Climen

Trattamento dei sintomi vasomotori da moderati a gravi dovuti alla menopausa

Trattamento di sintomi da moderati a gravi di atrofia vulvare e vaginale a causa della menopausa

Limitazione di utilizzo

Quando si prescrive esclusivamente per il trattamento di sintesi da moderati a gravi di atrofia vulvare e vaginale dovuta alla menopausa, devono essere considerati prodotti vaginali argomenti.

Trattamento dell'ipoestrogenismo dovuto a ipogonadismo, castrazione o insufficienza ovarica primaria

Prevenzione dell'osteoporosi postmenopausale

Limitazione di utilizzo

Quando si prescrive esclusivamente per la prevenzione dell'osteoporosi postmenopausale, la terapia deve essere presa in considerazione solo per le donne a rischio significativo di osteoporosi e il farmaco non estrogeno deve essere attentamente considerato.

Trattamento dei sintomi vasomotori da moderati a gravi dovuti alla menopausa

Generalmente, quando l'estrogeno è prescritto per una donna in postmenopausa con un utero, un progestinico dovrebbe anche essere considerato per ridurre il rischio di cancro endometriale. Una donna senza utero non ha bisogno di un progestinico. In alcuni casi, tuttavia, le donne isterectomizzate con una storia di endometriosi potrebbero aver bisogno di un progestinico.

L'uso di estrogeno-da solo, o congiuntamente ad un progestinico, dovrebbe essere con la dose efficace più bassa e per la durata di scarsità coerente con gli obiettivi ed i rischi del trattamento per la singola donna. Le donne in postmenopausa devono essere rivalutate periodicamente come clinicamente appropriato per determinare se il trattamento è ancora necessario.

Trattamento dei sintomi vasomotori da moderati a gravi dovuti alla menopausa

Iniziare la terapia con 0,025 mg al giorno applicati sulla pelle una volta alla settimana. La terapia deve essere iniziata alla dose efficace più bassa e alla durata più breve in linea con gli obiettivi del trattamento. I tentativi di ridurre o interrompere il farmaco devono essere effettuati a intervalli di 3-6 mesi.

Trattamento di sintomi da moderati a gravi di atrofia vulvare e vaginale a causa della menopausa

Iniziare la terapia con 0,025 mg al giorno applicati sulla pelle una volta alla settimana. La terapia deve essere iniziata alla dose efficace più bassa e alla durata più breve in linea con gli obiettivi del trattamento. I tentativi di ridurre o interrompere il farmaco devono essere effettuati a intervalli di 3-6 mesi.

Trattamento dell'ipoestrogenismo dovuto a ipogonadismo, castrazione o insufficienza ovarica primaria

Iniziare la terapia con 0,025 mg al giorno applicati sulla pelle una volta alla settimana. La dose deve essere aggiunta secondo necessità per controllare i sintomi. Le risposte cliniche (sollievo dei sintomi) alla dose efficace più bassa dovrebbero essere la guida per stabilizzare la somministrazione del sistema transdermico Climen, specialmente nelle donne con un utero intatto.

Prevenzione dell'osteoporosi postmenopausale

Iniziare la terapia con 0,025 mg al giorno applicati sulla pelle una volta alla settimana.

Applicazione del sistema transdermico Climen

Selezione del sito

• Il lato adesivo di Climen deve essere posizionato su un'area pulita e asciutta dell'addome inferiore o del quadrante superiore del gluteo.
• Climen non deve essere applicato o vicino al seno.
• I siti di applicazione devono essere ruotati, con un intervallo di almeno 1 settimana consentito tra le applicazioni allo stesso sito.
• L'area selezionata non deve essere grassa, danneggiata o irritata. La linea di cintura deve essere evitata, poiché gli utenti stretti possono sfruttare il sistema transdermico.
• L'applicazione alle aree in cui la seduta sloggierebbe Climen dovrebbe anche essere evitata.

Applicazione

• Climen deve essere applicato immediatamente dopo aver aperto la sacca e rimosso il rivestimento protettivo.
• Climen deve essere premuto saldare in posizione con le dita per almeno 10 secondi, assicurandosi che ci sia un buon contatto, appositamente intorno ai bordi.
• Se il sistema si solleva, applicare una pressione per mantenere l'adesione.
• Nel caso in cui un sistema dovesse cadere applicarlo in una posizione diversa. Se il sistema non può essere riapplicato, deve essere applicato un nuovo sistema per il resto dell'intervallo di amministrazione di 7 giorni.
• Un solo sistema deve essere indotto alla volta durante l'intervallo di 7 giorni di amministrazione.
• Nuotare, fare il bagno o usare una sauna durante l'uso di Climen non è stato studiato e queste attività possono ridurre l'adesione del sistema e la somministrazione di estradiolo.

Rimozione del sistema transdermico Climen

• La rimozione di Climen deve essere eseguita con attenzione e lentamente per evitare irritazioni della pelle.
• Se l'adesivo rimane sulla pelle dopo la rimozione del sistema Climen, lasciare asciugare l'area per 15 minuti. Quindi strofinare delicatamente l'area con una crema o una lozione a base di olio per rimuovere il residuo adesivo.
• I cerotti usati contengono ancora alcuni ormoni attivi. Ogni cerotto deve essere accuratamente piegato a metà in modo che si attacchi a se stesso prima di gettarlo via.

Generalmente, quando l'estrogeno è prescritto per una donna in postmenopausa con un utero, un progestinico dovrebbe anche essere considerato per ridurre il rischio di cancro endometriale.

Una donna senza utero non ha bisogno di un progestinico. In alcuni casi, tuttavia, le donne isterectomizzate con una storia di endometriosi potrebbero aver bisogno di un progestinico.

L'uso di estrogeno-da solo, o congiuntamente ad un progestinico, dovrebbe essere con la dose efficace più bassa e per la durata di scarsità coerente con gli obiettivi ed i rischi del trattamento per la singola donna. Le donne in postmenopausa devono essere rivalutate periodicamente come clinicamente appropriato per determinare se il trattamento è ancora necessario.

Trattamento dei sintomi vasomotori da moderati a gravi dovuti alla menopausa

Climen deve essere applicato una volta al giorno sulla pelle della coscia destra o sinistra. La superficie di applicazione dovrebbe essere di circa 5 per 7 pollici (circa la dimensione di due stampe di palma). L'intero contenuto di una confezione monodose deve essere applicato ogni giorno. Per evitare potenziali irritazioni cutanee, Climen deve essere applicato sulla coscia destra o sinistra in giorni alternati. Climen non deve essere applicato sul viso, sul seno o sulla pelle irritata o all'interno o intorno alla vagina. Dopo l'applicazione, il gel deve essere lasciato asciugare prima di vestirsi. Il sito di applicazione non deve essere lavato entro 1 ora dall'applicazione di Climen. Il contatto del gel con gli occhi deve essere evitato. Le mani devono essere lavate dopo l'applicazione

Generalmente, le donne dovrebbero essere iniziate alla forza di dosaggio di 0,25 grammi.

Climen è controindicato nelle donne con una delle seguenti condizioni:

• Sanguinamento genitale anale non diagnostico
• Nota, sospetta o anamnesi di cancro al seno
• Neoplasia estrogeno-dipendente nota o sospetta
• TVP attiva, EP, o una storia di queste condizioni
• Malattia tromboembolica arteriosa attiva (ad esempio, ictus e infarto miocardico) o anamnesi di queste condizioni
• Reazione anafilattica nota o angioedema con Climen
• Insufficienza epatica nota o malattia
• Nota proteina C, proteina S, o deficit di antitrombina, o altri disturbi trombofili noti
• Gravidanza nota o sospetta

Climen non deve essere usato in donne con una qualsiasi delle seguenti condizioni:

• Sanguinamento genitale anale non diagnostico
• Nota, sospetta o anamnesi di cancro al seno
• Neoplasia estrogeno-dipendente nota o sospetta
• TVP attiva, EP o anamnesi di queste condizioni
• Malattia tromboembolica arteriosa attiva (ad esempio, ictus e infarto miocardico) o anamnesi di queste condizioni
• Nota reazione anafilattica o angioedema alla menopausa
• Insufficienza epatica nota o malattia
• Nota proteina C, proteina S, o deficit di antitrombina, o altri disturbi trombofili noti
• Gravidanza nota o sospetta

AVVISO

Incluso come parte del PRECAUZIONE sezione.

PRECAUZIONE

Patologie cardiovascolari

Un rischio aumentato di colpo e TVP è stato riferito con la terapia estrogeno-da solo. Con la terapia con estrogeni e progestinici è stato riportato un aumento del rischio di EP, TVP, ictus e infarto miocardico. Se uno qualsiasi di questi si verificano o essere sospesi, estrogeni con o senza la terapia progestinica deve essere interrotto immediatamente.

I fattori di rischio per la malattia vascolare arteriosa (ad esempio, ipertensione, diabete lavori, uso di tabacco, ipercolesterolemia e obesità) e/o di tromboembolia venosa (TEV) (ad esempio, storia personale o storia familiare di TEV, obesità e il lupus eritematoso sistemico) devono essere gestiti in modo appropriato.

Colpo

Nello studio WHI in monoterapia con estrogeni, è stato riportato un aumento statisticamente significativo del rischio di ictus nelle donne di età compresa tra 50 e 79 anni che ricevevano CE giornaliera (0,625 mg) - da solo rispetto alle donne dello stesso gruppo di età che ricevevano placebo (45 contro il 33 per 10.000 donne-anni). L 'aumento del rischio è stato dimostrato nell' anno 1 e persisteva. Se si verifica o si sospetta un ictus, la terapia con estrogeni da soli deve essere interrotta immediatamente.

Le analisi di sottogruppi di donne di età compresa tra 50 e 59 anni non suggeriscono un aumento del rischio di ictus per quelle donne che ricevono CE (0,625 mg)-da sole rispetto a quelle che ricevono placebo (18 contro 21 per 10.000 donne-anni).¹

Nello studio WHI estrogeno più progestinico, è stato riportato un aumento statisticamente significativo del rischio di ictus nelle donne di età compresa tra 50 e 79 anni che ricevevano CE giornaliera (0,625 mg) più MPA (2,5 mg) rispetto alle donne dello stesso gruppo di età che ricevevano placebo (33 contro il 25 per 10.000 donne anni). L'aumento del rischio è stato dimostrato dopo il primo anno e persistente.¹ Se si verifica o si sospetta un ictus, la terapia con estrogeni e progestinici deve essere interrotta immediatamente.

Malattia coronarica

Nello studio WHI estrogeno-da solo, non è stato riportato alcun effetto complessivo sugli eventi di malattia coronarica (CHD) (definiti venire infarto miocardico non fatale, infarto miocardico silenzioso o morte di CHD) in donne che ricevevano solo estrogeni rispetto al placebo².

Le analisi di sottogruppi di donne di età compresa tra 50 e 59 anni suggeriscono una riduzione statisticamente non significativa degli eventi di CHD (CE [0,625 mg]-da solo rispetto al placebo) nelle donne con meno di 10 anni dalla menopausa (8 contro 16 ogni 10.000 donne-anni).¹

Nello studio WHI estrogeno più progestinico, è stato riportato un aumento statistico non significativo del rischio di eventi di CHD nelle donne che ricevevano CE gazzetta (0,625 mg) più MPA (2,5 mg) rispetto alle donne che ricevevano placebo (41 versus 34 per 10.000 donne-anno).¹ Un aumento del rischio relativo è stato dimostrato nell'anno 1 e una tendenza alla diminuzione del rischio relativo è stata segnalata negli anni da 2 a 5.

Nelle donne in postmenopausa con cardiopatia documentata (n = 2.763), media 66.7 anni di età, in uno studio clinico controllato di prevenzione secondaria delle malattie cardiovascolari (Studio di sostituzione del cuore e degli estrogeni/progestinici [HERS]), trattamento con CE giornaliera (0.625 mg) più MPA (2.5 mg) non ha dimostrato alcun beneficio cardiovascolare. Durante un follow-up medio di 4.1 anni, il trattamento con CE più MPA non ha ridotto il tasso complessivo di eventi di CHD in donne in postmenopausa con malattia coronarica stabilita. Ci sono stati più eventi di CHD nel gruppo trattato con CE più MPA rispetto al gruppo placebo nell'anno 1, ma non negli anni successivi. Un totale di 2.321 donne del processo originale HERS hanno accettato di partecipare a un'esposizione in etichetta aperta di HERS, HERS II. Il follow-up medio in HERS II è stato un ulteriore 2.7 anni, per un totale di 6.8 anni complessi. I tassi di eventi di CHD erano comparabili tra le donne nel gruppo CE più MPA e nel gruppo placebo in HERS, HERS II e nel complesso

Tromboembolia venosa

Nello studio WHI in monoterapia con estrogeni, il rischio di TEV (TVP ed EP) è aumentato per le donne che ricevevano CE giornaliera (0,625 mg) rispetto al placebo (30 contro il 22 per 10.000 donne-anni), sebbene solo l aumento del rischio di TVP abbia raggiunto la significatività statistica (23 contro il 15 per 10.000 donne-anni). L'aumento del rischio di TEV è stato dimostrato durante i primi 2 anni³. In caso di emergenza o sospensione di TEV, la terapia con estrogeni da soli deve essere interrotta immediatamente.

Nello studio WHI estrogeno più progestinico, è stato riportato un tasso statistico significativo di TEV 2 volte superiore nelle donne che ricevevano CE gazzetta (0,625 mg) più MPA (2,5 mg) rispetto alle donne che ricevevano placebo (35 versus 17 per 10.000 donne-anno). Sono stati inoltre dimostrati aumenti statistici significativi del rischio sia per la TVP (26 versus 13 per 10.000 donne-anno) che per la EP (18 versus 8 per 10.000 donne-anno). L'aumento del rischio di TEV è stato dimostrato durante il primo anno e persisteva⁴. Se si verifica o si sospetta una TEV, la terapia con estrogeni e progestinici deve essere interrotta immediatamente.

Se possibile, gli estrogeni devono essere interrotti almeno 4-6 settimane prima dell'intervento chirurgico del tipo associato ad un aumentato rischio di tromboembolia o durante periodi di immobilizzazione prolungata.

Neoplasie maligne

Cancro endometriale

Un rischio aumentato di cancro dell'endometro è stato riferito con l'uso della terapia incontrastata dell'estrogeno in una donna con un utero. Il rischio segnalato del cancro dell'endometrio fra gli utenti incontri dell'estrogeno è circa 2-12 volte più grande che in nonusers ed appare dipendente dalla durata del trattamento e dalla dose dell'estrogeno. La maggior parte degli studi non mostra un aumento significativo del rischio associato all'uso di estrogeni per meno di 1 anno. Il rischio maggiore sembra associato all'uso prolungato, con un aumento dei rischi da 15 a 24 volte per 5-10 anni o più. Questo rischio è stato indicato per persistere per almeno 8-15 anni dopo che la terapia dell'estrogeno è interrotta

La sorveglianza clinica di tutte le donne che usano estrogeno-da solo o estrogeno più la terapia del progestinico è importante. Misure diagnostiche adeguata, compreso il campionamento diretto o casuale dell'endometrio quando indicato, dovrebbero essere intraprese per escludere la malignità in donne postmenopausali con il sanguinamento genitale anormale persistente o ricorrente non diagnosticato.

Non c'è prova che l'uso degli estrogeni naturali provoca un profilo di rischio endometriale diverso che gli estrogeni sintetici della dose equivalente dell'estrogeno. L'aggiunta di un progestinico alla terapia estrogenica nelle donne in postmenopausa ha dimostrato di ridurre il rischio di iperplasia endometriale, che può essere un precursore del cancro endometriale.

Cancro al seno

Il più importante studio clinico randomizzato che fornisce informazioni sul cancro al seno negli utenti di soli estrogeni è il substudy WHI di CE giornaliero (0,625 mg)-da solo. Nel sottostudio da solo con estrogeni WHI, dopo un follow-up medio di 7,1 anni, il solo CE giornale non è stato associato ad un aumento del rischio di cancro al seno invasivo [rischio relativo (RR) 0,80]⁵.

Il più importante studio clinico randomizzato che fornisce informazioni sul cancro al seno negli utenti di estrogeni e progestinici è il substudy WHI di CE giornaliero (0,625 mg) più MPA (2,5 mg). Dopo un follow-up medio di 5,6 anni, il sottostudio estrogeno più progestinico ha riportato un aumento del rischio di cancro al seno invasivo nelle donne che assumevano quotidianamente CE più MPA.

In questo substudy, l'uso precedente di estrogeno-da solo o di estrogeno più la terapia della progestina è stato riferito da 26 per cento delle donne. Il rischio relativo di cancro al seno invasivo era 1.24, e il rischio assoluto era 41 rispetto a 33 casi per 10.000 donne-anno, per CE più MPA rispetto al placebo. Tra le donne che hanno riportato l'uso precedente della terapia ormonale, il rischio relativo di cancro al seno invasivo era 1.86, e il rischio assoluto era 46 contro 25 casi per 10.000 donne - anno per CE più MPA rispetto al placebo. Tra le donne che non hanno riportato alcun uso precedente della terapia ormonale, il rischio relativo di cancro al seno invasivo era 1.09, e il rischio assoluto era 40 contro 36 casi per 10.000 donne - anno per CE più MPA rispetto al placebo. Nello stesso substudio, i tumori al seno invasivi erano più grandi, avevano maggiori probabilità di essere positivi al nodo e sono stati diagnosticati in uno stadio più avanzato nella CE (0.625 mg) più MPA (2.5 mg) rispetto al gruppo placebo. La malattia metastatica era rara, senza apparente differenza tra i due gruppi. Altri fattori prognostici, come il suggerimento istologico, il grado e lo stato del ricevitore ormonale non differiscono tra i gruppi⁶.

Coerentemente con lo studio clinico WHI, studi osservazionali hanno anche riportato un aumento del rischio di cancro al seno per la terapia con estrogeni più progestinici e un minore aumento del rischio per la terapia con estrogeni da solo, dopo diversi anni di uso. Il rischio aumentava con la durata dell'uso e sembrava tornare al basale in circa 5 anni dopo l'interruzione del trattamento (solo gli studi osservazionali hanno dati sostenuti sul rischio dopo l'interruzione). Studi osservazionali suggeriscono anche che il rischio di cancro al seno era maggiore, e divenne evidente in precedenza, con estrogeni più la terapia progestinica rispetto alla terapia estrogeno-da solo. Tuttavia, questi studi non hanno trovato generalmente la variazione significativa nel rischio di cancro al seno fra le combinazioni differenti del progestinico più dell'estrogeno, le dosi, o le vie di amministrazione

L'uso di estrogeno-da solo ed estrogeno più la progestina è stato riferito per provocare un aumento delle mammografie anormali che richiedono l'ulteriore valutazione.

Tutte le donne dovrebbero ricevere esami del seno annuali da un operatore sanitario ed eseguire auto-esami maschili del seno. Inoltre, gli esami mammografici dovrebbero essere programmati in base all'età del paziente, ai fattori di rischio e ai risultati precedenti della mammografia.

Cancro ovarico

L'estrogeno di WHI più il substudy della progestina ha riferito un rischio aumentato statisticamente non significativo di cancro ovarico. Dopo un follow-up medio di 5,6 anni, il rischio relativo di carcinoma ovarico per CE più MPA rispetto al placebo è stato di 1,58 (IC al 95%, 0,77-3,24). Il rischio assoluto di CE più MPA verso placebo è stato di 4 casi verso 3 per 10.000 donne-anno.⁷ Una meta-analisi di 17 studi epidemiologici prospettici e 35 retrospettivi ha rilevato che le donne che hanno usato la terapia ormonale per i sintomi della menopausa avevano un aumentato rischio di cancro ovarico. L'analisi primaria, utilizzando confronti caso-controllo, ha incluso 12.110 casi di cancro dai 17 studi prospettici. I rischi relativi associati all'uso corrente della terapia ormonale erano 1.41 (intervallo di fiducia al 95% [CI] 1.da 32 a 1.50), non vi è stata alcuna differenza nelle stime del rischio per durata dell'esposizione (meno di 5 anni [mediana di 3 anni]vs. maggiore di 5 anni [mediana di 10 anni] di utilizzo prima della diagnosi del cancro). Il rischio relativo associato all'uso combinato attuale e recente (uso interrotto entro 5 anni prima della diagnosi del cancro) era 1.37 (IC 95% 1.27 bis 1.48) e il rischio elevato era significativo sia per estrogeno-da solo che per estrogeno più i prodotti della progestina. La durata esatta dell'uso della terapia ormonale associata ad un aumentato rischio di cancro ovarico, tuttavia, non è nota

Probabile morte

Nello studio ausiliario WHIMS estrogeno-solo di WHI, una popolazione di 2.947 donne isterectomizzate da 65 a 79 anni è stata randomizzata a CE giornaliera (0,625 mg)-da solo o placebo.

Dopo un follow-up medio di 5,2 anni, 28 donne nel gruppo estrogeno-da solo e 19 donne nel gruppo placebo sono state diagnosticate con probabile demenza. Il rischio relativo di probabile demenza per la sola CE rispetto al placebo è stato di 1,49 (IC al 95%, 0,83-2,66). Il rischio assoluto di probabile demenza per la sola CE rispetto al placebo è stato di 37 contro 25 casi per 10.000 donne-anno⁸.

Nello studio WHIMS estrogen plus progestin ancillary, una popolazione di 4.532 donne in postmenopausa di età compresa tra 65 e 79 anni è stata randomizzata a CE giornaliera (0,625 mg) più MPA (2,5 mg) o placebo. Dopo un follow-up medio di 4 anni, 40 donne nel gruppo CE più MPA e 21 donne nel gruppo placebo sono state diagnosticate con probabile demenza. Il rischio relativo di probabile demenza per CE più MPA rispetto al placebo è stato di 2,05 (IC al 95%, 1,21-3,48). Il rischio assoluto di probabile demenza per CE più MPA verso placebo è stato di 45 contro 22 casi per 10.000 donne-anno⁸.

Quando i dati delle due popolazioni nei CAPRICCI estrogeno-da solo ed estrogeno più progestinici studi ausiliari sono stati raggruppati vieni previsto nel protocollo di CAPRICCI, il rischio relativo complessivo riportato per demenza probabile è stato 1.76 (95 per cento CI, 1.19-2.60). Perché entrambi gli studi ausiliari sono stati condotti in donne di età compresa tra 65 e 79 anni, non è noto se questi risultati si applicano alle donne più giovani in postmenopausa⁸.

Malattia della cistifellea

È stato riportato un aumento da 2 a 4 volte del rischio di malattia della colecisti che richiede un intervento chirurgico nelle donne in postmenopausa che ricevono estrogeni.

Ipercalcemia

La somministrazione di estrogeni può portare a grave ipercalcemia nelle donne con cancro al seno e metastasi ossee. Se si verifica ipercalcemia, l'uso del farmaco deve essere interrotto e adottate misure appropriate per ridurre il livello di calcio siriano.

Anomalie visive

Trombosi vascolare retinica è stata riportata in donne in trattamento con estrogeni. Interrompere il farmaco in attesa di esame se c'è improvvisa perdita parziale o completa della vista, o un improvviso insorgenza di proptosi, diplopia o emicrania. Se l'esame rivela papilledema o lesioni vascolari retiniche, gli estrogeni devono essere interrotti in modo permanente.

Aggiunta di un progestinico quando una donna non ha avuto un'isterectomia

Studi sull'"aggiunta di un progestinico per 10 o più giorni di un ciclo di somministrazione di estrogeni, o quotidianamente con estrogeni in un regime continuo, hanno riportato onu'incidenza ridotta di iperplasia endometriale che sarebbe indotta dal trattamento con estrogeni da solo. L'iperplasia endometriale può essere un precursore del cancro endometriale.

Ci sono, tuttavia, possibili rischi che possono essere associati all'uso di progestinici con estrogeni rispetto ai regimi di soli estrogeni. Questi includono un aumentato rischio di cancro al seno.

Pressione sanguigna elevata

In un piccolo numero di casi segnalati, aumenti sostenuti della pressione sanguigna sono stati attribuiti a reazioni idiosincratiche agli estrogeni. In un ampio studio clinico randomizzato, controllato con placebo, non è stato osservato un effetto generalizzato degli estrogeni sulla pressione sanguigna.

Ipertrigliceridemia

Nelle donne con ipertrigliceridemia preesistente, la terapia estrogenica può essere associata ad aumenti dei trigliceridi plasmatici che portano alla pancreatite. Considerare l'interruzione del trattamento in caso di pancreatite.

Insufficienza epatica e / o anamnesi di ittero colestatico

Gli estrogeni possono essere scarsamente metabolizzati nelle donne con funzionalità epatica compromessa. Per le donne con una storia di ittero colestatico associato all'uso passato di estrogeni o alla gravidanza, si deve usare cautela e, in caso di recidiva, il farmaco deve essere interrotto.

Ipotiroidismo

La somministrazione di estrogeni porta ad un aumento dei livelli di globulina legante la tiroide (TBG). Le donne con normale funzione tiroidea possono compensare l'aumento della TBG rendendo più ormone tiroideo, mantenendo così le concentrazioni sieriche T4 e T3 libere nel range di normalità. Le donne dipendenti dalla terapia sostitutiva dell'ormone tiromeo che ricevono anche estrogeni possono richiedere un aumento delle dosi della loro terapia sostitutiva tiroidea. Queste donne dovrebbero avere la loro funzione tiroidea monitorata al fine di mantenere i loro livelli di ormone tiroideo libero in un intervallo accettabile.

Trattamento di liquidi

Gli estrogeni possono causare un certo grado di ritenzione di liquidi. Le donne con le circostanze che potrebbero essere influenzate da questo fattore, quale un danno cardiaco o renale, giustificano l'osservazione attenta quando estrogeno-da solo è prescritto.

Ipocalcemia

La terapia estrogenica deve essere usata con cautela nelle donne con ipoparatiroidismo perché può verificare ipocalcemia indotta da estrogeni.

Esacerbazione dell'endometriosi

Sono stati riportati alcuni casi di trasformazione maligna di impianti endometriali residui in donne trattate post-isterectomia con terapia estrogenica da sola. Per le donne note per avere endometriosi residua post-isterectomia, deve essere presa in considerazione l'aggiunta di progestinico.

Angioedema ereditario

Gli estrogeni esogeni possono esacerbare i sintomi di angioedema nelle donne con angioedema ereditario.

Esecuzione di altre condizioni

La terapia estrogenica può causare una esacerbazione di asma, diabete mellito, epilessia, emicrania, porfiria, lupus eritematoso sistemico ed emangiomi epatici e deve essere usata con cautela nelle donne con queste condizioni.

Prove di laboratorio

L'ormone follicolo stimolante del siero (FSH) e i livelli di estradiolo non hanno dimostrato di essere utili nella gestione di sintomi vasomotori da moderati a gravi e sintomi da moderati a gravi di atrofia vulvare e vaginale.

Interazioni farmaco-test di laboratorio

Accelerazione del tempo di protrombina, tempo di tromboplastina parziale, e l'aggregazione piastrinica tempo, aumento della conta piastrinica, aumento dei fattori II, VII antigene, VIII antigene, VIII attività coagulante, IX, X, XII, VII-X complex, II-VII-X complessa, e beta-thromboglobulin, diminuzione dei livelli di antifactor Xa e antitrombina III, diminuito di antitrombina III, attività, aumento dei livelli di fibrinogeno fibrinogeno attività, aumento del plasminogeno di antigene e di attività.

Aumento dei livelli di TBG che porta ad un aumento dell'ormone tiroico totale circolare, misurato mediante iodio legato alle proteine (PBI), livelli di T4 (per colonna o mediante test radioimmunologico) o livelli di T3 mediante test radioimmunologico. L'assorbimento di resina T3 è diminuito, riflettendo l'elevato TBG. Le concentrazioni libere di T4 e T3 sono inalterate. Le donne in terapia sostitutiva tiroidea possono richiedere dosi più elevate di ormone tiroideo.

Altre proteine leganti possono essere elevare nel siero, ad esempio la globulina legante i corticosteroidi (CBG), la globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG), portando ad un aumento dei corticosteroidi totali circolanti e degli steroidi sessuali, rispettivamente. Le concentrazioni dell'ormone libero, quali testosterone ed estradiolo, possono essere diminuite. Altre proteine plasmatiche possono essere aumentate (substrato angiotensinogeno/renina, alfa-l-antitripsina, ceruloplasmina).

Aumento delle lipoproteine plasmatiche ad alta densità (HDL) e HDL₂ concentrazioni di sottofrazione del colesterolo, riduzione della concentrazione di colesterolo delle lipoproteine a bassa densità (LDL) e aumento dei livelli di trigliceridi.

Alterata tolleranza al glucosio.

Informazioni sulla consulenza del paziente

Vedere Etichettatura del paziente approvata dalla FDA (INFORMAZIONI sul PAZIENTE e istruzioni per l'uso)

Sanguinamento vaginale

Informare le donne in postmenopausa dell'importanza di segnalare il sanguinamento vaginale al proprio fornitore di assistenza sanitaria il prima possibile.

Possibili reazioni avverse gravi con la terapia con estrogeni da solo

Informare le donne in postmenopausa di possibili gravi reazioni avverse della terapia con estrogeni da solo, tra cui disturbi cardiovascolari, neoplasie maligne e probabile demenza.

Possibili reazioni avverse meno gravi ma comuni con la terapia con estrogeni da solo

Informare le donne in postmenopausa di possibili reazioni avverse meno gravi ma comuni della terapia con estrogeni da solo come mal di testa, dolore al seno e tenerezza, nausea e vomito.

Tossicologia non clinica

Cancerogeni, mutageni, compromissione della fertilità

La somministrazione continua a lungo termine di estrogeni naturali e sintetici in alcune specie animali aumenta la frequenza dei carcinomi del seno, dell'utero, della cervice, della vagina, del testicolo e del fegato.

Uso in popolazioni specifiche

Gravidanza

Climen non deve essere usato durante la gravidanza. Sembra che ci sia poco o nessun aumento del rischio di difetti alla nascita nei bambini nati da donne che hanno usato estrogeni e progestinici come contrattuali orali inavvertitamente durante la gravidanza precoce.

allatta

Climen non deve essere usato durante l'allenamento. La somministrazione di estrogeni alle donne che hanno dimostrato di ridurre la quantità e la qualità del latte materno. Quantità rilevabili di estrogeni sono stati identificati nel latte materno delle donne che ricevono la terapia estrogenica. Si deve usare cautela quando il sistema transdermico Climen viene somministrato a una donna che allatta.

Uso pediatrico

Climen non è indicato nei bambini. Non sono stati condotti studi clinici nella popolazione pediatrica.

Uso geriatrico

Non ci sono stati un numero sufficiente di donne geriatrici coinvolte in studi clinici che utilizzano Climen per determinare se quelli di età superiore a 65 anni differiscono dai soggetti più giovani nella loro risposta a Climen.

Gli studi dell'Iniziativa per la salute delle donne

Nel substudy da solo estrogeno di WHI (CE quotidiano [0.625 mg]-da solo contro placebo), c'era un rischio relativo più alto di colpo in donne più grandi di 65 anni di età.

Nello studio WHI estrogeno più progestinico (CE giornaliera [0,625 mg] più MPA [2,5 mg] verso placebo), c'era un rischio relativo più elevato di ictus non fatale e cancro al seno invasivo nelle donne di età superiore ai 65 anni.

Lo studio della memoria dell'iniziativa per la salute delle donne

Negli studi ausiliari CAPRICCI di donne in postmenopausa 65 a 79 anni di età, c'era un aumento del rischio di sviluppare probabile demenza nelle donne che ricevono estrogeni da soli o estrogeni più progestinici rispetto al placebo.

Perché entrambi gli studi ausiliari sono stati condotti in donne di età compresa tra 65 e 79 anni, non è noto se questi risultati si applicano alle donne più giovani in postmenopausa⁸.

Insufficienza renale

Nelle donne in postmenopausa con malattia renale allo stadio terminale (ESRD) che ricevono emodialisi di mantenimento, i livelli sierici totali di estradiolo sono più alti rispetto ai soggetti normali al basale e dopo dosi orali di estradiolo. Pertanto, le dosi convenzionali di estradiolo transdermico utilizzate in individui con funzione renale normale possono essere eccessive per le donne in postmenopausa con ESRD che ricevono emodialisi di mantenimento.

Insufficienza epatica

Gli estrogeni possono essere scarsamente metabolizzati in pazienti con funzionalità epatica compromessa e devono essere somministrati con cautela.

RIFERIMENTO

1. Rossouw JE, et al. Terapia ormonale postmenopausale e rischio di malattie cardiovascolari per età e anni dalla menopausa. JAMA. 2007,297:1465-1477.

2. Hsia J, et al. Estrogeni equini coniugati e malattia coronarica. Arch Int Med. 2006,166:357-365.

3. Curb JD, et al. Trombosi venosa ed estrogeno equino coniugato nelle donne senza utero. Arch Int Med. 2006,166:772-780.

4. Cushman M, et al. Estrogeno più progestinico e rischio di trombosi venosa. JAMA. 2004,292:1573-1580.

5. Stefano ML, et al. Effetti degli estrogeni equini coniugati sul cancro al seno e sullo screening mammografico nelle donne in postmenopausa con isterectomia. JAMA. 2006,295:1647-1657.

6. Chlebowski RT, et al. Influenza di estrogeni più progestinici sul cancro al seno e mammografia in donne sane in postmenopausa. JAMA. 2003,289:3234-3253.

7. Anderson GL, et al. Effetti di estrogeno più progestinico sui cancri ginecologici e sulle procedure diagnostiche associate. JAMA. 2003,290:1739-1748.

8. Shumaker SA, et al. Estrogeni equini coniugati e incidenza di probabile demenza e lieve deterioramento cognitivo nelle donne in postmenopausa. JAMA. 2004,291:2947-2958.

AVVISO

Incluso come parte del PRECAUZIONE sezione.

PRECAUZIONE

Patologie cardiovascolari

Un rischio aumentato di colpo e TVP è stato riferito con la terapia estrogeno-da solo. Con la terapia con estrogeni e progestinici è stato riportato un aumento del rischio di EP, TVP, ictus e infarto miocardico.

Se uno qualsiasi di questi si verificano o essere sospesi, estrogeni con o senza la terapia progestinica deve essere interrotto immediatamente.

I fattori di rischio per la malattia vascolare arteriosa (ad esempio, ipertensione, diabete lavori, uso di tabacco, ipercolesterolemia e obesità) e/o di tromboembolia venosa (TEV) (ad esempio, storia personale o storia familiare di TEV, obesità e il lupus eritematoso sistemico) devono essere gestiti in modo appropriato.

Colpo

Nello studio WHI in monoterapia con estrogeni, è stato riportato un aumento statisticamente significativo del rischio di ictus nelle donne di età compresa tra 50 e 79 anni che ricevevano CE giornaliera (0,625 mg) - da solo rispetto alle donne dello stesso gruppo di età che ricevevano placebo (45 contro il 33 per 10.000 donne-anni). L 'aumento del rischio è stato dimostrato nell' anno 1 e persisteva. Se si verifica o si sospetta un ictus, la terapia con estrogeni da soli deve essere interrotta immediatamente.

Le analisi di sottogruppi di donne di età compresa tra 50 e 59 anni non suggeriscono un aumento del rischio di ictus per quelle donne che ricevono CE (0,625 mg)da sole rispetto a quelle che ricevono placebo (18 contro 21 per 10.000 donne-anni).¹

Nello studio WHI estrogeno più progestinico, è stato riportato un aumento statisticamente significativo del rischio di ictus nelle donne di età compresa tra 50 e 79 anni che ricevevano CE giornaliera (0,625 mg) più MPA (2,5 mg) rispetto alle donne dello stesso gruppo di età che ricevevano placebo (33 contro il 25 per 10.000 donne-anni). L'aumento del rischio è stato dimostrato dopo il primo anno e persistente.¹ Se si verifica o si sospetta un ictus, la terapia con estrogeni e progestinici deve essere interrotta immediatamente.

Malattia coronarica

Nello studio WHI estrogeno-da solo, non è stato riportato alcun effetto complessivo sugli eventi di malattia coronarica (CHD) (definiti venire infarto miocardico non fatale, infarto miocardico silenzioso o morte di CHD) in donne che ricevevano solo estrogeni rispetto al placebo².

Le analisi di sottogruppi di donne di età compresa tra 50 e 59 anni suggeriscono una riduzione statisticamente non significativa degli eventi di CHD (CE [0,625 mg] da sola rispetto al placebo) nelle donne con meno di 10 anni dalla menopausa (8 contro 16 per 10.000 donne-anno).¹

Nello studio WHI estrogeno più progestinico, è stato riportato un aumento statistico non significativo del rischio di eventi di CHD nelle donne che ricevevano CE gazzetta (0,625 mg) più MPA (2,5 mg) rispetto alle donne che ricevevano placebo (41 versus 34 per 10.000 donne-anno).¹ Un aumento del rischio relativo è stato dimostrato nell'anno 1 e una tendenza alla diminuzione del rischio relativo è stata segnalata negli anni da 2 a 5.

Nelle donne in postmenopausa con cardiopatia documentata (n = 2.763, media 66.7 anni), in uno studio clinico controllato di prevenzione secondaria delle malattie cardiovascolari (Studio di sostituzione del cuore e degli estrogeni/progestinici [HERS]), trattamento con CE giornaliera (0.625 mg) più MPA (2.5 mg) non ha dimostrato alcun beneficio cardiovascolare. Durante un follow-up medio di 4.1 anni, il trattamento con CE più MPA non ha ridotto il tasso complessivo di eventi di CHD in donne in postmenopausa con malattia coronarica stabilita. Ci sono stati più eventi di CHD nel gruppo trattato con CE più MPA rispetto al gruppo placebo nell'anno 1, ma non negli anni successivi. Duemilatrecentoventuno (2.321) donne del processo originale HERS hanno accettato di partecipare a un'esposizione in etichetta aperta di HERS, HERS II. Il follow-up medio in HERS II è stato un ulteriore 2.7 anni, per un totale di 6.8 anni complessi. I tassi di eventi di CHD erano comparabili tra le donne nel gruppo CE più MPA e nel gruppo placebo in HERS, HERS II e nel complesso

Tromboembolia venosa

Nello studio WHI in monoterapia con estrogeni, il rischio di TEV (TVP ed EP) è aumentato per le donne che ricevevano CE giornaliera (0,625 mg) rispetto al placebo (30 contro il 22 per 10.000 donne-anni), sebbene solo l aumento del rischio di TVP abbia raggiunto la significatività statistica (23 contro il 15 per 10.000 donne-anni). L'aumento del rischio di TEV è stato dimostrato durante i primi 2 anni³. In caso di emergenza o sospensione di TEV, la terapia con estrogeni da soli deve essere interrotta immediatamente.

Nello studio WHI estrogeno più progestinico, è stato riportato un tasso statistico significativo di TEV 2 volte superiore nelle donne che ricevevano CE gazzetta (0,625 mg) più MPA (2,5 mg) rispetto alle donne che ricevevano placebo (35 versus 17 per 10.000 donne-anno). Sono stati inoltre dimostrati aumenti statistici significativi del rischio sia per la TVP (26 versus 13 per 10.000 donne-anno) che per la EP (18 versus 8 per 10.000 donne-anno). L'aumento del rischio di TEV è stato dimostrato durante il primo anno e persisteva⁴. Se si verifica o si sospetta una TEV, la terapia con estrogeni e progestinici deve essere interrotta immediatamente.

Se possibile, gli estrogeni devono essere interrotti almeno 4-6 settimane prima dell'intervento chirurgico del tipo associato ad un aumentato rischio di tromboembolia o durante periodi di immobilizzazione prolungata.

Neoplasie maligne

Cancro endometriale

Un rischio aumentato di cancro dell'endometro è stato riferito con l'uso della terapia incontrastata dell'estrogeno in una donna con un utero. Il rischio segnalato del cancro dell'endometrio fra gli utenti incontri dell'estrogeno è circa 2-12 volte più grande che in non utenti ed appare dipendente dalla durata del trattamento e dalla dose dell'estrogeno. La maggior parte degli studi non mostra un aumento significativo del rischio associato all'uso di estrogeni per meno di 1 anno. Il più grande rischio sembra associato con uso prolungato, con il rischio aumentato di 15-a 24-fold per 5-10 anni o più e questo rischio è stato indicato per persistere per almeno 8-15 anni dopo che la terapia dell'estrogeno è interrotta

La sorveglianza clinica di tutte le donne che fanno uso dell'estrogeno-da solo o dell'estrogeno più la terapia della progestina è importante. Misure diagnostiche adeguata, compreso il campionamento diretto o casuale dell'endometrio una volta indicato, dovrebbero essere intraprese per escludere la malignità in donne postmenopausali con il sanguinamento genitale anormale persistente o ricorrente non diagnosticato. Non vi è alcuna prova che l'uso di estrogeni naturali si traduce in un diverso profilo di rischio endometriale rispetto agli estrogeni sintetici di dose equivalente di estrogeni. L'aggiunta di un progestinico alla terapia estrogenica postmenopausale ha dimostrato di ridurre il rischio di iperplasia endometriale, che può essere un precursore del cancro endometriale

Cancro al seno

Il più importante studio clinico randomizzato che fornisce informazioni sul cancro al seno negli utenti di soli estrogeni è il substudy WHI di CE giornaliero (0,625 mg)-da solo. Nel sottostudio da solo con estrogeni WHI, dopo un follow-up medio di 7,1 anni, il solo CE giornale non è stato associato ad un aumento del rischio di cancro al seno invasivo [rischio relativo (RR) 0,80]⁵.

Il più importante studio clinico randomizzato che fornisce informazioni sul cancro al seno negli utenti di estrogeni e progestinici è il substudy WHI di daily CE (0.625 mg) più MPA (2.5 mg). Dopo un follow-up medio di 5.6 anni, l'estrogeno più il substudy della progestina hanno riferito un rischio aumentato di cancro al seno dilagante in donne che hanno preso il CE quotidiano più il MPA. In questo substudy, l'uso precedente di estrogeno-da solo o di estrogeno più la terapia della progestina è stato riferito da 26 per cento delle donne. Il rischio relativo di cancro al seno invasivo era 1.24, e il rischio assoluto era 41 rispetto a 33 casi per 10.000 donne-anno, per CE più MPA rispetto al placebo. Tra le donne che hanno riportato l'uso precedente della terapia ormonale, il rischio relativo di cancro al seno invasivo era 1.86, e il rischio assoluto era 46 contro 25 casi per 10.000 donne-anno, per CE più MPA rispetto al placebo. Tra le donne che non hanno riportato alcun uso precedente della terapia ormonale, il rischio relativo di cancro al seno invasivo era 1.09, e il rischio assoluto era 40 contro 36 casi per 10.000 donne - anno per CE più MPA rispetto al placebo. Nello stesso substudio, i tumori al seno invasivi erano più grandi, avevano maggiori probabilità di essere positivi al nodo e sono stati diagnosticati in uno stadio più avanzato nella CE (0.625 mg) più MPA (2.5 mg) rispetto al gruppo placebo. La malattia metastatica era rara, senza apparente differenza tra i due gruppi. Altri fattori prognostici come il suggerimento istologico, il grado e lo stato del ricevitore ormonale non differiscono tra i gruppi⁶.

Coerentemente con lo studio clinico WHI, studi osservazionali hanno anche riportato un aumento del rischio di cancro al seno per la terapia con estrogeni più progestinici e un minore aumento del rischio per la terapia con estrogeni da solo, dopo diversi anni di uso. Il rischio aumentava con la durata dell'uso e sembrava tornare al basale in circa 5 anni dopo l'interruzione del trattamento (solo gli studi osservazionali hanno dati sostenuti sul rischio dopo l'interruzione). Studi osservazionali suggeriscono anche che il rischio di cancro al seno era maggiore, e divenne evidente in precedenza, con estrogeni più la terapia progestinica rispetto alla terapia estrogeno-da solo. Tuttavia, questi studi non hanno trovato generalmente la variazione significativa nel rischio di cancro al seno fra le combinazioni differenti del progestinico più dell'estrogeno, le dosi, o le vie di amministrazione

L'uso di estrogeno-da solo ed estrogeno più la progestina è stato riferito per provocare un aumento delle mammografie anormali che richiedono l'ulteriore valutazione.

Tutte le donne dovrebbero ricevere esami del seno annuali da un operatore sanitario ed eseguire auto-esami maschili del seno. Inoltre, gli esami mammografici dovrebbero essere programmati in base all'età del paziente, ai fattori di rischio e ai risultati precedenti della mammografia.

Cancro ovarico

L'estrogeno di WHI più il substudy della progestina ha riferito un rischio aumentato statisticamente non significativo di cancro ovarico. Dopo un follow-up medio di 5,6 anni, il rischio relativo di carcinoma ovarico per CE più MPA rispetto al placebo è stato dell ' 1,58 [IC al 95%, 0,77–3,24]. Il rischio assoluto di CE più MPA verso placebo è stato di 4 casi verso 3 per 10.000 donne-anno.⁷

Una meta-analisi di 17 studi epidemiologici prospettici e 35 retrospettivi ha rilevato che le donne che hanno usato la terapia ormonale per i sintomi della menopausa avevano un aumentato rischio di cancro ovarico. L'analisi primaria, utilizzando confronti caso-controllo, ha incluso 12.110 casi di cancro dai 17 studi prospettici. I rischi relativi associati all'uso corrente della terapia ormonale erano 1.41 (intervallo di fiducia al 95% [CI] 1.da 32 a 1.50), non vi è stata alcuna differenza nelle stime del rischio per durata dell'esposizione (meno di 5 anni [mediana di 3 anni] vs. maggiore di 5 anni [mediana di 10 anni] di utilizzo prima della diagnosi del cancro). Il rischio relativo associato all'uso combinato attuale e recente (uso interrotto entro 5 anni prima della diagnosi del cancro) era 1.37 (IC 95% 1.271.48) e il rischio elevato era significativo sia per estrogeno-da solo che per estrogeno più i prodotti della progestina. La durata esatta dell'uso della terapia ormonale associata ad un aumentato rischio di cancro ovarico, tuttavia, non è nota

Probabile morte

Nello studio ausiliario WHIMS estrogeno-solo di WHI, una popolazione di 2.947 donne isterectomizzate da 65 a 79 anni è stata randomizzata a CE giornaliera (0,625 mg)-da solo o placebo.

Dopo un follow-up medio di 5,2 anni, 28 donne nel gruppo estrogeno-da solo e 19 donne nel gruppo placebo sono state diagnosticate con probabile demenza. Il rischio relativo di probabile demenza per la sola CE rispetto al placebo è stato di 1,49 (IC al 95%, 0,83–2,66). Il rischio assoluto di probabile demenza per la sola CE rispetto al placebo è stato di 37 contro 25 casi per 10.000 donne-anno⁸.

Nello studio WHIMS estrogen plus progestin ancillary, una popolazione di 4.532 donne in postmenopausa di età compresa tra 65 e 79 anni è stata randomizzata a CE giornaliera (0,625 mg) più MPA (2,5 mg) o placebo. Dopo un follow-up medio di 4 anni, 40 donne nel gruppo CE più MPA e 21 donne nel gruppo placebo sono state diagnosticate con probabile demenza. Il rischio relativo di probabile demenza per CE più MPA rispetto al placebo è stato di 2,05 (IC al 95%, 1,21–3,48). Il rischio assoluto di probabile demenza per CE più MPA verso placebo è stato di 45 contro 22 casi per 10.000 donne-anno⁸.

Quando i dati delle due popolazioni nei CAPRICCI estrogeno-da solo ed estrogeno più progestinici studi ausiliari sono stati raggruppati vieni previsto nel protocollo di CAPRICCI, il rischio relativo complessivo riportato per demenza probabile è stato 1.76 (95 per cento CI, 1.19–2.60). Perché entrambi gli studi ausiliari sono stati condotti in donne di età compresa tra 65 e 79 anni, non è noto se questi risultati si applicano alle donne più giovani in postmenopausa⁸.

Malattia della cistifellea

È stato riportato un aumento da 2 a 4 volte del rischio di malattia della colecisti che richiede un intervento chirurgico nelle donne in postmenopausa che ricevono estrogeni.

Ipercalcemia

La somministrazione di estrogeni può portare a grave ipercalcemia nelle donne con cancro al seno e metastasi ossee. Se si verifica ipercalcemia, l'uso del farmaco deve essere interrotto e adottate misure appropriate per ridurre il livello di calcio siriano.

Anomalie visive

Trombosi vascolare retinica è stata riportata in pazienti trattati con estrogeni. Interrompere il farmaco in attesa di esame se c'è improvvisa perdita parziale o completa della vista, o un improvviso insorgenza di proptosi, diplopia o emicrania. Se l'esame rivela papilledema o lesioni vascolari retiniche, gli estrogeni devono essere interrotti in modo permanente.

Aggiunta di un progestinico quando una donna non ha avuto un'isterectomia

Studi sull'"aggiunta di un progestinico per 10 o più giorni di un ciclo di somministrazione di estrogeni, o quotidianamente con estrogeni in un regime continuo, hanno riportato onu'incidenza ridotta di iperplasia endometriale che sarebbe indotta dal trattamento con estrogeni da solo. L'iperplasia endometriale può essere un precursore del cancro endometriale.

Ci sono, tuttavia, possibili rischi che possono essere associati all'uso di progestinici con estrogeni rispetto ai regimi di soli estrogeni. Questi includono un aumentato rischio di cancro al seno.

Pressione sanguigna elevata

In un piccolo numero di casi segnalati, aumenti sostenuti della pressione sanguigna sono stati attribuiti a reazioni idiosincratiche agli estrogeni. In un ampio studio clinico randomizzato, controllato con placebo, non è stato osservato un effetto generalizzato degli estrogeni sulla pressione sanguigna.

Ipertrigliceridemia

Nelle donne con ipertrigliceridemia preesistente, la terapia estrogenica può essere associata ad aumenti dei trigliceridi plasmatici che portano alla pancreatite. Considerare l'interruzione del trattamento in caso di pancreatite.

Insufficienza epatica e / o anamnesi di ittero colestatico

Gli estrogeni possono essere scarsamente metabolizzati in pazienti con funzionalità epatica compromessa. Per le donne con una storia di ittero colestatico associato all'uso passato di estrogeni o alla gravidanza, si deve usare cautela e, in caso di recidiva, il farmaco deve essere interrotto.

Ipotiroidismo

La somministrazione di estrogeni porta ad un aumento dei livelli di globulina legante la tiroide (TBG). Le donne con normale funzione tiroidea possono compensare l'aumento della TBG facendo più ormone tiroideo, mantenendo così le concentrazioni sieriche T4 e T3 libere nel range di normalità. Le donne dipendenti dalla terapia sostitutiva dell'ormone tiromeo che ricevono anche estrogeni possono richiedere un aumento delle dosi della loro terapia sostitutiva tiroidea. Queste donne dovrebbero avere la loro funzione tiroidea monitorata per mantenere i loro livelli di ormone tiroideo libero in un intervallo accettabile.

Trattamento di liquidi

Gli estrogeni possono causare un certo grado di ritenzione di liquidi. Le donne con le circostanze che potrebbero essere influenzate da questo fattore, quale un danno cardiaco o renale, giustificano l'osservazione attenta quando estrogeno-da solo è prescritto.

Ipocalcemia

La terapia estrogenica deve essere usata con cautela nelle donne con ipoparatiroidismo perché può verificare ipocalcemia indotta da estrogeni.

Esacerbazione dell'endometriosi

Sono stati riportati alcuni casi di trasformazione maligna di impianti endometriali residui in donne trattate post-isterectomia con terapia estrogenica da sola. Per le donne note per avere endometriosi residua post-isterectomia, deve essere presa in considerazione l'aggiunta di progestinico.

Angioedema ereditario

Gli estrogeni esogeni possono esacerbare i sintomi di angioedema nelle donne con angioedema ereditario.

Esecuzione di altre condizioni

La terapia estrogenica può causare una esacerbazione di asma, diabete mellito, epilessia, emicrania, porfiria, lupus eritematoso sistemico ed emangiomi epatici e deve essere usata con cautela nelle donne con queste condizioni.

Fotosensibilità / Photoallergy

Gli effetti dell'esposizione solare diretta ai siti di applicazione di Climen non sono stati valutati negli studi clinici.

Applicazione di creme solari e soluzioni topiche

Gli studi condotti facendo uso di altri prodotti topici approvati del gel dell'estrogeno hanno indicato che i filtri solari hanno il potenziale per cambiare l'esposizione sistemica dei gel topici applicati dell'estrogeno.

L'effetto dei filtri solari e di altre categorie tematiche sull'esposizione sistemica di Climen non è stato valutato negli studi clinici.

Infiammabilità dei gel a base alcolica

I gel a base alcolica sono infiammabili. Evitare il fuoco, la fiamma o il fumo fino a quando il gel non si è asciugato. L'occlusione dell'area in cui il farmaco topico viene applicato con importazioni o altre barriere non è raccomandata fino a quando il gel non è completamente asciugato.

Potenziale per il trasferimento di estradiolo e gli effetti del lavaggio

Esiste un potenziale trasferimento di farmaci da un individuo all'altro in seguito al contatto fisico dei siti di applicazione Climen. In uno studio per valutare la trasferibilità ai maschi dai loro contatti femminili, c'è stato un certo aumento dei livelli di estradiolo rispetto al basale nei soggetti maschi, tuttavia, il grado di trasferibilità in questo studio è stato inconcludente. Si consiglia ai pazienti di evitare il contatto della pelle con altri soggetti fino a quando il gel non è completamente asciutto. Il sito di applicazione deve essere coperto (vestito) dopo l'essiccazione.

Lavare il sito di applicazione con acqua e sapone 1 ora dopo l'applicazione ha comportato una diminuzione del 30-38% dell'esposizione totale media di 24 ore all'estradiolo. Pertanto, i pazienti devono astenersi dal lavare il sito di applicazione per almeno un'ora dopo l'applicazione.

Prove di laboratorio

I livelli sierici dell'ormone follicolo stimolante (FSH) e dell'estradiolo non sono stati indicati per essere utili nella gestione dei sintesi vasomotori moderati-severi.

Interazioni farmaco-test di laboratorio

Accelerazione del tempo di protrombina, tempo di tromboplastina parziale, e l'aggregazione piastrinica tempo, aumento della conta piastrinica, aumento dei fattori II, VII antigene, VIII antigene, VIII attività coagulante, IX, X, XII, VII-X complex, II-VII-X complessa, e beta-thromboglobulin, diminuzione dei livelli di anti-fattore Xa e antitrombina III, diminuito di antitrombina III, attività, aumento dei livelli di fibrinogeno fibrinogeno attività, aumento del plasminogeno di antigene e di attività.

Aumento dei livelli di globulina legante la tiroide (TBG) che porta ad un aumento dei livelli totali circolanti di ormone tiroideo, misurati con iodio legato alle proteine (PBI),livelli di T4 (per colonna o mediante test radioimmunologico) o livelli di T3 mediante test radioimmunologico. L'assorbimento di resina T3 è diminuito, riflettendo l'elevato TBG. Le concentrazioni libere di T4 e T3 sono inalterate. Le donne in terapia sostitutiva tiroidea possono richiedere dosi più elevate di ormone tiroideo.

Altre proteine leganti possono essere elevare nel siero, ad esempio la globulina legante i corticosteroidi (CBG), la globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG), portando ad un aumento dei corticosteroidi totali circolanti e degli steroidi sessuali, rispettivamente. Le concentrazioni dell'ormone libero, quali testosterone ed estradiolo, possono essere diminuite. Altre proteine plasmatiche possono essere aumentate (substrato angiotensinogeno/renina, alfa-lantitripsina, ceruloplasmina).

Aumento delle concentrazioni plasmatiche di sottofrazione delle lipoproteine ad alta densità (HDL) e del colesterolo HDL2, riduzione della concentrazione di colesterolo delle lipoproteine a bassa densità (LDL), aumento dei livelli di trigliceridi.

Alterata tolleranza al glucosio.

Informazioni sulla consulenza del paziente

Vedere Etichetta paziente approvata dalla FDA.

Sanguinamento vaginale

Informare le donne in postmenopausa dell'importanza di segnalare il sanguinamento vaginale al proprio fornitore di assistenza sanitaria il prima possibile.

Possibili reazioni avverse gravi con la terapia con estrogeni da solo

Informare le donne in postmenopausa di possibili gravi reazioni avverse della terapia con estrogeni da solo, tra cui disturbi cardiovascolari, neoplasie maligne e probabile demenza.

Possibili reazioni avverse meno gravi ma più comuni con la terapia con estrogeni da solo

Informare le donne in postmenopausa di possibili reazioni avverse meno gravi ma comuni della terapia con estrogeni da solo come mal di testa, dolore al seno e tenerezza, nausea e vomito.

Istruzioni per l'uso

• Climen dovrebbe essere applicato una volta al giorno, intorno alla stessa ora ogni giorno
• Applicare Climen sulla pelle pulita, asciutta e ininterrotta (senza tagli o graffi). Se fai il bagno o la doccia, assicurati di applicare il Climen dopo che la pelle è asciutta. Il sito di applicazione deve essere completamente asciutto prima di vestirsi o nuotare
• Applicare Climen alla coscia sinistra o destra. Cambia tra la coscia sinistra e destra ogni giorno per aiutare a prevenire l'irritazione della pelle

APPLICARE:

Fase 1: Lavare e asciugare accuratamente le mani.

Fase 2: Sedersi in una posizione comoda.

Fase 3: Tagliare o strappare il pacchetto Climen come mostrato nella Figura A.

Figura A

Punto 4: Usando il pollice e l'indice, spreme l'intero contenuto del pacchetto sulla pelle della parte superiore della coscia come mostrato nella Figura B.

Figura B

Punto 5: Stendere delicatamente il gel in uno strato sottile sulla parte superiore della coscia su un'area di circa 5 da 7 pollici, o due impronte di palma come mostrato in Figura C. Non è necessario massaggiare o strofinare in Climen.

Figura C

Punto 6: Lasciare asciugare completamente il gel prima di vestirsi.

Punto 7: Smaltire il pacchetto Climen vuoto nella spazzatura.

Punto 8: Lavare le mani con acqua e sapone immediatamente dopo l'applicazione di Climen per rimuovere qualsiasi gel rimanente e ridurre la possibilità di trasferire Climen ad altre persone.

Tossicologia non clinica

Cancerogeni, mutageni, compromissione della fertilità

La somministrazione continua a lungo termine di estrogeni naturali e sintetici in alcune specie animali aumenta la frequenza dei carcinomi del seno, dell'utero, della cervice, della vagina, del testicolo e del fegato.

Uso in popolazioni specifiche

Gravidanza

Climen non deve essere usato durante la gravidanza. Sembra che ci sia poco o nessun aumento del rischio di difetti alla nascita nei bambini nati da donne che hanno usato estrogeni e progestinici come contrattuale orale inavvertitamente durante la gravidanza precoce.

allatta

Climen non deve essere usato durante l'allenamento. La somministrazione di estrogeni alle donne che hanno dimostrato di ridurre la quantità e la qualità del latte materno. Quantità rilevabili di estrogeni sono stati identificati nel latte materno delle donne che ricevono la terapia estrogenica. Si deve usare cautela quando Climen viene somministrato a una donna che allatta.

Uso pediatrico

Climen non è indicato nei bambini. Non sono stati condotti studi clinici nella popolazione pediatrica.

Uso geriatrico

Non ci sono stati un numero sufficiente di donne geriatrici coinvolte negli studi che utilizzano Climen per determinare se quelli di età superiore a 65 anni differiscono dai soggetti più giovani nella loro risposta a Climen.

Gli studi dell'Iniziativa per la salute delle donne

Nel substudy da solo estrogeno di WHI (CE quotidiano [0.625 mg]-da solo contro placebo), c'era un rischio relativo più alto di colpo in donne più grandi di 65 anni di età.

Nello studio WHI estrogeno più progestinico (CE giornaliera [0,625 mg] più MPA [2,5 mg] verso placebo), c'era un rischio relativo più elevato di ictus non fatale e cancro al seno invasivo nelle donne di età superiore ai 65 anni.

Lo studio della memoria dell'iniziativa per la salute delle donne

Negli studi ausiliari CAPRICCI di donne in postmenopausa 65 a 79 anni di età, c'era un aumento del rischio di sviluppare probabile demenza nelle donne che ricevono estrogeni da soli o estrogeni più progestinici rispetto al placebo.

Perché entrambi gli studi ausiliari sono stati condotti in donne di età compresa tra 65 e 79 anni, non è noto se questi risultati si applicano alle donne più giovani in postmenopausa⁸.

Insufficienza renale

L'effetto della compromissione renale sulla farmacocinetica di Climen non è stato studiato.

Insufficienza epatica

L'effetto della compromissione epatica sulla farmacocinetica di Climen non è stato studiato.

RIFERIMENTO

1. Rossouw JE, et al. Terapia ormonale postmenopausale e rischio di malattie cardiovascolari per età e anni dalla menopausa. JAMA.2007,297:1465–1477.

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5. Stefano ML, et al. Effetti degli estrogeni equini coniugati sul cancro al seno e sullo screening mammografico nelle donne in postmenopausa con isterectomia. JAMA. 2006,295:1647–1657.

6. Chlebowski RT, et al. Influenza di estrogeni più progestinici sul cancro al seno e mammografia in donne sane in postmenopausa. JAMA. 2003,289:3234–3253.

7. Anderson GL, et al. Effetti di estrogeno più progestinico sui cancri ginecologici e sulle procedure diagnostiche associate. JAMA. 2003,290:1739–1748.

8. Shumaker SA, et al. Estrogeni equini coniugati e incidenza di probabile demenza e lieve deterioramento cognitivo nelle donne in postmenopausa. JAMA. 2004,291:2947–2958.

Le seguenti gravi reazioni avverse sono discusse altrove nell'etichettatura:

• Patologie cardiovascolari
• Neoplasie maligne

Esperienza degli studi clinici

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni molto variabili, i tassi di reazione avversa osservati negli studi clinici di un farmaco non possono essere confrontati direttamente con i tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica.

I dati descritti di seguito riflettono i dati aggregati provenienti da 5 studi clinici su Climen. Un totale di 614 donne sono state esposte a Climen per 3 mesi (193 donne a 0.025 mg al giorno, 201 donne a 0.05 mg al giorno, 194 donne a 0.1 mg al giorno) in studi randomizzati, in doppio cieco di efficacia clinica verso placebo e verso il comparatore attivo. Tutte le donne erano in postmenopausa, avevano un livello sierico di estradiolo inferiore a 20 pg / mL e un minimo di cinque vampate di calore da moderate a gravi a settimana o un minimo di 15 vampate di calore a settimana di qualsiasi gravità al basale. Inclusi in questa tabella sono un ulteriore 25 donne isterectomizzate postmenopausali esposte a Climen 0.025 mg al giorno per 6-24 mesi (N=16 a 24 mesi) in uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo di Climen per la prevenzione dell'osteoporosi

Tabella 1: Reazioni avverse emergenti dal trattamento riportate con una frequenza ≥ 5% e più frequenti nelle donne che ricevevano

Esperienza post marketing

Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l'uso post-approvazione del sistema transdermico Climen. Poiché queste reazioni sono segnalate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimolante in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione al farmaco.

Sistema genito-urinario

Cambiamenti nel pattern di sanguinamento, dolore pelvico

Seno

Cancro al seno, dolore al seno, dolorabilità al seno

Cardiovascolare

Cambiamenti nella pressione sanguigna, palpitazioni, vampate di calore

Gastrointestinale

Vomito, dolore addominale, distensione addominale, nausea

Pelle

Alopecia, iperidrosi, sudorazione notturna, orticaria, rash

Occhio

Disturbi visivi, intolleranza alle lenti a contatto,

Sistema nervoso centrale

Depressione, emicrania, parestesia, vertigini, ansia, irritabilità, sbalzi d'umore, nervosismo, insonnia, mal di testa

Varie

Trattamento, sintesi della menopausa, aumento di peso, reazione al sito di applicazione, reazioni anafilattiche

Le seguenti gravi reazioni avverse sono discusse altrove nell'etichettatura:

• Disturbi cardiovascolari.
• Neoplasia maligna.

Esperienza degli studi clinici

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni molto variabili, i tassi di reazione avversa osservati negli studi clinici di un farmaco non possono essere confrontati direttamente con i tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica.

Climen è stato studiato a dosi di 0,25, 0,5 e 1,0 grammi al giorno in uno studio di 12 settimane, in doppio cieco, controllato con placebo, che ha incluso un totale di 495 donne in postmenopausa (86,5 per cento caucasiche). Gli eventi avversi che si sono verificati ad un tasso superiore al 5% in uno qualsiasi dei gruppi di trattamento sono riassunti nella tabella 1.

Tabella 1: Nuber ( % ) di soggetti con reazioni avverse comuni* in uno studio di 12 settimane controllato con placebo su Climen

In uno studio di 12 settimane controllato con placebo su Climen, sono state osservate reazioni al sito di applicazione in <1% dei soggetti.

Esperienza post marketing

Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l'uso post-approvazione di Climen. Poiché queste reazioni sono segnalate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimolante in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione al farmaco.

Sistema genito-urinario

Amenorrea, dismenorrea, cisti ovarica, perdite vaginali

Seno

Ginecomastia

Cardiovascolare

Palpitazioni, extrasistoli ventricolari

Gastrointestinale

Flatulenza

Pelle

Rash prurito, orticaria

Occhio

Occlusione della vena retinica

Sistema nervoso centrale

Tremore

Varie

Artralgia, rash al sito di applicazione, astenia, fastidio al torace, affaticazione, sensazione anale, aumento della frequenza cardiaca, insonnia, malessere, spasmi muscolari, dolore alle estremità, aumento di peso

Ulteriori reazioni avverse post-marketing sono state riportate in pazienti che ricevevano altre forme di terapia ormonale.

Il sovraffollamento di estrogeni può causare nausea, vomito, tenerezza del seno, dolore addominale, sonnolenza e affetto e sanguinamento da astinenza nelle donne. Il trattamento di overdose consiste di interruzione di terapia di Climen con istituzione di cura sintetica appropriata.

Il sovraffollamento di estrogeni può causare nausea e vomito, tenerezza del seno, dolore addominale, sonnolenza e affetto e sangue da sospensione può verificarsi nelle donne. Il trattamento di overdose consiste di interruzione di terapia di Climen con istituzione di cura sintetica appropriata.

Non ci sono dati farmacodinamici per Climen.

Attualmente, non ci sono dati farmacodinamici noti per Climen.

Assorbimento

La somministrazione transdermica di Climen produce concentrazioni sieriche medie di estradiolo paragonabili a quelle prodotte dalle donne in premenopausa nella fase follicolare iniziale del ciclo ovulatorio. La farmacocinetica dell'estradiolo dopo l'applicazione del sistema transdermico Climen è stata studiata in 197 donne sane in postmenopausa in sei studi. In cinque degli studi, il sistema transdermico Climen è stato applicato all'addome e in un sesto studio è stata confrontata l'applicazione ai glutei e all'addome.

Il sistema di somministrazione transdermica Climen rilascia continuamente estradiolo che viene trasportato attraverso la pelle intatta che porta a livelli circolari sostenuti di estradiolo durante un periodo di trattamento di 7 giorni. La disponibilità sistemica di estradiolo dopo somministrazione transdermica è circa 20 volte superiore a quella dopo somministrazione orale. Questa differenza è dovuta all'assenza di metabolismo di primo passaggio quando l'estradiolo viene amministrato per via transdermica.

In uno studio di biodisponibilità, il Climen 6,5 cm2 è stato studiato con il Climen 12,5 cm2 come riferimento. I livelli medi di estradiolo nel siero delle due dimensioni sono mostrati nella Figura 1.

Figura 1: Concentrazioni sieriche medie di 17β-estradiolo rispetto al profilo temporale dopo l'applicazione di un sistema transdermico di 6,5 cm2 e l'applicazione di un sistema transdermico Climen di 12,5 cm2

La proporzionalità della dose è stata dimostrata per il sistema transdermico Climen 6,5 cm2 rispetto al sistema transdermico Climen 12,5 cm2 in uno studio crossover di 2 settimane con un periodo di washout di 1 settimana tra i due sistemi transdermici in 24 donne in postmenopausa.

La proporzionalità della dose è stata dimostrata anche per il sistema transdermico Climen (12,5 cm2 e 25 cm2) in uno studio di 1 settimana condotto su 54 donne in postmenopausa. I livelli medi allo steady state (Cavg) dell'estradiolo durante l'applicazione di Climen 25 cm2 e 12,5 cm2 sull'addome erano rispettivamente di circa 80 e 40 pg/mL.

In uno studio di applicazione multipla di 3 settimane su 24 donne in postmenopausa, il sistema transdermico Climen di 25 cm2 ha prodotto concentrazioni medie di estradiolo di picco (Cmax) di circa 100 pg/mL. I valori minimi alla fine di ogni intervallo di usura (Cmin) erano circa 35 pg/mL. Curve sieriche quasi identiche sono state osservate ogni settimana, indicando poco o nessun accumulo di estradiolo nel corpo. I livelli sierici di picco e di valle dell'estrone sono stati rispettivamente di 60 e 40 pg/mL.

In una singola dose, randomizzato, studio crossover condotto per confrontare l'effetto del sito di applicazione, 38 donne in postmenopausa possedevano un singolo Climen 25 cm2 sistema transdermico per 1 settimana sull'addome e glutei. I profili di concentrazione sierica di estradiolo sono mostrati in Figura 2. I valori di Cmax e Cavg erano, rispettivamente, del 25 percento e del 17 percento più alti con l'applicazione del gluteo rispetto all'applicazione dell'addome.

Figura 2: Concentrazioni sieriche medie osservate (±SE) di estradiolo per un'applicazione di una settimana del sistema transdermico Climen (25 cm2) all'addome e ai glutei di 38 donne in postmenopausa

La tabella 2 fornisce un riassunto dei parametri farmacocinetici dell'estradiolo determinati durante la valutazione del sistema transdermico Climen.

Tabella 2: Riassunto farmacocinetico (Valori medi di estradiolo)

La deviazione standard relativa di ciascun parametro farmacocinetico dopo l'applicazione all'addome è stata in media del 50%, il che è indicativo della notevole variabilità intersoggettiva associata alla somministrazione transdermica del farmaco. La deviazione standard relativa di ciascun parametro farmacocinetico dopo l'applicazione al gluteo era inferiore a quella dopo l'applicazione all'addome (ad esempio, per Cmax 39% rispetto a 62% e per Cavg 35% rispetto a 48%).

Distribuzione

La distribuzione degli estrogeni esogeni è simile a quella degli estrogeni endogeni. Gli estrogeni sono ampiamente distribuiti nel corpo e si trovano generalmente in concentrazioni più elevate negli organi bersaglio degli ormoni sessuali. Gli estrogeni circolano nel sangue in gran parte legati a SHBG e albumina.

Metabolismo

Gli estrogeni esogeni sono metabolizzati allo stesso modo degli estrogeni endogeni. Gli estrogeni circolari esistono in un equilibrio dinamico delle interconversioni metaboliche. Queste trasformazioni avvengono principalmente nel fegato. L'estradiolo è convertito reversibilmente in estrone ed entrambi possono essere convertiti in estriolo, che è un metabolita urinario principale. Gli estrogeni inoltre subiscono il ricircolo enteroepatico via la coniugazione del glucuronide e del solfato nel fegato, la secrezione biliare dei coniugati nell'intestino e l'idrolisi nell'intestino seguita dal riassorbimento. Nelle donne in postmenopausa, una percentuale significativa degli estrogeni circolari esiste come coniugati di solfato, in particolare il solfato di estrone, che funziona da serbatoio circolare per la formazione di estrogeni più attivi

Istruzione

L'estradiolo, l'estrone e l'estriolo sono escreti nelle urine insieme ai coniugati glucuronide e solfato.

Adesione

Uno studio in aperto sui potenziali di adesione dei sistemi transdermici placebo che corrispondono alle dimensioni di 6,5 cm2 e 12,5 cm2 di Climen è stato condotto in 112 donne sane di età compresa tra 45 e 75 anni. Ogni donna ha applicato entrambi i sistemi transdermici settimanalmente, sull'addome esterno superiore, per 3 settimane consecutive. Va notato che il basso addome e il quadrante superiore del gluteo sono i siti approvati di applicazione per Climen.

La valutazione dell'adesione è stata effettuata visivamente nei giorni 2, 4, 5, 6, 7 di ogni settimana di usura del sistema transdermico. Un totale di 1.654 osservazioni di adesione sono state condotte per 333 sistemi transdermici di ogni dimensione.

Di queste osservazioni, circa il 90 per cento ha mostrato essenzialmente nessun ascensore per entrambi i sistemi transdermici 6.5 cm2 e 12.5 cm2. Del numero totale di sistemi transdermici applicati, circa il 5% ha mostrato un distacco completo per ogni dimensione. I potenziali di adesione delle dimensioni di 18,75 cm2 e 25 cm2 dei sistemi transdermici (0,075 mg al giorno e 0,1 mg al giorno) non sono stati studiati.

Assorbimento

L'estradiolo si diffonde attraverso la pelle intatta e nella circolazione sistemica mediante un processo di assorbimento passivo, con la diffusione attraverso lo strato corneo che è il fattore limitante.

In uno studio di Fase 1 a dosi multiple della durata di 14 giorni, Climen ha dimostrato una farmacocinetica lineare e approssimativamente proporzionale alla dose di estradiolo allo stato stazionario sia per l'AUC0-24 che per la Cmax dopo somministrazione una volta al giorno sulla cute della coscia destra o sinistra (Tabella 2).

Tabella 2: Parametri farmacocinetici medi (%CV) per l'estradiolo (non corretti per il basale) al giorno 14 dopo dosi giornaliere multiple di Climen 0,1%

La concentrazione sierica di estradiolo allo steady-state viene raggiunta entro il giorno 12 dopo l'applicazione giornaliera di Climen sulla pelle della parte superiore della coscia. I livelli sierici medi (DS) di estradiolo dopo somministrazione una volta al giorno al giorno 14 sono mostrati nella Figura 1.

Figura 1: Concentrazioni sieriche medie (DS) di estradiolo (valori non corretti per il basale) al giorno 14 dopo dosi giornaliere multiple di Climen 0,1%

L'effetto dei filtri solari e di altre distribuzioni topiche sull'esposizione sistemica di Climen non è stato valutato. Gli studi condotti facendo uso dei prodotti approvati argomenti del gel dell'estrogeno hanno indicato che i filtri solari hanno il potenziale per cambiare l'esposizione sistemica dei gel argomenti applicati dell'estrogeno.

Distribuzione

La distribuzione degli estrogeni esogeni è simile a quella degli estrogeni endogeni. Gli estrogeni sono ampiamente distribuiti nel corpo e si trovano generalmente in concentrazioni più elevate negli organi bersaglio degli ormoni sessuali. Gli estrogeni circolano nel sangue in gran parte legati a SHBG e albumina.

Metabolismo

Gli estrogeni esogeni sono metabolizzati allo stesso modo degli estrogeni endogeni. Gli estrogeni circolari esistono in un equilibrio dinamico delle interconversioni metaboliche. Queste trasformazioni avvengono principalmente nel fegato. L'estradiolo è convertito reversibilmente in estrone ed entrambi possono essere convertiti in estriolo, che è un metabolita urinario principale. Gli estrogeni inoltre subiscono il ricircolo enteroepatico via la coniugazione del glucuronide e del solfato nel fegato, la secrezione biliare dei coniugati nell'intestino e l'idrolisi nell'intestino seguita dal riassorbimento. Nelle donne in postmenopausa, una percentuale significativa degli estrogeni circolari esiste come coniugati di solfato, in particolare il solfato di estrone, che funziona da serbatoio circolare per la formazione di estrogeni più attivi

L'estradiolo da Climen evita il metabolismo del primo passaggio e fornisce l'estradiolo ai rapporti dell'estrone allo stato stazionario nell'intervallo da 0,42 a 0,65.

Istruzione

L'estradiolo, l'estrone e l'estriolo sono escreti nelle urine insieme ai coniugati glucuronide e solfato. L 'emissione terminale apparente dell' estradiolo era di circa 10 ore dopo la somministrazione di Climen.

Uso in popolazioni specifiche

Non sono stati condotti studi di farmacocinetica in popolazioni specifiche, inclusi pazienti con insufficienza renale o epatica.

Potenziale per il trasferimento di estradiolo

L'effetto del trasferimento di estradiolo è stato valutato in donne sane in postmenopausa che hanno applicato localmente 1,0 g di Climen (dose singola) su una coscia. Una e 8 ore dopo l'applicazione del gel, si sono impegnati in un contatto diretto tra le cosce e il braccio con un partner per 15 minuti. Mentre nei soggetti di sesso maschile è stato osservato un certo innalzamento dei livelli di estradiolo rispetto al basale, il grado di trasferibilità in questo studio è stato inconcludente.

Effetti del lavaggio

L'effetto del lavaggio del sito di applicazione sui livelli superficiali della pelle e sulle concentrazioni sieriche di estradiolo è stato determinato in 16 donne sane in postmenopausa dopo l'applicazione di 1,0 g di Climen in un'area di 200 cm2 sulla coscia. Il lavaggio del sito di applicazione con acqua e sapone 1 ora dopo l'applicazione ha rimosso tutte le quantità rilevabili di estradiolo dalla superficie della pelle e ha comportato una diminuzione del 30-38% dell'esposizione totale media di 24 ore all'estradiolo.