Estrofem

Trattamento dei sintomi vasomotori da moderati a gravi dovuti alla menopausa

Trattamento dei sintomi da moderati a gravi di vulva e atrofia vaginale a causa della menopausa

Limitazione dell'applicazione

Quando si prescrive esclusivamente il trattamento di sintomi da moderati a gravi di vulva e atrofia vaginale a causa della menopausa, devono essere considerati i prodotti vaginali topici.

Trattamento dell'ipoestrogenismo A causa di ipogonadismo, castrazione o insufficienza ovarica primaria

Prevenzione dell'osteoporosi postmenopausale

Limitazione dell'applicazione

Quando si prescrive esclusivamente per prevenire l'osteoporosi postmenopausale, la terapia deve essere presa in considerazione solo per le donne con un rischio significativo di osteoporosi e i farmaci non estrogeni devono essere attentamente pesati.

Trattamento dei sintomi vasomotori da moderati a gravi dovuti alla menopausa

Wenn östrogen für eine Frau nach der Menopause mit Gebärmutter verschrieben wird, sollte im Allgemeinen auch ein Gestagen in Betracht gezogen werden, um das Risiko eines endometriumkarzinoms zu verringern. Eine Frau ohne Gebärmutter braucht kein Gestagen. In einigen Fällen benötigen hysterektomierte Frauen mit Endometriose in der Vorgeschichte jedoch möglicherweise ein Gestagen.

Die Anwendung von östrogen allein oder in Kombination mit einem Gestagen sollte mit der niedrigsten wirksamen Dosis und für die kürzeste Dauer im Einklang mit den behandlungszielen und Risiken für die einzelne Frau erfolgen. Postmenopausale Frauen sollten regelmäßig als klinisch angemessen neu bewertet werden, um festzustellen, ob eine Behandlung noch notwendig ist.

Behandlung von Mittelschweren bis Schweren Vasomotorischen Symptomen Aufgrund der Menopause

Beginnen Sie die Therapie mit 0,025 mg pro Tag, die einmal wöchentlich auf die Haut aufgetragen werden. Die Therapie sollte mit der niedrigsten wirksamen Dosis und der kürzesten Dauer im Einklang mit den behandlungszielen begonnen werden. Versuche, das Medikament zu verjüngen oder abzubrechen, sollten im Abstand von 3 bis 6 Monaten durchgeführt werden.

Behandlung von Mittelschweren bis Schweren Symptomen der Vulva - und Vaginalatrophie Aufgrund der Menopause

Beginnen Sie die Therapie mit 0,025 mg pro Tag, die einmal wöchentlich auf die Haut aufgetragen werden. Die Therapie sollte mit der niedrigsten wirksamen Dosis und der kürzesten Dauer im Einklang mit den behandlungszielen begonnen werden. Versuche, das Medikament zu verjüngen oder abzubrechen, sollten im Abstand von 3 bis 6 Monaten durchgeführt werden.

Behandlung von Hypoöstrogenismus Aufgrund von Hypogonadismus, Kastration oder Primärem Ovarialversagen

Beginnen Sie die Therapie mit 0,025 mg pro Tag, die einmal wöchentlich auf die Haut aufgetragen werden. Die Dosis sollte nach Bedarf angepasst werden, um die Symptome zu kontrollieren. Klinische Reaktionen (Linderung der Symptome) bei der niedrigsten wirksamen Dosis sollten der Leitfaden für die Etablierung der Verabreichung des transdermalen Estrofem-Systems sein, insbesondere bei Frauen mit intakter Gebärmutter.

Prävention Von postmenopausaler Osteoporose

Beginnen Sie die Therapie mit 0.025 mg pro Tag einmal wöchentlich auf die Haut aufgetragen.

Anwendung des Transdermalen Estrofemsystems

Standortauswahl

• die Klebeseite von Estrofem sollte auf einen sauberen, trockenen Bereich des unterbauches oder des oberen Quadranten des Gesäßes gelegt werden.
• Estrofem sollte nicht auf oder in der Nähe der Brüste angewendet werden.
• die Standorte der Anwendung müssen gedreht werden, mit einem Intervall von mindestens 1 Woche zwischen Anwendungen auf der gleichen Website erlaubt.
• der ausgewählte Bereich sollte nicht ölig, beschädigt oder gereizt sein. Die Taille sollte vermieden werden, da enge Kleidung das transdermale system abreiben kann.
• Anwendung in Bereichen, in denen sitzen würde Estrofem dislodge sollte auch vermieden werden.

Anwendung

• Estrofem sollte unmittelbar nach dem öffnen des Beutels und dem entfernen des schutzliners aufgetragen werden.
• Estrofem sollte mindestens 10 Sekunden lang fest mit den Fingern gedrückt werden, um einen guten Kontakt zu gewährleisten, insbesondere an den Rändern.
• wenn sich das system hebt, üben Sie Druck aus, um die Haftung aufrechtzuerhalten.
• falls ein system herunterfallen sollte, wenden Sie es erneut an einen anderen Ort an. Wenn das system nicht erneut angewendet werden kann, sollte für den Rest des 7-tägigen dosierungsintervalls ein neues system angewendet werden.
• Während des 7-tägigen dosierungsintervalls sollte nur ein system gleichzeitig getragen werden.
• Schwimmen, Baden oder sauna während der Anwendung von Estrofem wurde nicht untersucht, und diese Aktivitäten können die Haftung des Systems und die Abgabe von estradiol verringern.

Entfernung des Transdermalen Estrofemsystems

• die Entfernung von Estrofem sollte vorsichtig und langsam Erfolgen, um Hautreizungen zu vermeiden.
• Sollte nach dem entfernen des Estrofem-Systems ein Klebstoff auf der Haut verbleiben, lassen Sie den Bereich 15 Minuten trocknen. Dann reiben Sie den Bereich vorsichtig mit einer Creme oder lotion auf ölbasis, um die Klebstoffreste zu entfernen.
• Gebrauchte Pflaster enthalten noch einige aktive Hormone. Jedes Pflaster sollte sorgfältig in zwei Hälften gefaltet werden, damit es an sich haftet, bevor es weggeworfen wird.

Wenn östrogen für eine Frau nach der Menopause mit Gebärmutter verschrieben wird, sollte im Allgemeinen auch ein Gestagen in Betracht gezogen werden, um das Risiko eines endometriumkarzinoms zu verringern.

Eine Frau ohne Gebärmutter braucht kein Gestagen. In einigen Fällen benötigen hysterektomierte Frauen mit Endometriose in der Vorgeschichte jedoch möglicherweise ein Gestagen.

Die Anwendung von östrogen allein oder in Kombination mit einem Gestagen sollte mit der niedrigsten wirksamen Dosis und für die kürzeste Dauer im Einklang mit den behandlungszielen und Risiken für die einzelne Frau erfolgen. Postmenopausale Frauen sollten regelmäßig als klinisch angemessen neu bewertet werden, um festzustellen, ob eine Behandlung noch erforderlich ist.

Behandlung von Mittelschweren bis Schweren Vasomotorischen Symptomen Aufgrund der Menopause

Estrofem sollte einmal täglich auf die Haut des rechten oder linken Oberschenkels aufgetragen werden. Die anwendungsfläche sollte etwa 5 x 7 Zoll betragen (ungefähr die Größe von zwei handflächendrucken). Der gesamte Inhalt einer dosiseinheit sollte jeden Tag angewendet werden. Um mögliche Hautreizungen zu vermeiden, sollte Estrofem an abwechselnden Tagen auf den rechten oder linken Oberschenkel aufgetragen werden. Estrofem sollte nicht auf Gesicht, Brüste oder Gereizte Haut oder in oder um die vagina aufgetragen werden. Nach der Anwendung sollte das gel vor dem Verband trocknen gelassen werden. Die Anwendungsstelle sollte nicht innerhalb von 1 Stunde nach der Anwendung von Estrofem gewaschen werden. Kontakt des Gels mit den Augen sollte vermieden werden. Hände sollten nach der Anwendung gewaschen werden.

Im Allgemeinen sollten Frauen mit der dosisstärke von 0,25 Gramm begonnen werden.

Max

AVVERTENZE

Contenere come parte del PRECAUZIONI Sezione.

PRECAUZIONI

Malattie cardiovascolari

Un aumentato rischio di ictus e TVP è stato riportato solo con terapia estrogenica. Un aumentato rischio di PE, DVT, ictus e MI è stato riportato con estrogeni più terapia con progestinici. Se si verifica o si sospetta uno di questi casi, gli estrogeni devono essere immediatamente interrotti con o senza terapia con progestinici.

Fattori di rischio per le malattie vascolari arteriose (ad es. ipertensione, diabete mellito, consumo di tabacco, ipercolesterolemia e obesità) e / o tromboembolia venosa (TEV) (ad es. la storia medica personale o la storia familiare di TEV, obesità e lupus eritematoso sistemico) devono essere trattate in modo appropriato.

trattino

Lo studio whi-estrogeni-alone ha riportato un rischio statisticamente significativamente aumentato di ictus nelle donne di età compresa tra 50 e 79 anni che hanno ricevuto CE (0, 625 mg) al giorno - da solo rispetto alle donne della stessa fascia di età che hanno ricevuto placebo (45 contro 33 per 10.000 donne anni). L'aumento del rischio è stato mostrato nell'anno 1 e mantenuto. Se si verifica o si sospetta un ictus, la terapia autonoma con estrogeni deve essere immediatamente interrotta.

Le analisi dei sottogruppi di donne di età compresa tra 50 e 59 anni non suggeriscono un aumento del rischio di ictus per le donne che sono CE (0,625 mg) da sole rispetto al gruppo placebo (18 e 21 per 10.000 donne di anni).₁

Nel sottostudio di estrogeni più progestinici, è stato riportato un rischio statisticamente significativamente maggiore di ictus nelle donne di età compresa tra 50 e 79 anni, il quotidiano CE (0, 625 mg) più MPA (2 °, 5 mg) ricevuto, rispetto alle donne della stessa fascia d'età, ha ricevuto il placebo (33 contro 25 per 10.000 donne) Anni). L'aumento del rischio è stato dimostrato dopo il primo anno e ha persistito.₁ Se si verifica o si sospetta un ictus, la terapia con estrogeni-plus-gestageni deve essere immediatamente interrotta.

Malattia coronarica

Nel sottostudio WHI-estrogeni-al-alone-alone, le donne che hanno ricevuto estrogeni-al-alone rispetto al placebo₂, non è stato riportato alcun effetto complessivo sugli eventi di malattia coronarica (CHD) (definiti come IM non fatale, morte silenziosa di MI o CHD).

Le analisi dei sottogruppi di donne di età compresa tra 50 e 59 anni indicano una riduzione statisticamente non significativa degli eventi CHD (CE [0,625 mg] -alone rispetto al placebo) nelle donne che sono state meno di 10 anni dalla menopausa (8 contro 16 casi per 10.000 donne anni).₁

Lo studio whi-estrogen-plus-gestagen ha riportato un rischio statisticamente non significativamente aumentato di eventi CHD nelle donne che hanno ricevuto CE (0,625 mg) più MPA (2,5 mg) al giorno rispetto alle donne che hanno ricevuto placebo (41 contro 34 per 10.000 donne anni).₁ un aumento del rischio relativo è stato dimostrato nell'anno 1 e negli anni da 2 a 5 è stata segnalata una tendenza verso un rischio relativo decrescente.

Nelle donne in postmenopausa con malattie cardiache documentate (n = 2.763), in media 66,7 anni, in uno studio clinico controllato sulla prevenzione secondaria delle malattie cardiovascolari (studio sulla sostituzione del cuore e degli estrogeni / progestinici [IHR]), il trattamento con CE giornaliera (0,625 mg) più MPA) non ha mostrato cardiovascolare - (2.5. Durante un follow-up medio di 4,1 anni, il trattamento con CE più MPA non ha ridotto il tasso complessivo di eventi CHD nelle donne in postmenopausa con comprovata malattia coronarica. Ci sono stati più eventi CHD nel gruppo trattato CE più MPA rispetto al gruppo placebo nell'anno 1, ma non negli anni successivi. Un totale di 2.321 donne dello studio originale HERS hanno concordato di partecipare a un'estensione in aperto di IHR, HERS II. Il follow-up medio in HERS II è stato di altri 2,7 anni, per un totale di 6,8 anni. Le percentuali degli eventi CHD erano comparabili per le donne del gruppo CE plus MPA e del gruppo placebo in HERS, HERS II e complessivamente.

Tromboembolia venosa

Nello studio WHI-estrogeni-al-alone, il rischio di TEV (TVP e PE) nelle donne che hanno ricevuto CE (0,625 mg) al giorno è stato aumentato rispetto al placebo (30 contro 22 per 10.000 donne-anno) da solo, sebbene solo questo aumento Il rischio di DPT ha raggiunto un significato statistico (23 contro 15 per 0. L'aumento del rischio di TEV è stato nei primi 2 anni₃provato. Se si verifica o si sospetta un TEV, la terapia autonoma con estrogeni deve essere immediatamente interrotta.

Nello studio whi-estrogen-plus-gestagen, è stato riportato un tasso di TEV statisticamente significativo 2 volte più elevato nelle donne che hanno ricevuto CE (0, 625 mg) più MPA (2, 5 mg) rispetto alle donne che hanno ricevuto placebo (35 contro 17 per 10.000 donne anni). Sono stati inoltre dimostrati aumenti di rischio statisticamente significativi per DVT (26 contro 13 per 10.000 donne) e PE (18 contro 8 per 10.000 donne). L'aumento del rischio di TEV era già nel primo anno e persisteva₄ Se si verifica o si sospetta un TEV, la terapia con estrogeni-plus-gestageni deve essere immediatamente interrotta.

Se possibile, gli estrogeni devono essere sospesi almeno 4-6 settimane prima di un'operazione del tipo associato ad un aumentato rischio di tromboembolia o durante un'immobilizzazione più lunga.

Neoplasie maligne

Carcinoma endometriale

Un aumentato rischio di cancro endometriale quando si utilizza una terapia con estrogeni non dosati è stato riportato in una donna con utero. Il rischio di carcinoma endometriale riportato negli utenti di estrogeni non legati è circa 2-12 volte superiore rispetto ai non utenti e sembra dipendere dalla durata del trattamento e dalla dose di estrogeni. La maggior parte degli studi non mostra un rischio significativamente aumentato associato all'uso di estrogeni per meno di 1 anno. Il rischio maggiore sembra essere associato a un uso più lungo, con un rischio maggiore da 15 a 24 volte per 5-10 anni o più. È stato dimostrato che questo rischio dura da almeno 8 a 15 anni dopo l'interruzione della terapia con estrogeni.

La sorveglianza clinica di tutte le donne che usano estrogeni-alone o estrogeni più terapia con progestinici è importante. Devono essere prese adeguate misure diagnostiche, incluso un campione endometriale diretto o casuale, se appropriato, per prevenire la malignità nelle donne in postmenopausa con sanguinamento genitale anomalo persistente o ricorrente non diagnosticato.

Non ci sono prove che l'uso di estrogeni naturali porti a un profilo di rischio endometriale diverso rispetto agli estrogeni sintetici con una dose equivalente di estrogeni. L'aggiunta di un gestage alla terapia con estrogeni nelle donne in postmenopausa ha dimostrato di ridurre il rischio di iperplasia endometriale, che può essere un precursore del cancro endometriale.

Cancro al seno

La più importante sperimentazione clinica randomizzata che fornisce informazioni sul carcinoma mammario solo tra i consumatori di estrogeni è il sostituto WHI del solo CE quotidiano (0,625 mg). Nel sottostudio WHI-estrogeni-al-alone-alone, dopo un follow-up medio di 7,1 anni, il CE-alone giornaliero non era associato ad un aumentato rischio di carcinoma mammario invasivo [rischio relativo (RR) 0,80]₅.

Lo studio clinico randomizzato più importante che fornisce informazioni sul carcinoma mammario negli utenti di estrogeni-plus-gestageni è il sostituto WHI del CE giornaliero (0, 625 mg) più MPA (2, 5 mg). Dopo un follow-up medio da 5 a 6 anni, lo studio estrogeno-plus-gestagen ha riportato un aumentato rischio di carcinoma mammario invasivo nelle donne che hanno ricevuto CE più MPA ogni giorno.

In questo sottostudio, il 26% delle donne ha riportato il precedente uso della terapia con estrogeni o estrogeni più progestinici. Il rischio relativo di carcinoma mammario invasivo era 1,24 e il rischio assoluto di frode era 41 contro 33 casi per 10.000 donne, per CE più MPA rispetto al placebo. Nelle donne che hanno riportato una precedente terapia ormonale, il rischio relativo di carcinoma mammario invasivo era 1,86 e il rischio assoluto di frode 46 contro 25 casi per 10.000 donne anni per CE più MPA rispetto al placebo. Nelle donne che non hanno segnalato l'uso precedente della terapia ormonale, il rischio relativo di carcinoma mammario invasivo era 1,09 e il rischio assoluto di frode 40 contro 36 casi per 10.000 donne anni per CE più MPA rispetto al placebo. Nello stesso studio, il carcinoma mammario invasivo era maggiore, era più positivo ai nodi ed è stato diagnosticato in una fase più avanzata della CE (0). 625 mg) più MPA - (2,5 mg) gruppo rispetto al gruppo placebo. La malattia metastatica era rara, senza alcuna differenza apparente tra i due gruppi. Altri fattori prognostici come il sottotipo istologico, lo stato del recettore dei gradi e degli ormoni non differivano tra i gruppi₆.

In linea con lo studio clinico WHI, gli studi di osservazione hanno anche riportato un aumentato rischio di cancro al seno per la terapia con estrogeni-plus-gestageni e un minor rischio di terapia con estrogeni dopo diversi anni di utilizzo. Il rischio è aumentato con la durata dell'uso e sembrava tornare al basale per circa 5 anni dopo l'interruzione del trattamento (solo gli studi osservazionali hanno dati significativi sul rischio). Gli studi di osservazione suggeriscono anche che il rischio di cancro al seno era maggiore, ed era precedentemente evidente, con la terapia con estrogeni più progestinici rispetto alla terapia con estrogeni. Tuttavia, questi studi non hanno generalmente riscontrato differenze significative nel rischio di cancro al seno in varie combinazioni estrogeno-plus-gestagene, dosi o vie di somministrazione.

È stato riferito che l'uso di estrogeni-alone ed estrogeni più progestinici porta ad un aumento delle mammografie anormali che richiedono un'ulteriore valutazione.

Tutte le donne devono ricevere esami del seno annuali da un medico e fare autoesame mensile del seno. Inoltre, gli esami mammografici dovrebbero essere pianificati in base all'età del paziente, ai fattori di rischio e ai risultati della mammografia precedente.

Cancro ovarico

L'estrogeno WHI più il sostituto del Gestagen hanno riportato un rischio statisticamente non significativamente aumentato di cancro alle ovaie. Dopo un follow-up medio di 5,6 anni, il rischio relativo di carcinoma ovarico per CE più MPA rispetto al placebo era 1,58 (95 percento), 0,77-3,24). Il rischio assoluto per CE più MPA rispetto alla frode placebo 4 contro 3 casi per 10.000 donne anni.₇ una meta-analisi di 17 studi epidemiologici prospettici e 35 retrospettivi ha mostrato che le donne che hanno ricevuto la terapia ormonale per la menopausa avevano un aumentato rischio di carcinoma ovarico. L'analisi primaria che utilizzava confronti caso-controllo includeva 12.110 casi di cancro dai 17 studi prospettici. I rischi relativi associati all'attuale uso della terapia ormonale erano 1,41 (intervallo di confidenza al 95% [CI] da 1,32 a 1,50); non vi era alcuna differenza nelle stime del rischio per durata dell'esposizione (meno di 5 anni [mediana di 3 anni] vs. più di 5 anni [mediana di 10 anni] di utilizzo prima della diagnosi del cancro). Il rischio relativo associato all'uso combinato attuale e recente (spiegamento entro 5 anni prima della diagnosi del cancro) era 1,37 (95%) da 1,27 a 1,48) e l'aumento del rischio era significativo sia per i prodotti estrogeni che per quelli estrogeni-Plus-Destagen. Tuttavia, la durata esatta della terapia ormonale, che è associata ad un aumentato rischio di cancro alle ovaie, non è nota.

Probabile demenza

Nello studio aggiuntivo WHIMS estrogeno-alone su WHI, una popolazione di 2.947 donne isterectomizzate di età compresa tra 65 e 79 anni è stata randomizzata al CE giornaliero (0, 625 mg) -alone o placebo.

Dopo un follow-up medio di 5, 2 anni, a 28 donne nel gruppo estrogeno-al e 19 donne nel gruppo placebo è stata diagnosticata una probabile demenza. Il rischio relativo di probabile demenza per CE da solo rispetto alla frode placebo 1, 49 (IC al 95 percento, 0, 83-2, 66). Il rischio assoluto di probabile demenza per CE da solo rispetto alla frode con placebo 37 contro 25 casi per 10.000 donne anni₈.

Nello studio laterale WHIMS estrogen plus gestagen, una popolazione di 4.532 donne di età compresa tra 65 e 79 anni dopo la menopausa è stata randomizzata quotidianamente CE (0, 625 mg) più MPA (2, 5 mg) o placebo. Dopo un follow-up medio di 4 anni, a 40 donne nel gruppo CE più MPA e 21 donne nel gruppo placebo è stata diagnosticata una probabile demenza. Il rischio relativo di probabile demenza per CE più MPA rispetto alla frode placebo 2, 05 (IC al 95 percento, 1, 21-3, 48). Il rischio assoluto di probabile demenza per CE più MPA rispetto alla frode placebo 45 contro 22 casi per 10.000 donne anni₈.

Se i dati delle due popolazioni sono stati riassunti negli studi collaterali WHIMS estrogen-al-alone ed estrogen-plus-stage come previsto nel protocollo WHIMS, il rischio complessivo relativo riportato per la probabile demenza era 1,76 (IC al 95%, 1,19 -2,60 ). Poiché entrambi gli studi collaterali sono stati condotti su donne di età compresa tra 65 e 79 anni, non è noto se questi risultati si applichino alle donne più giovani dopo la menopausa₈.

Malattia della cistifellea

Le donne in postmenopausa che hanno ricevuto estrogeni hanno riportato un aumento da 2 a 4 volte del rischio di malattia della cistifellea che necessita di un intervento chirurgico.

Ipercalcemia

La somministrazione di estrogeni può portare a grave ipercalcemia nelle donne con carcinoma mammario e metastasi ossee. Se si verifica ipercalcemia, l'uso del farmaco deve essere interrotto e devono essere prese le misure appropriate per ridurre i livelli sierici di calcio.

Disturbi visivi

Trombosi vascolare retinica è stata segnalata nelle donne in trattamento con estrogeni. Arrestare il farmaco fino all'esame in caso di improvvisa perdita parziale o completa della vista o di insorgenza improvvisa di proptosi, diplopia o emicrania. Se l'esame rivela edema papillare o lesioni retiniche del vaso, gli estrogeni devono essere definitivamente sospesi.

Aggiunta di un progestinico quando una donna non aveva isterectomia

Gli studi sull'aggiunta di un gestagen per 10 o più giorni di un ciclo di somministrazione di estrogeni o quotidianamente con estrogeni in un regime continuo hanno riportato un'incidenza inferiore di iperplasia endometriale rispetto a quella indotta dal solo trattamento con estrogeni. L'iperplasia endometriale può essere un precursore del cancro endometriale.

Tuttavia, ci sono possibili rischi associati all'uso del gestagene con terapie estrogeniche rispetto a estrogeni al solo. Ciò include un aumentato rischio di cancro al seno.

Aumento della pressione sanguigna

In un numero limitato di casi clinici, un aumento significativo della pressione sanguigna è stato attribuito alle reazioni idiosincratiche agli estrogeni. Non sono stati osservati effetti generalizzati di estrogeni sulla pressione sanguigna in uno studio clinico ampio, randomizzato, controllato con placebo.

Ipertrigliceridemia

Nelle donne con ipertrigliceridemia preesistente, la terapia con estrogeni può essere associata ad aumenti dei trigliceridi plasmatici, che portano alla pancreatite. Prendi in considerazione l'interruzione del trattamento in caso di pancreatite.

Disfunzione epatica e / o ittero colestatico nella storia

Gli estrogeni sono scarsamente metabolizzati nelle donne con compromissione epatica. Si deve usare cautela nelle donne con una storia di ittero colestatico associato a un precedente uso di estrogeni o gravidanza e, se ripresentato, il farmaco deve essere sospeso.

Ipotiroidismo

La somministrazione di estrogeni porta ad un aumento dei livelli di globulina legante la tiroide (TBG). Le donne con normale funzione tiroidea possono compensare l'aumento del TBG producendo più ormone tiroideo e mantenendo così le concentrazioni sieriche libere di T4 e T3 nell'intervallo normale. Le donne che fanno affidamento sulla terapia sostitutiva dell'ormone tiroideo e ricevono anche estrogeni possono aver bisogno di aumentare le dosi della terapia sostitutiva della tiroide. Queste donne dovrebbero avere la loro funzione tiroidea monitorata per mantenere i loro livelli di ormone tiroideo liberi entro un intervallo accettabile.

Ritenzione idrica

Gli estrogeni possono causare una ritenzione idrica. Le donne con malattie che possono essere colpite da questo fattore, come la disfunzione cardiaca o renale, richiedono un'attenta osservazione quando prescrivono solo estrogeni.

Ipocalcemia

La terapia con estrogeni deve essere usata con cautela nelle donne con ipoparatiroidismo, poiché può verificarsi ipocalcemia indotta da estrogeni.

Esacerbazione dell'endometriosi

Alcuni casi di trasformazione maligna di impianti restendometriali sono stati riportati in donne che sono state trattate con terapia con estrogeni dopo isterectomia. Nelle donne che sono note per avere una deometriosi residua dopo isterectomia, deve essere presa in considerazione l'aggiunta di progestinici.

Angioedema ereditario

Gli estrogeni esogeni possono esacerbare i sintomi dell'angioedema nelle donne con angioedema ereditario.

Peggioramento di altre condizioni

La terapia con ostrogeni può esacerbare l'asma, il diabete mellito, l'epilessia, l'emicrania, il lupus eritematoso sistemico e gli emangiomi epatici e deve essere usato con cautela nelle donne con queste malattie.

Test di laboratorio

I livelli sierici di ormone follicolo-stimolante (FSH) ed estradiolo non hanno dimostrato di essere utili nel trattamento dei sintomi vasomotori da moderati a gravi e dei sintomi da moderati a gravi di vulva e atrofia vaginale.

Interazioni tra farmaci e test di laboratorio

Tempo accelerato di protrombina, tempo parziale di tromboplastina e tempo di aggregazione piastrinica; aumento della conta piastrinica; aumento dei fattori II, VII-antigene, VIII-antigene, VIII-attività di coagulazione, IX, X, XII, VII-X complesso, II-VII-X complesso e beta-tromboglobulina aumento dell'antifattore Xa e III antitrom.

Aumento dei livelli di TBG, che portano ad un aumento dell'ormone tiroideo totale circolante, misurato mediante JOD legato alle proteine (PBI), livelli di T4 (per colonna o radioimmunotest) o livelli di T3 mediante radioimmunotest. L'assorbimento della resina T3 è ridotto, il che riflette l'aumento del TBG. Le concentrazioni di T4 e T3 libere sono invariate. Le donne con terapia sostitutiva della tiroide possono richiedere dosi più elevate di ormone tiroideo.

Altre proteine leganti possono essere aumentate nel siero, ad esempio globulina legante i corticosteroidi (CBG), globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG), che porta ad un aumento dei corticosteroidi circolanti e degli steroidi sessuali. Concentrazioni di ormoni liberi come testosterone ed estradiolo possono essere ridotte. Altre proteine plasmatiche possono essere aumentate (substrato di angiotensinogeno / renina, alfa-l-antitripsina, ceruloplasmina).

Lipoproteina ad alta densità al plasma aumentata (HDL) e HDL₂ - Le concentrazioni di sottofrazione del colesterolo hanno ridotto la lipoproteina a bassa densità (LDL) - concentrazione di colesterolo e aumento dei livelli di trigliceridi.

Compromissione della tolleranza al glucosio.

Informazioni sulla consulenza del paziente

Si prega di fare riferimento Etichetta del paziente approvata dalla FDA (INFORMAZIONI PAZIENTI e istruzioni per l'uso)

Sanguinamento vaginale

Informi le donne in postmenopausa quanto sia importante segnalare al medico il più presto possibile il sanguinamento vaginale.

Possibili effetti collaterali gravi con terapia singola con estrogeni

Informare le donne in postmenopausa sui possibili gravi effetti collaterali della terapia esclusivamente con estrogeni, tra cui malattie cardiovascolari, neoplasie maligne e probabile demenza.

Possibili effetti collaterali meno gravi, ma comuni con la terapia con estrogeni soli

Informare le donne in postmenopausa sui possibili effetti collaterali meno gravi ma comuni della terapia esclusivamente con estrogeni come mal di testa, dolore toracico e sensibilità, nausea e vomito.

Tossicologia non clinica

Cancerogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità

La somministrazione continua a lungo termine di estrogeni naturali e sintetici in alcune specie animali aumenta la frequenza di carcinomi del seno, dell'utero, della cervice, della vagina, dei testicoli e del fegato.

Utilizzare in determinate popolazioni

Gravidanza

Estrofem non deve essere usato durante la gravidanza. Sembra esserci un rischio ridotto o nullo di difetti alla nascita nei bambini nati da donne che hanno accidentalmente usato estrogenici e progestinici come contraccettivi orali durante la gravidanza precoce.

Madri che allattano al seno

Estrofem non deve essere usato durante l'allattamento. È stato dimostrato che la somministrazione di estrogeni nelle donne che allattano riduce la quantità e la qualità del latte materno. Quantità rilevabili di estrogeni sono state identificate nel latte materno da donne in terapia con estrogeni. Si deve usare cautela quando il sistema di estrofema transdermico viene somministrato a una donna che allatta.

Uso pediatrico

Estrofem non è indicato nei bambini. Non sono stati condotti studi clinici nella popolazione pediatrica.

Applicazione geriatrica

Non c'erano abbastanza donne geriatriche coinvolte in studi clinici con estrofem per determinare se gli over 65 differiscono dai soggetti più giovani nella loro risposta all'estrofem.

Gli studi di iniziativa sulla salute delle donne

Nel sottostudio WHI-estrogeni-al-alone-alone (CE giornaliero [0, 625 mg] -solo rispetto al placebo), il rischio di ictus è più elevato nelle donne di età superiore ai 65 anni.

Nel sottostudio whi-estrogen-plus-gestagen (CE giornaliero [0, 625 mg] più MPA [2, 5 mg] rispetto al placebo), la popolazione nelle donne di età superiore ai 65 anni presenta un rischio relativo più elevato di un ictus non alla nascita e carcinoma mammario invasivo.

Lo studio sullo stoccaggio dell'iniziativa per la salute delle donne

Negli studi collaterali WHIMS su donne in postmenopausa di età compresa tra 65 e 79 anni, le donne che hanno ricevuto estrogeni da sole o estrogeni più progestinici avevano un aumentato rischio di sviluppare una probabile demenza rispetto al placebo.

Poiché entrambi gli studi collaterali sono stati condotti su donne di età compresa tra 65 e 79 anni, non è noto se questi risultati si applichino alle donne più giovani dopo la menopausa₈.

Insufficienza renale

Nelle donne in postmenopausa con malattia renale allo stadio terminale (ESRD) che ricevono emodialisi, i livelli sierici totali di radiolo al basale e dopo dosi orali di estradiolo sono più alti rispetto ai soggetti normali. Pertanto, le dosi convenzionali di estradiolo transdermico utilizzate nelle persone con normale funzionalità renale possono essere eccessive nelle donne in postmenopausa con ESRD che ricevono emodialisi.

Compromissione epatica

Gli estrogeni sono scarsamente metabolizzati nei pazienti con compromissione epatica e devono essere somministrati con cautela.

RIFERIMENTI

1. Rossouw JE, et al. Terapia ormonale postmenopausale e rischio di malattie cardiovascolari per età e anni Dalla menopausa. GIAMA. 2007; 297: 1465-1477.

2 °. Hsia J, et al. Estrogeni equini coniugati e malattia coronarica. Arch Int Med. 2006; 166: 357-365.

3 °. Curb JD, et al,. Trombosi venosa ed estrogeni coniugati nelle donne senza utero. Arch Int Med. 2006; 166: 772-780.

4 °. Cushman M, et al. Estrogen Plus progestinico e rischio di trombosi venosa. GIAMA. 2004; 292: 1573-1580.

5. Stefanick ML, et al. Effetti degli estrogeni di cavallo coniugati sul carcinoma mammario e lo screening mammografico nelle donne in postmenopausa con isterectomia. GIAMA. 2006; 295: 1647-1657.

6. Chlebowski RT, et al. Influenza di estrogeni più progestinico sul cancro al seno e mammografia in donne sane dopo la menopausa. GIAMA. 2003; 289: 3234-3253.

7. Anderson GL, et al,. Effetti dell'estrogeno più progestinico sui tumori ginecologici e sulle relative procedure diagnostiche. GIAMA. 2003; 290: 1739-1748.

8 °. Shumaker SA, et al. Estrogeni di cavallo coniugati e incidenza di probabile demenza e lieve compromissione cognitiva nelle donne in postmenopausa. GIAMA. 2004; 291: 2947-2958.

AVVERTENZE

Contenere come parte del PRECAUZIONI Sezione.

PRECAUZIONI

Malattie cardiovascolari

Un aumentato rischio di ictus e TVP è stato riportato solo con terapia estrogenica. Un aumentato rischio di PE, DVT, ictus e MI è stato riportato con estrogeni più terapia con progestinici.

Se si verifica o si sospetta uno di questi casi, gli estrogeni devono essere immediatamente interrotti con o senza terapia con progestinici.

Fattori di rischio per le malattie vascolari arteriose (ad es. ipertensione, diabete mellito, consumo di tabacco, ipercolesterolemia e obesità) e / o tromboembolia venosa (TEV) (ad es. la storia medica personale o la storia familiare di TEV, obesità e lupus eritematoso sistemico) devono essere trattate in modo appropriato.

trattino

Lo studio whi-estrogeni-alone ha riportato un rischio statisticamente significativamente aumentato di ictus nelle donne di età compresa tra 50 e 79 anni che hanno ricevuto CE (0, 625 mg) al giorno - da solo rispetto alle donne della stessa fascia di età che hanno ricevuto placebo (45 contro 33 per 10.000 donne anni). L'aumento del rischio è stato mostrato nell'anno 1 e mantenuto. Se si verifica o si sospetta un ictus, la terapia autonoma con estrogeni deve essere immediatamente interrotta.

Le analisi dei sottogruppi di donne di età compresa tra 50 e 59 anni non suggeriscono un aumento del rischio di ictus per le donne che hanno CE (0,625 mg) da solo rispetto al gruppo placebo (18 e 21 per 10.000 donne di anni).₁

Nel sottostudio di estrogeni più progestinici, è stato riportato un rischio statisticamente significativamente maggiore di ictus nelle donne di età compresa tra 50 e 79 anni che hanno ricevuto CE (0,625 mg) più MPA (2,5 mg) quotidiano, rispetto alle donne della stessa fascia d'età che hanno ricevuto placebo (33 contro 25 per 10.000 donne anni). L'aumento del rischio è stato dimostrato dopo il primo anno e ha persistito.₁ Se si verifica o si sospetta un ictus, la terapia con estrogeni-plus-gestageni deve essere immediatamente interrotta.

Malattia coronarica

Nel sottostudio WHI-estrogeni-al-alone-alone, le donne che hanno ricevuto estrogeni-al-alone rispetto al placebo₂, non è stato riportato alcun effetto complessivo sugli eventi di malattia coronarica (CHD) (definiti come IM non fatale, morte silenziosa di MI o CHD).

Le analisi dei sottogruppi di donne di età compresa tra 50 e 59 anni indicano una riduzione statisticamente insignificante degli eventi CHD (CE [0, 625 mg] rispetto al solo placebo) nelle donne di età inferiore ai 10 anni dalla menopausa (8 contro 16 per 10.000 donne).₁

Lo studio whi-estrogen-plus-gestagen ha riportato un rischio statisticamente non significativamente aumentato di eventi CHD nelle donne che hanno ricevuto CE (0,625 mg) più MPA (2,5 mg) al giorno rispetto alle donne che hanno ricevuto placebo (41 contro 34 per 10.000 donne anni).₁ un aumento del rischio relativo è stato dimostrato nell'anno 1 e negli anni da 2 a 5 è stata segnalata una tendenza verso un rischio relativo decrescente.

Nelle donne in postmenopausa con malattie cardiache documentate (n = 2.763, media 66,7 anni), in uno studio clinico controllato sulla prevenzione secondaria delle malattie cardiovascolari (studio sulla sostituzione del cuore e degli estrogeni / progestinici [IHR]), trattamento con CE giornaliera (0,625 mg) più MPA - (2,5 mg) non ha mostrato cardiovascolare. Durante un follow-up medio di 4,1 anni, il trattamento con CE più MPA non ha ridotto il tasso complessivo di eventi CHD nelle donne in postmenopausa con comprovata malattia coronarica. Ci sono stati più eventi CHD nel gruppo trattato CE più MPA rispetto al gruppo placebo nell'anno 1, ma non negli anni successivi. Duemilatrecentoventuno (2.321) donne del processo HERS originale hanno concordato di partecipare a un'espansione in aperto di YOUR, HERS II. Il follow-up medio in HERS II è stato di altri 2,7 anni, per un totale di 6,8 anni in totale. Le percentuali degli eventi CHD erano comparabili per le donne del gruppo CE plus MPA e del gruppo placebo in HERS, HERS II e complessivamente.

Tromboembolia venosa

Nello studio WHI-estrogeni-al-alone, il rischio di TEV (TVP e PE) nelle donne che hanno ricevuto CE (0,625 mg) al giorno è stato aumentato rispetto al placebo (30 contro 22 per 10.000 donne-anno) da solo, sebbene solo questo aumento Il rischio di DPT ha raggiunto un significato statistico (23 contro 15 per 0. L'aumento del rischio di TEV è stato nei primi 2 anni₃provato. Se si verifica o si sospetta un TEV, la terapia autonoma con estrogeni deve essere immediatamente interrotta.

Nello studio whi-estrogen-plus-gestagen, è stato riportato un tasso di TEV statisticamente significativo 2 volte più elevato nelle donne che hanno ricevuto CE (0, 625 mg) più MPA (2, 5 mg) rispetto alle donne che hanno ricevuto placebo (35 contro 17 per 10.000 donne anni). Sono stati inoltre dimostrati aumenti di rischio statisticamente significativi per DVT (26 contro 13 per 10.000 donne) e PE (18 contro 8 per 10.000 donne). L'aumento del rischio di TEV era già nel primo anno e persisteva₄ Se si verifica o si sospetta un TEV, la terapia con estrogeni-plus-gestageni deve essere immediatamente interrotta.

Se possibile, gli estrogeni devono essere sospesi almeno 4-6 settimane prima di un'operazione del tipo associato ad un aumentato rischio di tromboembolia o durante un'immobilizzazione più lunga.

Neoplasie maligne

Carcinoma endometriale

Un aumentato rischio di cancro endometriale quando si utilizza una terapia con estrogeni non dosati è stato riportato in una donna con utero. Il rischio di carcinoma endometriale riportato negli utenti di estrogeni non legati è circa 2-12 volte superiore rispetto ai non consumatori e sembra dipendere dalla durata del trattamento e dalla dose di estrogeni. La maggior parte degli studi non mostra un rischio significativamente aumentato associato all'uso di estrogeni per meno di 1 anno. Il rischio maggiore sembra essere associato ad un uso prolungato, con un rischio aumentato da 15 a 24 volte per 5-10 anni o più, ed è stato dimostrato che questo rischio dura almeno 8-15 anni dopo l'interruzione della terapia con estrogeni.

Il monitoraggio clinico di tutte le donne con terapia con estrogeni-alone o estrogeni più progestinici è importante. Devono essere prese adeguate misure diagnostiche, incluso un campione endometriale diretto o casuale, se appropriato, per prevenire la malignità nelle donne in postmenopausa con sanguinamento genitale anomalo persistente o ricorrente non diagnosticato. Non ci sono prove che l'uso di estrogeni naturali porti a un profilo di rischio endometriale diverso rispetto agli estrogeni sintetici con una dose equivalente di estrogeni. L'aggiunta di un gestage alla terapia con estrogeni postmenopausali ha dimostrato di ridurre il rischio di iperplasia endometriale, che può essere un precursore del cancro endometriale.

Cancro al seno

La più importante sperimentazione clinica randomizzata che fornisce informazioni sul carcinoma mammario solo tra i consumatori di estrogeni è il sostituto WHI del solo CE quotidiano (0,625 mg). Nel sottostudio WHI-estrogeni-al-alone-alone, dopo un follow-up medio di 7,1 anni, il CE-alone giornaliero non era associato ad un aumentato rischio di carcinoma mammario invasivo [rischio relativo (RR) 0,80]₅.

Lo studio clinico randomizzato più importante che fornisce informazioni sul carcinoma mammario negli utenti di estrogeni-plus-gestageni è il sostituto WHI del CE giornaliero (0,625 mg) più MPA - (2,5 mg). Dopo un follow-up medio di 5,6 anni, il sostituto estrogeno-plus-gestagen ha riportato un aumentato rischio di carcinoma mammario invasivo nelle donne che hanno ricevuto CE più MPA ogni giorno. In questo sottostudio, il 26% delle donne ha riportato il precedente uso della terapia con estrogeni o estrogeni più progestinici. Il rischio relativo di carcinoma mammario invasivo era 1,24 e il rischio assoluto di frode era 41 contro 33 casi per 10.000 donne, per CE più MPA rispetto al placebo. Nelle donne che hanno riportato una precedente terapia ormonale, il rischio relativo di carcinoma mammario invasivo era 1,86 e il rischio assoluto di frode era 46 contro 25 casi per 10.000 donne, per CE più MPA rispetto al placebo. Nelle donne che non hanno segnalato l'uso precedente della terapia ormonale, il rischio relativo di carcinoma mammario invasivo era 1,09 e il rischio assoluto di frode 40 contro 36 casi per 10.000 donne anni per CE più MPA rispetto al placebo. Nello stesso studio, il carcinoma mammario invasivo era maggiore, era più positivo ai nodi ed è stato diagnosticato in una fase più avanzata della CE (0). 625 mg) più MPA - (2,5 mg) gruppo rispetto al gruppo placebo. La malattia metastatica era rara, senza alcuna differenza apparente tra i due gruppi. Altri fattori prognostici come il sottotipo istologico, lo stato del recettore dei gradi e degli ormoni non differivano tra i gruppi₆.

In linea con lo studio clinico WHI, gli studi di osservazione hanno anche riportato un aumentato rischio di cancro al seno per la terapia con estrogeni-plus-gestageni e un minor rischio di terapia con estrogeni dopo diversi anni di utilizzo. Il rischio è aumentato con la durata dell'uso e sembrava tornare al basale per circa 5 anni dopo l'interruzione del trattamento (solo gli studi osservazionali hanno dati significativi sul rischio). Gli studi di osservazione suggeriscono anche che il rischio di cancro al seno era maggiore, ed era precedentemente evidente, con la terapia con estrogeni più progestinici rispetto alla terapia con estrogeni. Tuttavia, questi studi non hanno generalmente riscontrato differenze significative nel rischio di cancro al seno in varie combinazioni estrogeno-plus-gestagene, dosi o vie di somministrazione.

È stato riferito che l'uso di estrogeni-alone ed estrogeni più progestinici porta ad un aumento delle mammografie anormali che richiedono un'ulteriore valutazione.

Tutte le donne devono ricevere esami del seno annuali da un medico e fare autoesame mensile del seno. Inoltre, gli esami mammografici dovrebbero essere pianificati in base all'età del paziente, ai fattori di rischio e ai risultati della mammografia precedente.

Cancro ovarico

L'estrogeno WHI più il sostituto del Gestagen hanno riportato un rischio statisticamente non significativamente aumentato di cancro alle ovaie. Dopo un follow-up medio di 5,6 anni, il rischio relativo di carcinoma ovarico per l'MPA CE-plus rispetto al placebo era 1,58 [IC al 95%, 0,77-3,24]. Il rischio assoluto per CE più MPA rispetto alla frode placebo 4 contro 3 casi per 10.000 donne anni.₇

Una meta-analisi di 17 studi epidemiologici prospettici e 35 retrospettivi ha mostrato che le donne che hanno ricevuto la terapia ormonale per la menopausa avevano un aumentato rischio di carcinoma ovarico. L'analisi primaria che utilizzava confronti caso-controllo includeva 12.110 casi di cancro dai 17 studi prospettici. I rischi relativi associati all'attuale uso della terapia ormonale erano 1,41 (intervallo di confidenza al 95% [CI] da 1,32 a 1,50); non vi era alcuna differenza nelle stime del rischio per durata dell'esposizione (meno di 5 anni [mediana di 3 anni] vs. più di 5 anni [mediana di 10 anni] di utilizzo prima della diagnosi del cancro). Il rischio relativo associato all'uso combinato attuale e recente (disattivazione entro 5 anni prima della diagnosi del cancro) era 1,37 (95%) 1,271,48) e l'aumento del rischio era solo per gli estrogeni e per i prodotti estrogeni-Plus-gestagen significativi. Tuttavia, la durata esatta della terapia ormonale, che è associata ad un aumentato rischio di cancro alle ovaie, non è nota.

Probabile demenza

Nello studio aggiuntivo WHIMS estrogeno-alone su WHI, una popolazione di 2.947 donne isterectomizzate di età compresa tra 65 e 79 anni è stata randomizzata al CE giornaliero (0, 625 mg) -alone o placebo.

Dopo un follow-up medio di 5, 2 anni, a 28 donne nel gruppo estrogeno-al e 19 donne nel gruppo placebo è stata diagnosticata una probabile demenza. Il rischio relativo di probabile demenza per CE da solo rispetto alla frode placebo 1, 49 (IC al 95 percento, 0, 83-2,66). Il rischio assoluto di probabile demenza per CE da solo rispetto alla frode con placebo 37 contro 25 casi per 10.000 donne anni₈.

Nello studio laterale WHIMS estrogen plus gestagen, una popolazione di 4.532 donne di età compresa tra 65 e 79 anni dopo la menopausa è stata randomizzata quotidianamente CE (0, 625 mg) più MPA (2, 5 mg) o placebo. Dopo un follow-up medio di 4 anni, a 40 donne nel gruppo CE più MPA e 21 donne nel gruppo placebo è stata diagnosticata una probabile demenza. Il rischio relativo di probabile demenza per CE più MPA rispetto alla frode placebo 2, 05 (IC al 95 percento, 1, 21-3,48). Il rischio assoluto di probabile demenza per CE più MPA rispetto alla frode placebo 45 contro 22 casi per 10.000 donne anni₈.

Se i dati delle due popolazioni sono stati riassunti negli studi collaterali WHIMS estrogen-al-alone ed estrogen-plus-stage come previsto nel protocollo WHIMS, il rischio complessivo relativo riportato per la probabile demenza era 1, 76 (IC al 95 percento, 1, 19-2.60). Poiché entrambi gli studi collaterali sono stati condotti su donne di età compresa tra 65 e 79 anni, non è noto se questi risultati si applichino alle donne più giovani dopo la menopausa₈.

Malattia della cistifellea

Le donne in postmenopausa che hanno ricevuto estrogeni hanno riportato un aumento da 2 a 4 volte del rischio di malattia della cistifellea che necessita di un intervento chirurgico.

Ipercalcemia

La somministrazione di estrogeni può portare a grave ipercalcemia nelle donne con carcinoma mammario e metastasi ossee. Se si verifica ipercalcemia, l'uso del farmaco deve essere interrotto e devono essere prese le misure appropriate per ridurre i livelli sierici di calcio.

Disturbi visivi

Trombosi vascolare retinica è stata segnalata in pazienti in trattamento con estrogeni. Arrestare il farmaco fino all'esame in caso di improvvisa perdita parziale o completa della vista o di insorgenza improvvisa di proptosi, diplopia o emicrania. Se l'esame rivela edema papillare o lesioni retiniche del vaso, gli estrogeni devono essere definitivamente sospesi.

Aggiunta di un progestinico quando una donna non aveva isterectomia

Gli studi sull'aggiunta di un gestagen per 10 o più giorni di un ciclo di somministrazione di estrogeni o quotidianamente con estrogeni in un regime continuo hanno riportato un'incidenza inferiore di iperplasia endometriale rispetto a quella indotta dal solo trattamento con estrogeni. L'iperplasia endometriale può essere un precursore del cancro endometriale.

Tuttavia, ci sono possibili rischi associati all'uso del gestagene con terapie estrogeniche rispetto a estrogeni al solo. Ciò include un aumentato rischio di cancro al seno.

Aumento della pressione sanguigna

In un numero limitato di casi clinici, un aumento significativo della pressione sanguigna è stato attribuito alle reazioni idiosincratiche agli estrogeni. Non sono stati osservati effetti generalizzati di estrogeni sulla pressione sanguigna in uno studio clinico ampio, randomizzato, controllato con placebo.

Ipertrigliceridemia

Nelle donne con ipertrigliceridemia preesistente, la terapia con estrogeni può essere associata ad aumenti dei trigliceridi plasmatici, che portano alla pancreatite. Prendi in considerazione l'interruzione del trattamento in caso di pancreatite.

Disfunzione epatica e / o ittero colestatico nella storia

Gli estrogeni sono scarsamente metabolizzati nei pazienti con compromissione epatica. Si deve usare cautela nelle donne con una storia di ittero colestatico associato a un precedente uso di estrogeni o gravidanza e, se ripresentato, il farmaco deve essere sospeso.

Ipotiroidismo

La somministrazione di estrogeni porta ad un aumento dei livelli di globulina legante la tiroide (TBG). Le donne con normale funzione tiroidea possono compensare l'aumento del TBG producendo più ormone tiroideo e mantenendo così le concentrazioni sieriche libere di T4 e T3 nell'intervallo normale. Le donne che fanno affidamento sulla terapia sostitutiva dell'ormone tiroideo e ricevono anche estrogeni possono aver bisogno di aumentare le dosi della terapia sostitutiva della tiroide. Queste donne dovrebbero avere la loro funzione tiroidea monitorata per mantenere i loro livelli di ormone tiroideo liberi entro un intervallo accettabile.

Ritenzione idrica

Gli estrogeni possono causare una ritenzione idrica. Le donne con malattie che possono essere colpite da questo fattore, come la disfunzione cardiaca o renale, richiedono un'attenta osservazione quando prescrivono solo estrogeni.

Ipocalcemia

La terapia con estrogeni deve essere usata con cautela nelle donne con ipoparatiroidismo, poiché può verificarsi ipocalcemia indotta da estrogeni.

Esacerbazione dell'endometriosi

Alcuni casi di trasformazione maligna di impianti restendometriali sono stati riportati in donne che sono state trattate con terapia con estrogeni dopo isterectomia. Nelle donne che sono note per avere una deometriosi residua dopo isterectomia, deve essere presa in considerazione l'aggiunta di progestinici.

Angioedema ereditario

Gli estrogeni esogeni possono esacerbare i sintomi dell'angioedema nelle donne con angioedema ereditario.

Peggioramento di altre condizioni

La terapia con ostrogeni può esacerbare l'asma, il diabete mellito, l'epilessia, l'emicrania, il lupus eritematoso sistemico e gli emangiomi epatici e deve essere usato con cautela nelle donne con queste malattie.

Fotosensibilità / allergia fotografica

Gli effetti della luce solare diretta sui siti di applicazione di estrofem non sono stati studiati in studi clinici.

Uso di filtri solari e soluzioni topiche

Studi condotti con altri prodotti approvati con gel di estrogeni topici hanno dimostrato che i filtri solari hanno il potenziale per modificare l'esposizione sistemica dei gel di estrogeni applicati localmente.

Gli effetti dei filtri solari e di altre lozioni topiche sull'esposizione sistemica di estrofem non sono stati studiati in studi clinici.

Infiammabilità dei gel a base di alcol

I gel a base di alcol sono infiammabili. Evitare il fuoco, la fiamma o il fumo fino a quando il gel non si è asciugato. La chiusura dell'area in cui viene applicato il medicinale topico con indumenti o altre barriere è raccomandata solo quando il gel è completamente essiccato.

Potenziale trasmissione estradiolo ed effetti del lavaggio

Esiste il potenziale per il trasferimento di droga da una persona all'altra dopo il contatto fisico con i siti di applicazione di Estrofem. In uno studio che ha valutato la trasferibilità agli uomini dai tuoi contatti femminili, c'è stato un aumento dell'estradiolo al di sopra della linea di base nei soggetti maschi; tuttavia, il grado di trasferibilità che era in questo studio non è conclusivo. Si consiglia ai pazienti di evitare il contatto con la pelle con altre persone fino a quando il gel non si sarà completamente asciugato. Il sito di applicazione deve essere coperto (vestito) dopo l'essiccazione.

Lavare il sito di applicazione con acqua e sapone 1 ora dopo l'uso ha comportato una riduzione dal 30 al 38 percento dell'esposizione media di 24 ore all'estradiolo. Pertanto, i pazienti non devono lavare il sito di applicazione almeno un'ora dopo l'uso.

Test di laboratorio

I livelli sierici di ormone follicolo-stimolante (FSH) ed estradiolo non hanno dimostrato di essere utili nel trattamento dei sintomi vasomotori da moderati a gravi.

Interazioni tra farmaci e test di laboratorio

Tempo accelerato di protrombina, tempo parziale di tromboplastina e tempo di aggregazione piastrinica; aumento della conta piastrinica; aumento dei fattori II, VII-antigene, VIII-antigene, VIII-attività di coagulazione, IX, X, XII, VII-X complesso, II-VII-X complesso e beta-tromboglobulina aumento dell'antifattore Xa-III .

Aumento della globulina legante la tiroide (TBG) - specchi che portano ad un aumento dei livelli ormonali circolanti interamente tiroidei, misurati mediante JOD (PBI) legato alle proteine, livelli di T4 (per colonna o radioimmunotessay) o livelli di T3 mediante radioimmunotest. L'assorbimento della resina T3 è ridotto, il che riflette l'aumento del TBG. Le concentrazioni di T4 e T3 libere sono invariate. Le donne con terapia sostitutiva della tiroide possono richiedere dosi più elevate di ormone tiroideo.

Altre proteine leganti possono essere aumentate nel siero, ad esempio globulina legante i corticosteroidi (CBG), globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG), che porta ad un aumento dei corticosteroidi circolanti e degli steroidi sessuali. Concentrazioni di ormoni liberi come testosterone ed estradiolo possono essere ridotte. Altre proteine plasmatiche possono essere aumentate (substrato di angiotensinogeno / renina, alfa-lantitripsina, ceruloplasmina).

L'aumento delle concentrazioni plasmatiche di lipoproteina ad alta densità (HDL) e HDL2 ha ridotto le lipoproteine a bassa densità (LDL) - concentrazione di colesterolo, aumento dei trigliceridi.

Compromissione della tolleranza al glucosio.

Informazioni sulla consulenza del paziente

Si prega di fare riferimento Etichetta paziente approvata dalla FDA.

Sanguinamento vaginale

Informi le donne in postmenopausa quanto sia importante segnalare al medico il più presto possibile il sanguinamento vaginale.

Possibili effetti collaterali gravi con terapia singola con estrogeni

Informare le donne in postmenopausa sui possibili gravi effetti collaterali della terapia esclusivamente con estrogeni, tra cui malattie cardiovascolari, neoplasie maligne e probabile demenza.

Possibili effetti collaterali meno gravi, ma più comuni con la terapia con estrogeni soli

Informare le donne in postmenopausa sui possibili effetti collaterali meno gravi ma comuni della terapia esclusivamente con estrogeni come mal di testa, dolore toracico e sensibilità, nausea e vomito.

Istruzioni per l'uso

• Estrofem deve essere usato una volta al giorno, ogni giorno alla stessa ora
• applicare Estrofem su pelle pulita, asciutta e ininterrotta (senza tagli o graffi) . Se stai facendo il bagno o la doccia, assicurati di usare il tuo estrofem dopo che la pelle è asciutta. Il sito di applicazione deve essere completamente asciutto prima di indossare o nuotare
• applicare Estrofem sulla coscia sinistra o destra. Passa ogni giorno tra le cosce sinistra e destra per prevenire l'irritazione della pelle

DA APPLICARE :

Passaggio 1: Lavare e asciugare accuratamente le mani.

Passaggio 2: Siediti in una posizione comoda.

Passaggio 3: Tagliare o strappare il pacchetto Estrofem come mostrato nella Figura A .

Figura A

Passaggio 4: usare il pollice e l'indice per premere l'intero contenuto della confezione sulla pelle della coscia, come mostrato nella Figura B .

Figura B

Passaggio 5: stendi attentamente il gel in uno strato sottile sulla coscia su un'area di circa 5 x 7 pollici o due impronte di palma, come mostrato nella Figura C

Figura C

Passaggio 6: lasciare asciugare completamente il gel prima di condire.

Passaggio 7: Smaltire il pacchetto Estrofem vuoto nel cestino.

Passaggio 8: Lavarsi le mani con acqua e sapone immediatamente dopo aver applicato estrofem per rimuovere il gel rimanente e ridurre la probabilità di trasmissione dall'estrofem ad altre persone.

Tossicologia non clinica

Cancerogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità

La somministrazione continua a lungo termine di estrogeni naturali e sintetici in alcune specie animali aumenta la frequenza di carcinomi del seno, dell'utero, della cervice, della vagina, dei testicoli e del fegato.

Utilizzare in determinate popolazioni

Gravidanza

Estrofem non deve essere usato durante la gravidanza. Sembra esserci un rischio ridotto o nullo di difetti alla nascita nei bambini nati da donne che hanno accidentalmente usato estrogenici e progestinici come contraccettivo orale durante la gravidanza precoce.

Madri che allattano al seno

Estrofem non deve essere usato durante l'allattamento. È stato dimostrato che la somministrazione di estrogeni nelle donne che allattano riduce la quantità e la qualità del latte materno. Quantità rilevabili di estrogeni sono state identificate nel latte materno da donne in terapia con estrogeni. Si deve usare cautela quando l'estrofem viene somministrato a una donna che allatta.

Uso pediatrico

Estrofem non è indicato nei bambini. Non sono stati condotti studi clinici nella popolazione pediatrica.

Applicazione geriatrica

Non c'erano abbastanza donne geriatriche coinvolte in studi con estrofem per determinare se gli over 65 differiscono dai soggetti più giovani nella loro risposta all'estrofem.

gli studi sull'iniziativa per la salute delle donne

Nel sottostudio WHI-estrogeni-al-alone-alone (CE giornaliero [0, 625 mg] -solo rispetto al placebo), il rischio di ictus è più elevato nelle donne di età superiore ai 65 anni.

Nel sottostudio whi-estrogen-plus-gestagen (CE giornaliero [0, 625 mg] più MPA [2, 5 mg] rispetto al placebo), la popolazione nelle donne di età superiore ai 65 anni presenta un rischio relativo più elevato di un ictus non alla nascita e carcinoma mammario invasivo.

l'iniziativa per la salute delle donne Memory Study

Negli studi collaterali WHIMS su donne in postmenopausa di età compresa tra 65 e 79 anni, le donne che hanno ricevuto estrogeni da sole o estrogeni più progestinici avevano un aumentato rischio di sviluppare una probabile demenza rispetto al placebo.

Poiché entrambi gli studi collaterali sono stati condotti su donne di età compresa tra 65 e 79 anni, non è noto se questi risultati si applichino alle donne più giovani dopo la menopausa₈.

Insufficienza renale

L'effetto dell'insufficienza renale sulla farmacocinetica di estrofem non è stato studiato.

Compromissione epatica

L'effetto della disfunzione epatica sulla farmacocinetica di estrofem non è stato studiato.

RIFERIMENTI

1. Rossouw JE, et al. Terapia ormonale postmenopausale e rischio di malattie cardiovascolari per età e anni Dalla menopausa. JAMA.2007; 297: 1465-1477.

2 °. Hsia J, et al. Estrogeni equini coniugati e malattia coronarica. Arch Int Med. 2006; 166: 357-365.

3 °. Curb JD, et al,. Trombosi venosa ed estrogeni coniugati nelle donne senza utero.Arch Int Med. 2006; 166: 772-780.

4 °. Cushman M, et al. Estrogen Plus progestinico e rischio di trombosi venosa. GIAMA. 2004; 292: 1573-1580.

5. Stefanick ML, et al. Effetti degli estrogeni di cavallo coniugati sul carcinoma mammario e lo screening mammografico nelle donne in postmenopausa con isterectomia. GIAMA. 2006; 295: 1647-1657.

6. Chlebowski RT, et al. Influenza di estrogeni più progestinico sul cancro al seno e mammografia in donne sane dopo la menopausa. GIAMA. 2003; 289: 3234-3253.

7. Anderson GL, et al,. Effetti dell'estrogeno più progestinico sui tumori ginecologici e sulle relative procedure diagnostiche. GIAMA. 2003; 290: 1739-1748.

8 °. Shumaker SA, et al. Estrogeni di cavallo coniugati e incidenza di probabile demenza e lieve compromissione cognitiva nelle donne in postmenopausa. GIAMA. 2004; 291: 2947-2958.

I seguenti effetti collaterali gravi sono discussi altrove nell'etichetta:

• Disturbi cardiovascolari
• Neoplasie maligne

Esperienza in studi clinici

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni molto diverse, i tassi di effetti collaterali osservati negli studi clinici su un farmaco non possono essere confrontati direttamente con i tassi negli studi clinici su un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica.

I dati descritti di seguito riflettono i dati aggregati di 5 studi clinici con estrofem. Un totale di 614 donne sono state esposte a estrofem per 3 mesi (193 donne a 0,025 mg al giorno, 201 donne a 0,05 mg al giorno, 194 donne a 0,1 mg al giorno) in studi randomizzati in doppio cieco con efficacia clinica rispetto al placebo e comparatore attivo. Tutte le donne erano in postmenopausa, avevano un livello sierico di radiolo inferiore a 20 pg / mL e almeno cinque vampate di calore da moderate a gravi a settimana o almeno 15 vampate di calore a settimana di qualsiasi grave all'inizio dello studio. Questa tabella include altre 25 donne isterectomizzate postmenopausali che sono esposte a Estrofem 0,025 mg al giorno per 6-24 mesi (N = 16 dopo 24 mesi) in uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo su Estrofem per prevenire l'osteoporosi.

Tabella 1: per le donne, l'estrofem

esperienza post-marketing

I seguenti effetti indesiderati sono stati rilevati quando si utilizza il sistema di estrofema transdermico dopo l'approvazione. Poiché queste reazioni sono segnalate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione al farmaco.

Sistema urogenitale

Cambiamenti nel modello di sanguinamento, dolore pelvico

Seni

Cancro al seno, dolore toracico, tensione al seno

Cardiovascolare

Cambiamenti nella pressione sanguigna, palpitazioni, vampate di calore

Gastrointestinale

Vomito, dolore addominale, flatulenza, nausea

Pelle

Alopecia, iperidrosi, sudorazioni notturne, orticaria, eruzione cutanea

Occhi

Disturbi visivi, intolleranza alle lenti a contatto

Sistema nervoso centrale

Depressione, emicrania, parestesia, vertigini, ansia, irritabilità, sbalzi d'umore, nervosismo, insonnia, mal di testa

Varie

Affaticamento, disturbi della menopausa, aumento di peso, reazione nel sito di applicazione, reazioni anafilattiche

I seguenti effetti collaterali gravi sono discussi altrove nell'etichetta:

• Malattie cardiovascolari.
• Neoplasie maligne.

Esperienza di studi clinici

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni molto diverse, i tassi di effetti collaterali osservati negli studi clinici su un farmaco non possono essere confrontati direttamente con i tassi negli studi clinici su un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica.

Estrofem è stato esaminato in dosi di 0,25, 0,5 e 1,0 grammi al giorno in uno studio di 12 settimane, in doppio cieco, controllato con placebo, con un totale di 495 donne in postmenopausa (86,5 per cento del Caucaso). Gli eventi avversi verificatisi in uno dei gruppi di trattamento con un tasso superiore al 5% sono riassunti nella Tabella 1.

Tabella 1: Nuber (%) di soggetti con effetti indesiderati comuni * in uno studio di 12 settimane controllato con placebo con estrofem

In uno studio di 12 settimane controllato con placebo di Estrofem, sono state osservate reazioni al sito Web dell'applicazione <1 percento dei soggetti.

Esperienza post marketing

I seguenti effetti indesiderati sono stati identificati quando si utilizza Estrofem dopo l'approvazione. Poiché queste reazioni sono segnalate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione al farmaco.

Sistema urogenitale

Amenorrea, dismenorrea, cisti ovarica, secrezione vaginale

Seni

Ginecomastia

Cardiovascolare

Palpitazioni, extrasistoli ventricolari

Tratto digestivo

Flatulenza

Pelle

Prurito, orticaria

Occhi

Occlusione venosa retinica

Sistema nervoso centrale

Tremore

Varie

Artralgia, eruzione cutanea nel sito di applicazione, astenia, disagio toracico, affaticamento, sensazione anormale, aumento della frequenza cardiaca, insonnia, malessere, crampi muscolari, dolore alle estremità, aumento di peso

Ulteriori effetti collaterali post-marketing sono stati riportati in pazienti in terapia ormonale.

un sovradosaggio di ostrogeni può causare nausea, vomito, tensione toracica, dolore addominale, sonnolenza e affaticamento, nonché sanguinamento da sospensione nelle donne. Il trattamento del sovradosaggio consiste nell'interruzione della terapia con estrofem con l'istituzione di cure sintomatiche appropriate.

un sovradosaggio di ostrogeni può causare nausea e vomito, tensione toracica, dolore addominale, sonnolenza e affaticamento e sanguinamento da sospensione nelle donne. Il trattamento del sovradosaggio consiste nell'interruzione della terapia con estrofem con l'istituzione di cure sintomatiche appropriate.

Non si tratta di dati farmacodinamici per estrofem.

Non sono attualmente noti dati farmacodinamici per estrofem.

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La somministrazione transdermica di estrofem porta a concentrazioni sieriche medie di estradiolo, che sono paragonabili a quelle prodotte dalle donne in premenopausa nella fase follicolare precoce del ciclo dell'ovulazione. La farmacocinetica dell'estradiolo dopo aver usato il sistema transdermico estrofem è stata esaminata in 197 donne in postmenopausa sane in sei studi. Il sistema di estrofema transdermico è stato applicato all'addome in cinque studi e un sesto studio ha confrontato l'uso su glutei e addome.

Il sistema di erogazione di estrofem transdermico rilascia continuamente estradiolo, che viene trasportato su pelle intatta, il che porta a livelli di estradiolo circolanti persistenti durante un trattamento di 7 giorni. La disponibilità sistemica di estradiolo dopo somministrazione transdermica è circa 20 volte superiore rispetto a dopo somministrazione orale. Questa differenza è dovuta alla mancanza di un metabolismo di primo passaggio quando l'estradiolo viene somministrato per via transdermica.

In uno studio di biodisponibilità, l'Estrofem 6,5 cm e sup2; è stato esaminato con l'Estrofem 12,5 cm² come riferimento. I livelli medi di estradiolo nel siero delle due dimensioni sono mostrati nella Figura 1.

Figura 1: siero medio-17 e beta; - Concentrazioni di estradiolo rispetto al profilo temporale dopo aver usato un 6,5 cm e sup2; Sistema transdermico e applicazione di un sistema transdermico Estrofem di 12,5 cm²

La proporzionalità della dose è stata dimostrata per il sistema transdermico di Estrofem 6,5 cm² rispetto al sistema transdermico di Estrofem 12,5 cm² in uno studio crossover di 2 settimane con un periodo di lavaggio di 1 settimana tra i due sistemi transdermici in 24 donne in postmenopausa.

La proporzionalità della dose è stata dimostrata anche per il sistema transdermico estrofem (12,5 cm² e 25 cm²) in uno studio di una settimana su 54 donne in postmenopausa. Il livello medio di stazionario (Cavg) di estradiolo durante l'uso di Estrofem 25 cm e sup2; e 12,5 cm e sup2; c'erano circa 80 o.

In uno studio multiuso di 3 settimane su 24 donne in postmenopausa, il sistema transdermico di 25 cm² Estrofem ha prodotto concentrazioni medie di picco di radiolo (Cmax) di circa 100 pg / mL. I valori minimi alla fine di ciascun intervallo di usura (Cmin) erano circa 35 pg / mL. Ogni settimana venivano osservate curve sieriche quasi identiche, che indica un piccolo o nessun accumulo di estradiolo nel corpo. I livelli di picco e minimo di estrone sierico erano 60 e.

In uno studio a dose singola, randomizzato, crossover condotto per confrontare gli effetti del sito di applicazione, 38 donne in postmenopausa hanno trasportato un singolo sistema transdermico estrofem di 25 cm² per 1 settimana sull'addome e sui glutei. I profili di concentrazione sierica di estradiolo sono mostrati nella Figura 2. I valori di Cmax e Cavg erano del 25 percento e del 17 percento più alti con i glutei che con l'addome.

Figura 2: concentrazioni sieriche medie osservate (± SE) di estradiolo per una settimana. Uso del sistema transdermico estrofem (25 cm e sup2;) sull'addome e sui glutei di 38 donne in postmenopausa

La tabella 2 riassume i parametri farmacocinetici dell'estradiolo determinati durante la valutazione del sistema transdermico di estrofem.

Tabella 2: Riepilogo farmacocinetico (valori medi di estradiolo)

La deviazione standard relativa di ciascun parametro farmacocinetico dopo l'applicazione alla frode addominale è stata in media del 50 percento, indicando la notevole variabilità intersoggettiva associata alla consegna transdermica del farmaco. La deviazione standard relativa di ciascun parametro farmacocinetico dopo l'applicazione ai glutei era inferiore a quella dopo l'applicazione sull'addome (ad es. 39 percento per Cmax contro 62 percento e 35 percento per Cavg contro 48 percento).

Distribuzione

La distribuzione di estrogeni esogeni è simile a quella degli estrogeni endogeni. Gli estrogeni sono molto diffusi nel corpo e si trovano generalmente in concentrazioni più elevate negli organi bersaglio dell'ormone sessuale. Gli estrogeni circolano nel sangue, che è in gran parte legato a SHBG e albumina.

Metabolismo

Gli estrogeni esogeni vengono metabolizzati allo stesso modo degli estrogeni endogeni. Gli estrogeni circolanti esistono in un equilibrio dinamico di interconversioni metaboliche. Queste trasformazioni avvengono principalmente nel fegato. L'estradiolo viene convertito in modo reversibile in estrone ed entrambi possono essere convertiti in estriolo, che è un importante metabolita nelle urine. Gli estrogeni sono anche soggetti a ricircolo enteroepatico attraverso coniugazione di solfato e glucuronide nel fegato, secrezione biliare di coniugati nell'intestino e idrolisi nell'intestino, seguita da riassorbimento. Nelle donne in postmenopausa, esiste una percentuale significativa di estrogeni circolanti come coniugati solfati, in particolare estronsolfato, che funge da serbatoio circolante per la formazione di estrogeni più attivi.

Eliminazione

Estradiolo, estrone ed estriolo vengono escreti nelle urine insieme a coniugati glucuronidici e solfati.

Responsabilità

Uno studio aperto sul potenziale di adesione dei sistemi transdermici placebo, che corrispondono alle dimensioni 6,5 cm² e 12,5 cm² di estrofem, è stato condotto su 112 donne sane dai 45 ai 75 anni. Ogni donna ha usato entrambi i sistemi transdermici settimanalmente, sull'addome esterno superiore, per 3 settimane consecutive. Va notato che l'addome inferiore e il quadrante superiore dei glutei sono i luoghi di utilizzo approvati per estrofem.

La valutazione dell'adesione è stata effettuata visivamente nei giorni 2, 4, 5, 6, 7 di ogni settimana del sistema transdermico. Sono state eseguite in totale 1.654 osservazioni di adesione per 333 sistemi transdermici di tutte le dimensioni.

Di queste osservazioni, circa il 90 percento non ha mostrato sostanzialmente galleggiamento per entrambi i 6,5 cm e sup2; e 12,5 cm e sup2; sistemi transdermici. Circa il 5 percento del numero totale di sistemi transdermici utilizzati ha mostrato un distacco completo per ogni dimensione. Potenziali di adesione di dimensioni 18,75 cm e sup2; e 25 cm e sup2; i sistemi transdermici (0,075 mg al giorno e 0,1 mg al giorno) non sono stati esaminati.

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L'estradiolo si diffonde attraverso la pelle intatta e nella circolazione sistemica attraverso un processo di assorbimento passivo, la diffusione attraverso lo strato corneo è il fattore di limitazione della velocità.

In uno studio multidose di fase 1 di 14 giorni, Estrofem ha mostrato una farmacocinetica estradiolo lineare e approssimativamente proporzionale alla dose allo stato stazionario per AUC0-24 e Cmax dopo una singola dose giornaliera sulla pelle della coscia destra o sinistra (Tabella 2).

Tabella 2: parametri farmacocinetici medi (% CV) per estradiolo (non corretto per il basale) il giorno 14 Dopo dosi giornaliere multiple di estrofem 0,1%

La concentrazione sierica di estradiolo allo stato stazionario viene raggiunta il giorno 12 dopo l'uso quotidiano di estrofem sulla pelle della coscia. I livelli medi di radiolo siero (SD) dopo una singola dose giornaliera il giorno 14 sono mostrati nella Figura 1.

Figura 1: concentrazioni medie (SD) di estradiolo nel siero (valori che non sono stati corretti per il valore iniziale) il giorno 14 Dopo diverse dosi giornaliere di estrofem 0,1%

L'effetto dei filtri solari e di altre lozioni topiche sull'esposizione sistemica di estrofem non è stato studiato. Studi condotti con prodotti topici approvati con gel di estrogeni hanno dimostrato che i filtri solari hanno il potenziale per modificare l'esposizione sistemica dei gel di estrogeni applicati localmente.

Distribuzione

La distribuzione di estrogeni esogeni è simile a quella degli estrogeni endogeni. Gli estrogeni sono molto diffusi nel corpo e si trovano generalmente in concentrazioni più elevate negli organi bersaglio dell'ormone sessuale. Gli estrogeni circolano nel sangue, che è in gran parte legato a SHBG e albumina.

Metabolismo

Gli estrogeni esogeni vengono metabolizzati allo stesso modo degli estrogeni endogeni. Gli estrogeni circolanti esistono in un equilibrio dinamico di interconversioni metaboliche. Queste trasformazioni avvengono principalmente nel fegato. L'estradiolo viene convertito in modo reversibile in estrone ed entrambi possono essere convertiti in estriolo, che è un importante metabolita nelle urine. Gli estrogeni sono anche soggetti a ricircolo enteroepatico attraverso coniugazione di solfato e glucuronide nel fegato, secrezione biliare di coniugati nell'intestino e idrolisi nell'intestino, seguita da riassorbimento. Nelle donne in postmenopausa, esiste una percentuale significativa di estrogeni circolanti come coniugati solfati, in particolare estronsolfato, che funge da serbatoio circolante per la formazione di estrogeni più attivi.

L'estradiolo di Estrofem evita il metabolismo di primo passaggio e fornisce rapporti östradiol-östron allo stato stazionario nell'intervallo da 0,42 a 0,65.

Eliminazione

Estradiolo, estrone ed estriolo vengono escreti nelle urine insieme a coniugati glucuronidici e solfati. L'emivita terminale apparente per frode estradiolo è di circa 10 ore dopo la somministrazione di estrofem.

Utilizzare in determinate popolazioni

Non sono stati condotti studi di farmacocinetica in alcune popolazioni, compresi i pazienti con disfunzione renale o epatica.

Potenziale trasmissione estradiolo

L'effetto del trasferimento di estradiolo è stato studiato in donne in postmenopausa sane che hanno applicato 1,0 g di estrofem (dose singola) per via topica su una coscia. Una e 8 ore dopo l'uso, hai effettuato un contatto diretto coscia-braccio con un partner per 15 minuti. Mentre in questo studio è stato osservato un certo aumento dei livelli di estradiolo rispetto al basale, il grado di trasferibilità non è stato conclusivo.

Effetti del lavaggio

L'effetto del lavaggio nel sito di applicazione sulla superficie della pelle e le concentrazioni sieriche di estradiolo sono state determinate in 16 donne sane dopo la menopausa dopo aver usato 1,0 g di estrofem su un'area di 200 cm² sulla coscia. Lavare il sito di applicazione con acqua e sapone 1 ora dopo l'uso rimuove tutte le quantità rilevabili di estradiolo dalla superficie della pelle e ha comportato una riduzione dal 30 al 38 percento dell'esposizione totale media di 24 ore all'estradiolo.