。 | |
| 持続的なグレード2または3の副作用は12週間以上続きます。 | 永久に中止します。 | |
| *毒性は、有害事象の国立がん研究所の共通用語基準ごとに等級付けされました。. バージョン4.0(NCI CTCAE v4)。. a 副作用がグレード0または1に改善した場合は、治療を再開します。. b HCC:肝細胞癌。. c AST / ALTがベースラインに戻ったときに治療を再開します。. |
準備と管理。
投与前に、医薬品溶液の粒子状物質と変色を目視検査します。. Nivolumab BMSは、透明から乳白色、無色から淡黄色の溶液です。. 溶液が ⁇ っている、変色している、または半透明から白色のタンパク質性粒子以外の外来粒子状物質が含まれている場合は、バイアルを廃棄します。. バイアルを振らないでください。.
準備。
- 必要な量のニボルマブBMSを取り出し、静脈内容器に移します。.
- 0.9%塩化ナトリウム注射、USPまたは5%デキストロース注射のいずれかでNivolumab BMSを希釈し、最終濃度が1 mg / mLから10 mg / mLの範囲の注入を準備します。
- 希釈した溶液を穏やかな反転で混合します。. 振らないでください。.
- 部分的に使用したバイアルまたはNivolumab BMSの空のバイアルを廃棄します。
輸液の保管。
製品には防腐剤は含まれていません。.
準備後、Nivolumab BMS注入を次のいずれかで保管します。
- 準備時から8時間以内の室温。. これには、IV容器内の注入の室温保管と、注入の投与時間または投与時間が含まれます。
- 輸液準備時から24時間以内に2°C〜8°C(36°F〜46°F)で冷蔵します。.
凍結しないでください。.
管理。
無菌の非発熱性の低タンパク質結合インラインフィルター(孔径0.2マイクロメートルから1.2マイクロメートル)を含む静脈ラインを介して注入を管理します。.
同じ静脈ラインを介して他の薬物を同時投与しないでください。.
輸液終了時に静脈ラインを洗い流します。.
イピリムマブと組み合わせて投与する場合は、最初にニボルマブBMSを注入し、次に同じ日にイピリムマブを注入します。. 輸液ごとに個別の輸液バッグとフィルターを使用します。.
無し。.
警告。
の一部として含まれています。 「注意」。 セクション。
注意。
免疫介在性肺炎。
ニボルマブBMSは、免疫介在性肺炎を引き起こす可能性があります。これは、コルチコステロイドの使用を必要とし、明確な代替病因はないと定義されています。. 致命的な症例が報告されています。.
X線画像による兆候や肺炎の症状がないか患者を監視します。. 中等度(グレード2)以上の重度(グレード3〜4)の肺炎に相当する1〜2 mg / kg /日のプレドニゾン量でコルチコステロイドを投与し、その後コルチコステロイドテーパーを投与します。. 重度(グレード3)または生命にかかわる(グレード4)肺炎の場合はNivolumab BMSを永久に中止し、中等度(グレード2)の肺炎が解消するまでNivolumab BMSを差し控えます。.
シングルエージェントとしてのNivolumab BMS。
ニボルマブBMSを単剤として投与されている患者では、免疫介在性肺炎が患者の3.1%(61/1994)で発生しました。. 免疫介在性肺炎の発症までの期間の中央値は3.5か月でした(範囲:1日から22.3か月)。. 免疫介在性肺炎は、1.1%でニボルマブBMSの永久的な中止、および患者の1.3%でニボルマブBMSの源泉徴収につながりました。. 肺炎患者の約89%は、26日間の中央値(範囲:1日から6か月)の間、高用量のコルチコステロイド(1日あたり少なくとも40 mgのプレドニゾン相当)を受けました。. コルチコステロイドテーパー後の症状の完全な解決は、患者の67%で発生しました。. 患者の約8%が、ニボルマブBMSの再開後に肺炎の再発を示しました。
イピリムマブ付きニボルマブBMS。
イピリムマブを含むニボルマブBMSを投与された患者では、免疫介在性肺炎が患者の6%(25/407)で発生しました。. 免疫介在性肺炎の発症までの期間の中央値は1.6か月でした(範囲:24日から10.1か月)。. 免疫介在性肺炎は、患者のそれぞれ2.2%と3.7%でイピリムマブによるニボルマブBMSの永久的な中止または源泉徴収につながりました。. 肺炎患者の約84%は、30日間の中央値(範囲:5日から11.8か月)の間、高用量のコルチコステロイド(1日あたり少なくとも40 mgのプレドニゾン相当)を投与されました。. 完全な解決は患者の68%で発生しました。. 患者の約13%が、イピリムマブによるニボルマブBMSの再開後に肺炎の再発がありました。.
免疫介在性大腸炎。
ニボルマブBMSは免疫介在性大腸炎を引き起こす可能性があります。これは、明確な代替病因のないコルチコステロイドの使用が必要であると定義されています。.
大腸炎の兆候と症状がないか患者を監視します。. 1〜2 mg / kg /日のプレドニゾン相当量でコルチコステロイドを投与し、その後、重度(グレード3)または生命にかかわる(グレード4)大腸炎のコルチコステロイドテーパーを投与します。. 0.5〜1 mg / kg /日のプレドニゾン相当量でコルチコステロイドを投与し、その後5日を超える中等度(グレード2)の大腸炎のコルチコステロイドテーパーを投与します。コルチコステロイドの開始にもかかわらず悪化または改善が発生しない場合は、1〜2 mg / kg /日のプレドニゾン相当量に用量を増やします。.
中等度または重度(グレード2または3)の大腸炎の場合は、ニボルマブBMSを差し控えます。. 生命を脅かす(グレード4)またはニボルマブBMSの再開時に再発性大腸炎のためにニボルマブBMSを永久に中止します。
イピリムマブと組み合わせて投与する場合は、中等度の大腸炎の場合はニボルマブBMSおよびイピリムマブを差し控えます(グレード2)。. 重度または生命にかかわる(グレード3または4)大腸炎または再発性大腸炎の場合は、Nivolumab BMSおよびipilimumabを永久に中止します。.
シングルエージェントとしてのNivolumab BMS。
ニボルマブBMSを単剤として投与されている患者では、免疫介在性大腸炎が患者の2.9%(1994年58月)で発生しました。発症までの期間の中央値は5.3か月でした(範囲:2日から20.9か月)。. 免疫介在性大腸炎は、0.7%でニボルマブBMSの永久的な中止と1%の患者でニボルマブBMSの源泉徴収につながりました。. 大腸炎患者の約91%は、23日間の中央値(範囲:1日から9.3か月)の間、高用量のコルチコステロイド(1日あたり少なくとも40 mgのプレドニゾン相当)を受けました。. 4人の患者は、高用量コルチコステロイドにインフリキシマブを追加する必要がありました。. 完全な解決は患者の74%で発生しました。. 患者の約16%が、ニボルマブBMSの再開後に大腸炎の再発を経験しました。
イピリムマブ付きニボルマブBMS。
イピリムマブを含むニボルマブBMSを投与された患者では、免疫介在性大腸炎が3つの致命的な症例を含む患者の26%(107/407)で発生しました。. 免疫介在性大腸炎の発症までの期間の中央値は1.6か月でした(範囲:3日から15.2か月)。. 免疫介在性大腸炎は、患者のそれぞれ16%と7%でイピリムマブによるニボルマブBMSの永久的な中止または源泉徴収につながりました。. 大腸炎患者の約96%は、1.1か月(範囲:1日から12か月)の中央値持続時間に対して高用量のコルチコステロイド(1日あたり少なくとも40 mgのプレドニゾン相当)を投与されました。. 患者の約23%は、高用量コルチコステロイドにインフリキシマブを追加する必要がありました。. 完全な解決は患者の75%で発生しました。. 患者の約28%が、イピリムマブによるニボルマブBMSの再開後に大腸炎の再発を示しました。.
免疫介在性肝炎。
ニボルマブBMSは、免疫介在性肝炎を引き起こす可能性があります。これは、コルチコステロイドの使用を必要とし、明確な代替病因はないと定義されています。. 治療前および治療中に定期的に異常な肝検査がないか患者を監視します。. 1〜2 mg / kg /日のプレドニゾン相当量でコルチコステロイドを投与し、続いて重度(グレード3)または生命にかかわる(グレード4)トランスアミナーゼ上昇のコルチコステロイドテーパーを投与します。. 中等度(グレード2)のトランスアミナーゼ上昇に対して、0.5〜1 mg / kg /日のプレドニゾン相当量でコルチコステロイドを投与します。.
肝細胞癌(HCC)のない患者の場合:中等度(グレード2)の免疫介在性肝炎の場合はニボルマブBMSを差し控え、重度(グレード3)または生命を脅かす(グレード4)免疫介在性肝炎の場合はニボルマブBMSを永久に中止します。. HCC患者の場合、表1に示すように、免疫介在性肝炎の重症度とベースラインASTおよびALTレベルに基づいて、Nivolumab BMSを永久に中止、保留、または継続します。. さらに、免疫介在性肝炎のためにニボルマブBMSが保留または中止された場合は、1〜2 mg / kg /日のプレドニゾン相当量でコルチコステロイドテーパーを投与します。.
シングルエージェントとしてのNivolumab BMS。
Nivolumab BMSを単剤として投与されている患者では、免疫介在性肝炎が患者の1.8%(1994年35月)で発生しました。発症までの期間の中央値は3.3か月でした(範囲:6日から9か月)。. 免疫介在性肝炎は、0.7%でニボルマブBMSの永久的な中止と1%の患者でニボルマブBMSの源泉徴収につながりました。. 肝炎のすべての患者は、23日間の中央値(範囲:1日から2か月)の間、高用量のコルチコステロイド(少なくとも40 mgのプレドニゾン相当)を受けました。. 2人の患者は、高用量コルチコステロイドにミコフェノール酸を追加する必要がありました。. 完全な解決は患者の74%で発生しました。. 患者の約29%が、ニボルマブBMSの再開後に肝炎の再発を経験しました。
イピリムマブ付きニボルマブBMS。
イピリムマブを含むニボルマブBMSを投与された患者では、免疫介在性肝炎が患者の13%(51/407)で発生しました。発症までの期間の中央値は2.1か月でした(範囲:15日から11か月)。. 免疫介在性肝炎は、患者のそれぞれ6%と5%でイピリムマブによるニボルマブBMSの永久的な中止または源泉徴収につながりました。. 肝炎患者の約92%は、1.1か月(範囲:1日から13.2か月)の中央値持続時間に対して高用量のコルチコステロイド(1日あたり少なくとも40 mgのプレドニゾン相当)を投与されました。. 完全な解決は患者の75%で発生しました。. 患者の約11%が、イピリムマブによるニボルマブBMSの再開後に肝炎の再発がありました。.
免疫介在性内分 ⁇ 症。
親水性炎。
ニボルマブBMSは免疫介在性下 ⁇ 炎を引き起こす可能性があります。. 下垂体炎の兆候と症状がないか患者を監視します。. 臨床的に適応されたホルモン補充と、1 mg / kg /日のプレドニゾン相当量の用量でコルチコステロイドを投与し、その後、中等度(グレード2)以上の下垂体炎のコルチコステロイドテーパーを投与します。. 中等度(グレード2)または重度(グレード3)のニボルマブBMSを差し控えます。. 生命にかかわる(グレード4)下垂体炎のためにNivolumab BMSを永久に中止します。.
Nivolumab BMSを単剤として投与されている患者では、下 ⁇ 炎は患者の0.6%(1994年12月)で発生しました。発症までの期間の中央値は4.9か月(範囲:1.4〜11か月)でした。. 親和性炎は、0.1%でニボルマブBMSの永久的な中止と0.2%の患者でニボルマブBMSの源泉徴収につながりました。. 低生理学炎の患者の約67%がホルモン補充療法を受け、33%が14日間の中央値(範囲:5〜26日)で高用量コルチコステロイド(1日あたり少なくとも40 mgのプレドニゾン相当)を受けました。.
イピリムマブを含むニボルマブBMSを投与された患者では、9%(36/407)の患者で下垂体炎が発生しました。発症までの期間の中央値は2.7か月でした(範囲:27日から5.5か月)。. 親和性炎は、患者のそれぞれ1.0%と3.9%でイピリムマブによるニボルマブBMSの永久的な中止または源泉徴収につながりました。. 低生理学炎患者の約75%がホルモン補充療法を受け、56%が19日間の中央値(範囲:1日から2.0か月)の間、高用量のコルチコステロイド(1日あたり少なくとも40 mgのプレドニゾン相当)を受けました。.
副腎不全。
ニボルマブBMSは、免疫を介した副腎不全を引き起こす可能性があります。. 副腎不全の兆候と症状がないか患者を監視します。. 1〜2 mg / kg /日のプレドニゾン相当量でコルチコステロイドを投与し、その後、重度(グレード3)または生命にかかわる(グレード4)副腎不全のコルチコステロイドテーパーを投与します。. 中等度(グレード2)の場合はNivolumab BMSを差し控え、重度(グレード3)または生命にかかわる(グレード4)副腎不全の場合はNivolumab BMSを永久に中止します。.
Nivolumab BMSを単剤として投与されている患者では、副腎不全は患者の1%(1994年20月)で発生し、発症までの時間の中央値は4.3か月(範囲:15日から21か月)でした。. 副腎不全により、患者の0.1%でニボルマブBMSが恒久的に中止され、0.5%でニボルマブBMSが源泉徴収されました。. 副腎不全患者の約85%がホルモン補充療法を受け、25%が高用量のコルチコステロイド(1日あたり少なくとも40 mgのプレドニゾン相当)を11日間の中央値(範囲:1日から1か月)投与されました。.
イピリムマブを含むニボルマブBMSを投与された患者では、副腎不全は患者の5%(21/407)で発生し、発症までの時間の中央値は3.0か月(範囲:21日から9.4か月)でした。. 副腎不全により、患者の0.5%と1.7%で、イピリムマブによるNivolumab BMSの永久的な中止または源泉徴収が行われました。. 副腎不全患者の約57%がホルモン補充療法を受け、33%が高用量のコルチコステロイド(1日あたり少なくとも40 mgのプレドニゾン相当)を9日間の中央値(範囲:1日から2.7か月)投与されました。.
甲状腺機能低下症と甲状腺機能 ⁇ 進症。
ニボルマブBMSは自己免疫性甲状腺障害を引き起こす可能性があります。. ニボルマブBMS治療の前と定期的に甲状腺機能を監視します。. 甲状腺機能低下症のホルモン補充療法を管理します。. 甲状腺機能 ⁇ 進症の制御のための医療管理を開始します。. 甲状腺機能低下症または甲状腺機能 ⁇ 進症に対するニボルマブBMSの推奨用量調整はありません。.
ニボルマブBMSを単剤として投与されている患者では、甲状腺機能低下症または甲状腺機能低下症を引き起こす甲状腺炎が患者の9%(1994年171年)で発生しました。発症までの時間の中央値は2.9か月でした(範囲:1日から16.6か月)。. 甲状腺機能低下症の患者の約79%がレボチロキシンを投与され、4%がコルチコステロイドも必要としました。. 解決は患者の35%で発生しました。.
甲状腺機能 ⁇ 進症は、ニボルマブBMSを単剤として投与された患者の2.7%(1994年54月)で発生しました。発症までの時間の中央値は1.5か月でした(範囲:1日から14.2か月)。. 甲状腺機能 ⁇ 進症の患者の約26%がメチマゾール、9%がカルビマゾール、4%がプロピルチオウラシル、9%がコルチコステロイドを受けました。. 解決は患者の76%で発生しました。.
イピリムマブを含むニボルマブBMSを投与された患者では、甲状腺機能低下症または甲状腺機能低下症を引き起こす甲状腺機能低下症が患者の22%(89/407)で発生しました。発症までの時間の中央値は2.1か月でした(範囲:1日から10.1か月)。. 甲状腺機能低下症または甲状腺炎の患者の約73%がレボチロキシンを受けました。. 解決は患者の45%で発生しました。.
甲状腺機能 ⁇ 進症は、イピリムマブを含むニボルマブBMSを投与された患者の8%(34/407)で発生しました。発症までの時間の中央値は23日(範囲:3日から3.7か月)でした。. 甲状腺機能 ⁇ 進症の患者の約29%がメチマゾールを受け、24%がカルビマゾールを受けました。. 解決は患者の94%で発生しました。.
1型糖尿病。
ニボルマブBMSは1型糖尿病を引き起こす可能性があります。. 高血糖のモニター。. 代謝制御が達成されるまで、重度の(グレード3)高血糖の場合は、ニボルマブBMSを差し控えます。. 生命にかかわる(グレード4)高血糖のためにNivolumab BMSを永久に中止します。.
ニボルマブBMSを単剤として投与されている患者では、糖尿病は糖尿病性ケトアシドーシスの2例を含む患者の0.9%(1994年17月)で発生しました。. 発症までの期間の中央値は4.4か月でした(範囲:15日から22か月)。.
イピリムマブを含むニボルマブBMSを投与された患者では、糖尿病は患者の1.5%(6/407)で発生しました。発症までの時間の中央値は2.5か月(範囲:1.3〜4.4か月)でした。. イピリムマブを含むニボルマブBMSは患者で差し控え、糖尿病を発症した2人目の患者では永久に中止されました。.
免疫介在性腎炎と腎機能不全。
ニボルマブBMSは、腎機能障害またはグレード2以上のクレアチニン、コルチコステロイドの要件として定義され、明確な代替病因がない免疫性腎炎を引き起こす可能性があります。. 治療前および治療中に定期的に血清クレアチニンの上昇がないか患者を監視します。. 1〜2 mg / kg /日のプレドニゾン相当量でコルチコステロイドを投与し、その後、生命を脅かすためのコルチコステロイドテーパー(グレード4)を投与すると、血清クレアチニンが増加しました。. 中等度(グレード2)または重度(グレード3)のプレドニゾン相当量0.5〜1 mg / kg /日の用量でコルチコステロイドを投与し、血清クレアチニンを増加させ、悪化または改善が見られない場合は、コルチコステロイドの用量を1〜2 mg / kgに増やします。 /日プレドニゾン同等物。.
中等度(グレード2)または重度(グレード3)のニボルマブBMSを差し控えると、血清クレアチニンが増加しました。. 生命を脅かす(グレード4)血清クレアチニンの増加のためにNivolumab BMSを永久に中止します。.
シングルエージェントとしてのNivolumab BMS。
ニボルマブBMSを単剤として投与されている患者では、免疫介在性腎炎と腎機能障害が患者の1.2%(1994年23月)で発生しました。発症までの時間の中央値は4.6か月でした(範囲:23日から12.3か月)。. 免疫介在性腎炎と腎機能障害により、0.3%でニボルマブBMSが永久に中止され、0.8%の患者でニボルマブBMSが差し控えられました。. すべての患者は、21日間の中央値(範囲:1日から15.4か月)の間、高用量のコルチコステロイド(1日あたり少なくとも40 mgのプレドニゾン相当)を受けました。. 完全な解決は患者の48%で発生しました。. Nivolumab BMSの再開後、腎炎や腎機能障害の再発はあった患者はいませんでした。
イピリムマブ付きニボルマブBMS。
イピリムマブを含むニボルマブBMSを投与された患者では、免疫介在性腎炎と腎機能障害が患者の2.2%(9/407)で発生しました。発症までの時間の中央値は2.7か月でした(範囲:9日から7.9か月)。. 免疫介在性腎炎および腎機能障害により、患者のそれぞれ0.7%および0.5%でイピリムマブによるニボルマブBMSの永久的な中止または源泉徴収が行われました。. 患者の約67%が、13.5日(範囲:1日から1.1か月)の中央値持続時間に対して高用量のコルチコステロイド(1日あたり少なくとも40 mgのプレドニゾン相当)を投与されました。. すべての患者で完全な解決が発生しました。. 2人の患者が腎炎や腎機能障害の再発なしにイピリムマブでニボルマブBMSを再開しました。.
免疫介在皮膚副作用。
ニボルマブBMSは、スティーブンスジョンソン症候群(SJS)や中毒性表皮壊死症(TEN)などの免疫介在性発疹を引き起こす可能性があり、致命的な結果をもたらす場合もあります。. SJSまたはTENの症状または兆候については、ニボルマブBMSを差し控え、評価と治療のための特別なケアについて患者に相談してください。. SJSまたはTENが確認された場合、Nivolumab BMSを永久に中止します。
免疫介在性発疹の場合は、1〜2 mg / kg /日のプレドニゾン相当量でコルチコステロイドを投与し、その後、重度(グレード3)または生命にかかわる(グレード4)発疹のコルチコステロイドテーパーを投与します。. 重度の(グレード3)発疹の場合はNivolumab BMSを差し控え、生命にかかわる(グレード4)発疹の場合はNivolumab BMSを永久に中止します。.
シングルエージェントとしてのNivolumab BMS。
Nivolumab BMSを単剤として投与されている患者では、免疫介在性発疹が患者の9%(1994年171月)で発生しました。発症までの時間の中央値は2.8か月でした(範囲:<1日から25.8か月)。. 免疫のない発疹は、0.3%でニボルマブBMSの永久的な中止と0.8%の患者でのニボルマブBMSの源泉徴収につながりました。. 発疹のある患者の約16%は、12日間(範囲:1日から8.9か月)の中央値持続時間、高用量のコルチコステロイド(1日あたり少なくとも40 mgのプレドニゾン相当)を投与され、85%は局所コルチコステロイドを投与されました。. 完全な解決は患者の48%で発生しました。. 発疹の再発は、発疹の解消後にニボルマブBMSを再開した患者の1.4%で発生しました。.
イピリムマブ付きニボルマブBMS。
イピリムマブを含むニボルマブBMSを投与された患者では、免疫介在性発疹が患者の22.6%(92/407)で発生しました。発症までの時間の中央値は18日(範囲:1日から9.7か月)でした。. 免疫のない発疹は、患者のそれぞれ0.5%と3.9%でイピリムマブによるニボルマブBMSの永久的な中止または源泉徴収につながりました。. 発疹のある患者の約17%は、14日間の中央値(範囲:2日から4.7か月)の間、高用量のコルチコステロイド(1日あたり少なくとも40 mgのプレドニゾン相当)を受けました。. 完全な解決は患者の47%で発生しました。. 解決後にニボルマブBMSとイピリムマブを再開した患者の約6%は、発疹の再発がありました。.
免疫介在性脳炎。
ニボルマブBMSは、明確な代替病因なしに免疫介在性脳炎を引き起こす可能性があります。. 神経症状のある患者の評価には、神経科医、脳MRI、腰椎 ⁇ 刺との診察が含まれますが、これらに限定されません。.
中等度から重度の神経学的兆候または症状が新たに発症した患者ではニボルマブBMSを差し控え、中等度から重度の神経学的悪化の感染性またはその他の原因を除外するように評価します。. 他の病因が除外されている場合は、免疫介在性脳炎の患者に1〜2 mg / kg /日のプレドニゾン相当量でコルチコステロイドを投与し、その後コルチコステロイドテーパーを投与します。. 免疫介在性脳炎のためにNivolumab BMSを永久に中止します。.
シングルエージェントとしてのNivolumab BMS。
ニボルマブBMSを単剤として投与されている患者では、脳炎は0.2%で発生しました(1994年3月)。. 致命的な辺縁性脳炎は、ニボルマブBMSの中止とコルチコステロイドの投与にもかかわらず、7.2か月の曝露後に1人の患者で発生しました。. 他の2人の患者では、脳炎が ⁇ 合後のHSCTで発生しました。
イピリムマブ付きニボルマブBMS。
脳炎は、1.7か月の曝露後にイピリムマブ(0.2%)を含むニボルマブBMSを投与された1人の患者で発生しました。.
その他の免疫介在有害反応。
ニボルマブBMSは、他の臨床的に有意で潜在的に致命的な免疫媒介の副作用を引き起こす可能性があります。. 免疫を介した副作用は、ニボルマブBMS療法の中止後に発生する可能性があります。. 免疫を介した副作用の疑いがある場合は、他の原因を除外してください。. 副作用の重症度に基づいて、ニボルマブBMSを永久に中止または差し控え、高用量のコルチコステロイドを投与し、必要に応じてホルモン補充療法を開始します。. グレード1以下に改善したら、コルチコステロイドテーパーを開始し、少なくとも1か月間テーパーを続けます。. イベントの重大度に基づいてコルチコステロイドテーパーが完成した後、ニボルマブBMSを再起動することを検討してください。.
単剤として、またはイピリムマブと組み合わせて投与されたニボルマブBMSの臨床試験全体。, 以下の臨床的に重要な免疫介在性の副作用。, 致命的な結果を伴うものもあります。, ニボルマブBMS:心筋炎を投与されている患者の1.0%未満で発生しました。, 横紋筋融解症。, 筋炎。, ブドウ膜炎。, ⁇ 彩炎。, ⁇ 炎。, 顔面と神経麻痺の退廃。, 脱髄。, 多筋痛リウマチ。, 自己免疫神経障害。, ギランバレー症候群。, 下垂体。, 全身性炎症反応症候群。, 胃炎。, 十二指腸炎。, サルコイドーシス。, 組織球性壊死性リンパ節炎。 ( ⁇ 口リンパ節炎。) 運動機能障害。, 血管炎。, そして筋無力症候群。.
輸液反応。
ニボルマブBMSは、臨床試験で患者の1.0%未満で報告されている重度の注入反応を引き起こす可能性があります。. 重度のまたは生命にかかわる注入反応のある患者では、ニボルマブBMSを中止します。. 軽度または中程度の注入反応のある患者の注入速度を中断または遅くします。.
シングルエージェントとしてのNivolumab BMS。
60分の静脈内注入としてニボルマブBMSを投与された患者では、注入関連の反応が患者の6.4%(1994年127年)で発生しました。.
より迅速な注入の薬物動態と安全性を評価する研究では、患者が60分の静脈内注入または30分の静脈内注入としてニボルマブBMSを投与され、注入関連の反応は2.2%(8/368)および2.7で発生しましたそれぞれ%(10/369)の患者。. さらに、患者の0.5%(2/368)と1.4%(5/369)は、注入後48時間以内に副作用を経験し、Nivolumab BMSの投与遅延、永久的な中止または源泉徴収につながりました。
イピリムマブ付きニボルマブBMS。
イピリムマブの注入前に60分の静脈内注入としてニボルマブBMSを投与された患者では、注入関連の反応が患者の2.5%(10/407)で発生しました。.
ニボルマブBMS後の同種HSCTの合併症。
致命的なイベントを含む合併症は、ニボルマブBMSの後に同種HSCTを受けた患者で発生しました。結果は、ニボルマブBMSを中止した後に同種HSCTを受けたCHECKMATE-205およびCHECKMATE-039試験の17人の患者で評価されました(強度が低下した15人、骨髄破壊的コンディショニングを含む2人)。. HSCTでの年齢の中央値は33(範囲:18〜56)で、ニボルマブBMSの中央値は9回投与されました(範囲:4〜16)。. 17人の患者のうち6人(35%)が、ニボルマブBMS後に同種HSCTの合併症で亡くなりました。重度または難治性のGVHDの設定で5人の死亡が発生しました。グレード3以上の急性GVHDは5/17人の患者で報告されました(29%)。. 幹細胞注入後14日以内に発生するGVHDとして定義される高急性GVHDは、2人の患者(20%)で報告されました。. 感染性の原因が確認されていないステロイドが必要な熱性症候群は、移植後最初の6週間以内に6人の患者(35%)で報告され、5人の患者がステロイドに反応しました。. 脳炎の2つの症例が報告されました:ステロイドで発生して解決した、確認された感染原因のないグレード3リンパ球性脳炎の1症例と、抗ウイルス治療で解決されたグレード3の疑いのあるウイルス性脳炎の1症例。. 肝静脈閉塞性疾患(VOD)は1人の患者で発生し、強度が低下した同種HSCTを受け、GVHDと多臓器不全で亡くなりました。.
強度低下した同種HSCT後の肝VODの他の症例も、移植前にPD-1受容体遮断抗体を投与されたリンパ腫患者で報告されています。. 致命的な高急性GVHDの症例も報告されています。.
これらの合併症は、PD-1封鎖と同種HSCTの間の治療が介在しているにもかかわらず発生する可能性があります。
高急性GVHD、重症(グレード3〜4)の急性GVHD、ステロイドを必要とする熱性症候群、肝VOD、その他の免疫介在性の副作用などの移植関連の合併症の早期証拠がないか、患者を注意深く追跡し、迅速に介入します。.
胚胎児毒性。
その作用機序と動物実験のデータに基づいて、ニボルマブBMSは妊娠中の女性に投与すると胎児に害を及ぼす可能性があります。. 動物生殖研究では、器官形成の開始から分 ⁇ までのカニクイザルへのニボルマブの投与により、流産と乳児の早期死亡が増加しました。. 妊娠中の女性に胎児への潜在的なリスクを助言します。. ニボルマブBMSを含むレジメンによる治療中、およびニボルマブBMSの最後の投与後少なくとも5か月間、効果的な避妊を使用するように生殖能力の女性に助言します。
患者カウンセリング情報。
FDA承認の患者ラベルを読むように患者に助言します(。投薬ガイド。).
コルチコステロイド治療とニボルマブBMSの差し控えまたは中止を必要とする可能性のある免疫介在性の副作用のリスクを患者に通知します。
- 肺炎:新たなまたは悪化する咳、胸の痛み、または息切れについては、直ちに医療提供者に連絡するよう患者にアドバイスしてください。.
- 大腸炎:下 ⁇ や激しい腹痛については、すぐに医療提供者に連絡するよう患者にアドバイスしてください。.
- 肝炎:黄 ⁇ 、重度の吐き気や ⁇ 吐、腹部の右側の痛み、 ⁇ 眠、あざや出血が簡単な場合は、すぐに医療提供者に連絡するように患者にアドバイスしてください。.
- 内分 ⁇ 障害:低生理学、副腎不全、甲状腺機能低下症、甲状腺機能 ⁇ 進症、糖尿病の兆候や症状については、すぐに医療提供者に連絡するよう患者にアドバイスします。.
- 腎炎と腎機能障害:尿量の減少、尿中の血液、足首の腫れ、食欲不振、その他の腎機能障害の症状など、腎炎の兆候や症状については、直ちに医療提供者に連絡するよう患者にアドバイスします。.
- 皮膚の副作用:発疹がないかすぐに医療提供者に連絡するよう患者にアドバイスします。.
- 脳炎:脳炎の神経学的兆候または症状については、直ちに医療提供者に連絡するよう患者にアドバイスします。.
- 注入反応:注入反応の潜在的なリスクを患者に助言します。.
- ニボルマブBMS後の同種HSCTの合併症:移植後の合併症の潜在的なリスクを患者に助言します。.
- 生殖能力の女性:胎児への潜在的なリスクの生殖の可能性を女性に助言し、既知または疑われる妊娠を医療提供者に通知する。. ニボルマブBMSによる治療中、およびニボルマブBMSの最後の投与後少なくとも5か月間、生殖能力のある女性に効果的な避妊を使用するようアドバイスします。
- 授乳:ニボルマブBMSを服用している間は、母乳を与えないように女性にアドバイスしてください。
非臨床毒性学。
発がん、変異誘発、生殖能力の障害。
発がん性または遺伝毒性のニボルマブの可能性を評価するための研究は行われていません。. 生殖能力の研究はニボルマブで行われていません。. サルの1か月および3か月の反復投与毒性学研究では、男性と女性の生殖器官に顕著な影響はありませんでした。しかし、これらの研究のほとんどの動物は性的に成熟していませんでした。.
特定の集団で使用します。
妊娠。
リスクの概要。
その作用機序と動物実験のデータに基づいて、ニボルマブBMSは妊娠中の女性に投与すると胎児に害を及ぼす可能性があります。. 動物生殖研究では、器官形成の開始から分 ⁇ までのカニクイザルへのニボルマブの投与により、流産と乳児の早期死亡が増加しました。. ヒトIgG4は胎盤関門を通過することが知られており、ニボルマブは免疫グロブリンG4(IgG4)です。したがって、ニボルマブは母親から発達中の胎児に伝染する可能性があります。. Nivolumab BMSの影響は、妊娠の第2および第3学期中に大きくなる可能性があります。. 薬物関連のリスクを知らせる利用可能な人間のデータはありません。. 妊娠中の女性に胎児への潜在的なリスクを助言します。.
示された母集団の主要な先天性欠損症と流産のバックグラウンドリスクは不明です。ただし、米国の主要な先天性欠損症の一般集団におけるバックグラウンドリスクは2%から4%であり、流産のバックグラウンドリスクは臨床的に認められた妊娠の15%から20%です。.
データ。
動物データ。
PD-1 / PD-L1経路の中心的な機能は、胎児に対する母体免疫耐性を維持することにより妊娠を維持することです。. PD-L1シグナル伝達の遮断は、胎児への耐性を乱し、胎児の損失を増やすために、妊娠のマウスモデルで示されています。. 出生前および出生後の発達に対するニボルマブの効果は、器官形成の開始から分 ⁇ まで週2回ニボルマブを投与されたサルで評価されました。, 3 mg / kgのニボルマブの臨床用量で観察されたものよりも9〜42倍高い曝露レベルで。 (AUCに基づいています。). ニボルマブ投与により、用量に関連しない自然流産の増加と新生児死亡の増加がもたらされました。. その作用機序に基づいて、ニボルマブへの胎児曝露は、免疫介在性障害を発症するリスクを高めるか、正常な免疫反応を変える可能性があり、免疫介在性障害はPD-1ノックアウトマウスで報告されています。. ニボルマブで治療されたカニクイザルの生存乳児(32人中18人、車両に曝露した16人の乳児のうち11人)では、出生後6か月間、明らかな奇形はなく、神経行動、免疫、または臨床病理パラメーターへの影響もありませんでした。.
授乳。
リスクの概要。
Nivolumab BMSが母乳に存在するかどうかは不明です。. 抗体を含む多くの薬物は母乳中に排 ⁇ され、ニボルマブBMSの授乳中の乳児に深刻な副作用が生じる可能性があるため、ニボルマブBMSによる治療中は母乳育児を中止するよう女性にアドバイスしてください。
生殖能力の女性と男性。
避妊。
その作用機序に基づいて、ニボルマブBMSは妊娠中の女性に投与すると胎児に害を及ぼす可能性があります。. ニボルマブBMSによる治療中、およびニボルマブBMSの最後の投与後少なくとも5か月間、生殖能力のある女性に効果的な避妊を使用するようアドバイスします。
小児用。
ニボルマブBMSの安全性と有効性は、12歳以上の小児患者で確立されており、マイクロサテライト不安定性-高(MSI-H)またはミスマッチ修復欠損(dMMR)転移性結腸直腸癌(mCRC)があり、フルオロピリミジンによる治療後に進行しました。 、オキサリプラチン、イリノテカン。. この適応症に対するニボルマブBMSの使用は、MSI-HまたはdMMR mCRCの成人におけるニボルマブBMSの適切かつ十分に管理された研究からの証拠によって裏付けられており、年齢と体重が安定した状態に臨床的に意味のある影響を与えなかったことを示す追加の母集団薬物動態データニボルマブの曝露。, その薬物曝露は、モノクローナル抗体について、12歳以上の成人と小児患者の間で一般的に類似しています。, また、MSI-HまたはdMMR mCRCのコースは、成人および小児患者で十分に類似しており、成人のデータを小児患者に外挿することができます。. この適応症の12歳以上の小児患者の推奨用量は、成人のそれと同じです。. Nivolumab BMSの安全性と有効性は確立されていません(1)MSI-HまたはdMMR mCRCの12歳未満の小児患者、または(2)他の承認された適応症で18歳未満の小児患者。.
老人用。
CHECKMATE-017、CHECKMATE-057、CHECKMATE-066、CHECKMATE-025、およびCHECKMATE-067で1359人の患者のうち、39%が65歳以上、9%が75歳以上でした。. 高齢患者と若年患者の間で安全性または有効性の全体的な違いは報告されていません。.
CHECKMATE-275(尿道がん)では、患者の55%が65歳以上、14%が75歳以上でした。. 高齢患者と若年患者の間で安全性または有効性の全体的な違いは報告されていません。.
CHECKMATE-238(メラノーマのアジュバント治療)では、患者の26%が65歳以上、3%が75歳以上でした。. 高齢患者と若年患者の間で安全性または有効性の全体的な違いは報告されていません。.
CHECKMATE-037、CHECKMATE-205、CHECKMATE-039、CHECKMATE-141、およびCHECKMATE-142、a。
The following adverse reactions are discussed in greater detail in other sections of the labeling.
- Immune-Mediated Pneumonitis
- Immune-Mediated Colitis
- Immune-Mediated Hepatitis
- Immune-Mediated Endocrinopathies
- Immune-Mediated Nephritis and Renal Dysfunction
- Immune-Mediated Skin Adverse Reactions
- Immune-Mediated Encephalitis
- Other Immune-Mediated Adverse Reactions
- Infusion Reactions
- Complications of Allogeneic HSCT after Nivolumab BMS
Clinical Trials Experience
Because clinical trials are conducted under widely varying conditions, adverse reaction rates observed in the clinical trials of a drug cannot be directly compared to rates in the clinical trials of another drug and may not reflect the rates observed in practice.
The data in the Warnings and Precautions section reflect exposure to Nivolumab BMS, as a single agent, for clinically significant adverse reactions in 1994 patients enrolled in the CHECKMATE-037, CHECKMATE-017, CHECKMATE-057, CHECKMATE-066, CHECKMATE-025, CHECKMATE-067, CHECKMATE-205, CHECKMATE-039 trials or a single-arm trial in NSCLC (n=117) administering Nivolumab BMS as a single agent. In addition, clinically significant adverse reactions of Nivolumab BMS administered with ipilimumab were evaluated in 407 patients with melanoma enrolled in CHECKMATE-067 (n=313) or a Phase 2 randomized study (n=94), administering Nivolumab BMS with ipilimumab, supplemented by immunemediated adverse reaction reports in ongoing clinical trials.
The data described below reflect exposure to Nivolumab BMS as a single agent in CHECKMATE-037, CHECKMATE-066, and CHECKMATE-067, and to Nivolumab BMS with ipilimumab in CHECKMATE-067, which are randomized, active-controlled trials conducted in patients with unresectable or metastatic melanoma. Also described below are single-agent Nivolumab BMS data from CHECKMATE-238, a randomized trial for the adjuvant treatment of patients with completely resected Stage IIIB/C and IV melanoma, CHECKMATE-017 and CHECKMATE-057, which are randomized trials in patients with metastatic NSCLC, CHECKMATE-025, which is a randomized trial in patients with advanced RCC, CHECKMATE-205 and CHECKMATE-039, which are open-label, multiple-cohort trials in patients with cHL, CHECKMATE-141, a randomized trial in patients with recurrent or metastatic SCCHN, CHECKMATE-275, which is a single-arm trial in patients with urothelial carcinoma, and CHECKMATE-040, which is an open-label, multiplecohort trial in patients with HCC.
Unresectable Or Metastatic Melanoma
Previously Treated Metastatic Melanoma
The safety of Nivolumab BMS as a single agent was evaluated in CHECKMATE-037, a randomized, open-label trial in which 370 patients with unresectable or metastatic melanoma received 3 mg/kg of Nivolumab BMS by intravenous infusion every 2 weeks (n=268) or investigator’s choice of chemotherapy (n=102), either dacarbazine 1000 mg/m2 every 3 weeks or the combination of carboplatin AUC 6 every 3 weeks plus paclitaxel 175 mg/m2 every 3 weeks. The median duration of exposure was 5.3 months (range: 1 day to 13.8+ months) in Nivolumab BMS-treated patients and was 2 months (range: 1 day to 9.6+ months) in chemotherapytreated patients. In this ongoing trial, 24% of patients received Nivolumab BMS for greater than 6 months and 3% of patients received Nivolumab BMS for greater than 1 year.
In CHECKMATE-037, patients had documented disease progression following treatment with ipilimumab and, if BRAF V600 mutation positive, a BRAF inhibitor. The trial excluded patients with autoimmune disease, prior ipilimumab-related Grade 4 adverse reactions (except for endocrinopathies) or Grade 3 ipilimumab-related adverse reactions that had not resolved or were inadequately controlled within 12 weeks of the initiating event, patients with a condition requiring chronic systemic treatment with corticosteroids (>10 mg daily prednisone equivalent) or other immunosuppressive medications, a positive test for hepatitis B or C, and a history of HIV.
The trial population characteristics in the Nivolumab BMS group and the chemotherapy group were similar: 66% male, median age 59.5 years, 98% white, baseline Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status 0 (59%) or 1 (41%), 74% with M1c stage disease, 73% with cutaneous melanoma, 11% with mucosal melanoma, 73% received two or more prior therapies for advanced or metastatic disease, and 18% had brain metastasis. There were more patients in the Nivolumab BMS group with elevated LDH at baseline (51% vs. 38%).
Nivolumab BMS was discontinued for adverse reactions in 9% of patients. Twenty-six percent of patients receiving Nivolumab BMS had a drug delay for an adverse reaction. Serious adverse reactions occurred in 41% of patients receiving Nivolumab BMS. Grade 3 and 4 adverse reactions occurred in 42% of patients receiving Nivolumab BMS. The most frequent Grade 3 and 4 adverse reactions reported in 2% to less than 5% of patients receiving Nivolumab BMS were abdominal pain, hyponatremia, increased aspartate aminotransferase, and increased lipase.
Table 2 summarizes the adverse reactions that occurred in at least 10% of Nivolumab BMS-treated patients in CHECKMATE-037. The most common adverse reaction (reported in at least 20% of patients) was rash.
Table 2: Adverse Reactions Occurring in ≥10% of Nivolumab BMS-Treated Patients and at a Higher Incidence than in the Chemotherapy Arm (Between Arm Difference of ≥5% [All Grades] or ≥2% [Grades 3- 4]) (CHECKMATE-037)
| Adverse Reaction | Nivolumab BMS (n=268) | Chemotherapy (n=102) | ||
| All Grades | Grades 3-4 | All Grades | Grades 3-4 | |
| Percentage (%) of Patients | ||||
| Skin and Subcutaneous Tissue Disorders | ||||
| Rasha | 21 | 0.4 | 7 | 0 |
| Pruritus | 19 | 0 | 3.9 | 0 |
| Respiratory, Thoracic, and Mediastinal Disorders | ||||
| Cough | 17 | 0 | 6 | 0 |
| Infections | ||||
| Upper respiratory tract infectionb | 11 | 0 | 2.0 | 0 |
| General Disorders and Administration Site Conditions | ||||
| Peripheral edema | 10 | 0 | 5 | 0 |
| Toxicity was graded per NCI CTCAE v4. a Rash is a composite term which includes maculopapular rash, erythematous rash, pruritic rash, follicular rash, macular rash, papular rash, pustular rash, vesicular rash, and acneiform dermatitis. b Upper respiratory tract infection is a composite term which includes rhinitis, pharyngitis, and nasopharyngitis. | ||||
Other clinically important adverse reactions in less than 10% of patients treated with Nivolumab BMS in CHECKMATE-037 were:
Cardiac Disorders: ventricular arrhythmia
Eye Disorders: iridocyclitis
General Disorders and Administration Site Conditions: infusion-related reactions
Investigations: increased amylase, increased lipase
Nervous System Disorders: dizziness, peripheral and sensory neuropathy
Skin and Subcutaneous Tissue Disorders: exfoliative dermatitis, erythema multiforme, vitiligo, psoriasis
Table 3: Laboratory Abnormalities Worsening from Baseline Occurring in ≥10% of Nivolumab BMS-Treated Patients and at a Higher Incidence than in the Chemotherapy Arm (Between Arm Difference of ≥5% [All Grades] or ≥2% [Grades 3-4]) (CHECKMATE-037)
| Laboratory Abnormality | Percentage of Patients with Worsening Laboratory Test from Baselinea | |||
| Nivolumab BMS | Chemotherapy | |||
| All Grades | Grades 3-4 | All Grades | Grades 3-4 | |
| Increased AST | 28 | 2.4 | 12 | 1.0 |
| Increased alkaline phosphatase | 22 | 2.4 | 13 | 1.1 |
| Hyponatremia | 25 | 5 | 18 | 1.1 |
| Increased ALT | 16 | 1.6 | 5 | 0 |
| Hyperkalemia | 15 | 2.0 | 6 | 0 |
| a Each test incidence is based on the number of patients who had both baseline and at least one on-study laboratory measurement available: Nivolumab BMS group (range: 252 to 256 patients) and chemotherapy group (range: 94 to 96 patients). |
Previously Untreated Metastatic Melanoma
CHECKMATE-066
The safety of Nivolumab BMS was also evaluated in CHECKMATE-066, a randomized, double-blind, active-controlled trial in which 411 previously untreated patients with BRAF V600 wild-type unresectable or metastatic melanoma received 3 mg/kg of Nivolumab BMS by intravenous infusion every 2 weeks (n=206) or dacarbazine 1000 mg/m2 every 3 weeks (n=205). The median duration of exposure was 6.5 months (range: 1 day to 16.6 months) in Nivolumab BMStreated patients. In this trial, 47% of patients received Nivolumab BMS for greater than 6 months and 12% of patients received Nivolumab BMS for greater than 1 year.
The trial excluded patients with autoimmune disease and patients requiring chronic systemic treatment with corticosteroids (>10 mg daily prednisone equivalent) or other immunosuppressive medications.
The trial population characteristics in the Nivolumab BMS group and dacarbazine group: 59% male, median age 65 years, 99.5% white, 61% with M1c stage disease, 74% with cutaneous melanoma, 11% with mucosal melanoma, 4% with brain metastasis, and 37% with elevated LDH at baseline. There were more patients in the Nivolumab BMS group with ECOG performance status 0 (71% vs. 59%).
Adverse reactions led to permanent discontinuation of Nivolumab BMS in 7% of patients and dose interruption in 26% of patients; no single type of adverse reaction accounted for the majority of Nivolumab BMS discontinuations. Serious adverse reactions occurred in 36% of patients receiving Nivolumab BMS. Grade 3 and 4 adverse reactions occurred in 41% of patients receiving Nivolumab BMS. The most frequent Grade 3 and 4 adverse reactions reported in at least 2% of patients receiving Nivolumab BMS were gamma-glutamyltransferase increase (3.9%) and diarrhea (3.4%).
Table 4 summarizes selected adverse reactions that occurred in at least 10% of Nivolumab BMS-treated patients. The most common adverse reactions (reported in at least 20% of patients and at a higher incidence than in the dacarbazine arm) were fatigue, musculoskeletal pain, rash, and pruritus.
Table 4: Adverse Reactions Occurring in ≥10% of Nivolumab BMS-Treated Patients and at a Higher Incidence than in the Dacarbazine Arm (Between Arm Difference of ≥5% [All Grades] or ≥2% [Grades 3- 4]) (CHECKMATE-066)
| Adverse Reaction | Nivolumab BMS (n=206) | Dacarbazine (n=205) | ||
| All Grades | Grades 3-4 | All Grades | Grades 3-4 | |
| Percentage (%) of Patients | ||||
| General Disorders and Administration Site Conditions | ||||
| Fatigue | 49 | 1.9 | 39 | 3.4 |
| Edemaa | 12 | 1.5 | 4.9 | 0 |
| Musculoskeletal and Connective Tissue Disorders | ||||
| Musculoskeletal painb | 32 | 2.9 | 25 | 2.4 |
| Skin and Subcutaneous Tissue Disorders | ||||
| Rashc | 28 | 1.5 | 12 | 0 |
| Pruritus | 23 | 0.5 | 12 | 0 |
| Erythema | 10 | 0 | 2.9 | 0 |
| Vitiligo | 11 | 0 | 0.5 | 0 |
| Infections | ||||
| Upper respiratory tract infectiond | 17 | 0 | 6 | 0 |
| Toxicity was graded per NCI CTCAE v4. a Includes periorbital edema, face edema, generalized edema, gravitational edema, localized edema, peripheral edema, pulmonary edema, and lymphedema. b Includes back pain, bone pain, musculoskeletal chest pain, musculoskeletal discomfort, myalgia, neck pain, pain in extremity, pain in jaw, and spinal pain. c Includes maculopapular rash, erythematous rash, pruritic rash, follicular rash, macular rash, papular rash, pustular rash, vesicular rash, dermatitis, allergic dermatitis, exfoliative dermatitis, acneiform dermatitis, drug eruption, and skin reaction. d Includes rhinitis, viral rhinitis, pharyngitis, and nasopharyngitis. | ||||
Other clinically important adverse reactions in less than 10% of patients treated with Nivolumab BMS in CHECKMATE-066 were:
Nervous System Disorders: peripheral neuropathy
Table 5: Laboratory Abnormalities Worsening from Baseline Occurring in ≥10% of Nivolumab BMS-Treated Patients and at a Higher Incidence than in the Dacarbazine Arm (Between Arm Difference of ≥5% [All Grades] or ≥2% [Grades 3-4]) (CHECKMATE-066)
| Laboratory Abnormality | Percentage of Patients with Worsening Laboratory Test from Baselinea | |||
| Nivolumab BMS | Dacarbazine | |||
| All Grades | Grades 3-4 | All Grades | Grades 3-4 | |
| Increased ALT | 25 | 3.0 | 19 | 0.5 |
| Increased AST | 24 | 3.6 | 19 | 0.5 |
| Increased alkaline phosphatase | 21 | 2.6 | 14 | 1.6 |
| Increased bilirubin | 13 | 3.1 | 6 | 0 |
| a Each test incidence is based on the number of patients who had both baseline and at least one on-study laboratory measurement available: Nivolumab BMS group (range: 194 to 197 patients) and dacarbazine group (range: 186 to 193 patients). |
CHECKMATE-067
The safety of Nivolumab BMS, administered with ipilimumab or as a single agent, was evaluated in CHECKMATE-067 , a randomized (1:1:1), a double-blind trial in which 937 patients with previously untreated, unresectable or metastatic melanoma received:
- Nivolumab BMS 1 mg/kg with ipilimumab 3 mg/kg every 3 weeks for 4 doses followed by Nivolumab BMS 3 mg/kg as a single agent every 2 weeks (Nivolumab BMS plus ipilimumab arm; n=313),
- Nivolumab BMS 3 mg/kg every 2 weeks (Nivolumab BMS arm; n=313), or
- Ipilimumab 3 mg/kg every 3 weeks for up to 4 doses (ipilimumab arm; n=311).
The median duration of exposure to Nivolumab BMS was 2.8 months (range: 1 day to 18.8 months) for the Nivolumab BMS plus ipilimumab arm and 6.6 months (range: 1 day to 17.3 months) for the Nivolumab BMS arm. In the Nivolumab BMS plus ipilimumab arm, 39% were exposed to Nivolumab BMS for ≥6 months and 24% exposed for >1 year. In the Nivolumab BMS arm, 53% were exposed for ≥6 months and 32% for >1 year.
CHECKMATE-067 excluded patients with autoimmune disease, a medical condition requiring systemic treatment with corticosteroids (more than 10 mg daily prednisone equivalent) or other immunosuppressive medication within 14 days of the start of study therapy, a positive test result for hepatitis B or C, or a history of HIV.
The trial population characteristics were: 65% male, median age 61 years, 97% White, baseline ECOG performance status 0 (73%) or 1 (27%), 93% with AJCC Stage IV disease, 58% with M1c stage disease; 36% with elevated LDH at baseline, 4% with a history of brain metastasis, and 22% had received adjuvant therapy.
In CHECKMATE-067, serious adverse reactions (73% and 37%), adverse reactions leading to permanent discontinuation (43% and 14%) or to dosing delays (55% and 28%), and Grade 3 or 4 adverse reactions (72% and 44%) all occurred more frequently in the Nivolumab BMS plus ipilimumab arm relative to the Nivolumab BMS arm.
The most frequent (≥10%) serious adverse reactions in the Nivolumab BMS plus ipilimumab arm and the Nivolumab BMS arm, respectively, were diarrhea (13% and 2.6%), colitis (10% and 1.6%), and pyrexia (10% and 0.6%). The most frequent adverse reactions leading to discontinuation of both drugs in the Nivolumab BMS plus ipilimumab arm and of Nivolumab BMS in the Nivolumab BMS arm, respectively, were diarrhea (8% and 1.9%), colitis (8% and 0.6%), increased ALT (4.8% and 1.3%), increased AST (4.5% and 0.6%), and pneumonitis (1.9% and 0.3%). The most common (≥20%) adverse reactions in the Nivolumab BMS plus ipilimumab arm were fatigue, rash, diarrhea, nausea, pyrexia, vomiting, and dyspnea. The most common (≥20%) adverse reactions in the Nivolumab BMS arm were fatigue, rash, diarrhea, and nausea. Table 6 summarizes the incidence of adverse reactions occurring in at least 10% of patients in either Nivolumab BMS-containing arm in CHECKMATE-067.
Table 6: Adverse Reactions Occurring in ≥10% of Patients on the Nivolumab BMS plus Ipilimumab Arm or the Nivolumab BMS Arm and at a Higher Incidence than in the Ipilimumab Arm (Between Arm Difference of ≥5% [All Grades] or ≥2% [Grades 3-4]) (CHECKMATE-067)
| Adverse Reaction | Percentage (%) of Patients | |||||
| Nivolumab BMS plus Ipilimumab (n=313) | Nivolumab BMS (n=313) | Ipilimumab (n=311) | ||||
| All Grades | Grades 3-4 | All Grades | Grades 3-4 | All Grades | Grades 3-4 | |
| General Disorders and Administration Site Conditions | ||||||
| Fatiguea | 59 | 6 | 53 | 1.9 | 50 | 3.9 |
| Pyrexia | 37 | 1.6 | 14 | 0 | 17 | 0.6 |
| Skin and Subcutaneous Tissue Disorders | ||||||
| Rashb | 53 | 5 | 40 | 1.6 | 42 | 3.9 |
| Gastrointestinal Disorders | ||||||
| Diarrhea | 52 | 11 | 31 | 3.8 | 46 | 8 |
| Nausea | 40 | 3.5 | 28 | 0.6 | 29 | 1.9 |
| Vomiting | 28 | 3.5 | 17 | 1.0 | 16 | 1.6 |
| Respiratory, Thoracic, and Mediastinal Disorders | ||||||
| Dyspnea | 20 | 2.2 | 12 | 1.3 | 13 | 0.6 |
| Toxicity was graded per NCI CTCAE v4. a Fatigue is a composite term which includes asthenia and fatigue. b Rash is a composite term which includes pustular rash, dermatitis, acneiform dermatitis, allergic dermatitis, atopic dermatitis, bullous dermatitis, exfoliative dermatitis, psoriasiform dermatitis, drug eruption, erythema, exfoliative rash, erythematous rash, generalized rash, macular rash, maculopapular rash, morbilliform rash, papular rash, papulosquamous rash, pruritic rash, and seborrheic dermatitis. | ||||||
Other clinically important adverse reactions in less than 10% of patients treated with either Nivolumab BMS with ipilimumab or single-agent Nivolumab BMS in CHECKMATE-067 were:
Gastrointestinal Disorders: stomatitis, intestinal perforation
Skin and Subcutaneous Tissue Disorders: vitiligo
Musculoskeletal and Connective Tissue Disorders: myopathy, Sjogren’s syndrome, spondyloarthropathy
Nervous System Disorders: neuritis, peroneal nerve palsy
Table 7: Laboratory Abnormalities Worsening from Baseline Occurring in ≥20% of Patients Treated with Nivolumab BMS with Ipilimumab or Single-Agent Nivolumab BMS and at a Higher Incidence than in the Ipilimumab Arm (Between Arm Difference of ≥5% [All Grades] or ≥2% [Grades 3-4]) (CHECKMATE-067)
| Laboratory Abnormality | Percentage (%) of Patientsa | |||||
| Nivolumab BMS plus Ipilimumab | Nivolumab BMS | Ipilimumab | ||||
| Any Grade | Grade 3-4 | Any Grade | Grade 3-4 | Any Grade | Grade 3-4 | |
| Chemistry | ||||||
| Increased ALT | 53 | 15 | 23 | 3.0 | 28 | 2.7 |
| Increased AST | 47 | 13 | 27 | 3.7 | 27 | 1.7 |
| Hyponatremia | 42 | 9 | 20 | 3.3 | 25 | 7 |
| Increased lipase | 41 | 20 | 29 | 9 | 23 | 7 |
| Increased alkaline phosphatase | 40 | 6 | 24 | 2.0 | 22 | 2.0 |
| Hypocalcemia | 29 | 1.1 | 13 | 0.7 | 21 | 0.7 |
| Increased amylase | 25 | 9.1 | 15 | 1.9 | 14 | 1.6 |
| Increased creatinine | 23 | 2.7 | 16 | 0.3 | 16 | 1.3 |
| Hematology | ||||||
| Anemia | 50 | 2.7 | 39 | 2.6 | 40 | 6 |
| Lymphopenia | 35 | 4.8 | 39 | 4.3 | 27 | 3.4 |
| a Each test incidence is based on the number of patients who had both baseline and at least one on-study laboratory measurement available: Nivolumab BMS plus ipilimumab (range: 241 to 297); Nivolumab BMS (range: 260 to 306); ipilimumab (range: 253 to 304) |
Adjuvant Treatment Of Melanoma
The safety of Nivolumab BMS as a single agent was evaluated in CHECKMATE-238, a randomized (1:1), double-blind trial in which 905 patients with completely resected Stage IIIB/C or Stage IV melanoma received 3 mg/kg of Nivolumab BMS by intravenous infusion every 2 weeks (n=452) or 10 mg/kg ipilimumab (n=453), by intravenous infusion every 3 weeks for 4 doses then every 12 weeks beginning at Week 24 for up to a 1 year. The median duration of exposure was 11.5 months in Nivolumab BMS-treated patients and was 2.7 months in ipilimumab-treated patients. In this ongoing trial, 74% of patients received Nivolumab BMS for greater than 6 months.
Study therapy was discontinued for adverse reactions in 9% of Nivolumab BMS-treated patients and 42% of ipilimumab-treated patients. Twenty-eight percent of Nivolumab BMS-treated patients had at least one omitted dose for an adverse reaction. Grade 3 or 4 adverse reactions occurred in 25% of Nivolumab BMStreated patients. The most frequent Grade 3 and 4 adverse reactions reported in at least 2% of Nivolumab BMS-treated patients were diarrhea and increased lipase and amylase. Serious adverse reactions occurred in 18% of Nivolumab BMS-treated patients.
The most common adverse reactions (reported in at least 20% of Nivolumab BMS-treated patients) were fatigue, diarrhea, rash, musculoskeletal pain, pruritus, headache, nausea, upper respiratory infection, and abdominal pain. The most common immune-mediated adverse reactions were rash (16%), diarrhea/colitis (6%), and hepatitis (3%).
Table 8 summarizes the adverse reactions that occurred in at least 10% of Nivolumab BMS-treated patients in CHECKMATE-238.
Adverse Reactions Occurring in ≥10% of Nivolumab BMS-Treated Patients (CHECKMATE-238)
| Adverse Reaction | Nivolumab BMS (n=452) | Ipilimumab 10 mg/kg (n=453) | ||
| All Grades | Grades 3-4 | All Grades | Grades 3-4 | |
| Percentage (%) of Patients | ||||
| General Disorders and Administration Site Conditions | ||||
| Fatiguea | 57 | 0.9 | 55 | 2.4 |
| Gastrointestinal Disorders | ||||
| Diarrhea | 37 | 2.4 | 55 | 11 |
| Nausea | 23 | 0.2 | 28 | 0 |
| Abdominal painb | 21 | 0.2 | 23 | 0.9 |
| Constipation | 10 | 0 | 9 | 0 |
| Skin and Subcutaneous Tissue Disorders | ||||
| Rashc | 35 | 1.1 | 47 | 5.3 |
| Pruritus | 28 | 0 | 37 | 1.1 |
| Infections and Infestations | ||||
| Upper respiratory tract infectiond | 22 | 0 | 15 | 0.2 |
| Musculoskeletal and Connective Tissue Disorders | ||||
| Musculoskeletal paine | 32 | 0.4 | 27 | 0.4 |
| Arthralgia | 19 | 0.4 | 13 | 0.4 |
| Nervous System Disorders | ||||
| Headache | 23 | 0.4 | 31 | 2.0 |
| Dizzinessf | 11 | 0 | 8 | 0 |
| Respiratory, Thoracic and Mediastinal Disorders | ||||
| Cough/productive cough | 19 | 0 | 19 | 0 |
| Dyspnea/exertional dyspnea | 10 | 0.4 | 10 | 0.2 |
| Endocrine Disorders | ||||
| Hypothyroidismg | 12 | 0.2 | 7.5 | 0.4 |
| Toxicity was graded per NCI CTCAE v4. a Includes asthenia. b Includes abdominal discomfort, lower abdominal pain, upper abdominal pain, and abdominal tenderness. c d ウイルス性気道感染症、下気道感染症、鼻炎、 ⁇ 頭炎、鼻 ⁇ 頭炎などの上気道感染症が含まれます。. e 背中の痛み、骨の痛み、筋骨格系の胸の痛み、筋骨格の不快感、筋肉痛、首の痛み、脊椎の痛み、四肢の痛みが含まれます。. f 姿勢のめまいとめまいを伴います。. g 二次甲状腺機能低下症と自己免疫性甲状腺機能低下症が含まれます。. | ||||
表9:ニボルマブBMS治療患者(CHECKMATE-238)の10%以上で発生するベースラインからの悪化する検査異常。
| 実験室の異常。 | ベースラインからの悪化検査を受けた患者の割合。a | |||
| ニボルマブBMS。 | イピリムマブ10mg / kg。 | |||
| すべてのグレード。 | 3〜4年生。 | すべてのグレード。 | 3〜4年生。 | |
| 血液学。 | ||||
| リンパ球減少症。 | 27 | 0.4。 | 12 | 0.9。 |
| 貧血。 | 26 | 0 | 34 | 0.5。 |
| ロイコペニア。 | 14 | 0 | 2.7。 | 0.2。 |
| 好中球減少症。 |
Nivolumab BMSの過剰摂取に関する情報はありません。
用量/暴露の有効性と安全性の関係に基づいて、黒色腫、NSCLC、RCC、尿路結石癌、MSI-Hの患者では、2週間ごとに240 mgまたは3 mg / kgのニボルマブ用量間で安全性と有効性に臨床的に有意な差はありませんCRC、およびHCC .
ニボルマブの薬物動態(PK)は、単剤ニボルマブBMSとイピリムマブを含むニボルマブBMSの両方で母集団PKアプローチを使用して評価されました。.
シングルエージェントとしてのNivolumab BMS。
単剤ニボルマブのPKは、0.1〜20 mg / kgの用量範囲で、2週間または3週間ごとに60分の静脈内注入として単回投与または複数回投与のニボルマブBMSとして投与された患者で研究されました。. ニボルマブのクリアランスは時間とともに減少します。, 平均最大削減。 (変動係数の割合。 [CV%。] 24.5%のベースライン値から。 (47.6%。) 幾何平均定常状態クリアランスをもたらします。 (CLss。) 。(CV%。) 8.2 mL / hの。 (53.9%。) 転移性腫瘍の患者。; CLssの減少は臨床的に関連があるとは見なされません。. 完全に切除された黒色腫の患者では、定常状態の転移性黒色腫の患者と比較して、この患者集団では幾何平均人口クリアランスが24%低いため、ニボルマブのクリアランスは時間とともに減少しません。. 定常状態での分布の幾何平均体積(Vss)(CV%)は6.8 L(27.3%)、幾何平均消失半減期(t1 / 2)は25日(77.5%)です。. ニボルマブの定常状態濃度は、2週間ごとに3 mg / kgで投与すると12週間に達し、全身蓄積は3.7倍でした。. ニボルマブへの曝露は、2週間ごとに投与される0.1〜10 mg / kgの用量範囲に比例して用量を増加させます。. 30分の注入後のニボルマブの予測曝露は、60分の注入で観察されたものに匹敵します。.
イピリムマブ付きニボルマブBMS。
ニボルマブの幾何平均(CV%)CL、Vss、および終末半減期は、それぞれ10.0 mL / h(50.3%)、7.92 L(30.1%)、および24.8日(94.3%)でした。. 組み合わせて投与した場合、ニボルマブのCLは24%増加しましたが、イピリムマブのクリアランスには影響がありませんでした。.
組み合わせて投与すると、抗ニボルマブ抗体の存在下でニボルマブのクリアランスが42%増加しました。. イピリムマブのクリアランスに対する抗イピリムマブ抗体の影響はありませんでした。.
