Controlip

有害事象の頻度は、次の上位にランク付けされます:非常に一般的(> 1/10)、一般的(> 1/100、<1/10)、非一般的(> 1 / 1,000、<1/100)、まれ(> 1 / 10,000、<1 / 1,000)、非常にまれ/ 1

消化器。:

一般的:消化器、胃または腸の障害(腹痛、吐き気、 ⁇ 吐、下 ⁇ 、 ⁇ 腸)の重症度は中程度。

珍しい: ⁇ 炎*。

肝胆道疾患:。

一般的:血清トランスアミナーゼのレベルが中程度に上昇している(使用上の特別な注意を参照)。.

珍しい:胆石の開発。

非常にまれ:肝炎のエピソード。. 症状(例:. 黄 ⁇ 、そう ⁇ )肝炎が発生することを示す検査は、検証のために実施され、該当する場合はControlipが中止されます(特別警告を参照)。.

心血管系:。

珍しい:血栓塞栓症(肺塞栓症、深部静脈血栓症*)。

皮膚および皮下組織障害:。

珍しい:発疹、そう ⁇ 、じんま疹または光線過敏反応。.

まれ:脱毛症。

非常にまれ:紅斑を伴う皮膚光線過敏症、皮膚の一部に水 ⁇ または結節があり、日光または人工光にさらされます(例:. sunlamp)個々の場合(何ヶ月も複雑でない使用の後でも)。

筋骨格、結合組織および骨障害:。

まれ:びまん性筋肉痛、筋炎、筋肉のけいれん、脱力感。

不明:横紋筋融解症。

血液およびリンパ系障害:。

まれ:ヘモグロビンと白血球の減少。

神経系障害:。

まれ:性無力症。

呼吸器、胸部および縦隔障害。.

不明:間質性肺炎。

調査。

珍しい:血清クレアチニンと尿素の増加。

* FIELD研究では、II型糖尿病の9795人の患者を対象に無作為化プラセボ対照試験が行われ、プラセボを投与されたControlip対患者の ⁇ 炎症例の統計的に有意な増加が観察されました。. (0.8%対05%p = 0.031。. 同じ研究で。, 統計的に有意な増加が肺塞栓症の発生率で報告されました。 (プラセボ群では0.7%、Controlip群では1.1%。; p = 0.022。) 深部静脈血栓症の統計的に有意でない増加。 (プラセボ1.0%。 [48/4900人の患者。] コントローリップ1.4%と比較。 [67/4895人の患者。] p = 0.074。)

疑わしい副作用の報告。

医薬品の承認後に疑わしい副作用を報告することは重要です。. これにより、医薬品の利益/リスクバランスを継続的に監視できます。. 医療専門家は、イエローカードスキーム(www.mhra.gov.uk/yellowcard)を介して疑わしい副作用を報告するよう求められます。

臨床試験の経験。

臨床試験はさまざまな条件下で行われるため、薬物の臨床試験で観察された副作用率は、他の薬物の臨床試験の率と直接比較することはできず、臨床診療で観察された率を反映しない場合があります。.

因果関係に関係なく、二重盲検プラセボ対照試験中にフェノフィブラート(およびプラセボより大きい)で治療された患者の2%以上が報告した副作用を以下の表1に示します。. 有害事象により、フェノフィブラートで治療された患者の5.0%、プラセボで治療された患者の3.0%で治療が中止されました。. 肝機能検査の増加が最も頻繁なイベントであり、二重盲検試験で患者の1.6%でフェノフィブラート治療の中止を引き起こしました。.

表1:二重盲検プラセボ対照試験中にフェノフィブラートでプラセボよりも多く治療された患者の2%以上が報告した副作用。

市販後の経験。

フェノフィブラートの承認後の使用中に、以下の副作用が確認されています:筋肉痛、横紋筋融解症、 ⁇ 炎、急性腎不全、筋肉のけいれん、肝炎、肝硬変、貧血、関節痛、ヘモグロビンの減少、ヘマトクリットの減少、白血球の減少、無力症、そしてひどく落ち込んだHDLコレステロール値。. これらの反応は不確実なサイズの集団から自発的に報告されるため、その頻度を確実に推定したり、薬物曝露との因果関係を確立したりすることは常に可能ではありません。.

過剰摂取の症例は報告されていません。. 特定の解毒剤は知られていない。. 過剰摂取が疑われる場合は、症状を治療し、必要に応じて適切な支援策を講じます。. 対照は血液透析によって排除することはできません。.

Controlipの過剰摂取に対する特定の治療法はありません。. 過剰摂取が発生した場合に、バイタルサインのモニタリングや臨床状態の観察など、患者の一般的な支持療法が示されます。. 必要に応じて、吸収されない薬物の排除は、 ⁇ 吐または胃洗浄によって達成されるべきです。. 気道を維持するには、通常の予防策を講じる必要があります。. フェノフィブラートは血漿タンパク質に高度に結合しているため、血液透析は考慮すべきではありません。.

血清脂質還元剤/コレステロールおよびトリグリセリド還元剤/繊維。.

ATCコード:C10 AB 05。

Controlipは、ヒトで報告された脂質修飾効果がPeroxisome Proliferator Activated Receptor type alpha(PPAR ⁇ ±)の活性化を介して媒介されるフィブリン酸誘導体です。.

Controlipは、PPAR ⁇ ±の活性化により、リポタンパク質リパーゼを活性化し、アポタンパク質CIIIの生成を減らすことにより、リポリシスを増加させ、血漿からのアテローム生成トリグリセリドに富む粒子を排除します。 PPAR ⁇ ±の活性化はまた、アポタンパク質AIとAIIの合成の増加を引き起こします。

リポタンパク質に対する上記のControlipの影響は、アポタンパク質Bを含む非常に低密度および低密度画分(VLDLおよびLDL)の減少と、アポタンパク質AIおよびAIIを含む高密度リポタンパク質画分(HDL)の増加につながります。

さらに、VLDLフラクションの合成と異化作用により、ControlipはLDLクリアランスを高め、小さな高密度LDLを減らします。そのレベルは、冠状動脈性心臓病のリスクがある患者の一般的な障害であるアテローム原性リポタンパク質表現型で上昇します。.

Controlipを使用した臨床試験中に、総コレステロールは20〜25%、トリグリセリドは40〜55%、HDLコレステロールは10〜30%増加しました。.

高コレステロール血症患者。, LDLコレステロール値が20〜35%低下する場合。, コレステロールに対する全体的な影響により、総コレステロールとHDLコレステロールの比率が低下します。, LDLコレステロールからHDLコレステロール。, またはApo BからApo AIへ。, これらはすべてアテローム性リスクのマーカーです。.

LDLコレステロールとトリグリセリドに大きな影響を与えるため、Controlipによる治療は、2型糖尿病などの二次性高リポタンパク質血症を含む高トリグリセリド血症の有無にかかわらず高コレステロール血症患者に有益です。.

現時点では、アテローム性動脈硬化性合併症の一次または二次予防におけるControlipの有効性を実証するための長期対照臨床試験の結果はありません。.

コレステロールの血管外沈着物( ⁇ 性および結節性キサントマ)は、Controlip療法中に著しく減少するか、完全に排除することさえあります。.

Controlipで治療されたフィブリノーゲンのレベルが上昇した患者は、Lpのレベルが上昇した患者と同様に、このパラメーターが大幅に減少しました(a)。. C反応性タンパク質などの他の炎症性マーカーは、Controlip治療で減少します。.

約25%の尿酸レベルの低下につながるControlipの尿酸効果は、高尿酸血症の脂質異常症の患者にとって追加の利益になるはずです。.

Controlipは、動物の血小板および臨床試験で抗凝集効果を有することが示され、ADP、アラキドン酸およびエピネフリンによって誘発される血小板凝集の減少が示されました。.

線維化剤による治療が冠状動脈性心臓病のイベントを減らす可能性があるという証拠がありますが、それらは心血管疾患の一次または二次予防におけるすべての原因の死亡率を減らすことが示されていません。.

糖尿病における心血管リスクを制御するための行動(ACCORD)脂質試験は、シンバスタチンに加えてControlipで治療された2型糖尿病患者5518人を対象としたランダム化プラセボ対照試験でした。. Controlip plusシンバスタチン療法は、非致死的心筋 ⁇ 塞、非致死的脳卒中、および心血管死の複合主要結果において、シンバスタチン単剤療法と比較して有意差を示しませんでした(ハザード比[HR] 0.92、95%CI 0.79-1.08、p = 0.32;絶対リスク低減:0.74. 脂質異常症患者の事前に指定されたサブグループ。, HDL-Cの最低の触覚のそれらとして定義されます。 (â ⁇ ¤34 mg / dlまたは0.88 mmol / L。) TGの最高 ⁇ 。 (> 204 mg / dlまたは2.3 mmol / L。) ベースライン時。, Controlipとシンバスタチン療法は、複合一次転帰のシンバスタチン単剤療法と比較して31%の相対的減少を示しました。 (ハザード比。 [人事。] 0.69。, 95%CI 0.49-0.97。, p = 0.03。 ; 絶対リスク低減:4.95%。). 別の事前に指定されたサブグループ分析により、統計的に有意な性別ごとの相互作用(p = 0.01)が特定され、男性での併用療法の治療効果の可能性(p = 0.037)が、併用療法で治療された女性の主要転帰の潜在的に高いリスクシンバスタチン単剤療法(p = 0.069)。. これは、前述の脂質異常症の患者のサブグループでは観察されませんでしたが、Controlipとシンバスタチンで治療された脂質異常症の女性に利益をもたらす明確な証拠はなく、このサブグループで起こり得る有害な影響は除外できませんでした。.

total-c、LDL-C、およびapo Bのレベルが上昇し、HDL-Cとその輸送複合体であるApo AIおよびApo AIIのレベルが低下することは、アテローム性動脈硬化症の危険因子です。. 疫学調査により、心血管の ⁇ 患率と死亡率は、total-c、LDL-C、およびトリグリセリドのレベルによって直接異なり、逆にHDL-Cのレベルによって異なることが確立されています。心血管の ⁇ 患率と死亡率のリスクに対するHDL-Cの上昇またはトリグリセリド(TG)の低下の独立した影響は決定されていません。.

フェノフィブラートの活性代謝物であるフェノフィブリン酸は、治療を受けた患者の総コレステロール、LDLコレステロール、アポリポタンパク質B、総トリグリセリド、およびトリグリセリドリッチリポタンパク質(VLDL)の減少をもたらします。. さらに、フェノフィブラートによる治療は、高密度リポタンパク質(HDL)とアポリポタンパク質AIおよびAIIの増加をもたらします。

Controlip 160 mgは、160 mgの微粉化されたControlipを含む錠剤であり、以前の製剤と比較してスーパーバイオアベイラビリティ(より大きなバイオアベイラビリティ)です。.

吸収:。 最大血漿濃度(C_{マックス。})経口投与後4〜5時間以内に発生します。. 血漿濃度は、特定の個人での連続治療中に安定しています。.

コントロリップの吸収は、食物と一緒に投与すると増加します。.

分布:。 フェノフィブリン酸は血漿アルブミンに強く結合しています(99%以上)。.

血漿半減期:。 フェノフィブリン酸の血漿排出半減期は約20時間です。.

代謝と排 ⁇ :。 主要な代謝物がフェノフィブリン酸である血漿では、変化のないControlipは検出されません。. 薬は主に尿中に排 ⁇ されます。. 実質的にすべての薬物は6日以内に除去されます。. コントローリップは主にフェノフィブリン酸とそのグルクロニド抱合体の形で排 ⁇ されます。. 高齢患者では、フェノフィブリン酸の見かけの総血漿クリアランスは変更されません。.

単回投与および継続的治療後のキネティック研究では、薬剤が蓄積しないことが示されています。. フェノフィブリン酸は血液透析によって排除されません。.

150 mgのコントロリープカプセルの投与後のフェノフィブリン酸の吸収の程度と速度は、低脂肪および高脂肪の供給条件下では、160 mgのTriCor®錠剤と同等です。.

フェノフィブラートは、活性化学部分フェノフィブリン酸のプロドラッグです。. フェノフィブラートは、体内のエステル加水分解によって、循環で測定可能な活性成分であるフェノフィブリン酸に変換されます。. Controlipカプセル200 mgを使用したバイオアベイラビリティ研究では、単回投与後、親化合物フェノフィブラートの血漿濃度(AUC)は約40μg/ mLでしたが、代謝物であるフェノフィブリン酸の204μg/ mLでした。. 同じ研究で、半減期は、親化合物の0.91時間に対して代謝産物の16.76時間であることが観察されました。.

吸収。

化合物は注射に適した水性媒体で実質的に不溶性であるため、フェノフィブラートの絶対バイオアベイラビリティは決定できません。. しかし、フェノフィブラートは消化管からよく吸収されます。. 健康なボランティアでの経口投与後、放射性標識フェノフィブラートの単回投与の約60%が尿中に現れ、主にフェノフィブリン酸とそのグルクロネート抱合体として現れ、25%が ⁇ 便中に排 ⁇ されました。. フェノフィブリン酸のピーク血漿レベルは、経口投与後約5時間以内に発生します。.

フェノフィブラートの吸収は、食物と一緒に投与すると増加します。. Controlipを使用すると、空腹時状態と比較して、高脂肪摂食状態と低脂肪摂食状態で吸収の程度がそれぞれ約58%と25%増加します。.

Controlipカプセル200 mgを使用した単回投与および複数回投与のバイオアベイラビリティ研究では、フェノフィブラートの主要代謝物であるフェノフィブリン酸の吸収範囲(AUC)は、単回投与と比較して定常状態で42%大きくなりました。. フェノフィブリン酸の吸収率(Cmax)は、単回投与後よりも複数回投与後の方が73%高かった。.

フェノフィブリン酸のAUC値に関するControlipの吸収の程度は比例的ではない方法で増加しましたが、フェノフィブリン酸のCmax値に関する吸収率は用量に比例して増加しました。.

分布。

フェノフィブラートを複数回投与すると、5日後にフェノフィブリン酸の定常状態が達成されます。. 定常状態でのフェノフィブリン酸の血漿濃度は、単回投与後の血漿濃度の2倍をわずかに上回ります。. 血清タンパク質結合は、正常および高脂血症の被験者で約99%でした。.

代謝。

経口投与後、フェノフィブラートはエステラーゼによって活性代謝物であるフェノフィブリン酸に急速に加水分解されます。変化のないフェノフィブラートは、ほとんどの単回投与および複数回投与期間にわたって、フェノフィブリン酸と比較して血漿中の低濃度で検出されます。.

フェノフィブリン酸は主にグルクロン酸と結合し、尿中に排 ⁇ されます。. 少量のフェノフィブリン酸は、カルボニル部分からベンズヒドロール代謝物まで還元され、ベンズヒドロール代謝物は、グルクロン酸と結合して尿中に排 ⁇ されます。.

In vitro。 と。 in vivo。 代謝データは、フェノフィブラートもフェノフィブリン酸も酸化的代謝を受けないことを示しています(例:.、チトクロームP450)かなりの程度。.

除去。

吸収後、フェノフィブラートは主に代謝産物の形で尿中に排 ⁇ されます。主にフェノフィブリン酸とフェノフィブリン酸グルクロニドです。. 放射性標識フェノフィブラートの投与後、用量の約60%が尿中に現れ、25%が ⁇ 便中に排 ⁇ されました。.

フェノフィブリン酸は約20時間の半減期で除去され、1日1回の投与が可能です。.

老年医学。

77〜87歳の高齢ボランティアでは、フェノフィブラートの単回経口投与後のフェノフィブリン酸の見かけの経口クリアランスは1.2 L / hで、これは若い成人の1.1 L / hと比較されます。. これは、薬物や代謝産物の蓄積を増やすことなく、腎機能が正常な高齢の被験者に同等の用量のControlipを使用できることを示しています。.

小児科。

Controlipの薬物動態は小児患者では研究されていません。.

性別。

フェノフィブラートでは、男性と女性の間の薬物動態の違いは観察されていません。.

レース。

フェノフィブラートの薬物動態に対する人種の影響は研究されていませんが、フェノフィブラートは民族間の変動を示すことが知られている酵素によって代謝されません。.

腎障害。

フェノフィブリン酸の薬物動態は、軽度、中等度、重度の腎機能障害のある患者で調べられました。. 軽度(推定糸球体 ⁇ 過率eGFR 60-89 ml / min /1.73m²)から中等度(eGFR 30-59 mL / min /1.73m²)の腎機能障害のある患者は同様の曝露を持っていましたが、フェノフィブリン酸の半減期が増加しました健康な被験者のそれと比較して観察されました。. 重度の腎機能障害(eGFR <30 mL / min /1.73m²)の患者は、健康な被験者と比較して、フェノフィブリン酸の曝露が2.7倍に増加し、慢性投与中のフェノフィブリン酸の蓄積が増加しました。. 軽度から中等度の腎機能障害のある患者では、Controlipによる治療は1日あたり50 mgの用量で開始し、この用量での腎機能と脂質レベルへの影響の評価後にのみ増やす必要があります。. これらの調査結果に基づいて、重度の腎機能障害のある患者ではControlipの使用を回避する必要があります。.

肝障害。

肝障害のある患者を対象とした薬物動態研究は行われていません。.

薬物間相互作用。

In vitro。 ヒト肝ミクロソームを使用した研究では、フェノフィブラートとフェノフィブリン酸はチトクロームP450(CYP)アイソフォームCYP3A4、CYP2D6、CYP2E1、またはCYP1A2の阻害剤ではないことが示されています。. それらは、CYP2C8、CYP2C19およびCYP2A6の弱い阻害剤であり、治療濃度でのCYP2C9の軽度から中程度の阻害剤です。.

表2は、フェノフィブリン酸の全身曝露に対する同時投与薬物の影響を示しています。. 表3は、フェノフィブラートが同時投与された薬物に及ぼす影響を示しています。.

表2:フェノフィブラート投与によるフェノフィブリック酸全身曝露に対する共同投与薬物の影響。

表3。. 共同管理薬物の全身曝露に対するフェノフィブラートの影響。