Lipaxan

脂質変化剤による治療は、高コレステロール血症によるアテローム性動脈硬化性血管疾患のリスクが大幅に増加した個人における複数の危険因子介入の1つのコンポーネントにすぎないはずです。. 飽和脂肪とコレステロールで制限された食事療法や他の非薬理学的対策だけでは不十分な場合、薬物療法は食事療法の補助として示されます。.

高コレステロール血症(ヘテロ接合型家族および非家族性)および混合型脂質血症。

リパキサンとリパキサンXLが示されています。

• 総コレステロール(Total-C)、低密度リポタンパク質コレステロール(LDL-C)、トリグリセリド(TG)、アポリポタンパク質B(Apo B)のレベルを高め、高密度リポタンパク質コレステロール(HDL -C)原発性高コレステロール血症および混合型脂質異常症(Freda)の患者。.
• 異型接合性家族性高コレステロール血症を伴う、少なくとも1年、10〜16歳の思春期の少年と思春期の少女のTotal-C、LDL-C、およびApo Bレベルを下げるための食事療法の補助として、以下の所見存在します:。
  • LDL-Cは190 mg / dL以上のままです。
  • LDL-Cは160 mg / dL以上のままで、
    • 早発性心血管疾患の家族歴が良好である。
    • 2つ以上の他の心血管疾患の危険因子が存在します。

高コレステロール血症または早期CVDの家族歴がある小児患者のコレステロール値のNCEP分類を以下にまとめます。.

思春期にフルバスタチンで治療された子供は、成人期に再評価され、成人の治療目標を達成するためにコレステロール低下レジメンに適切な変更が加えられるべきです。.

心血管疾患の二次予防。

臨床的に明らかなCHDの患者では、リパキサンとリパキサンXLは次のように示されます。

• 冠状動脈血行再建術を受けるリスクを減らします。
• 冠状動脈硬化症の進行を遅らせます。

使用の制限。

リパキサンもリパキサンXLも、主な異常がカイロミクロン、VLDL、またはIDLの上昇である条件では研究されていません(つまり、.、高リポタンパク血症タイプI、III、IV、またはV)。.

一般的な投薬情報。

用量範囲。:20 mg〜80 mg /日。.

リパキサン/リパキサンXLは、食事の有無にかかわらず、単回投与として経口投与できます。.

投与前に、リパキサンXL錠剤を割ったり、つぶしたり、噛んだり、リパキサンカプセルを開けたりしないでください。.

一度に2つのLipaxan 40 mgカプセルを服用しないでください。.

所定の用量の最大効果は4週間以内に見られるため、この時点で定期的な脂質測定を行い、治療に対する患者の反応と確立された治療ガイドラインに従って用量を調整する必要があります。.

LDL-Cを25%以上の目標まで削減する必要がある患者の場合。, 推奨される開始用量は、夕方の1カプセルとして40 mgです。, 1日2回投与される40 mgカプセルの分割投与量で、1日のいつでも1回投与される1つのリパキサンXL錠剤として80 mg。. LDL-Cを25%未満の目標まで削減する必要がある患者の場合、20 mgの開始用量を使用できます。.

高コレステロール血症(ヘテロ接合型家族および非家族性)と混合型脂質血症の成人患者。

成人患者は、リパキサンまたはリパキサンXLのいずれかで開始できます。リパキサンの推奨開始用量は、夕方に1つの40 mgカプセル、または1日2回1つのリパキサン40 mgカプセルです。. 一度に2つのLipaxan 40 mgカプセルを服用しないでください。.

Lipaxan XLの推奨開始用量は、80 mg錠剤を1日の任意の時間に1回投与することです。.

ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症を伴う小児患者(10〜16歳)。

推奨される開始用量は、1つの20 mgリパキサンカプセルです。. 用量調整、最大1日用量まで、リパキサンカプセル40 mgを1日2回投与するか、1日1回1リパキサンXL 80 mg錠剤を6週間間隔で投与する必要があります。. 用量は治療の目標に従って個別化されるべきです。 ¹.

シクロスポリンと一緒に使用してください。

20 mg b.i.d.の用量を超えないようにしてください。. シクロスポリンを服用している患者のリパキサン。.

フルコナゾールと一緒に使用してください。

20 mg b.i.d.の用量を超えないようにしてください。. フルコナゾールを服用している患者のリパキサン。.

この薬の成分に対する過敏症。

リパキサンとリパキサンXLは、この薬のどの成分に対しても過敏症の患者には禁 ⁇ です。.

活動性肝疾患。

リパキサンとリパキサンXLは、活動性肝疾患または原因不明の持続的な血清トランスアミナーゼの上昇がある患者には禁 ⁇ です。.

妊娠。

リパキサンとリパキサンXLは、妊娠中または妊娠する可能性のある女性には禁 ⁇ です。. 血清コレステロールとトリグリセリドは妊娠中に増加し、コレステロールまたはコレステロール誘導体は胎児の発育に不可欠です。. リパキサンとリパキサンXLは、妊娠中の女性に投与すると胎児に害を及ぼす可能性があります。. アテローム性動脈硬化症は慢性的なプロセスであり、妊娠中の脂質低下薬の中止は、原発性高コレステロール血症の長期治療の結果にほとんど影響を与えないはずです。.

リパキサンとリパキサンXLは、そのような患者が妊娠する可能性が非常に低く、潜在的な危険性について知らされている場合にのみ、出産適齢期の女性に投与されるべきです。. この薬の服用中に患者が妊娠した場合は、リパキサンとリパキサンXLを中止し、胎児への潜在的な危険を患者に知らせる必要があります。.

授乳中の母親。

フルバスタチンは動物の母乳に分 ⁇ され、HMG-CoAレダクターゼ阻害剤は授乳中の乳児に深刻な副作用を引き起こす可能性があるため、リパキサンまたはリパキサンXLによる治療が必要な女性は、乳児に母乳を与えないようにアドバイスする必要があります。.

WARNINGS

Included as part of the PRECAUTIONS section.

PRECAUTIONS

Skeletal Muscle

Rhabdomyolysis with acute renal failure secondary to myoglobinuria have been reported with Lipaxan/Lipaxan XL and other drugs in this class.

Lipaxan/Lipaxan XL should be prescribed with caution in patients with predisposing factors for myopathy. These factors include advanced age ( > 65 years), renal impairment, and inadequately treated hypothyroidism.

The risk of myopathy and/or rhabdomyolysis with statins is increased with concurrent therapy with cyclosporine, erythromycin, fibrates or niacin. Myopathy was not observed in a clinical trial in 74 patients involving patients who were treated with Lipaxan/Lipaxan XL together with niacin. Isolated cases of myopathy have been reported during post-marketing experience with concomitant administration of Lipaxan/Lipaxan XL and colchicine. No information is available on the pharmacokinetic interaction between Lipaxan/Lipaxan XL and colchicine.

Uncomplicated myalgia has also been reported in Lipaxan-treated patients. In clinical trials, uncomplicated myalgia has been observed infrequently in patients treated with Lipaxan at rates indistinguishable from placebo. Myopathy, defined as muscle aching or muscle weakness in conjunction with increases in CPK values to greater than 10 times the upper limit of normal, was < 0.1% in fluvastatin clinical trials. Myopathy should be considered in any patient with diffuse myalgias, muscle tenderness or weakness, and/or marked elevation of CPK. Patients should be advised to report promptly unexplained muscle pain, tenderness or weakness, particularly if accompanied by malaise or fever.

Lipaxan/Lipaxan XL therapy should be discontinued if markedly elevated CPK levels occur or myopathy is diagnosed or suspected. Lipaxan/Lipaxan XL therapy should also be temporarily withheld in any patient experiencing an acute or serious condition predisposing to the development of renal failure secondary to rhabdomyolysis, e.g., sepsis; hypotension; major surgery; trauma; severe metabolic, endocrine, or electrolyte disorders; or uncontrolled epilepsy.

Liver Enzymes

Increases in serum transaminases (aspartate aminotransferase [AST]/serum glutamic-oxaloacetic transaminase, or alanine aminotransferase [ALT]/serum glutamic-pyruvic transaminase) have been reported with HMG-CoA reductase inhibitors, including Lipaxan/Lipaxan XL. In most cases, the elevations were transient and resolved or improved on continued therapy or after a brief interruption in therapy.

Approximately 1.1% of patients treated with Lipaxan capsules in worldwide trials developed dose-related, persistent elevations of serum transaminase levels to more than 3 times the upper limit of normal. Fourteen of these patients (0.6%) were discontinued from therapy. In all clinical trials, a total of 33/2969 patients (1.1%) had persistent transaminase elevations with an average Lipaxan exposure of approximately 71.2 weeks; 19 of these patients (0.6%) were discontinued. The majority of patients with these abnormal biochemical findings were asymptomatic.

In a pooled analysis of all placebo-controlled studies in which Lipaxan capsules were used, persistent transaminase elevations ( > 3 times the upper limit of normal [ULN] on two consecutive weekly measurements) occurred in 0.2%, 1.5%, and 2.7% of patients treated with daily doses of 20, 40, and 80 mg (titrated to 40 mg twice daily) Lipaxan capsules, respectively. Ninety-one percent of the cases of persistent liver function test abnormalities (20 of 22 patients) occurred within 12 weeks of therapy and in all patients with persistent liver function test abnormalities there was an abnormal liver function test present at baseline or by Week 8.

In the pooled analysis of the 24-week controlled trials, persistent transaminase elevation occurred in 1.9%, 1.8% and 4.9% of patients treated with Lipaxan XL 80 mg, Lipaxan 40 mg and Lipaxan 40 mg twice daily, respectively. In 13 of 16 patients treated with Lipaxan XL the abnormality occurred within 12 weeks of initiation of treatment with Lipaxan XL 80 mg.

It is recommended that liver enzyme tests be performed prior to the initiation of Lipaxan/Lipaxan XL, and if signs or symptoms of liver injury occur.

There have been rare postmarketing reports of fatal and non-fatal hepatic failure in patients taking statins, including fluvastatin. If serious liver injury with clinical symptoms and/or hyperbilirubinemia or jaundice occurs during treatment with Lipaxan/Lipaxan XL, promptly interrupt therapy. If an alternate etiology is not found do not restart Lipaxan/Lipaxan XL.

In very rare cases, possibly drug-related hepatitis was observed that resolved upon discontinuation of treatment.¹ Active liver disease or unexplained serum transaminase elevations are contraindications to the use of Lipaxan and Lipaxan XL. Such patients should be closely monitored.

Endocrine Effects

Increases in HbA1c and fasting serum glucose levels have been reported with HMG-CoA reductase inhibitors, including Lipaxan/Lipaxan XL.

Statins interfere with cholesterol synthesis and lower circulating cholesterol levels and, as such, might theoretically blunt adrenal or gonadal steroid hormone production.

Lipaxan/Lipaxan XL exhibited no effect upon non-stimulated cortisol levels and demonstrated no effect upon thyroid metabolism as assessed by measurement of thyroid stimulating hormone (TSH). Small declines in total serum testosterone have been noted in treated groups, but no commensurate elevation in LH occurred, suggesting that the observation was not due to a direct effect upon testosterone production. No effect upon FSH in males was noted. Due to the limited number of premenopausal females studied to date, no conclusions regarding the effect of Lipaxan/Lipaxan XL upon female sex hormones may be made.

Two clinical studies in patients receiving fluvastatin at doses up to 80 mg daily for periods of 24 to 28 weeks demonstrated no effect of treatment upon the adrenal response to ACTH stimulation. A clinical study evaluated the effect of Lipaxan at doses up to 80 mg daily for 28 weeks upon the gonadal response to HCG stimulation. Although the mean total testosterone response was significantly reduced (p < 0.05) relative to baseline in the 80 mg group, it was not significant in comparison to the changes noted in groups receiving either 40 mg of Lipaxan or placebo.

Patients treated with Lipaxan/Lipaxan XL who develop clinical evidence of endocrine dysfunction should be evaluated appropriately. Caution should be exercised if a statin or other agent used to lower cholesterol levels is administered to patients receiving other drugs (e.g. ketoconazole, spironolactone, cimetidine) that may decrease the levels of endogenous steroid hormones.

CNS Toxicity

CNS effects, as evidenced by decreased activity, ataxia, loss of righting reflex, and ptosis were seen in the following animal studies: the 18-month mouse carcinogenicity study at 50 mg/kg/day, the 6-month dog study at 36 mg/kg/day, the 6-month hamster study at 40 mg/kg/day, and in acute, high-dose studies in rats and hamsters (50 mg/kg), rabbits (300 mg/kg) and mice (1500 mg/kg). CNS toxicity in the acute high-dose studies was characterized (in mice) by conspicuous vacuolation in the ventral white columns of the spinal cord at a dose of 5000 mg/kg and (in rats) by edema with separation of myelinated fibers of the ventral spinal tracts and sciatic nerve at a dose of 1500 mg/kg. CNS toxicity, characterized by periaxonal vacuolation, was observed in the medulla of dogs that died after treatment for 5 weeks with 48 mg/kg/day; this finding was not observed in the remaining dogs when the dose level was lowered to 36 mg/kg/day. CNS vascular lesions, characterized by perivascular hemorrhages, edema, and mononuclear cell infiltration of perivascular spaces, have been observed in dogs treated with other members of this drug class. No CNS lesions have been observed after chronic treatment for up to 2 years with fluvastatin in the mouse (at doses up to 350 mg/kg/day), rat (up to 24 mg/kg/day), or dog (up to 16 mg/kg/day).

Prominent bilateral posterior Y suture lines in the ocular lens were seen in dogs after treatment with 1, 8, and 16 mg/kg/day for 2 years.

Patient Counseling Information

Information For Patients

Patients taking Lipaxan/Lipaxan XL should be advised that high cholesterol is a chronic condition and they should adhere to their medication along with their National Cholesterol Education Program (NCEP)-recommended diet, a regular exercise program, and periodic testing of a fasting lipid panel to determine goal attainment.

Patients should be advised about substances they should not take concomitantly with Lipaxan/Lipaxan XL. Patients should also be advised to inform other healthcare professionals prescribing a new medication that they are taking Lipaxan/Lipaxan XL.

Muscle Pain

Patients starting therapy with Lipaxan/Lipaxan XL should be advised of the risk of myopathy and told to report promptly any unexplained muscle pain, tenderness or weakness, particularly if accompanied by malaise or fever.

Liver Enzymes

It is recommended that liver enzyme tests be performed before the initiation of Lipaxan/Lipaxan XL and if signs or symptoms of liver injury occur. All patients treated with Lipaxan/Lipaxan XL should be advised to report promptly any symptoms that may indicate liver injury, including fatigue, anorexia, right upper abdominal discomfort, dark urine or jaundice.

Pregnancy

Women of childbearing age should be advised to use an effective method of birth control to prevent pregnancy while using Lipaxan/Lipaxan XL. Discuss future pregnancy plans with your patients, and discuss when to stop taking Lipaxan/Lipaxan XL if they are trying to conceive. Patients should be advised that if they become pregnant they should stop taking Lipaxan/Lipaxan XL and call their healthcare professional.

Breastfeeding

Women who are breastfeeding should not use Lipaxan/Lipaxan XL. Patients who have a lipid disorder and are breastfeeding should be advised to discuss the options with their healthcare professional.

Nonclinical Toxicology

Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment of Fertility

A 2-year study was performed in rats at dose levels of 6, 9, and 18-24 (escalated after 1 year) mg/kg/day. These treatment levels represented plasma drug levels of approximately 9, 13, and 26-35 times the mean human plasma drug concentration after a 40 mg oral dose. A low incidence of forestomach squamous papillomas and 1 carcinoma of the forestomach at the 24 mg/kg/day dose level was considered to reflect the prolonged hyperplasia induced by direct contact exposure to fluvastatin sodium rather than to a systemic effect of the drug. In addition, an increased incidence of thyroid follicular cell adenomas and carcinomas was recorded for males treated with 18-24 mg/kg/day. The increased incidence of thyroid follicular cell neoplasm in male rats with fluvastatin sodium appears to be consistent with findings from other HMG-CoA reductase inhibitors. In contrast to other HMG-CoA reductase inhibitors, no hepatic adenomas or carcinomas were observed.

The carcinogenicity study conducted in mice at dose levels of 0.3, 15 and 30 mg/kg/day revealed, as in rats, a statistically significant increase in forestomach squamous cell papillomas in males and females at 30 mg/kg/day and in females at 15 mg/kg/day. These treatment levels represented plasma drug levels of approximately 0.05, 2, and 7 times the mean human plasma drug concentration after a 40 mg oral dose.

No evidence of mutagenicity was observed in vitro, with or without rat-liver metabolic activation, in the following studies: microbial mutagen tests using mutant strains of Salmonella typhimurium or Escherichia coli; malignant transformation assay in BALB/3T3 cells; unscheduled DNA synthesis in rat primary hepatocytes; chromosomal aberrations in V79 Chinese Hamster cells; HGPRT V79 Chinese Hamster cells. In addition, there was no evidence of mutagenicity in vivo in either a rat or mouse micronucleus test.

In a study in rats at dose levels for females of 0.6, 2 and 6 mg/kg/day and at dose levels for males of 2, 10 and 20 mg/kg/day, fluvastatin sodium had no adverse effects on the fertility or reproductive performance.

Seminal vesicles and testes were small in hamsters treated for 3 months at 20 mg/kg/day (approximately three times the 40 mg human daily dose based on surface area, mg/m²). There was tubular degeneration and aspermatogenesis in testes as well as vesiculitis of seminal vesicles. Vesiculitis of seminal vesicles and edema of the testes were also seen in rats treated for 2 years at 18 mg/kg/day (approximately 4 times the human Cmax achieved with a 40 mg daily dose).

Fluvastatin sodium produced delays in skeletal development in rats at doses of 12 mg/kg/day and in rabbits at doses of 10 mg/kg/day. Malaligned thoracic vertebrae were seen in rats at 36 mg/kg, a dose that produced maternal toxicity. These doses resulted in 2 times (rat at 12 mg/kg) or 5 times (rabbit at 10 mg/kg) the 40 mg human exposure based on mg/m² surface area. A study in which female rats were dosed during the third trimester at 12 and 24 mg/kg/day resulted in maternal mortality at or near term and postpartum. In addition, fetal and neonatal lethality were apparent. No effects on the dam or fetus occurred at 2 mg/kg/day. A second study at levels of 2, 6, 12 and 24 mg/kg/day confirmed the findings in the first study with neonatal mortality beginning at 6 mg/kg. A modified Segment III study was performed at dose levels of 12 or 24 mg/kg/day with or without the presence of concurrent supplementation with mevalonic acid, a product of HMG-CoA reductase which is essential for cholesterol biosynthesis. The concurrent administration of mevalonic acid completely prevented the maternal and neonatal mortality but did not prevent low body weights in pups at 24 mg/kg on days 0 and 7 postpartum.

Use In Specific Populations

Pregnancy

Pregnancy Category X

Lipaxan/Lipaxan XL is contraindicated in women who are or may become pregnant.

Lipid lowering drugs are contraindicated during pregnancy, because cholesterol and cholesterol derivatives are needed for normal fetal development. Serum cholesterol and triglycerides increase during normal pregnancy. Atherosclerosis is a chronic process, and discontinuation of lipid-lowering drugs during pregnancy should have little impact on long-term outcomes of primary hypercholesterolemia therapy

There are no adequate and well-controlled studies of use with Lipaxan/Lipaxan XL during pregnancy. Rare reports of congenital anomalies have been received following intrauterine exposure to other statins. In a review² of about 100 prospectively followed pregnancies in women exposed to other statins, the incidences of congenital anomalies, spontaneous abortions, and fetal deaths/stillbirths did not exceed the rate expected in the general population. The number of cases is adequate only to exclude a 3-to 4-fold increase in congenital anomalies over background incidence. In 89% of prospectively followed pregnancies, drug treatment was initiated prior to pregnancy and was discontinued at some point in the first trimester when pregnancy was identified.

Teratology studies with fluvastatin in rats and rabbits showed maternal toxicity at high dose levels, but there was no evidence of embryotoxic or teratogenic potential.

Lipaxan or Lipaxan XL should be administered to women of child-bearing potential only when such patients are highly unlikely to conceive and have been informed of the potential hazards. If a woman becomes pregnant while taking Lipaxan or Lipaxan XL, the drug should be discontinued and the patient advised again as to the potential hazards to the fetus.

Nursing Mothers

Based on animal data, fluvastatin is present in breast milk in a 2:1 ratio (milk:plasma). Because of the potential for serious adverse reactions in nursing infants, nursing women should not take Lipaxan or Lipaxan XL.

Pediatric Use

The safety and efficacy of Lipaxan and Lipaxan XL in children and adolescent patients 9-16 years of age with heterozygous familial hypercholesterolemia have been evaluated in open-label, uncontrolled clinical trials for a duration of two years. The most common adverse events observed were influenza and infections. In these limited uncontrolled studies, there was no detectable effect on growth or sexual maturation in the adolescent boys or on menstrual cycle length in girls. Adolescent females should be counseled on appropriate contraceptive methods while on Lipaxan therapy.

Geriatric Use

Fluvastatin exposures were not significantly different between the nonelderly and elderly populations (age ≥ 65 years). Since advanced age ( > 65 years) is a predisposing factor for myopathy, Lipaxan/Lipaxan XL should be prescribed with caution in the elderly.

Hepatic Impairment

Lipaxan and Lipaxan XL are contraindicated in patients with active liver disease or unexplained, persistent elevations in serum transaminases.

Renal Impairment

Dose adjustments for mild to moderate renal impairment are not necessary. Fluvastatin has not been studied at doses greater than 40 mg in patients with severe renal impairment; therefore caution should be exercised when treating such patients at higher doses.

REFERENCES

1. National Cholesterol Education Program (NCEP): Highlights of the Report of the Expert Panel on Blood Cholesterol Levels in Children and Adolescents. Pediatrics. 89(3):495-501.1992.

2. Manson, J.M., Freyssinges, C., Ducrocq, M.B., Stephenson, W.P., Postmarketing Surveillance of Lovastatin and Simvastatin Exposure During Pregnancy, Reproductive Toxicology, 10(6): 439-446, 1996.

以下の深刻な副作用については、ラベルの他のセクションで詳しく説明します。

• ミオグロビン尿症および急性腎不全およびミオパシー(筋炎を含む)を伴う横紋筋融解症。.
• 肝酵素異常。.

成人患者における臨床研究の経験。

リパキサン/リパキサンXLに関する臨床試験は、さまざまな研究集団と研究デザインで行われているためです。, リパキサン/リパキサンXLの臨床試験で観察された副作用の頻度は、他のスタチンの臨床試験の頻度と直接比較することはできず、臨床診療で観察された副作用の頻度を反映していない可能性があります。.

リパキサンで治療された2326人の患者を対象としたリパキサンプラセボ対照臨床試験データベース。¹ (年齢範囲18〜75歳、女性44%、白人94%、黒人4%、その他の民族2%)、治療期間の中央値は24週間、リパキサンの患者の3.4%、プラセボの患者2.3%は、因果関係に関係なく副作用。. 治療の中止につながり、プラセボよりも大きな発生率で発生した最も一般的な副作用は、トランスアミナーゼの増加(0.8%)、上腹部の痛み(0.3%)、消化不良(0.3%)、疲労(0.2%)および下 ⁇ (0.2 %)。.

Lipaxan XLで治療された912人の患者の対照臨床試験のLipaxan XLデータベース。 (年齢範囲21-87歳。, 52%の女性。, 91%白人。, 4%黒人。, 他の5%の民族。) 治療期間の中央値は24週間です。, 因果関係に関係なく、副作用のためにリパキサンXLの患者の3.9%が中止されました。. 治療の中止につながった最も一般的な副作用は、腹痛(0.7%)、下 ⁇ (0.5%)、吐き気(0.4%)、消化不良(0.4%)、胸痛(0.3%)でした。.

因果関係に関係なく、頻度が2%を超えるリパキサンおよびリパキサンXL対照試験で発生した臨床的に関連する有害な経験には、以下が含まれます。

表1:因果関係(患者の割合)プールされた投与量に関係なく、リパキサン/リパキサンXLで治療された患者で2%以上、プラセボ対照試験でプラセボよりも大きな発生率で報告された臨床有害事象。

リパキサン介入予防研究。

リパキサン介入予防研究(LIPS)では、再発心臓イベントのリスクに対して1日2回投与されるリパキサン40 mgの効果が、経皮的冠動脈介入(PCI)手順を受けたCHD患者1677人で評価されました。. これは多施設無作為化二重盲検プラセボ対照試験であり、患者は食事/ライフスタイルのカウンセリングで治療され、リパキサン40 mg(n = 844)またはプラセボ(n = 833)が中央値3.9年間1日2回投与されました。.

表2:因果関係に関係なく、Lipaxan / Lipaxan XLで治療された患者では2%以上、LIPS試験ではプラセボよりも大きな発生率で報告された臨床有害事象(患者の割合)。

小児患者の臨床研究の経験。

18歳未満の患者では、有効性と安全性は2年を超える治療期間については研究されていません。.

2つのオープンラベル。, 制御されていない研究。, 66人の男の子と48人の女の子がヘテロ接合性家族性高コレステロール血症です。 ( 9-16歳。, 80%白人。, 19%その他。 [ 混合民族。] 1%アジア人。) フルバスタチンナトリウムでリパキサンカプセル20 mg -40 mgを1日2回投与した。, またはLipaxan XL 80 mg徐放錠。.

市販後の経験。

自発的報告からの副作用は不確実なサイズの集団から自発的に報告されるため、一般に、その頻度を確実に推定したり、薬物曝露との因果関係を確立したりすることはできません。. このクラスの薬物では、以下の影響が報告されています。. 以下にリストされているすべての効果が必ずしもフルバスタチンナトリウム療法に関連しているわけではありません。.

筋骨格:。 筋肉のけいれん、筋肉痛、ミオパシー、横紋筋融解症、関節痛、筋肉のけいれん、筋力低下、筋炎。.

神経学的:。 特定の脳神経の機能不全(味の変化、眼球外運動の障害、顔面麻痺を含む)、振戦、めまい、めまい、感覚異常、知覚鈍麻、感覚異常、末 ⁇ 神経障害、末 ⁇ 神経麻痺。.

認知障害のまれな市販後報告があります(例:.、記憶喪失、物忘れ、健忘症、記憶障害、混乱)スタチンの使用に関連。. これらの認知問題はすべてのスタチンで報告されています。. レポートは一般に非深刻であり、スタチンの中止時に可逆的であり、症状の発症までの時間は変動します(1日から数年)および症状の解決(中央値3週間)。.

精神医学:。 不安、不眠症、うつ病、精神障害。

過敏反応:。 明らかな過敏症症候群はまれに報告されており、これには次の特徴の1つ以上が含まれています:アナフィラキシー。, 血管浮腫。, エリテマトーデス様症候群。, 多筋痛リウマチ。, 血管炎。, 紫斑。, 血小板減少症。, 白血球減少症。, 溶血性貧血。, 陽性ANA。, ESR。 (赤血球沈降速度。) 増加する。, 好酸球増加症。, 関節炎。, 関節痛。, じんましん。, 無力症。, 光線過敏症反応。, 熱。, 悪寒。, フラッシング。, ⁇ 怠感。, 呼吸困難。, 毒性の表皮壊死症。, 多形紅斑。, スティーブンス・ジョンソン症候群を含む。.

消化管:。 ⁇ 炎、肝炎、慢性活動性肝炎、胆 ⁇ うっ滞性黄 ⁇ 、肝臓の脂肪変化、肝硬変、劇症肝壊死、肝腫、食欲不振、 ⁇ 吐、致命的および非致命的な肝不全。.

皮膚:。 発疹、皮膚炎、水 ⁇ 性皮膚炎、湿疹、脱毛症、そう ⁇ 、さまざまな皮膚の変化(例:. 結節、変色、皮膚/粘膜の乾燥、髪/爪の変化)。.

生殖:。 女性化乳房、性欲の喪失、勃起不全。.

目:。 白内障(レンズ混 ⁇ )、眼 ⁇ の進行。.

実験室異常:。 上昇したトランスアミナーゼ、アルカリホスファターゼ、ガンマ-グルタミルトランスペプチダーゼおよびビリルビン;甲状腺機能異常。.

現在まで、フルバスタチンの過剰摂取に関する経験は限られています。. 過剰摂取が発生した場合、それは実験室でのモニタリングで症状的に治療されるべきであり、必要に応じて支援策が講じられるべきです。. フルバスタチンナトリウムとそのヒトでの代謝産物の透析性は現在知られていない。.

小児集団では、2歳と他の3歳を含む子供にフルバスタチンナトリウムの過剰摂取の報告があり、どちらかがフルバスタチンナトリウムを摂取した可能性があります。. 摂取できたフルバスタチンナトリウムの最大量は80 mg(4 x 20 mgカプセル)でした。. ⁇ 吐は両方の子供のipecacによって誘発され、その ⁇ 吐にはカプセルは認められませんでした。. どちらの子供も不利な症状を経験せず、どちらも問題なく事件から回復しました。.

市販後の経験では、3歳までの乳児にリパキサン錠を誤って摂取したという報告があります。. あるケースでは、血清CPK値の増加が認められました。. 肝酵素の上昇、けいれん、胃腸炎/ ⁇ 吐/下 ⁇ の発生を伴う青年期の意図的な過剰摂取の報告があります。. 15歳の女性における自殺未遂としての意図的な過剰摂取の1つのケースは、肝酵素の上昇を伴う2,800 mgのリパキサンXLの摂取を報告しました。.

吸収。

カプセルの経口投与後、フルバスタチンは1時間未満でピーク濃度に達します。. 10 mg投与後の絶対バイオアベイラビリティは24%(範囲9%-50%)です。.

定常状態では、夕食にフルバスタチンを投与すると、Cmaxが50%減少し、AUCが11%減少し、夕食後4時間の投与と比較してtmaxが2倍以上増加します。. 2つの投与間で脂質低下効果に有意差は観察されなかった。. 20 mgを超える単回または複数回投与後、フルバスタチンは飽和可能な初回通過代謝を示し、用量比例以上の血漿フルバスタチン濃度をもたらします。.

リパキサンXL 80 mg錠剤として投与されたフルバスタチンは、空腹時、低脂肪食後、または低脂肪食後2.5時間で約3時間でピーク濃度に達します。. XLタブレットの平均相対バイオアベイラビリティは、空腹時に投与されるリパキサン即時放出カプセルのそれと比較して、約29%(範囲:9%-66%)です。. 高脂肪食の投与により吸収が遅れ(Tmax:6h)、XL錠剤のバイオアベイラビリティが約50%増加しました。. ただし、高脂肪食後に見られるリパキサンXLの最大濃度は、40 mgのリパキサンカプセルの単回投与または1日2回投与後のピーク濃度よりも低くなります。.

分布。

フルバスタチンは血漿タンパク質に98%結合しています。. 分布の平均体積(VDss)は0.35 L / kgと推定されます。. 治療濃度では、フルバスタチンのタンパク質結合は、ワルファリン、サリチル酸、グリブリドの影響を受けません。.

代謝。

フルバスタチンは、主に5および6のポジションでのインドールリングのヒドロキシル化を介して肝臓で代謝されます。. サイドチェーンのN脱アルキル化とベータ酸化も発生します。. ヒドロキシ代謝物はいくつかの薬理学的活性を持っていますが、血液中を循環しません。. フルバスタチンには2つのエナンチオマーがあります。. フルバスタチンの両方のエナンチオマーは同様の方法で代謝されます。.

In vitro。 データは、フルバスタチン代謝が複数のチトクロームP450(CYP)アイソザイムを含むことを示しています。. CYP2C9アイソザイムは主にフルバスタチンの代謝に関与し(約75%)、CYP2C8およびCYP3A4アイソザイムははるかに少ない程度に関与しています。. それぞれ約5%と約20%。.

排 ⁇ 。

経口投与後、フルバスタチンは主に(約90%)代謝物として ⁇ 便中に排 ⁇ され、2%未満が未変化の薬物として存在します。. 放射性標識経口投与量の約5%が尿中に回収されました。. フルバスタチンの消失半減期(t½)は約3時間です。.