Lenzetto

Trattamento di sintomi vasomotori da moderati a gravi dovuti alla menopausa

Trattamento di sintomi da moderati a gravi di Vulvar e atrofia vaginale a causa della menopausa

Limitazione d'uso

Quando si prescrivono esclusivamente il trattamento di sintomi da moderati a gravi di atrofia vulvare e vaginale a causa della menopausa, devono essere considerati i prodotti vaginali topici.

Trattamento dell'ipoestrogenismo a causa di ipogonadismo, castrazione o fallimento ovarico primario

Prevenzione dell'osteoporosi postmenopausale

Limitazione d'uso

Quando si prescrivono esclusivamente per la prevenzione dell'osteoporosi postmenopausale, la terapia deve essere presa in considerazione solo per le donne a rischio significativo di osteoporosi e i farmaci non estrogeni devono essere attentamente considerati.

Trattamento di sintomi vasomotori da moderati a gravi dovuti alla menopausa

Generalmente, quando gli estrogeni sono prescritti per una donna in postmenopausa con un utero, si deve anche considerare un progestinico per ridurre il rischio di cancro endometriale. Una donna senza utero non ha bisogno di un progestinico. In alcuni casi, tuttavia, le donne isterectomizzate con una storia di endometriosi potrebbero aver bisogno di un progestinico.

L'uso di estrogeni da solo, o in combinazione con un progestinico, deve essere con la dose efficace più bassa e per la durata più breve coerente con gli obiettivi e i rischi del trattamento per la singola donna. Le donne in postmenopausa devono essere rivalutate periodicamente in modo clinicamente appropriato per determinare se il trattamento è ancora necessario.

Trattamento di sintomi vasomotori da moderati a gravi dovuti alla menopausa

Inizia la terapia con 0,025 mg al giorno applicati sulla pelle una volta alla settimana. La terapia deve essere iniziata alla dose efficace più bassa e la durata più breve in linea con gli obiettivi del trattamento. I tentativi di riduzione o interruzione del farmaco devono essere effettuati a intervalli di 3-6 mesi.

Trattamento di sintomi da moderati a gravi di Vulvar e atrofia vaginale a causa della menopausa

Inizia la terapia con 0,025 mg al giorno applicati sulla pelle una volta alla settimana. La terapia deve essere iniziata alla dose efficace più bassa e la durata più breve in linea con gli obiettivi del trattamento. I tentativi di riduzione o interruzione del farmaco devono essere effettuati a intervalli di 3-6 mesi.

Trattamento dell'ipoestrogenismo a causa di ipogonadismo, castrazione o fallimento ovarico primario

Inizia la terapia con 0,025 mg al giorno applicati sulla pelle una volta alla settimana. La dose deve essere aggiustata se necessario per controllare i sintomi. Le risposte cliniche (sollievo dei sintomi) alla dose efficace più bassa devono essere la guida per stabilire la somministrazione del sistema transdermico di Lenzetto, specialmente nelle donne con utero intatto.

Prevenzione dell'osteoporosi postmenopausale

Inizia la terapia con 0,025 mg al giorno applicati sulla pelle una volta alla settimana.

Applicazione del sistema transdermico di Lenzetto

Selezione del sito

• Il lato adesivo di Lenzetto deve essere posizionato su un'area pulita e asciutta dell'addome inferiore o del quadrante superiore della natica.
• Lenzetto non deve essere applicato al seno o vicino.
• I siti di applicazione devono essere ruotati, con un intervallo di almeno 1 settimana consentito tra le applicazioni allo stesso sito.
• L'area selezionata non deve essere grassa, danneggiata o irritata. La cintura dovrebbe essere evitata, poiché gli indumenti stretti possono eliminare il sistema transdermico.
• Anche l'applicazione alle aree in cui la seduta avrebbe rimosso Lenzetto dovrebbe essere evitata.

Applicazione

• Lenzetto deve essere applicato immediatamente dopo l'apertura della sacca e la rimozione della fodera protettiva.
• Lenzetto deve essere premuto saldamente in posizione con le dita per almeno 10 secondi, assicurandosi che vi sia un buon contatto, specialmente attorno ai bordi.
• Se il sistema si solleva, applicare una pressione per mantenere l'adesione.
• Nel caso in cui un sistema cada riapplicalo in una posizione diversa. Se il sistema non può essere riapplicato, è necessario applicare un nuovo sistema per il resto dell'intervallo di dosaggio di 7 giorni.
• È necessario indossare un solo sistema alla volta durante l'intervallo di dosaggio di 7 giorni.
• Nuoto, balneazione o utilizzo di una sauna durante l'utilizzo di Lenzetto non è stato studiato e queste attività possono ridurre l'adesione del sistema e la consegna di estradiolo.

Rimozione del sistema transdermico di Lenzetto

• La rimozione di Lenzetto deve essere eseguita con cura e lentamente per evitare irritazioni alla pelle.
• Se un adesivo rimane sulla pelle dopo la rimozione del sistema Lenzetto, lasciare asciugare l'area per 15 minuti. Quindi strofinare delicatamente l'area con una crema o una lozione a base di olio dovrebbe rimuovere il residuo adesivo.
• Le patch usate contengono ancora alcuni ormoni attivi. Ogni patch deve essere accuratamente piegata a metà in modo che si attacchi a se stessa prima di buttarla via.

Generalmente, quando gli estrogeni sono prescritti per una donna in postmenopausa con un utero, si deve anche considerare un progestinico per ridurre il rischio di cancro endometriale.

Una donna senza utero non ha bisogno di un progestinico. In alcuni casi, tuttavia, le donne isterectomizzate con una storia di endometriosi potrebbero aver bisogno di un progestinico.

L'uso di estrogeni da solo, o in combinazione con un progestinico, deve essere con la dose efficace più bassa e per la durata più breve coerente con gli obiettivi e i rischi del trattamento per la singola donna. Le donne in postmenopausa devono essere rivalutate periodicamente in modo clinicamente appropriato per determinare se il trattamento è ancora necessario.

Trattamento di sintomi vasomotori da moderati a gravi dovuti alla menopausa

Lenzetto deve essere applicato una volta al giorno sulla pelle della parte superiore della coscia destra o sinistra. La superficie di applicazione dovrebbe essere di circa 5 per 7 pollici (circa le dimensioni di due stampe di palme). L'intero contenuto di un pacchetto dose unitaria deve essere applicato ogni giorno. Per evitare potenziali irritazioni cutanee, Lenzetto deve essere applicato sulla parte superiore della coscia destra o sinistra in giorni alternati. Lenzetto non deve essere applicato su viso, seno o pelle irritata o dentro o intorno alla vagina. Dopo l'applicazione, il gel deve essere lasciato asciugare prima di condire. Il sito di applicazione non deve essere lavato entro 1 ora dall'applicazione di Lenzetto. Il contatto del gel con gli occhi dovrebbe essere evitato. Le mani devono essere lavate dopo l'applicazione.

Generalmente, le donne devono essere iniziate con un dosaggio di 0,25 grammi.

Lenzetto è controindicato nelle donne con una delle seguenti condizioni:

• Sanguinamento genitale anormale non diagnosticato
• Conosciuto, sospettato o storia di cancro al seno
• Neoplasia estrogen-dipendente nota o sospetta
• DVT attivo, PE o una storia di queste condizioni
• Malattia tromboembolica arteriosa attiva (ad esempio ictus e infarto miocardico) o una storia di queste condizioni
• Reazione anafilattica nota o angioedema con Lenzetto
• Insufficienza epatica o malattia note
• Proteina nota C, proteina S o deficit di antitrombina o altri disturbi trombofili noti
• Gravidanza nota o sospetta

Lenzetto non deve essere usato nelle donne con una delle seguenti condizioni:

• Sanguinamento genitale anormale non diagnosticato
• Conosciuto, sospettato o storia di cancro al seno
• Neoplasia estrogen-dipendente nota o sospetta
• DVT attivo, PE o storia di queste condizioni
• Malattia tromboembolica arteriosa attiva (ad esempio ictus e infarto miocardico) o una storia di queste condizioni
• Reazione anafilattica nota o angioedema a Lenzetto
• Insufficienza epatica o malattia note
• Proteina nota C, proteina S o deficit di antitrombina o altri disturbi trombofili noti
• Gravidanza nota o sospetta

AVVERTENZE

Incluso come parte del PRECAUZIONI sezione.

PRECAUZIONI

Disturbi cardiovascolari

Un aumentato rischio di ictus e TVP è stato riportato con la terapia con estrogeni. Un aumentato rischio di PE, DVT, ictus e MI è stato riportato con estrogeni più terapia con progestinici. Se si verifica o si sospetta uno di questi, gli estrogeni con o senza terapia con progestinico devono essere immediatamente interrotti.

Fattori di rischio per la malattia vascolare arteriosa (ad esempio ipertensione, diabete mellito, uso del tabacco, ipercolesterolemia e obesità) e / o tromboembolia venosa (TEV) (ad esempio storia personale o storia familiare di TEV, obesità e lupus eritematoso sistemico) dovrebbe essere gestito in modo appropriato.

Ictus

Nel sottostudio estrogeno-alone WHI, è stato riportato un aumento statisticamente significativo del rischio di ictus nelle donne di età compresa tra 50 e 79 anni che ricevono CE giornaliera (0,625 mg) -alone rispetto alle donne della stessa fascia di età che ricevono placebo (45 contro 33 per 10.000 donne-anno). L'aumento del rischio è stato dimostrato nell'anno 1 e ha persistito. In caso di ictus o sospetto, la terapia con estrogeni deve essere immediatamente interrotta.

Le analisi dei sottogruppi di donne di età compresa tra 50 e 59 anni non suggeriscono un aumento del rischio di ictus per le donne che ricevono CE (0,625 mg) -alone rispetto a quelle che ricevono placebo (18 contro 21 per 10.000 donne-anno).¹

Nell'estrogeno WHI più il substudio del progestinico, è stato riportato un aumento statisticamente significativo del rischio di ictus nelle donne dai 50 ai 79 anni che ricevono CE giornaliera (0,625 mg) più MPA (2,5 mg) rispetto alle donne della stessa fascia di età che ricevono placebo (33 contro 25 per 10.000 donne anni). L'aumento del rischio è stato dimostrato dopo il primo anno e ha persistito.¹ In caso di ictus o sospetto, l'estrogeno più la terapia con progestinico devono essere immediatamente interrotti.

Malattia coronarica

Nel sottostudio estrogeno-alone WHI, non è stato riportato alcun effetto complessivo sugli eventi di malattia coronarica (CHD) (definiti come IM non fatale, MI silenzioso o morte CHD) nelle donne che ricevono estrogeni-alone rispetto al placebo².

Le analisi dei sottogruppi di donne di età compresa tra 50 e 59 anni suggeriscono una riduzione statisticamente non significativa degli eventi CHD (CE [0,625 mg] -alone rispetto al placebo) nelle donne con meno di 10 anni dalla menopausa (8 contro 16 per 10.000 donne- anni).¹

Nell'estrogeno WHI più il substudio di progestinico, c'era un aumento del rischio statisticamente non significativo di eventi CHD riportati in donne che ricevevano CE giornaliera (0,625 mg) più MPA (2,5 mg) rispetto alle donne che ricevevano placebo (41 contro 34 per 10.000 donne-anno) .¹ Un aumento del rischio relativo è stato dimostrato nell'anno 1 e negli anni da 2 a 5 è stata segnalata una tendenza alla riduzione del rischio relativo.

Nelle donne in postmenopausa con malattie cardiache documentate (n = 2.763), in media 66,7 anni di età, in uno studio clinico controllato sulla prevenzione secondaria delle malattie cardiovascolari (Heart and Estrogen / Progestin Replacement Study [HERS]), trattamento con CE giornaliera (0,625 mg) più MPA (2,5 mg) non ha dimostrato alcun beneficio cardiovascolare. Durante un follow-up medio di 4,1 anni, il trattamento con CE più MPA non ha ridotto il tasso complessivo di eventi CHD nelle donne in postmenopausa con malattia coronarica accertata. Ci sono stati più eventi CHD nel gruppo trattato CE più MPA rispetto al gruppo placebo nell'anno 1, ma non negli anni successivi. Un totale di 2.321 donne del processo HERS originale hanno accettato di partecipare a un'estensione in aperto di HERS, HERS II. Il follow-up medio in HERS II è stato di altri 2,7 anni, per un totale di 6,8 anni complessivi. Le percentuali di eventi CHD erano comparabili tra le donne del gruppo CE plus MPA e del gruppo placebo in HERS, HERS II e complessivamente.

Tromboembolia venosa

Nel sottostudio WHI estrogeno-alone, il rischio di TEV (TVP e PE) è stato aumentato per le donne che ricevevano CE giornaliera (0,625 mg) -alone rispetto al placebo (30 contro 22 per 10.000 donne-anno), sebbene solo il rischio aumentato di DVT ha raggiunto un significato statistico (23 contro 15 per 10.0000000 donne-anno). L'aumento del rischio di TEV è stato dimostrato durante i primi 2 anni³ In caso di insorgenza o sospetto di un TEV, la terapia con estrogeni deve essere immediatamente interrotta.

Nell'estrogeno WHI più il substudio di progestinico, è stato riportato un tasso statisticamente significativo di TEV 2 volte maggiore nelle donne che ricevevano CE giornaliera (0,625 mg) più MPA (2,5 mg) rispetto alle donne che ricevevano placebo (35 contro 17 per 10.000 donne-anno). Sono stati inoltre dimostrati aumenti statisticamente significativi del rischio sia per la TVP (26 contro 13 per 10.000 donne-anno) sia per la PE (18 contro 8 per 10.000 donne-anno). L'aumento del rischio di TEV è stato dimostrato durante il primo anno e ha persistito⁴ Se si verifica o si sospetta un TEV, la terapia con estrogeni e progestinici deve essere immediatamente interrotta.

Se possibile, gli estrogeni devono essere sospesi almeno 4-6 settimane prima dell'intervento chirurgico del tipo associato ad un aumentato rischio di tromboembolia o durante periodi di immobilizzazione prolungata.

Neoplasie maligne

Cancro endometriale

È stato riportato un aumentato rischio di cancro endometriale con l'uso di terapia con estrogeni senza opposizione in una donna con utero. Il rischio di cancro endometriale riportato tra gli utenti di estrogeni non opposti è circa 2-12 volte maggiore rispetto ai non utenti e appare dipendente dalla durata del trattamento e dalla dose di estrogeni. La maggior parte degli studi non mostra alcun aumento significativo del rischio associato all'uso di estrogeni per meno di 1 anno. Il rischio maggiore appare associato all'uso prolungato, con rischi aumentati da 15 a 24 volte per 5-10 anni o più. È stato dimostrato che questo rischio persiste per almeno 8-15 anni dopo l'interruzione della terapia con estrogeni.

La sorveglianza clinica di tutte le donne che usano estrogeni-alone o estrogeni più la terapia con progestinici è importante. Adeguate misure diagnostiche, incluso il campionamento endometriale diretto o casuale quando indicato, devono essere intraprese per escludere la malignità nelle donne in postmenopausa con sanguinamento genitale anomalo persistente o ricorrente non diagnosticato.

Non ci sono prove che l'uso di estrogeni naturali comporti un profilo di rischio endometriale diverso rispetto agli estrogeni sintetici con dose equivalente di estrogeni. L'aggiunta di un progestinico alla terapia con estrogeni nelle donne in postmenopausa ha dimostrato di ridurre il rischio di iperplasia endometriale, che può essere un precursore del cancro endometriale.

Cancro al seno

La più importante sperimentazione clinica randomizzata che fornisce informazioni sul carcinoma mammario negli utenti autonomi di estrogeni è il sottostudio WHI del quotidiano CE (0,625 mg) -alone. Nel sottostudio estrogeno-alone WHI, dopo un follow-up medio di 7,1 anni, il CE-alone giornaliero non era associato ad un aumentato rischio di carcinoma mammario invasivo [rischio relativo (RR) 0,80]⁵.

La più importante sperimentazione clinica randomizzata che fornisce informazioni sul carcinoma mammario negli estrogeni più gli utenti del progestinico è il sottostudio WHI del CE quotidiano (0,625 mg) più MPA (2,5 mg). Dopo un follow-up medio di 5,6 anni, il sottostudio estrogeno più progestinico ha riportato un aumentato rischio di carcinoma mammario invasivo nelle donne che hanno assunto CE giornaliera più MPA

In questo sottostudio, il 26% delle donne ha riportato l'uso precedente della terapia con estrogeni-alone o estrogeni più progestinici. Il rischio relativo di carcinoma mammario invasivo era 1,24 e il rischio assoluto era 41 contro 33 casi per 10.000 donne-anno, per CE più MPA rispetto al placebo. Tra le donne che hanno riportato un precedente uso della terapia ormonale, il rischio relativo di carcinoma mammario invasivo era 1,86 e il rischio assoluto era 46 contro 25 casi per 10.000 donne-anno per CE più MPA rispetto al placebo. Tra le donne che non hanno riportato alcun uso precedente della terapia ormonale, il rischio relativo di carcinoma mammario invasivo era 1,09 e il rischio assoluto era 40 contro 36 casi per 10.000 donne-anno per CE più MPA rispetto al placebo. Nello stesso sottostudio, i tumori al seno invasivi erano più grandi, avevano maggiori probabilità di essere positivi al nodo e venivano diagnosticati in una fase più avanzata nel gruppo CE (0,625 mg) più MPA (2,5 mg) rispetto al gruppo placebo. La malattia metastatica era rara, senza alcuna differenza apparente tra i due gruppi. Altri fattori prognostici, come il sottotipo istologico, lo stato del recettore dei gradi e degli ormoni non differivano tra i gruppi⁶.

Coerentemente con lo studio clinico WHI, gli studi osservazionali hanno anche riportato un aumentato rischio di cancro al seno per la terapia con estrogeni più progestinici e un minor rischio aumentato per la terapia con estrogeni, dopo diversi anni di utilizzo. Il rischio è aumentato con la durata dell'uso e sembra tornare al basale per circa 5 anni dopo l'interruzione del trattamento (solo gli studi osservazionali hanno dati sostanziali sul rischio dopo l'arresto). Studi osservazionali suggeriscono anche che il rischio di cancro al seno era maggiore e divenne evidente in precedenza, con la terapia con estrogeni più progestinici rispetto alla terapia con estrogeni. Tuttavia, questi studi non hanno generalmente riscontrato variazioni significative nel rischio di cancro al seno tra diversi estrogeni più combinazioni di progestinici, dosi o vie di somministrazione.

È stato riportato che l'uso di estrogeni-alone e estrogeni più progestinico comporta un aumento delle mammografie anormali che richiedono un'ulteriore valutazione.

Tutte le donne devono ricevere esami del seno annuali da un operatore sanitario ed eseguire autoesami mensili del seno. Inoltre, gli esami mammografici devono essere programmati in base all'età del paziente, ai fattori di rischio e ai precedenti risultati della mammografia.

Cancro ovarico

L'estrogeno WHI più il sottostudio del progestinico ha riportato un aumento del rischio statisticamente non significativo di carcinoma ovarico. Dopo un follow-up medio di 5,6 anni, il rischio relativo di carcinoma ovarico per CE più MPA rispetto al placebo era 1,58 (IC al 95%, 0,77-3,24). Il rischio assoluto per CE più MPA rispetto al placebo era di 4 contro 3 casi per 10.000 donne-anno.⁷ Una meta-analisi di 17 studi epidemiologici prospettici e 35 retrospettivi ha scoperto che le donne che hanno usato la terapia ormonale per i sintomi della menopausa avevano un aumentato rischio di carcinoma ovarico. L'analisi primaria, usando confronti caso-controllo, includeva 12.110 casi di cancro dai 17 studi prospettici. I rischi relativi associati all'uso corrente della terapia ormonale erano 1,41 (intervallo di confidenza al 95% [CI] da 1,32 a 1,50); non vi era alcuna differenza nelle stime del rischio per durata dell'esposizione (meno di 5 anni [mediana di 3 anni] vs. maggiore di 5 anni [mediana di 10 anni] di utilizzo prima della diagnosi del cancro). Il rischio relativo associato all'uso combinato attuale e recente (uso interrotto entro 5 anni prima della diagnosi del cancro) era 1,37 (IC 95% da 1,27 a 1,48) e il rischio elevato era significativo sia per i prodotti di estrogeni che per quelli di estrogeni più progestinici. La durata esatta dell'uso della terapia ormonale associata ad un aumentato rischio di carcinoma ovarico, tuttavia, non è nota.

Probabile demenza

Nello studio accessorio WHIMS estrogeno-alone di WHI, una popolazione di 2.947 donne isterectomizzate di età compresa tra 65 e 79 anni è stata randomizzata al CE giornaliero (0,625 mg) -alone o placebo.

Dopo un follow-up medio di 5,2 anni, a 28 donne nel gruppo estrogeno-solo e 19 donne nel gruppo placebo è stata diagnosticata una probabile demenza. Il rischio relativo di probabile demenza per CE-alone rispetto al placebo era 1,49 (IC al 95 percento, 0,83-2,66). Il rischio assoluto di probabile demenza per CE-alone rispetto al placebo era di 37 contro 25 casi per 10.000 donne-anno⁸.

Nello studio accessorio WHIMS estrogeno più progestinico, una popolazione di 4.532 donne in postmenopausa di età compresa tra 65 e 79 anni è stata randomizzata a CE giornaliera (0,625 mg) più MPA (2,5 mg) o placebo. Dopo un follow-up medio di 4 anni, a 40 donne nel gruppo CE più MPA e 21 donne nel gruppo placebo è stata diagnosticata una probabile demenza. Il rischio relativo di probabile demenza per CE più MPA rispetto al placebo era 2,05 (IC al 95 percento, 1,21-3,48). Il rischio assoluto di probabile demenza per CE più MPA rispetto al placebo era di 45 contro 22 casi per 10.000 donne-anno⁸.

Quando i dati delle due popolazioni negli studi accessori WHIMS estrogeni-alone ed estrogeni più progestinici sono stati raggruppati come previsto nel protocollo WHIMS, il rischio relativo complessivo riportato per la probabile demenza era 1,76 (IC al 95%, 1,19-2,60). Poiché entrambi gli studi ausiliari sono stati condotti su donne di età compresa tra 65 e 79 anni, non è noto se questi risultati si applichino alle donne in postmenopausa più giovani⁸.

Malattia della cistifellea

È stato riportato un aumento da 2 a 4 volte del rischio di malattia della cistifellea che richiede un intervento chirurgico nelle donne in postmenopausa che ricevono estrogeni.

Ipercalcemia

La somministrazione di estrogeni può portare a grave ipercalcemia nelle donne con carcinoma mammario e metastasi ossee. Se si verifica ipercalcemia, l'uso del farmaco deve essere interrotto e devono essere prese le misure appropriate per ridurre il livello sierico di calcio.

Anomalie visive

Trombosi vascolare retinica è stata segnalata nelle donne in trattamento con estrogeni. Interrompere l'esame in attesa di trattamento in caso di improvvisa perdita parziale o completa della vista o di insorgenza improvvisa di proptosi, diplopia o emicrania. Se l'esame rivela papilledema o lesioni vascolari retiniche, gli estrogeni devono essere definitivamente sospesi.

Aggiunta di un progestinico quando una donna non ha avuto un'isterectomia

Gli studi sull'aggiunta di un progestinico per 10 o più giorni di un ciclo di somministrazione di estrogeni, o quotidianamente con estrogeni in un regime continuo, hanno riportato una ridotta incidenza di iperplasia endometriale rispetto a quanto sarebbe indotto dal solo trattamento con estrogeni. L'iperplasia endometriale può essere un precursore del cancro endometriale.

Vi sono, tuttavia, possibili rischi che possono essere associati all'uso di progestinici con estrogeni rispetto ai regimi soli estrogeni. Questi includono un aumentato rischio di cancro al seno.

Pressione sanguigna elevata

In un piccolo numero di casi clinici, aumenti sostanziali della pressione sanguigna sono stati attribuiti a reazioni idiosincratiche agli estrogeni. In uno studio clinico ampio, randomizzato, controllato con placebo, non è stato osservato un effetto generalizzato degli estrogeni sulla pressione sanguigna.

Ipertrigliceridemia

Nelle donne con ipertrigliceridemia preesistente, la terapia con estrogeni può essere associata ad aumenti dei trigliceridi plasmatici che portano alla pancreatite. Prendere in considerazione l'interruzione del trattamento in caso di pancreatite.

Insufficienza epatica e / o storia passata di ittero colestatico

Gli estrogeni possono essere scarsamente metabolizzati nelle donne con compromissione della funzionalità epatica. Per le donne con una storia di ittero colestatico associato all'uso passato di estrogeni o alla gravidanza, si deve usare cautela e, in caso di recidiva, i farmaci devono essere sospesi.

Ipotiroidismo

La somministrazione di estrogeni porta ad un aumento dei livelli di globulina legante la tiroide (TBG). Le donne con normale funzione tiroidea possono compensare l'aumento del TBG producendo più ormone tiroideo, mantenendo così concentrazioni sieriche di T4 e T3 libere nell'intervallo normale. Le donne dipendenti dalla terapia sostitutiva dell'ormone tiroideo che ricevono anche estrogeni possono richiedere dosi aumentate della terapia sostitutiva della tiroide. Queste donne dovrebbero avere la loro funzione tiroidea monitorata per mantenere i loro livelli di ormone tiroideo liberi in un intervallo accettabile.

Conservazione fluida

Gli estrogeni possono causare un certo grado di ritenzione idrica. Le donne con condizioni che potrebbero essere influenzate da questo fattore, come una compromissione cardiaca o renale, giustificano un'attenta osservazione quando viene prescritto l'estrogeno solo.

Ipocalcemia

La terapia con estrogeni deve essere usata con cautela nelle donne con ipoparatiroidismo poiché può verificarsi ipocalcemia indotta da estrogeni.

Esacerbazione dell'endometriosi

Sono stati segnalati alcuni casi di trasformazione maligna di impianti endometriali residui in donne trattate post-isterectomia con terapia estrogen-alone. Per le donne note per avere endometriosi residua post-isterectomia, si deve prendere in considerazione l'aggiunta di progestinico.

Angioedema ereditario

Gli estrogeni esogeni possono esacerbare i sintomi dell'angioedema nelle donne con angioedema ereditario.

Esacerbazione di altre condizioni

La terapia con estrogeni può causare esacerbazione di asma, diabete mellito, epilessia, emicrania, porfiria, lupus eritematoso sistemico ed emangiomi epatici e deve essere usata con cautela nelle donne con queste condizioni.

Test di laboratorio

I livelli sierici di ormone follicolo-stimolante (FSH) ed estradiolo non hanno dimostrato di essere utili nella gestione dei sintomi vasomotori da moderati a gravi e dei sintomi da moderati a gravi di atrofia vulvare e vaginale.

Interazioni di test farmacologici

Tempo accelerato di protrombina, tempo parziale di tromboplastina, e tempo di aggregazione piastrinica; aumento della conta piastrinica; aumento dei fattori II, VII antigene, VIII antigene, VIII attività coagulante, IX, X, XII, Complesso VII-X, Complesso II-VII-X, e beta-tromboglobulina; diminuzione dei livelli di antifattore Xa e antitrombina III, ridotta attività dell'antitrombina III; aumento dei livelli di attività del fibrinogeno e del fibrinogeno; aumento dell'antigene plasminogeno e attività.

Aumento dei livelli di TBG che portano ad un aumento dell'ormone tiroideo totale circolante, misurato mediante iodio legato alle proteine (PBI), livelli di T4 (per colonna o radioimmunotest) o livelli di T3 mediante radioimmunotest. L'assorbimento di resina T3 è diminuito, riflettendo l'elevato TBG. Le concentrazioni di T4 e T3 libere sono inalterate. Le donne in terapia sostitutiva della tiroide possono richiedere dosi più elevate di ormone tiroideo.

Altre proteine leganti possono essere elevate nel siero, ad esempio globulina legante i corticosteroidi (CBG), globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG), portando ad un aumento dei corticosteroidi circolanti totali e degli steroidi sessuali, rispettivamente. Le concentrazioni di ormoni liberi, come testosterone ed estradiolo, possono essere ridotte. Altre proteine plasmatiche possono essere aumentate (substrato di angiotensinogeno / renina, alfa-l-antitripsina, ceruloplasmina).

Lipoproteina ad alta densità al plasma aumentata (HDL) e HDL₂ concentrazioni di subfrazione del colesterolo, riduzione della concentrazione di colesterolo lipoproteico a bassa densità (LDL) e aumento dei livelli di trigliceridi.

Compromissione della tolleranza al glucosio.

Informazioni sulla consulenza del paziente

Vedere Etichettatura del paziente approvata dalla FDA (INFORMAZIONI PAZIENTI e Istruzioni per l'uso)

Sanguinamento vaginale

Informare le donne in postmenopausa dell'importanza di segnalare al più presto sanguinamento vaginale al proprio medico.

Possibili reazioni avverse gravi con terapia con estrogeni soli

Informare le donne in postmenopausa di possibili gravi reazioni avverse della terapia con estrogeni-aloni, inclusi disturbi cardiovascolari, neoplasie maligne e probabile demenza.

Possibili reazioni avverse meno gravi ma comuni con terapia con estrogeni soli

Informare le donne in postmenopausa di possibili reazioni avverse meno gravi ma comuni della terapia con estrogeni-aloni come mal di testa, dolore al seno e tenerezza, nausea e vomito.

Tossicologia non clinica

Cancerogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità

La somministrazione continua a lungo termine di estrogeni naturali e sintetici in alcune specie animali aumenta la frequenza di carcinomi del seno, dell'utero, della cervice, della vagina, del testicolo e del fegato.

Utilizzare in popolazioni specifiche

Gravidanza

Lenzetto non deve essere usato durante la gravidanza. Sembra esserci un rischio ridotto o nullo di difetti alla nascita nei bambini nati da donne che hanno usato estrogeni e progestinici come contraccettivi orali inavvertitamente durante la gravidanza precoce.

Madri infermieristiche

Lenzetto non deve essere usato durante l'allattamento. È stato dimostrato che la somministrazione di estrogeni alle donne che allattano riduce la quantità e la qualità del latte materno. Quantità rilevabili di estrogeni sono state identificate nel latte materno delle donne in terapia con estrogeni. Si deve usare cautela quando il sistema transdermico di Lenzetto viene somministrato a una donna che allatta.

Uso pediatrico

Lenzetto non è indicato nei bambini. Non sono stati condotti studi clinici nella popolazione pediatrica.

Uso geriatrico

Non ci sono stati un numero sufficiente di donne geriatriche coinvolte in studi clinici che utilizzano Lenzetto per determinare se le persone di età superiore ai 65 anni differiscono dai soggetti più giovani nella loro risposta a Lenzetto.

Gli studi sull'iniziativa sanitaria delle donne

Nel sottostudio estrogeno-alone WHI (licentrico CE [0,625 mg] -alone rispetto al placebo), c'era un rischio relativo più elevato di ictus nelle donne di età superiore ai 65 anni.

Nell'estrogeno WHI più il substudio di progestinico (CE giornaliero [0,625 mg] più MPA [2,5 mg] rispetto al placebo), c'era un rischio relativo più elevato di ictus non fatale e carcinoma mammario invasivo nelle donne di età superiore ai 65 anni.

Lo studio sulla memoria dell'iniziativa sanitaria femminile

Negli studi accessori WHIMS su donne in postmenopausa di età compresa tra 65 e 79 anni, vi era un aumentato rischio di sviluppare probabile demenza nelle donne che ricevevano estrogeni-alone o estrogeni più progestinici rispetto al placebo.

Poiché entrambi gli studi ausiliari sono stati condotti su donne di età compresa tra 65 e 79 anni, non è noto se questi risultati si applichino alle donne in postmenopausa più giovani⁸.

Insufficienza renale

Nelle donne in postmenopausa con malattia renale allo stadio terminale (ESRD) in trattamento con emodialisi di mantenimento, i livelli sierici totali di estradiolo sono più alti rispetto ai soggetti normali al basale e dopo dosi orali di estradiolo. Pertanto, le dosi convenzionali di estradiolo transdermico utilizzate in soggetti con normale funzionalità renale possono essere eccessive per le donne in postmenopausa con ESRD in trattamento di emodialisi di mantenimento.

Insufficienza epatica

Gli estrogeni possono essere scarsamente metabolizzati in pazienti con compromissione della funzionalità epatica e devono essere somministrati con cautela.

RIFERIMENTI

1. Rossouw JE, et al. Terapia ormonale postmenopausale e rischio di malattie cardiovascolari per età e anni dalla menopausa. GIAMA. 2007; 297: 1465-1477.

2. Hsia J, et al. Estrogeni equini coniugati e malattia coronarica. Arch Int Med. 2006; 166: 357-365.

3. Curb JD, et al. Trombosi venosa ed estrogeni equini coniugati nelle donne senza utero. Arch Int Med. 2006; 166: 772-780.

4. Cushman M, et al. Estrogen Plus Progestin e rischio di trombosi venosa. GIAMA. 2004; 292: 1573-1580.

5. Stefanick ML, et al. Effetti degli estrogeni equini coniugati sul cancro al seno e la screening mammografica nelle donne in postmenopausa con isterectomia. GIAMA. 2006; 295: 1647-1657.

6. Chlebowski RT, et al. Influenza del progestinico Plus di estrogeni sul cancro al seno e la mammografia nelle donne in postmenopausa sane. GIAMA. 2003; 289: 3234-3253.

7. Anderson GL, et al. Effetti di Estrogen Plus Progestin su tumori ginecologici e procedure diagnostiche associate. GIAMA. 2003; 290: 1739-1748.

8. Shumaker SA, et al. Estrogeni equini coniugati e incidenza di probabile demenza e lieve compromissione cognitiva nelle donne in postmenopausa. GIAMA. 2004; 291: 2947-2958.

AVVERTENZE

Incluso come parte del PRECAUZIONI sezione.

PRECAUZIONI

Disturbi cardiovascolari

Un aumentato rischio di ictus e TVP è stato riportato con la terapia con estrogeni. Un aumentato rischio di PE, DVT, ictus e MI è stato riportato con estrogeni più terapia con progestinici.

Se si verifica o si sospetta uno di questi, gli estrogeni con o senza terapia con progestinico devono essere immediatamente interrotti.

Fattori di rischio per la malattia vascolare arteriosa (ad esempio ipertensione, diabete mellito, uso del tabacco, ipercolesterolemia e obesità) e / o tromboembolia venosa (TEV) (ad esempio storia personale o storia familiare di TEV, obesità e lupus eritematoso sistemico) dovrebbe essere gestito in modo appropriato.

Ictus

Nel sottostudio estrogeno-alone WHI, è stato riportato un aumento statisticamente significativo del rischio di ictus nelle donne di età compresa tra 50 e 79 anni che ricevono CE giornaliera (0,625 mg) -alone rispetto alle donne della stessa fascia di età che ricevono placebo (45 contro 33 per 10.000 donne-anno). L'aumento del rischio è stato dimostrato nell'anno 1 e ha persistito. In caso di ictus o sospetto, la terapia con estrogeni deve essere immediatamente interrotta.

Le analisi dei sottogruppi di donne di età compresa tra 50 e 59 anni non suggeriscono un aumento del rischio di ictus per le donne che ricevono CE (0,625 mg) da sole rispetto a quelle che ricevono placebo (18 contro 21 per 10.000 donne-anno).¹

Nell'estrogeno WHI più il substudio di progestinico, è stato riportato un aumento statisticamente significativo del rischio di ictus nelle donne di età compresa tra 50 e 79 anni che ricevono CE giornaliera (0,625 mg) più MPA (2,5 mg) rispetto alle donne della stessa fascia di età che ricevono placebo (33 contro 25 per 10.000 donne-anno). L'aumento del rischio è stato dimostrato dopo il primo anno e ha persistito.¹ In caso di ictus o sospetto, l'estrogeno più la terapia con progestinico devono essere immediatamente interrotti.

Malattia coronarica

Nel sottostudio estrogeno-alone WHI, non è stato riportato alcun effetto complessivo sugli eventi di malattia coronarica (CHD) (definiti come IM non fatale, MI silenzioso o morte CHD) nelle donne che ricevono estrogeni-alone rispetto al placebo².

Le analisi dei sottogruppi di donne dai 50 ai 59 anni suggeriscono una riduzione statisticamente non significativa degli eventi CHD (CE [0,625 mg] da solo rispetto al placebo) nelle donne con meno di 10 anni dalla menopausa (8 contro 16 per 10.000 donne-anno).¹

Nell'estrogeno WHI più il substudio di progestinico, c'era un aumento del rischio statisticamente non significativo di eventi CHD riportati in donne che ricevevano CE giornaliera (0,625 mg) più MPA (2,5 mg) rispetto alle donne che ricevevano placebo (41 contro 34 per 10.000 donne-anno) .¹ Un aumento del rischio relativo è stato dimostrato nell'anno 1 e negli anni da 2 a 5 è stata segnalata una tendenza alla riduzione del rischio relativo.

Nelle donne in postmenopausa con malattie cardiache documentate (n = 2.763, in media 66,7 anni di età), in uno studio clinico controllato sulla prevenzione secondaria delle malattie cardiovascolari (Heart and Estrogen / Progestin Replacement Study [HERS]), trattamento con CE giornaliera (0,625 mg) più MPA (2,5 mg) non ha dimostrato alcun beneficio cardiovascolare. Durante un follow-up medio di 4,1 anni, il trattamento con CE più MPA non ha ridotto il tasso complessivo di eventi CHD nelle donne in postmenopausa con malattia coronarica accertata. Ci sono stati più eventi CHD nel gruppo trattato CE più MPA rispetto al gruppo placebo nell'anno 1, ma non negli anni successivi. Duemilatrecentoventuno (2.321) donne del processo HERS originale hanno accettato di partecipare a un'estensione in aperto di HERS, HERS II. Il follow-up medio in HERS II è stato di altri 2,7 anni, per un totale di 6,8 anni complessivi. Le percentuali di eventi CHD erano comparabili tra le donne del gruppo CE plus MPA e del gruppo placebo in HERS, HERS II e complessivamente.

Tromboembolia venosa

Nel sottostudio WHI estrogeno-alone, il rischio di TEV (TVP e PE) è stato aumentato per le donne che ricevevano CE giornaliera (0,625 mg) -alone rispetto al placebo (30 contro 22 per 10.000 donne-anno), sebbene solo il rischio aumentato di DVT ha raggiunto un significato statistico (23 contro 15 per 10.0000000 donne-anno). L'aumento del rischio di TEV è stato dimostrato durante i primi 2 anni³ In caso di insorgenza o sospetto di un TEV, la terapia con estrogeni deve essere immediatamente interrotta.

Nell'estrogeno WHI più il substudio di progestinico, è stato riportato un tasso statisticamente significativo di TEV 2 volte maggiore nelle donne che ricevevano CE giornaliera (0,625 mg) più MPA (2,5 mg) rispetto alle donne che ricevevano placebo (35 contro 17 per 10.000 donne-anno). Sono stati inoltre dimostrati aumenti statisticamente significativi del rischio sia per la TVP (26 contro 13 per 10.000 donne-anno) sia per la PE (18 contro 8 per 10.000 donne-anno). L'aumento del rischio di TEV è stato dimostrato durante il primo anno e ha persistito⁴ Se si verifica o si sospetta un TEV, la terapia con estrogeni e progestinici deve essere immediatamente interrotta.

Se possibile, gli estrogeni devono essere sospesi almeno 4-6 settimane prima dell'intervento chirurgico del tipo associato ad un aumentato rischio di tromboembolia o durante periodi di immobilizzazione prolungata.

Neoplasie maligne

Cancro endometriale

È stato riportato un aumentato rischio di cancro endometriale con l'uso di terapia con estrogeni senza opposizione in una donna con utero. Il rischio di cancro endometriale riportato tra gli utenti di estrogeni non opposti è circa 2-12 volte maggiore rispetto ai non utenti e appare dipendente dalla durata del trattamento e dalla dose di estrogeni. La maggior parte degli studi non mostra alcun aumento significativo del rischio associato all'uso di estrogeni per meno di 1 anno. Il rischio maggiore appare associato all'uso prolungato, con un aumentato rischio da 15 a 24 volte per 5-10 anni o più e questo rischio ha dimostrato di persistere per almeno 8-15 anni dopo l'interruzione della terapia con estrogeni.

La sorveglianza clinica di tutte le donne che usano estrogeni-alone o estrogeni più la terapia con progestinici è importante. Adeguate misure diagnostiche, incluso il campionamento endometriale diretto o casuale quando indicato, devono essere intraprese per escludere la malignità nelle donne in postmenopausa con sanguinamento genitale anomalo persistente o ricorrente non diagnosticato. Non ci sono prove che l'uso di estrogeni naturali comporti un profilo di rischio endometriale diverso rispetto agli estrogeni sintetici con dose equivalente di estrogeni. L'aggiunta di un progestinico alla terapia con estrogeni postmenopausali ha dimostrato di ridurre il rischio di iperplasia endometriale, che può essere un precursore del cancro endometriale.

Cancro al seno

La più importante sperimentazione clinica randomizzata che fornisce informazioni sul carcinoma mammario negli utenti autonomi di estrogeni è il sottostudio WHI del quotidiano CE (0,625 mg) -alone. Nel sottostudio estrogeno-alone WHI, dopo un follow-up medio di 7,1 anni, il CE-alone giornaliero non era associato ad un aumentato rischio di carcinoma mammario invasivo [rischio relativo (RR) 0,80]⁵.

La più importante sperimentazione clinica randomizzata che fornisce informazioni sul carcinoma mammario negli estrogeni più gli utenti del progestinico è il sottostudio WHI del CE quotidiano (0,625 mg) più MPA (2,5 mg). Dopo un follow-up medio di 5,6 anni, il sottostudio estrogeno più progestinico ha riportato un aumentato rischio di carcinoma mammario invasivo nelle donne che hanno assunto CE giornaliera più MPA. In questo sottostudio, il 26% delle donne ha riportato l'uso precedente della terapia con estrogeni o estrogeni più progestinici. Il rischio relativo di carcinoma mammario invasivo era 1,24 e il rischio assoluto era 41 contro 33 casi per 10.000 donne-anno, per CE più MPA rispetto al placebo. Tra le donne che hanno riportato un precedente uso della terapia ormonale, il rischio relativo di carcinoma mammario invasivo era 1,86 e il rischio assoluto era 46 contro 25 casi per 10.000 donne-anno, per CE più MPA rispetto al placebo. Tra le donne che non hanno riportato alcun uso precedente della terapia ormonale, il rischio relativo di carcinoma mammario invasivo era 1,09 e il rischio assoluto era 40 contro 36 casi per 10.000 donne-anno per CE più MPA rispetto al placebo. Nello stesso sottostudio, i tumori al seno invasivi erano più grandi, avevano maggiori probabilità di essere positivi al nodo e venivano diagnosticati in una fase più avanzata nel gruppo CE (0,625 mg) più MPA (2,5 mg) rispetto al gruppo placebo. La malattia metastatica era rara, senza alcuna differenza apparente tra i due gruppi. Altri fattori prognostici come il sottotipo istologico, lo stato del recettore dei gradi e degli ormoni non differivano tra i gruppi⁶.

Coerentemente con lo studio clinico WHI, gli studi osservazionali hanno anche riportato un aumentato rischio di cancro al seno per la terapia con estrogeni più progestinici e un minor rischio aumentato per la terapia con estrogeni, dopo diversi anni di utilizzo. Il rischio è aumentato con la durata dell'uso e sembra tornare al basale per circa 5 anni dopo l'interruzione del trattamento (solo gli studi osservazionali hanno dati sostanziali sul rischio dopo l'arresto). Studi osservazionali suggeriscono anche che il rischio di cancro al seno era maggiore e divenne evidente in precedenza, con la terapia con estrogeni più progestinici rispetto alla terapia con estrogeni. Tuttavia, questi studi non hanno generalmente riscontrato variazioni significative nel rischio di cancro al seno tra diversi estrogeni più combinazioni di progestinici, dosi o vie di somministrazione.

È stato riportato che l'uso di estrogeni-alone e estrogeni più progestinico comporta un aumento delle mammografie anormali che richiedono un'ulteriore valutazione.

Tutte le donne devono ricevere esami del seno annuali da un operatore sanitario ed eseguire autoesami mensili del seno. Inoltre, gli esami mammografici devono essere programmati in base all'età del paziente, ai fattori di rischio e ai precedenti risultati della mammografia.

Cancro ovarico

L'estrogeno WHI più il sottostudio del progestinico ha riportato un aumento del rischio statisticamente non significativo di carcinoma ovarico. Dopo un follow-up medio di 5,6 anni, il rischio relativo di carcinoma ovarico per CE più MPA rispetto al placebo era 1,58 [IC al 95%, 0,77–3,24]. Il rischio assoluto per CE più MPA rispetto al placebo era di 4 contro 3 casi per 10.000 donne-anno.⁷

Una meta-analisi di 17 studi epidemiologici prospettici e 35 retrospettivi ha scoperto che le donne che hanno usato la terapia ormonale per i sintomi della menopausa avevano un aumentato rischio di carcinoma ovarico. L'analisi primaria, usando confronti caso-controllo, includeva 12.110 casi di cancro dai 17 studi prospettici. I rischi relativi associati all'uso corrente della terapia ormonale erano 1,41 (intervallo di confidenza al 95% [CI] da 1,32 a 1,50); non vi era alcuna differenza nelle stime del rischio per durata dell'esposizione (meno di 5 anni [mediana di 3 anni] rispetto a. maggiore di 5 anni [mediana di 10 anni] di utilizzo prima della diagnosi del cancro). Il rischio relativo associato all'uso combinato attuale e recente (uso interrotto entro 5 anni prima della diagnosi del cancro) era 1,37 (IC 95% 1,271,48) e il rischio elevato era significativo sia per i prodotti di estrogeni che per quelli di estrogeni più progestinici. La durata esatta dell'uso della terapia ormonale associata ad un aumentato rischio di carcinoma ovarico, tuttavia, non è nota.

Probabile demenza

Nello studio accessorio WHIMS estrogeno-alone di WHI, una popolazione di 2.947 donne isterectomizzate di età compresa tra 65 e 79 anni è stata randomizzata al CE giornaliero (0,625 mg) -alone o placebo.

Dopo un follow-up medio di 5,2 anni, a 28 donne nel gruppo estrogeno-solo e 19 donne nel gruppo placebo è stata diagnosticata una probabile demenza. Il rischio relativo di probabile demenza per CE-alone rispetto al placebo era 1,49 (IC al 95 percento, 0,83–2,66). Il rischio assoluto di probabile demenza per CE-alone rispetto al placebo era di 37 contro 25 casi per 10.000 donne-anno⁸.

Nello studio accessorio WHIMS estrogeno più progestinico, una popolazione di 4.532 donne in postmenopausa di età compresa tra 65 e 79 anni è stata randomizzata a CE giornaliera (0,625 mg) più MPA (2,5 mg) o placebo. Dopo un follow-up medio di 4 anni, a 40 donne nel gruppo CE più MPA e 21 donne nel gruppo placebo è stata diagnosticata una probabile demenza. Il rischio relativo di probabile demenza per CE più MPA rispetto al placebo era 2,05 (IC al 95 percento, 1,21–3,48). Il rischio assoluto di probabile demenza per CE più MPA rispetto al placebo era di 45 contro 22 casi per 10.000 donne-anno⁸.

Quando i dati delle due popolazioni negli studi accessori WHIMS estrogeni-alone ed estrogeni più progestinici sono stati raggruppati come previsto nel protocollo WHIMS, il rischio relativo complessivo riportato per la probabile demenza era 1,76 (IC al 95%, 1,19–2,60). Poiché entrambi gli studi ausiliari sono stati condotti su donne di età compresa tra 65 e 79 anni, non è noto se questi risultati si applichino alle donne in postmenopausa più giovani⁸.

Malattia della cistifellea

È stato riportato un aumento da 2 a 4 volte del rischio di malattia della cistifellea che richiede un intervento chirurgico nelle donne in postmenopausa che ricevono estrogeni.

Ipercalcemia

La somministrazione di estrogeni può portare a grave ipercalcemia nelle donne con carcinoma mammario e metastasi ossee. Se si verifica ipercalcemia, l'uso del farmaco deve essere interrotto e devono essere prese le misure appropriate per ridurre il livello sierico di calcio.

Anomalie visive

Trombosi vascolare retinica è stata segnalata in pazienti in trattamento con estrogeni. Interrompere l'esame in attesa di trattamento in caso di improvvisa perdita parziale o completa della vista o di insorgenza improvvisa di proptosi, diplopia o emicrania. Se l'esame rivela papilledema o lesioni vascolari retiniche, gli estrogeni devono essere definitivamente sospesi.

Aggiunta di un progestinico quando una donna non ha avuto un'isterectomia

Gli studi sull'aggiunta di un progestinico per 10 o più giorni di un ciclo di somministrazione di estrogeni, o quotidianamente con estrogeni in un regime continuo, hanno riportato una ridotta incidenza di iperplasia endometriale rispetto a quanto sarebbe indotto dal solo trattamento con estrogeni. L'iperplasia endometriale può essere un precursore del cancro endometriale.

Vi sono, tuttavia, possibili rischi che possono essere associati all'uso di progestinici con estrogeni rispetto ai regimi soli estrogeni. Questi includono un aumentato rischio di cancro al seno.

Pressione sanguigna elevata

In un piccolo numero di casi clinici, aumenti sostanziali della pressione sanguigna sono stati attribuiti a reazioni idiosincratiche agli estrogeni. In uno studio clinico ampio, randomizzato, controllato con placebo, non è stato osservato un effetto generalizzato degli estrogeni sulla pressione sanguigna.

Ipertrigliceridemia

Nelle donne con ipertrigliceridemia preesistente, la terapia con estrogeni può essere associata ad aumenti dei trigliceridi plasmatici che portano alla pancreatite. Prendere in considerazione l'interruzione del trattamento in caso di pancreatite.

Insufficienza epatica e / o storia passata di ittero colestatico

Gli estrogeni possono essere scarsamente metabolizzati in pazienti con compromissione della funzionalità epatica. Per le donne con una storia di ittero colestatico associato all'uso passato di estrogeni o alla gravidanza, si deve usare cautela e, in caso di recidiva, i farmaci devono essere sospesi.

Ipotiroidismo

La somministrazione di estrogeni porta ad un aumento dei livelli di globulina legante la tiroide (TBG). Le donne con normale funzione tiroidea possono compensare l'aumento del TBG producendo più ormone tiroideo, mantenendo così concentrazioni sieriche di T4 e T3 libere nell'intervallo normale. Le donne dipendenti dalla terapia sostitutiva dell'ormone tiroideo che ricevono anche estrogeni possono richiedere dosi aumentate della terapia sostitutiva della tiroide. Queste donne dovrebbero avere la loro funzione tiroidea monitorata per mantenere i loro livelli di ormone tiroideo liberi in un intervallo accettabile.

Conservazione fluida

Gli estrogeni possono causare un certo grado di ritenzione idrica. Le donne con condizioni che potrebbero essere influenzate da questo fattore, come una compromissione cardiaca o renale, giustificano un'attenta osservazione quando viene prescritto l'estrogeno solo.

Ipocalcemia

La terapia con estrogeni deve essere usata con cautela nelle donne con ipoparatiroidismo poiché può verificarsi ipocalcemia indotta da estrogeni.

Esacerbazione dell'endometriosi

Sono stati segnalati alcuni casi di trasformazione maligna di impianti endometriali residui in donne trattate post-isterectomia con terapia estrogen-alone. Per le donne note per avere endometriosi residua post-isterectomia, si deve prendere in considerazione l'aggiunta di progestinico.

Angioedema ereditario

Gli estrogeni esogeni possono esacerbare i sintomi dell'angioedema nelle donne con angioedema ereditario.

Esacerbazione di altre condizioni

La terapia con estrogeni può causare esacerbazione di asma, diabete mellito, epilessia, emicrania, porfiria, lupus eritematoso sistemico ed emangiomi epatici e deve essere usata con cautela nelle donne con queste condizioni.

Fotosensibilità / Photoallergy

Gli effetti dell'esposizione diretta al sole nei siti di applicazione di Lenzetto non sono stati valutati negli studi clinici.

Applicazione di soluzioni per la protezione solare e per gli argomenti

Gli studi condotti utilizzando altri prodotti approvati per il gel di estrogeni topici hanno dimostrato che i filtri solari hanno il potenziale per modificare l'esposizione sistemica dei gel di estrogeni applicati localmente.

L'effetto dei filtri solari e di altre lozioni topiche sull'esposizione sistemica di Lenzetto non è stato valutato negli studi clinici.

Infiammabilità dei gel a base di alcol

I gel a base di alcol sono infiammabili. Evitare il fuoco, la fiamma o il fumo fino a quando il gel non si è asciugato. L'occlusione dell'area in cui il prodotto farmaceutico topico viene applicato con indumenti o altre barriere non è raccomandata fino a quando il gel non viene completamente asciugato.

Potenziale trasferimento di estradiolo ed effetti del lavaggio

Esiste un potenziale di trasferimento di droga da un individuo all'altro a seguito del contatto fisico dei siti di applicazione di Lenzetto. In uno studio per valutare la trasferibilità ai maschi dai loro contatti femminili, c'era una certa elevazione dei livelli di estradiolo rispetto al basale nei soggetti maschi; tuttavia, il grado di trasferibilità in questo studio era inconcludente. Si consiglia ai pazienti di evitare il contatto con la pelle con altri soggetti fino a quando il gel non è completamente essiccato. Il sito di applicazione deve essere coperto (vestito) dopo l'essiccazione.

Lavare il sito di applicazione con acqua e sapone 1 ora dopo l'applicazione ha comportato una riduzione dal 30 al 38 percento dell'esposizione totale media di 24 ore all'estradiolo. Pertanto, i pazienti devono astenersi dal lavare il sito di applicazione per almeno un'ora dopo l'applicazione.

Test di laboratorio

I livelli sierici di ormone follicolo-stimolante (FSH) ed estradiolo non hanno dimostrato di essere utili nella gestione dei sintomi vasomotori da moderati a gravi.

Interazioni di test farmacologici

Tempo accelerato di protrombina, tempo parziale di tromboplastina, e tempo di aggregazione piastrinica; aumento della conta piastrinica; aumento dei fattori II, VII antigene, VIII antigene, VIII attività coagulante, IX, X, XII, Complesso VII-X, Complesso II-VII-X, e beta-tromboglobulina; diminuzione dei livelli di anti-fattore Xa e antitrombina III, ridotta attività dell'antitrombina III; aumento dei livelli di attività del fibrinogeno e del fibrinogeno; aumento dell'antigene plasminogeno e attività.

Aumento dei livelli di globulina legante la tiroide (TBG) che porta ad un aumento dei livelli di ormone tiroideo totale circolante, misurati mediante iodio legato alle proteine (PBI), livelli di T4 (per colonna o radioimmunote) o livelli di T3 mediante radioimmunotest. L'assorbimento di resina T3 è diminuito, riflettendo l'elevato TBG. Le concentrazioni di T4 e T3 libere sono inalterate. Le donne in terapia sostitutiva della tiroide possono richiedere dosi più elevate di ormone tiroideo.

Altre proteine leganti possono essere elevate nel siero, ad esempio globulina legante i corticosteroidi (CBG), globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG), portando ad un aumento dei corticosteroidi circolanti totali e degli steroidi sessuali, rispettivamente. Le concentrazioni di ormoni liberi, come testosterone ed estradiolo, possono essere ridotte. Altre proteine plasmatiche possono essere aumentate (substrato di angiotensinogeno / renina, alfa-lantitripsina, ceruloplasmina).

Aumento delle concentrazioni plasmatiche di subfrazione di lipoproteine ad alta densità (HDL) e HDL2, riduzione della concentrazione di colesterolo a bassa densità (LDL), aumento dei livelli di trigliceridi.

Compromissione della tolleranza al glucosio.

Informazioni sulla consulenza del paziente

Vedere Etichettatura del paziente approvata dalla FDA.

Sanguinamento vaginale

Informare le donne in postmenopausa dell'importanza di segnalare al più presto sanguinamento vaginale al proprio medico.

Possibili reazioni avverse gravi con terapia con estrogeni soli

Informare le donne in postmenopausa di possibili gravi reazioni avverse della terapia con estrogeni, inclusi disturbi cardiovascolari, neoplasie maligne e probabile demenza.

Possibili reazioni avverse meno gravi ma più comuni con terapia con estrogeni soli

Informare le donne in postmenopausa di possibili reazioni avverse meno gravi ma comuni della terapia con estrogeni-aloni come mal di testa, dolore al seno e tenerezza, nausea e vomito.

Istruzioni per l'uso

• Lenzetto deve essere applicato una volta al giorno, ogni giorno alla stessa ora
• Applicare Lenzetto su pelle pulita, asciutta e ininterrotta (senza tagli o graffi). Se fai un bagno o una doccia, assicurati di applicare il Lenzetto dopo che la pelle è asciutta. Il sito di applicazione deve essere completamente asciutto prima di vestirsi o nuotare
• Applicare Lenzetto sulla parte superiore della coscia sinistra o destra. Cambia ogni giorno tra la parte superiore della coscia sinistra e destra per aiutare a prevenire l'irritazione della pelle

DA APPLICARE :

Passaggio 1: Lavarsi e asciugare accuratamente le mani.

Passaggio 2: Siediti in una posizione comoda.

Passaggio 3: Tagliare o strappare il pacchetto Lenzetto come mostrato nella Figura A .

Figura A

Passaggio 4 : Usando il pollice e l'indice, spremere l'intero contenuto della confezione sulla pelle della parte superiore della coscia, come mostrato nella Figura B

Figura B

Passaggio 5: Spalmare delicatamente il gel in uno strato sottile sulla parte superiore della coscia su un'area di circa 5 per 7 pollici o due stampe del palmo come mostrato nella Figura C. Non è necessario massaggiare o strofinare a Lenzetto.

Figura C

Passaggio 6: Lascia asciugare completamente il gel prima di condire.

Passaggio 7: Smaltire il pacchetto Lenzetto vuoto nel cestino.

Passaggio 8 : Lavarsi le mani con acqua e sapone subito dopo l'applicazione di Lenzetto per rimuovere l'eventuale gel rimanente e ridurre la possibilità di trasferire Lenzetto ad altre persone.

Tossicologia non clinica

Cancerogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità

La somministrazione continua a lungo termine di estrogeni naturali e sintetici in alcune specie animali aumenta la frequenza di carcinomi del seno, dell'utero, della cervice, della vagina, del testicolo e del fegato.

Utilizzare in popolazioni specifiche

Gravidanza

Lenzetto non deve essere usato durante la gravidanza. Sembra esserci un rischio ridotto o nullo di difetti alla nascita nei bambini nati da donne che hanno usato estrogeni e progestinici come contraccettivo orale inavvertitamente durante la gravidanza precoce.

Madri infermieristiche

Lenzetto non deve essere usato durante l'allattamento. È stato dimostrato che la somministrazione di estrogeni alle donne che allattano riduce la quantità e la qualità del latte materno. Quantità rilevabili di estrogeni sono state identificate nel latte materno delle donne in terapia con estrogeni. Si deve usare cautela quando Lenzetto viene somministrato a una donna che allatta.

Uso pediatrico

Lenzetto non è indicato nei bambini. Non sono stati condotti studi clinici nella popolazione pediatrica.

Uso geriatrico

Non ci sono stati un numero sufficiente di donne geriatriche coinvolte in studi che utilizzano Lenzetto per determinare se le persone di età superiore ai 65 anni differiscono dalle materie più giovani nella loro risposta a Lenzetto.

Gli studi sull'iniziativa per la salute delle donne

Nel sottostudio estrogeno-alone WHI (licentrico CE [0,625 mg] -alone rispetto al placebo), c'era un rischio relativo più elevato di ictus nelle donne di età superiore ai 65 anni.

Nell'estrogeno WHI più il substudio di progestinico (CE giornaliero [0,625 mg] più MPA [2,5 mg] rispetto al placebo), c'era un rischio relativo più elevato di ictus non fatale e carcinoma mammario invasivo nelle donne di età superiore ai 65 anni.

Lo studio sulla memoria dell'iniziativa per la salute delle donne

Negli studi accessori WHIMS su donne in postmenopausa di età compresa tra 65 e 79 anni, vi era un aumentato rischio di sviluppare probabile demenza nelle donne che ricevevano estrogeni-alone o estrogeni più progestinici rispetto al placebo.

Poiché entrambi gli studi ausiliari sono stati condotti su donne di età compresa tra 65 e 79 anni, non è noto se questi risultati si applichino alle donne in postmenopausa più giovani⁸.

Insufficienza renale

L'effetto dell'insufficienza renale sulla farmacocinetica di Lenzetto non è stato studiato.

Insufficienza epatica

L'effetto della compromissione epatica sulla farmacocinetica di Lenzetto non è stato studiato.

RIFERIMENTI

1. Rossouw JE, et al. Terapia ormonale postmenopausale e rischio di malattie cardiovascolari per età e anni dalla menopausa. JAMA.2007; 297: 1465–1477.

2. Hsia J, et al. Estrogeni equini coniugati e malattia coronarica. Arch Int Med. 2006; 166: 357-365.

3. Curb JD, et al. Trombosi venosa ed estrogeni equini coniugati nelle donne senza utero. Arch Int Med. 2006; 166: 772-780.

4. Cushman M, et al. Estrogen Plus Progestin e rischio di trombosi venosa. GIAMA. 2004; 292: 1573-1580.

5. Stefanick ML, et al. Effetti degli estrogeni equini coniugati sul cancro al seno e la screening mammografica nelle donne in postmenopausa con isterectomia. GIAMA. 2006; 295: 1647–1657.

6. Chlebowski RT, et al. Influenza del progestinico Plus di estrogeni sul cancro al seno e la mammografia nelle donne in postmenopausa sane. GIAMA. 2003; 289: 3234–3253.

7. Anderson GL, et al. Effetti di Estrogen Plus Progestin su tumori ginecologici e procedure diagnostiche associate. GIAMA. 2003; 290: 1739–1748.

8. Shumaker SA, et al. Estrogeni equini coniugati e incidenza di probabile demenza e lieve compromissione cognitiva nelle donne in postmenopausa. GIAMA. 2004; 291: 2947-2958.

Le seguenti reazioni avverse gravi sono discusse altrove nell'etichettatura :

• Disturbi cardiovascolari
• Neoplasie maligne

Esperienza di studi clinici

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni molto diverse, i tassi di reazione avversa osservati negli studi clinici su un farmaco non possono essere confrontati direttamente con i tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica.

I dati descritti di seguito riflettono i dati aggregati di 5 studi clinici su Lenzetto. Un totale di 614 donne sono state esposte a Lenzetto per 3 mesi (193 donne a 0,025 mg al giorno, 201 donne a 0,05 mg al giorno, 194 donne a 0,1 mg al giorno) in studi randomizzati in doppio cieco di efficacia clinica rispetto al placebo e rispetto al comparatore attivo. Tutte le donne erano in postmenopausa, avevano un livello sierico di estradiolo inferiore a 20 pg / mL e un minimo di cinque vampate di calore da moderate a gravi a settimana o un minimo di 15 vampate di calore a settimana di qualsiasi gravità al basale. In questa tabella sono incluse altre 25 donne isterectomizzate postmenopausali esposte a Lenzetto 0,025 mg al giorno per 6-24 mesi (N = 16 a 24 mesi) in uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo su Lenzetto per la prevenzione dell'osteoporosi.

Tabella 1: Reazioni avverse emergenti dal trattamento riportate con una frequenza ≥ 5% e più frequente nelle donne che ricevono Lenzetto

Esperienza post-marketing

Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l'uso post-approvazione del sistema transdermico di Lenzetto. Poiché queste reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione al farmaco.

Sistema genito-urinario

Cambiamenti nel modello di sanguinamento, dolore pelvico

Seni

Cancro al seno, dolore al seno, tenerezza al seno

Cardiovascolare

Cambiamenti nella pressione sanguigna, palpitazioni, vampate di calore

Gastrointestinale

Vomito, dolore addominale, distensione addominale, nausea

Pelle

Alopecia, iperidrosi, sudorazioni notturne, orticaria, eruzione cutanea

Occhi

Disturbi visivi, intolleranza alle lenti a contatto

Sistema nervoso centrale

Depressione, emicrania, parestesia, vertigini, ansia, irritabilità, sbalzi d'umore, nervosismo, insonnia, mal di testa

Varie

Affaticamento, sintomi in menopausa, aumento di peso, reazione nel sito di applicazione, reazioni anafilattiche

Le seguenti reazioni avverse gravi sono discusse altrove nell'etichettatura :

• Disturbi cardiovascolari.
• Neoplasie maligne.

Esperienza di studi clinici

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni molto diverse, i tassi di reazione avversa osservati negli studi clinici su un farmaco non possono essere confrontati direttamente con i tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica.

Lenzetto è stato studiato a dosi di 0,25, 0,5 e 1,0 grammi al giorno in uno studio di 12 settimane in doppio cieco, controllato con placebo, che ha incluso un totale di 495 donne in postmenopausa (86,5 per cento caucasiche). Gli eventi avversi verificatisi ad un tasso superiore al 5% in uno qualsiasi dei gruppi di trattamento sono riassunti nella Tabella 1.

Tabella 1: Nuber (%) di soggetti con reazioni avverse comuni * in uno studio controllato con placebo di 12 settimane di Lenzetto

In uno studio di Lenzetto di 12 settimane controllato con placebo, sono state osservate reazioni nel sito di applicazione in <1% dei soggetti.

Esperienza post-marketing

Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l'uso post-approvazione di Lenzetto. Poiché queste reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione al farmaco.

Sistema genito-urinario

Amenorrea, dismenorrea, cisti ovarica, secrezione vaginale

Seni

Ginecomastia

Cardiovascolare

Palpitazioni, extrasistoli ventricolari

Gastrointestinale

Flatulenza

Pelle

Eruzione cutanea pruriginosa, orticaria

Occhi

Occlusione venosa retinica

Sistema nervoso centrale

Tremore

Varie

Artralgia, eruzione cutanea nel sito di applicazione, astenia, disagio toracico, affaticamento, sensazione anormale, aumento della frequenza cardiaca, insonnia, malessere, spasmi muscolari, dolore alle estremità, aumento del peso

Ulteriori reazioni avverse post-marketing sono state riportate in pazienti in terapia ormonale.

Il sovradosaggio di estrogeni può causare nausea, vomito, dolorabilità mammaria, dolore addominale, sonnolenza e affaticamento e sanguinamento da sospensione nelle donne. Il trattamento del sovradosaggio consiste nell'interruzione della terapia con Lenzetto con l'istituzione di cure sintomatiche appropriate.

Il sovradosaggio di estrogeni può causare nausea e vomito, dolorabilità mammaria, dolore addominale, sonnolenza e affaticamento e possono verificarsi sanguinamenti da sospensione nelle donne. Il trattamento del sovradosaggio consiste nell'interruzione della terapia con Lenzetto con l'istituzione di cure sintomatiche appropriate.

Non ci sono dati farmacodinamici per Lenzetto.

Attualmente, non ci sono dati farmacodinamici noti per Lenzetto.

Assorbimento

La somministrazione transdermica di Lenzetto produce concentrazioni sieriche medie di estradiolo paragonabili a quelle prodotte dalle donne in premenopausa nella fase follicolare precoce del ciclo ovulatorio. La farmacocinetica dell'estradiolo in seguito all'applicazione del sistema transdermico di Lenzetto è stata studiata in 197 donne in postmenopausa sane in sei studi. In cinque studi, il sistema transdermico di Lenzetto è stato applicato all'addome e in un sesto studio è stata confrontata l'applicazione ai glutei e all'addome.

Il sistema di erogazione transdermica di Lenzetto rilascia continuamente estradiolo che viene trasportato attraverso la pelle intatta portando a livelli circolanti sostenuti di estradiolo durante un periodo di trattamento di 7 giorni. La disponibilità sistemica di estradiolo dopo somministrazione transdermica è circa 20 volte superiore a quella dopo somministrazione orale. Questa differenza è dovuta all'assenza del metabolismo di primo passaggio quando l'estradiolo è somministrato per via transdermica.

In uno studio di biodisponibilità, il Lenzetto 6,5 cm² è stato studiato con il Lenzetto 12,5 cm² come riferimento. I livelli medi di estradiolo nel siero delle due dimensioni sono mostrati nella Figura 1.

Figura 1: Concentrazioni medie di siero 17β -estradiolo rispetto al profilo temporale in seguito all'applicazione di un sistema transdermico di 6,5 cm² e all'applicazione di un sistema transdermico di Lenzetto di 12,5 cm²

La proporzionalità della dose è stata dimostrata per il sistema transdermico Lenzetto 6,5 cm² rispetto al sistema transdermico Lenzetto 12,5 cm² in uno studio crossover di 2 settimane con un periodo di lavaggio di 1 settimana tra i due sistemi transdermici in 24 donne in postmenopausa.

La proporzionalità della dose è stata dimostrata anche per il sistema transdermico di Lenzetto (12,5 cm² e 25 cm²) in uno studio di 1 settimana condotto su 54 donne in postmenopausa. I livelli medi di stato stazionario (Cavg) dell'estradiolo durante l'applicazione di Lenzetto 25 cm² e 12,5 cm² sull'addome erano rispettivamente di circa 80 e 40 pg / mL.

In uno studio di 3 settimane su più applicazioni in 24 donne in postmenopausa, il sistema transdermico Lenzetto di 25 cm² ha prodotto concentrazioni medie di picco di estradiolo (Cmax) di circa 100 pg / mL. Valori trogoli alla fine di ciascun intervallo di usura (Cmin) erano circa 35 pg / mL. Ogni settimana venivano osservate curve sieriche quasi identiche, indicando un accumulo scarso o nullo di estradiolo nel corpo. I livelli di picco e minimo dell'estrone sierico erano rispettivamente di 60 e 40 pg / mL.

In uno studio a dose singola, randomizzato, crossover condotto per confrontare l'effetto del sito di applicazione, 38 donne in postmenopausa indossavano un unico sistema transdermico Lenzetto 25 cm² per 1 settimana sull'addome e sui glutei. I profili di concentrazione sierica di estradiolo sono mostrati nella Figura 2. I valori di Cmax e Cavg erano, rispettivamente, più alti del 25 percento e del 17 percento con l'applicazione del gluteo rispetto all'applicazione dell'addome.

Figura 2: Concentrazioni sieriche di estradiolo medie osservate (± SE) per un'applicazione di una settimana del sistema transdermico di Lenzetto (25 cm²) ad addome e glutei di 38 donne in postmenopausa

La tabella 2 fornisce un riepilogo dei parametri farmacocinetici di estradiolo determinati durante la valutazione del sistema transdermico di Lenzetto.

Tabella 2: Riepilogo farmacocinetico (valori medi di estradiolo)

La deviazione standard relativa di ciascun parametro farmacocinetico dopo l'applicazione all'addome è stata in media del 50 percento, il che è indicativo della notevole variabilità intersoggettiva associata alla consegna di farmaci transdermici. La deviazione standard relativa di ciascun parametro farmacocinetico dopo l'applicazione sul gluteo era inferiore a quella dopo l'applicazione sull'addome (ad esempio, per Cmax 39 percento contro 62 percento e per Cavg 35 percento contro 48 percento).

Distribuzione

La distribuzione di estrogeni esogeni è simile a quella degli estrogeni endogeni. Gli estrogeni sono ampiamente distribuiti nel corpo e si trovano generalmente in concentrazioni più elevate negli organi bersaglio dell'ormone sessuale. Gli estrogeni circolano nel sangue in gran parte legato a SHBG e albumina.

Metabolismo

Gli estrogeni esogeni vengono metabolizzati allo stesso modo degli estrogeni endogeni. Gli estrogeni circolanti esistono in un equilibrio dinamico di interconversioni metaboliche. Queste trasformazioni avvengono principalmente nel fegato. L'estradiolo viene convertito in modo reversibile in estrone ed entrambi possono essere convertiti in estriolo, che è un importante metabolita urinario. Gli estrogeni subiscono anche ricircolo enteroepatico attraverso coniugazione di solfato e glucuronide nel fegato, secrezione biliare di coniugati nell'intestino e idrolisi nell'intestino seguita da riassorbimento. Nelle donne in postmenopausa, esiste una percentuale significativa di estrogeni circolanti come coniugati solfati, in particolare estrone solfato, che funge da serbatoio circolante per la formazione di estrogeni più attivi.

Escrezione

Estradiolo, estrone ed estriolo vengono escreti nelle urine insieme a coniugati glucuronidici e solfati.

Adesione

Uno studio in aperto sui potenziali di adesione dei sistemi transdermici placebo che corrispondono alle dimensioni di 6,5 cm² e 12,5 cm² di Lenzetto è stato condotto su 112 donne sane dai 45 ai 75 anni. Ogni donna ha applicato entrambi i sistemi transdermici settimanalmente, sull'addome esterno superiore, per 3 settimane consecutive. Va notato che l'addome inferiore e il quadrante superiore del gluteo sono i siti di applicazione approvati per Lenzetto.

La valutazione dell'adesione è stata effettuata visivamente nei giorni 2, 4, 5, 6, 7 di ogni settimana di usura del sistema transdermico. Sono state condotte in totale 1.654 osservazioni di adesione per 333 sistemi transdermici di ciascuna dimensione.

Di queste osservazioni, circa il 90 percento non ha mostrato sostanzialmente alcun sollevamento per i sistemi transdermici di 6,5 cm² e 12,5 cm². Del numero totale di sistemi transdermici applicati, circa il 5% ha mostrato un distacco completo per ogni dimensione. I potenziali di adesione delle dimensioni di 18,75 cm² e 25 cm² dei sistemi transdermici (0,075 mg al giorno e 0,1 mg al giorno) non sono stati studiati.

Assorbimento

L'estradiolo si diffonde attraverso la pelle intatta e nella circolazione sistemica mediante un processo di assorbimento passivo, con la diffusione attraverso lo strato corneo come fattore di limitazione della velocità.

In uno studio di 14 giorni, Fase 1, a dosi multiple, Lenzetto ha dimostrato una farmacocinetica estradiolaria lineare e approssimativamente proporzionale alla dose allo stato stazionario sia per AUC0-24 che per Cmax dopo una somministrazione giornaliera sulla pelle della parte superiore destra o sinistra coscia (Tabella 2).

Tabella 2: Parametri farmacocinetici medi (% CV) per estradiolo (non corretto per il basale) il giorno 14 dopo dosi giornaliere multiple di Lenzetto 0,1%

La concentrazione sierica di estradiolo allo stato stazionario si ottiene entro il giorno 12 dopo l'applicazione giornaliera di Lenzetto sulla pelle della parte superiore della coscia. I livelli medi di estradiolo sierico (SD) dopo una dose giornaliera al giorno 14 sono mostrati nella Figura 1.

Figura 1: Concentrazioni medie (SD) di estradiolo sierico (valori non corretti per il basale) il giorno 14 dopo dosi giornaliere multiple di Lenzetto 0,1%

L'effetto dei filtri solari e di altre lozioni topiche sull'esposizione sistemica di Lenzetto non è stato valutato. Gli studi condotti utilizzando prodotti topici approvati con gel di estrogeni hanno dimostrato che i filtri solari hanno il potenziale per modificare l'esposizione sistemica dei gel di estrogeni applicati localmente.

Distribuzione

La distribuzione di estrogeni esogeni è simile a quella degli estrogeni endogeni. Gli estrogeni sono ampiamente distribuiti nel corpo e si trovano generalmente in concentrazioni più elevate negli organi bersaglio dell'ormone sessuale. Gli estrogeni circolano nel sangue in gran parte legato a SHBG e albumina.

Metabolismo

Gli estrogeni esogeni vengono metabolizzati allo stesso modo degli estrogeni endogeni. Gli estrogeni circolanti esistono in un equilibrio dinamico di interconversioni metaboliche. Queste trasformazioni avvengono principalmente nel fegato. L'estradiolo viene convertito in modo reversibile in estrone ed entrambi possono essere convertiti in estriolo, che è un importante metabolita urinario. Gli estrogeni subiscono anche ricircolo enteroepatico attraverso coniugazione di solfato e glucuronide nel fegato, secrezione biliare di coniugati nell'intestino e idrolisi nell'intestino seguita da riassorbimento. Nelle donne in postmenopausa, esiste una percentuale significativa di estrogeni circolanti come coniugati solfati, in particolare estrone solfato, che funge da serbatoio circolante per la formazione di estrogeni più attivi.

L'estradiolo di Lenzetto evita il metabolismo di primo passaggio e fornisce rapporti estradiolo-estrone allo stato stazionario nell'intervallo da 0,42 a 0,65.

Escrezione

Estradiolo, estrone ed estriolo vengono escreti nelle urine insieme a coniugati glucuronidici e solfati. L'emivita terminale apparente per l'estradiolo era di circa 10 ore dopo la somministrazione di Lenzetto.

Utilizzare in popolazioni specifiche

Non sono stati condotti studi di farmacocinetica in popolazioni specifiche, compresi pazienti con insufficienza renale o epatica.

Potenziale trasferimento di estradiolo

L'effetto del trasferimento di estradiolo è stato valutato in donne in postmenopausa sane che hanno applicato localmente 1,0 g di Lenzetto (dose singola) su una coscia. Una e 8 ore dopo l'applicazione del gel, si sono impegnati in un contatto diretto tra le cosce e il braccio con un partner per 15 minuti. Mentre nei soggetti maschi è stata osservata una certa elevazione dei livelli di estradiolo rispetto al basale, il grado di trasferibilità in questo studio era inconcludente.

Effetti del lavaggio

L'effetto del lavaggio del sito di applicazione sui livelli della superficie della pelle e sulle concentrazioni sieriche di estradiolo è stato determinato in 16 donne in postmenopausa sane dopo l'applicazione di 1,0 g di Lenzetto in un'area di 200 cm² sulla coscia. Lavare il sito di applicazione con acqua e sapone 1 ora dopo l'applicazione ha rimosso tutte le quantità rilevabili di estradiolo dalla superficie della pelle e ha comportato una riduzione dal 30 al 38 percento dell'esposizione totale media di 24 ore all'estradiolo.