Пролейкин

⁇ роле ⁇ кинは、持続注入または皮下注射により静脈内投与する必要があります。. 転移性腎細胞癌の成人患者を治療するには、以下の投与計画をお勧めします。.

連続静脈内注入。

18 x 10。⁶ IU / m。² 24時間ごとに5日間の持続注入として投与され、その後2〜6日間は ⁇ роле ⁇ кин療法なしで投与され、さらに5日間の静脈内 ⁇ роле ⁇ кинが持続注入として投与され、3週間は ⁇ роле ⁇ кин療法なしで投与されます。. これは1つの誘導サイクルを構成します。. 最初のサイクルの ⁇ роле ⁇ кин療法期間なしの3週間後、2番目の誘導サイクルを行う必要があります。.

メンテナンス:。 最大4つのメンテナンスサイクル(18 x 10。⁶ IU / m。² 5日間の持続注入として)は、4週間の間隔で、反応または疾患が安定している患者に投与できます。.

皮下注射。

18 x 10。⁶ 皮下としてのIU(s.c.)注射は毎日5日間投与され、その後2日間は ⁇ роле ⁇ кин療法なしで投与されます。. 次の3週間は18 x 10。⁶ IU s.c. 毎週1日目と2日目に投与され、その後9 x 10が続きます。⁶ IUは3〜5日。. 6日目と7日目は治療は行われません。. ⁇ роле ⁇ кин療法なしで1週間後、この4週間のサイクルを繰り返す必要があります。.

メンテナンス:。 上記と同じサイクルが、反応するか、疾患が安定している患者に与えられる場合があります。.

患者が推奨投与計画に耐えられない場合は、毒性が緩和されるまで、投与量を減らすか、投与を中断する必要があります。. 線量減少が反応率と生存率の中央値にどの程度影響するかは不明です。.

腎障害または肝障害。

既存の腎機能障害または肝機能障害のある患者における ⁇ роле ⁇ кинの薬物動態、安全性、忍容性を評価するための正式な研究は行われていません。.

高齢患者。

老人患者における ⁇ роле ⁇ кинの薬物動態、有効性または安全性を若い患者の薬物動態と比較するための正式な臨床試験は行われませんでした。. ⁇ роле ⁇ кинの臨床試験では、65歳以上の患者が非常に少なかった。. 腎機能および肝機能の低下は年齢の増加とともに発生する可能性があるため、臨床医は老人患者に ⁇ роле ⁇ кинを処方する際に注意を払う必要があります。. したがって、高齢患者は ⁇ роле ⁇ кинの副作用に対してより敏感である可能性があります。.

小児集団。

子供および青年における ⁇ роле ⁇ кинの安全性と有効性はまだ確立されていません。.

患者スクリーニング。

臨床試験では、転移性腎細胞癌の患者は4つの異なるリスクグループに分類できることが示されています。, 生存とある程度の反応を予測します。, ⁇ роле ⁇ кин療法後3。, 治療開始時:非常に低いリスクグループにはリスク要因がありません。, 低リスクグループ1のリスク要因。, 中央値グループは、2つのリスク要因の任意の組み合わせ。, ハイリスクグループは、3つのリスク要因すべてを同時に存在させます。. 応答率と生存期間の中央値は、存在する危険因子の数とともに減少します。. 3つの危険因子すべてについて陽性である患者は、 ⁇ роле ⁇ кинで治療すべきではありません。.

応答率の低下と生存期間の中央値に関連するリスク要因は次のとおりです。

-ECOG 1以上のパフォーマンスステータス。

-転移性疾患部位を持つ複数の臓器。

-原発腫瘍の初期診断から患者が ⁇ роле ⁇ кин治療について評価される日付までの期間<24か月。.

毛細血管漏出症候群。

⁇ роле ⁇ кин投与は、血管漏出症候群(CLS)と関連しており、血管緊張の喪失と血漿タンパク質と体液の血管外空間への血管外漏出が特徴です。. CLSは低血圧、頻脈、臓器 ⁇ 流の減少をもたらします。. 死をもたらす重度のCLSが報告されています。. 頻度と重症度は、静脈内注入よりも皮下投与後の方が低いです。.

毛細血管漏出症候群は通常、 ⁇ роле ⁇ кин治療の開始後数時間以内に始まり、臨床症状(すなわち、. 低血圧、頻脈、呼吸困難、肺水腫)は2〜12時間後に発生すると報告されています。. 特に静脈内 ⁇ роле ⁇ кинを受けている患者には、循環機能と呼吸機能の注意深いモニタリングが必要です(セクションラボおよび臨床試験を参照)。.

一部の患者では、低血圧は治療なしで解消します。. 他のものでは、静脈内液の慎重な使用による治療が必要です。. より難治性の場合、血圧と臓器 ⁇ 流を維持するには、低用量のカテコールアミンが必要です。. カテコールアミンの長期使用またはそれ以上の投与量は、心臓のリズム障害と関連している可能性があります。.

静脈内液を投与する場合は、血管内容量の拡大の潜在的な利点と、毛細血管漏出に続発する肺水腫、腹水、胸膜または心 ⁇ 液のリスクを比較検討する必要があります。. これらの対策が成功しない場合は、 ⁇ роле ⁇ кин療法を中断する必要があります。.

自己免疫疾患。

⁇ роле ⁇ кинは既存の自己免疫疾患を悪化させ、生命を脅かす合併症を引き起こす可能性があります。. ⁇ роле ⁇ кинによる治療後、休止期のクローン病の活性化が報告されています。.

インターロイキン2に関連する自己免疫現象を発症するすべての患者が自己免疫疾患の既存の病歴を持っているわけではないため、甲状腺異常または他の潜在的に自己免疫現象の認識と綿密な監視が必要です。.

中枢神経系の影響。

⁇ роле ⁇ кин投与は、重度の ⁇ 眠または傾眠を発症している患者では中止する必要があります。継続投与は ⁇ 睡を引き起こす可能性があります。.

⁇ роле ⁇ кинは、臨床的に認識されていない、または治療されていない中枢神経系(CNS)転移のある患者の疾患症状を悪化させる可能性があります。. すべての患者は、 ⁇ роле ⁇ кин療法を受ける前に、CNS転移の適切な評価と治療を受ける必要があります。.

患者は、 ⁇ роле ⁇ кинを受けている間に、過敏症、混乱、うつ病などの精神状態の変化を経験する可能性があります。. 医薬品の投与を中止すると一般に可逆的ですが、これらの精神状態の変化は数日間続くことがあります。. ⁇ роле ⁇ кинは、向精神薬に対する患者の反応を変える可能性があります。.

腎障害または肝障害。

⁇ роле ⁇ кин投与により、肝トランスアミナーゼ、血清ビリルビン、血清尿素、血清クレアチニンが可逆的に上昇します。. 腎または肝臓の代謝または併用投与された医薬品の排 ⁇ は、 ⁇ роле ⁇ кинの投与によって変更される場合があります。. 腎毒性または肝毒性の可能性が知られている他の医薬品は注意して使用する必要があります。. 既存の腎機能障害または肝機能障害のあるすべての患者に綿密なモニタリングを適用する必要があります。.

使用上の注意。

⁇ роле ⁇ кинは、がん化学療法剤の使用経験のある資格のある医師の監督下でのみ使用してください。. 連続静脈内注入による投与については、患者の関連する臨床および検査パラメータを監視するための集中治療室の設備を備えた専門ユニットに患者を入院させることをお勧めします。. 皮下治療は、資格のある医療専門家が外来で行うことができます。.

副作用は、時には深刻またはまれなケースでは生命を脅かすものですが、管理可能であり、通常、常にではありませんが、 ⁇ роле ⁇ кин療法の中止から1〜2日以内に解決することに注意することが重要です。. 治療を再開する決定は、臨床毒性の重症度とスペクトルに基づくべきです。.

血清表面からの ⁇ 出。

⁇ роле ⁇ кинは、血清表面からの流出を悪化させる可能性があります。. ⁇ роле ⁇ кин療法の開始前にこれらを治療することを検討する必要があります。特に、悪化が主要な臓器機能の障害につながる可能性のある解剖学的部位に排 ⁇ 物がある場合(例:. 心 ⁇ 液)。.

感染症。

既存の細菌感染症は、 ⁇ роле ⁇ кин療法の開始前に治療する必要があります。. ⁇ роле ⁇ кин投与に関連する毒性は、同時細菌感染によって悪化する可能性があります。.

⁇ роле ⁇ кинの投与は、敗血症、細菌性心内膜炎、敗血症性血栓性静脈炎、腹膜炎および肺炎を含む、細菌感染の発生率および/または重症度の増加と関連している可能性があります。. これは主に静脈内投与後に報告されています。. によるいくつかのケースを除いて。 大腸菌。、原因菌はされています。 黄色ブドウ球菌。 または。 ブドウ球菌表皮。 ⁇ роле ⁇ кинの連続静脈内注入中に、局所カテーテル部位感染の発生率および/または重症度の増加が報告されています。. 中心線が配置されている患者は、抗生物質で予防的に治療する必要があります。. 皮下治療を受けている患者では、注射部位の反応が一般的で、時には壊死を伴います。. 体内の注射部位を変えることで効果を減らすことができます。.

ブドウ糖代謝障害。

⁇ роле ⁇ кинによる治療中にグルコース代謝に障害が発生する可能性があります。. 血糖値を監視する必要があります。既存の糖尿病の患者には特に注意を払う必要があります。.

薬物投与。

⁇ роле ⁇ кин投与は、推奨用量で治療されたほとんどの患者で発熱と胃腸の副作用をもたらします。. パラセタモールとの併用療法は、発熱を減らすために ⁇ роле ⁇ кин投与時に開始することができます。. ペチジンは、発熱に関連する厳密さを制御するために追加される場合があります。. 制吐剤と下 ⁇ 止め剤は、他の胃腸の副作用を治療するために必要に応じて使用できます。. ⁇ 性発疹の一部の患者は、抗ヒスタミンの併用投与から利益を得ます。.

実験室および臨床試験:。 転移性腎細胞癌の患者を監視するために通常必要とされるこれらの検査に加えて、治療を開始する前に、その後定期的に、 ⁇ роле ⁇ кин療法を受けているすべての患者に以下の検査が推奨されます。

- 標準的な血液検査。 -WBCを含む(差分および血小板数を含む)。. ⁇ роле ⁇ кин投与は貧血と血小板減少症を引き起こす可能性があります。.

- 血液化学。 -体液と電解質のバランス、血糖値、腎機能および肝機能検査を含みます。. 既存の腎機能障害または肝機能障害のあるすべての患者に綿密なモニタリングを適用する必要があります。.

- 胸部X線とECG-。 治療前の評価には、胸部X線と心電図(ECG、および必要に応じてストレステスト)、および動脈血ガスを含める必要があります。. 心臓虚血の異常またはその他の証拠は、重要な冠動脈疾患を除外するために、さらに検査することによって追跡する必要があります。.

静脈内 ⁇ роле ⁇ кин循環機能を受けている患者の場合、定期的な血圧と脈拍の評価、および精神状態と尿量を含む他の臓器機能の監視によって監視する必要があります。. 血圧の低下を経験している患者に対しては、より頻繁な評価を行う必要があります。. 低ボレミアは、中心圧モニタリングのモニタリングによって評価されるべきです。.

肺機能は、ラレスまたは呼吸数の増加、または呼吸困難を訴える患者では注意深く監視する必要があります。. 治療中の肺機能のモニタリングには、脈拍オキシメトリーと動脈血中ガス測定が含まれます。.

⁇ роле ⁇ кинは本質的にナトリウムを含みません。セクション2を参照してください。.

転移性腎細胞癌および転移性悪性黒色腫患者におけるアルデスロイキンの静脈内または皮下投与後のIL-2の薬物動態パラメーターは次のとおりです。

吸収と分布。

アルデスロイキンの薬物動態プロファイルは、短い静脈内注入後の高血漿濃度とその後の血管外空間への迅速な分布によって特徴付けられます。.

皮下投与後、ピーク血漿レベルは注射後2〜6時間で達成されます。.

皮下アルデスロイキンの絶対バイオアベイラビリティは31〜47%の範囲です。.

アルデスロイキンの連続静脈内注入固定および連続静脈内注入-デクレッシェンド投与後、平均t。_{マックス。} IL-2のそれぞれは11時間4.4時間でした。. 皮下投与後の血清レベルと比較して、アルデスロイキンの連続静脈内注入固定および連続静脈内注入-デクレッシェンド投与後の観察された血清レベルは3.20および1.95倍高い。.

静脈内投与後に観察されたアルデスロイキン血清レベルは、 ⁇ роле ⁇ кинの用量に比例します。.

生体内変化と排 ⁇ 。

短時間の静脈内(ボーラス)投与後のヒトにおけるアルデスロイキンの血清半減期曲線は、双指数関数的と説明できます。. ⁇ ±相の半減期は13分、 ⁇ ²相の半減期は85分です。. ⁇ ±相は、ボーラス注入の87%のクリアランスを占めます。. がん患者の ⁇ роле ⁇ кинaldesleukinの平均クリアランス率は155〜420 mL / minです。. 最近の研究に基づく薬物動態パラメータ。, ここで、 ⁇ роле ⁇ кинは転移性腎細胞癌と転移性黒色腫の患者に静脈内投与されました。, 。(n = 4 MRCC。, 16転移性黒色腫。) 以前の研究の結果に匹敵しました。, 243.2〜346.3 mL / minの平均クリアランスと終末半減期。 (t。_1/2。)100.4〜123.9分。.

皮下動態は、1コンパートメントモデルで説明できます。. IL-2吸収半減期は45分ですが、消失半減期は3〜5時間です。. 静脈内結果と比較したより長い半減期の推定は、血漿排出相中の皮下注射部位からのIL-2の継続的な吸収が原因である可能性があります。.

腎臓は動物の組換えIL-2(rIL-2)の主要なクリアランスルートであり、注射された用量のほとんどは腎臓で代謝され、尿中に生物学的に活性なアルデスロイキンは現れません。. 二次排 ⁇ 経路は、IL-2受容体を介した取り込みです。. このアクティブなプロセスは、慢性投与後に誘発されます。. 投与サイクル間のアルデスロイキンフリー期間(9〜16日)の後、IL-2のクリアランスは元の値に復元されます。.

免疫原性。

8時間ごとに治療された77人の転移性腎細胞癌(MRCC)患者のうち57人( ⁇ роле ⁇ кинレジメン)と50人中33人(66%)の転移性黒色腫患者がさまざまなi.vで治療されました。. レジメンは、中和しない抗アルデスロイキン抗体の低力価を開発しました。. 中和抗体はこの患者グループでは検出されませんでしたが、i.vで治療された1/106(<1%)の患者で検出されました。. ⁇ роле ⁇ кинは、さまざまなスケジュールと用量を使用しています。. 抗アルデスロイキン抗体の臨床的意義は不明です。.

最近の研究では、15分間のi.vとして投与された ⁇ роле ⁇ кинの薬物動態に対する治療に対する1サイクルの後の抗IL2抗体の影響を調査しました。. MRCCまたは転移性黒色腫の患者への注入。. この研究では、患者の84.2%が抗IL2抗体を発現しました。. 1サイクルの治療後の抗IL-2抗体の形成は、MRCCまたはMMのアルデスロイキン曝露の減少にはつながりませんでした。全体として、抗アルデスロイキン抗体が存在する患者では、定常状態濃度(Css)と消失半減期(t1 / 2)はサイクル1とサイクル2の間で同等でした。.

特別な人口。

腎障害。

既存の腎機能障害のある患者を対象とした正式な研究は行われていません。.

IL-2の静脈内ボーラス投与後のアルデスロイキンの薬物動態は、腎毒性を発症している15人の癌患者の少数の患者集団で評価されました。. クレアチンクリアランス(CLcr)は、IL-2を繰り返し投与した後、減少しました。. CLcrの減少は、IL-2クリアランスの減少と関連していませんでした。.

老年医学。

老人患者における ⁇ роле ⁇ кинの薬物動態、有効性、または安全性を若い患者の薬物動態と比較するための正式な臨床試験は行われませんでした。腎機能および肝機能の低下は年齢の増加とともに発生する可能性があるため、そのような患者の治療には注意が必要です。.

推奨されるもの以外の再構成および希釈手順により、生物活性の不完全な送達および/または生物学的に不活性なタンパク質の形成が生じる可能性があります。.

注射または塩化ナトリウム注射用の静菌水の使用0.9%は、凝集の増加により避ける必要があります。.

インラインフィルターを含むデバイスまたは管理セットは、 ⁇ роле ⁇ кинの配送に使用しないことをお勧めします。. フィルターを使用すると、バイオアッセイでアルデスロイキンが大幅に失われます。.

注射または注入用の溶液用の ⁇ роле ⁇ кин粉末の再構成:。

バイアル(2200万IUのアルデスロイキンを含む)は、1.2 mlの注射用水で再構成する必要があります。. 再構成後、得られた溶液にはミリリットルあたり1800万IUのアルデスロイキンが含まれています。. 再構成した溶液のpHは7.5(範囲7.2-7.8)です。.

滅菌済みの注射器と注射針を使用して、注射用水1.2 mlを ⁇ роле ⁇ кинのバイアルに注入します。. 過度の泡立ちを避けるために、希釈剤をバイアルの側面に向けます。. 粉末の完全な溶解を促進するために穏やかに ⁇ 回します。. 振らないでください。 次に、適切な用量を滅菌注射器で抜き取り、皮下注射するか、連続静脈内注入用に希釈します。.

すべての非経口医薬品については、投与前に再構成した溶液に粒子状物質と変色がないか目視検査してください。. 溶液はわずかに黄色になることがあります。.

投与前に製品を室温にする必要があります。.

連続静脈内注入の希釈方向:。

再構成されたアルデスロイキンの1日総量は、必要に応じて、1 mg / ml(0.1%)のヒトアルブミンを含む輸液用のグルコース50 mg / ml(5%)溶液で最大500 mlに希釈し、24時間注入する必要があります。.

追加注文:。 再構成されたアルデスロイキンを添加する前に、ヒトアルブミンを添加し、グルコース溶液と混合する必要があります。. ヒトアルブミンは、生物活性の損失から保護するために追加されます。.

使い捨てのみ。. 未使用の溶液、バイアル、および再構成した溶液に使用されるシリンジは、バイオハザード廃棄物の取り扱いに関する地域の要件に従って、適切に廃棄する必要があります。.