Curovix

prevenzione di complicanze aterotrombotiche in pazienti adulti con infarto del miocardio (da pochi giorni a 35 giorni), ictus ischemico (da 7 giorni a 6 mesi) o diagnosticato con malattia da occlusione dell'arteria periferica;

prevenzione delle complicanze aterotrombotiche in pazienti adulti con sindrome coronarica acuta :

- senza sollevare il segmento ST (angina pectoris instabile o infarto del miocardio senza dente Q), compresi i pazienti sottoposti a stenting con intervento coronarico transdermico, in combinazione con acido acetilsalicilico;

- con l'ascesa del segmento ST (infarto miocardico acuto) nel trattamento farmacologico e la possibilità di terapia trombolitica, in combinazione con acido acetilsalicilico;

prevenzione delle complicanze aterotrombotiche e tromboemboliche, incluso ictus, durante la fibrillazione atriale (aritmia tremolante). I pazienti adulti con fibrillazione atriale (aritmie tremolanti), che hanno almeno un fattore di rischio per lo sviluppo di complicanze vascolari, non possono assumere anticoagulanti indiretti e hanno un basso rischio di sanguinamento (in combinazione con acido acetilsalicilico).

Prevenzione secondaria di complicanze aterotrombotiche (in associazione con ASK) in pazienti con sindrome coronarica acuta :

- sindrome coronarica acuta senza sollevare il segmento ST (angina pectoris instabile / infarto del miocardio senza dente Q), compresi i pazienti che devono ricevere farmaci e i pazienti che hanno dimostrato di avere un intervento coronarico transdermico (con o senza stenio) o bypass aorocoronario (AKSH) . L'assunzione di clopidograll ha ridotto la frequenza del punto finale combinato, inclusi morte cardiovascolare, infarto del miocardio o ictus, nonché la frequenza del punto finale combinato, tra cui morte cardiovascolare, infarto del miocardio, ictus, ischemia refrattaria;

- infarto miocardico acuto con l'ascesa del segmento ST. L'assunzione di clopidogrhea ha ridotto la mortalità per qualsiasi causa, nonché la frequenza del punto finale combinato, inclusa la morte, l'infarto miocardico ripetuto o l'ictus.

Dentro, indipendentemente dal mangiare, 1 volta al giorno.

Adulti e pazienti anziani con normale attività dell'isopurmio CYP2C19

Infarto miocardico, ictus ischemico o malattia da occlusione diagnosticata delle arterie periferiche. Il farmaco è Curovix^® assunto alla dose di 75 mg (1 tabella.) 1 volta al giorno.

Sindrome coronarica acuta senza sollevare il segmento ST (angina pectoris instabile o infarto del miocardio senza dente Q). Trattamento con Curovix^® deve essere iniziato con una singola dose della dose di carico (300 mg), quindi continuato con una dose di 75 mg una volta al giorno (in associazione con acido acetilsalicilico a dosi di 75-325 mg / giorno). Poiché l'uso di dosi più elevate di acido acetilsalicilico è associato ad un alto rischio di sanguinamento, la dose raccomandata di acido acetilsalicilico non deve superare i 100 mg. Il massimo effetto benefico si osserva al 3 ° mese di trattamento. La durata ottimale del trattamento in questa indicazione non è determinata ufficialmente. I risultati degli studi clinici confermano l'opportunità di assumere clopidogrel fino a 12 mesi dopo lo sviluppo della sindrome coronarica acuta senza sollevare il segmento ST .

Sindrome coronarica acuta con l'aumento del segmento ST (infarto miocardico acuto) per il trattamento farmacologico e la possibilità di terapia trombolitica, in combinazione con acido acetilsalicilico. Il farmaco è Curovix^® deve essere assunto alla dose di 75 mg (1 tabella.) una volta al giorno, a partire da una dose di carico, in combinazione con acido acetilsalicilico in combinazione o senza trombolittica. Per pazienti di età superiore ai 75 anni, trattamento con Curovix^® deve essere eseguito senza l'uso di una dose di carico. La terapia combinata inizia il prima possibile dopo la comparsa dei sintomi e continua per almeno 4 settimane. L'efficacia della terapia combinata con clopidogrul e acido acetilsalicilico della durata superiore a 4 settimane in tali pazienti non è stata studiata.

Fibrillazione del percy (aritmia tremolante). Il farmaco è Curovix^® assegnato alla dose di 75 mg 1 volta al giorno. In combinazione con clopidogl, deve iniziare la terapia e quindi continuare a prendere acido acetilsalicilico alla dose di 75-100 mg / die.

Passando la ricezione della dose successiva

Se meno di 12 ore dopo aver superato la dose successiva, la dose dimenticata del farmaco Curovix deve essere immediatamente assunta^®e quindi prendere la dose successiva in orari normali.

Se più di 12 ore dopo aver superato la dose successiva, la dose successiva deve essere assunta in orari normali; in questo caso, la dose non deve essere raddoppiata.

Adulti e pazienti anziani con ridotta attività geneticamente determinata dell'isopurmio CYP2C19

La bassa attività del CYP2C19 è associata a una diminuzione dell'azione anti-aggressiva di clopidogrul. L'uso del farmaco Curovix^® a dosi più elevate (dose di carico 600 mg, quindi 150 mg 1 volta al giorno) in pazienti con bassa attività dell'isopirofelemento del CYP2C19 porta ad un aumento dell'azione anti-aggressiva delle clopidogruli (vedere. Farmacocinetica). Tuttavia, gli studi clinici per lo studio degli esiti clinici non stabiliscono il regime di dosaggio metopidhehr ottimale nei pazienti con metabolismo ridotto a causa della bassa attività geneticamente determinata dell'isopilemento del CYP2C19.

Gruppi di pazienti speciali

Pazienti anziani. I volontari anziani (oltre 75 anni) non hanno rivelato differenze in termini di aggregazione piastrinica e tempo di sanguinamento rispetto ai giovani volontari. Non è richiesta la correzione della dose nei pazienti anziani.

Violazione della funzione dei reni. Dopo l'uso ripetuto di clopidogrel in una dose di 75 mg / die in pazienti con funzionalità renale gravemente compromessa (creatinina Cl 5-15 ml / min), il grado di inibizione dell'aggregazione piastrinica indotta dall'ADF è inferiore del 25% rispetto ai volontari sani . Tuttavia, il grado di allungamento del tempo di sanguinamento era simile a quello dei volontari sani che ricevevano clopidograli alla dose di 75 mg / die. La tolleranza del farmaco in tutti i pazienti era buona.

Violazione della funzionalità epatica. Dopo aver usato clopidogrl in una dose di 75 mg / die per 10 giorni in pazienti con funzionalità epatica gravemente compromessa, il grado di inibizione dell'aggregazione piastrinica indotta dall'ADF e l'allungamento medio del tempo di sanguinamento erano paragonabili a quelli in volontari sani.

Caratteristiche etniche. La prevalenza degli alleli del gene isofenio CYP2C19 associati al metabolismo intermedio o ridotto è diversa per i rappresentanti di vari gruppi razziali / etnici (vedi. Farmacogenetica). Esistono prove letterarie limitate per valutare l'effetto della genotipizzazione dell'isopurma del CYP2C19 sugli esiti clinici per i pazienti di razza mongoloide.

Effetti di genere. Quando si confrontano le proprietà farmacodinamiche della clopidogrhea negli uomini e nelle donne, le donne hanno avuto meno inibizioni dell'aggregazione delle piastrine indotta dall'ADF, ma non ci sono state differenze nell'allungamento del tempo di sanguinamento. Quando si confrontano clopidi warl con acido acetilsalicilico nei pazienti con il rischio di sviluppare complicanze ischemiche, la frequenza degli esiti clinici, altri effetti collaterali e deviazioni dalla norma degli indicatori clinici e di laboratorio era la stessa sia per gli uomini che per le donne.

Dentroindipendentemente dal mangiare.

Una compressa contenente 300 mg di clopidogrul è destinata all'uso come dose di carico da parte di pazienti con sindrome coronarica acuta (vedere. "Indicazioni").

Sindrome coronarica acuta senza sollevare il segmento ST (angina pectoris instabile, IM senza dente Q). Il trattamento di clopidogrul deve iniziare con una singola assunzione di una dose di carico di 300 mg, quindi continuare la sua assunzione con un dosaggio di 75 mg una volta al giorno.

Contemporaneamente a clopidogrl, è necessario assumere ASK in un dosaggio da 75 a 325 mg una volta al giorno. In uno studio clinico CURA la maggior parte dei pazienti con sindrome coronarica acuta ha inoltre ricevuto un trattamento con eparina.

Infarto miocardico acuto con l'ascesa del segmento ST . La dose giornaliera raccomandata di clopidograll è di 75 mg una volta e viene assunta con ASK usando o senza l'uso di tromboliste. L'uso di clopidograll può essere iniziato sia con che senza una dose di carico (nello studio CLARITÀ è stata assunta una dose di carico di 300 mg). Nei pazienti di età superiore ai 75 anni, il trattamento con clopidogrul deve iniziare senza assumere la dose di carico.

Farmacogenetica (pazienti con attività ridotta geneticamente determinata dell'isoporemia CYP2C19). La bassa attività dell'isofermento del CYP2C19 è associata a una diminuzione dell'azione anti-aggressiva della clopidogrhea. Il modo di usare dosi più elevate (600 mg - dose di carico, quindi 150 mg 1 volta al giorno al giorno) nei pazienti con bassa attività di isopermento CYP2C19 aumenta l'effetto anti-aggressivo di clopidogrul (vedere. Sottosezione Farmacocinetica Farmacogenetica). Nei pazienti con bassa attività di isopurmento del CYP2C19, è possibile prendere in considerazione l'uso di dosi più elevate di clopidogrul. Non è stata stabilita la modalità di dosaggio esatta per una determinata popolazione di pazienti negli studi clinici che tengono conto dei risultati clinici.

Gruppi di pazienti speciali

Bambini di età inferiore ai 18 anni. La sicurezza e l'efficacia del farmaco nelle popolazioni pediatriche non sono state stabilite.

Pazienti di età superiore ai 75 anni. Nessuna correzione della dose richiesta. I volontari di età superiore ai 75 anni, rispetto ai giovani volontari, non hanno ricevuto differenze nell'aggregazione delle piastrine e nel tempo di sanguinamento.

Pazienti con funzionalità renale compromessa. Dopo dosi ripetute di 75 mg / die in pazienti con grave danno renale (Creatinina Cl — da 5 a 15 ml / min) inibizione dell'aggregazione piastrinica indotta dall'ADF (25%) era inferiore a quello dei volontari sani, comunque, l'allungamento del tempo di sanguinamento è paragonabile ai dati di volontari sani, clopide ricevuto riscaldato in un dosaggio di 75 mg / die.

Pazienti con compromissione della funzionalità epatica. Dopo l'assunzione giornaliera di clopidogrhea per 10 giorni in una dose giornaliera di 75 mg in pazienti con grave danno epatico, l'inibizione dell'aggregazione piastrinica indotta dall'ADF è paragonabile ai dati di volontari sani. Anche il tempo medio di sanguinamento è comparabile in entrambi i gruppi.

Pazienti di diverse etnie. La prevalenza degli alleli del gene delle cellule isopitiche del CYP2C19, responsabili del metabolismo intermedio e ridotto del clopidogrel prima del suo metabolita attivo, varia tra i rappresentanti di vari gruppi etnici (vedi. Farmacocinetica ", sottosezione" Farmacogenetica "). Esistono solo dati limitati per i rappresentanti della razza mongoloide per valutare l'effetto dell'isofenotipo CYP2C19 sugli eventi clinici risultanti.

Piano. In un piccolo studio che ha confrontato le proprietà farmacodinamiche del clopidochel negli uomini e nelle donne, le donne hanno avuto meno inibizioni dell'aggregazione piastrinica indotta dall'ADF, ma non ci sono state differenze nell'allungamento del tempo di sanguinamento. In un ampio studio controllato di CAPRIE (clopid riscaldato rispetto all'ASK in pazienti con rischio di sviluppare complicanze ischemiche), la frequenza degli esiti clinici, altri effetti collaterali e deviazioni dalla norma degli indicatori clinici e di laboratorio era la stessa per entrambi uomini e donne.

ipersensibilità a clopidogrul o qualsiasi sostanza ausiliaria che costituisce il farmaco;

grave compromissione della funzionalità epatica;

sanguinamento acuto, come sanguinamento da un'ulcera peptica o emorragia intracranica;

carenza di lattasi, intolleranza al lattosio, sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio;

gravidanza;

periodo di allattamento al seno;

bambini di età inferiore ai 18 anni (sicurezza ed efficacia non stabilite).

Con cautela : funzionalità epatica moderata compromessa con predisposizione al sanguinamento (esperienza limitata); compromissione della funzionalità renale (esperienza limitata); condizioni patologiche che aumentano il rischio di sanguinamento (incluso.h. lesioni, interventi chirurgici) (vedi. "Istruzioni speciali.") malattie, in cui esiste una predisposizione allo sviluppo del sanguinamento (soprattutto gastrointestinale e intraoculare) uso simultaneo con VAN, compresi gli inibitori TsOG-2; uso simultaneo di warfarin, inibitori dell'eparina o della glicoproteina IIb / IIIa; pazienti con bassa attività dell'isopurmio CYP2C19 (quando si utilizza clopidogrl nelle dosi raccomandate, si forma un metabolita riscaldato con clopidi meno attivo e il suo effetto anti-aggressivo è meno pronunciato; quindi, quando si utilizza clopidogrl in dosi raccomandate con sindrome coronarica acuta o intervento transdermico nelle arterie coronarie, la frequenza delle complicanze cardiovascolari può essere più alta, rispetto ai pazienti con normale attività dell'isopurmio CYP2C19) ipersensibilità ad altre tienopiridine (per esempio. tiklopidina, capito) (vedi. "Istruzioni speciali").

ipersensibilità a clopidogrul o ad una qualsiasi delle sostanze ausiliarie del farmaco;

grave insufficienza epatica;

sanguinamento acuto, come sanguinamento da un'ulcera peptica o emorragia intracranica;

rara inspiegabilità ereditaria di galattosio, deficit di lattasi e malassorbimento di glucosio-galattosio;

gravidanza;

periodo di allattamento (vedi. “Applicazione per gravidanza e allattamento”) ;

bambini di età inferiore ai 18 anni (sicurezza ed efficacia dell'uso non stabilite).

Con cautela : insufficienza epatica moderata, in cui è possibile una predisposizione al sanguinamento (esperienza clinica limitata) insufficienza renale (esperienza clinica limitata) malattie, in cui esiste una predisposizione allo sviluppo del sanguinamento (soprattutto gastrointestinale o intraoculare) e nei pazienti, contemporaneamente assunzione di droghe, che può causare danni alla mucosa del tratto gastrointestinale (come ASK e NPVP, in t.h. inibitori selettivi TsOG-2); pazienti che presentano un aumentato rischio di sanguinamento: a causa di lesioni, interventi chirurgici o altre condizioni patologiche, nonché in trattamento con ASK, eparina, warfarin, inibitori della glicoproteina IIb / IIIa, NPVP, incluso.h. inibitori selettivi di TsOG-2, nonché di altri farmaci, il cui uso è associato al rischio di sanguinamento, SSRI (vedi. "Interazione", "Istruzioni speciali"); uso simultaneo di farmaci che sono substrati dell'isopurmio CYP2C8 (repaglinide, paclitaxel) (vedi. "Interazione"); pazienti con bassa attività dell'isopurmio CYP2C19 (vedere. Sottosezione di farmacocinetica Farmacogenetica, "Metodo di applicazione e dosi", "Istruzioni speciali"); indicazioni di anamnesi per reazioni allergiche ed ematologiche ad altre tienopiridine (come tiklopidina, prasugrel) (la possibilità di reazioni allergiche ed ematologiche, vedi. "Istruzioni speciali"); ha recentemente subito un incidente cerebrovascolare transitorio o un ictus ischemico (se combinato con ASK, vedi. "Istruzioni speciali").

La sicurezza di clopidograll è stata studiata in pazienti che hanno ricevuto terapia con clopidogl per 1 anno o più. La sicurezza dell'uso di clopidogrl alla dose di 75 mg / die era paragonabile a quella dell'uso di acido acetilsalicilico alla dose di 325 mg / die, indipendentemente dall'età, dal sesso e dalla razza. Di seguito sono riportate reazioni indesiderate osservate negli studi clinici. Inoltre, sono indicate segnalazioni spontanee di reazioni indesiderate. Negli studi clinici e nelle osservazioni post-marketing della clopidogrhea, il più frequentemente riportato è stato lo sviluppo del sanguinamento, principalmente durante il 1 ° mese di terapia.

Classificazione della frequenza di sviluppo degli effetti collaterali (OMS): molto spesso - ≥1 / 10; spesso - da ≥1 / 100 a <1/10; raramente - da ≥1 / 1000 a <1/100; raramente - da ≥1 / 10000 a <1/1000; molto raramente disponibile - 00 spesso disponibile su 1/1.

Dal sangue e dal sistema linfatico : raramente - trombocitopenia, leucopenia, eosinofilia; raramente - neutropenia, compresi casi di neutropenia grave; molto raramente - porpora trombotica trombocitopenica (vedi. “Istruzioni speciali”), anemia aplastica, terapia con guscio, agranulocitosi, trombocitopenia grave, granulocitopenia, anemia acquisita dall'emofilia A .

Dal lato del sistema immunitario : molto raramente - malattie sieriche, reazioni anafilattoidi; frequenza sconosciuta - ipersensibilità cross-reattiva alle tireopiridine (ad es. tiklopidina, prasugrel).

Disturbi del movimento : molto raramente - confusione, allucinazioni.

Dal lato del sistema nervoso : raramente - emorragia intracranica (sono stati segnalati diversi casi di esito fatale), mal di testa, vertigini e parestesia; molto raramente - una violazione della percezione del gusto.

Dal lato del corpo visivo : raramente - emorragia nel bulbo oculare (in congiuntiva, nei tessuti e nella retina).

Sul lato dell'organo uditivo e dei disturbi del labirinto: raramente - vertigini.

Dal lato delle navi : spesso ematoma; molto raramente - sanguinamento grave, sanguinamento da una ferita operativa, vasculite, riduzione della pressione sanguigna.

Dal sistema respiratorio, organi toracici e mediastino : spesso - sangue dal naso; molto raramente - sanguinamento dal tratto respiratorio (lazo del sangue, sanguinamento polmonare), broncospasmo, polmonite interstiziale, polmonite eosinofila.

Dal tratto digestivo : spesso - sanguinamento gastrointestinale, diarrea, dolore addominale, dispepsia; raramente - ulcere allo stomaco e intestino duodenale, gastrite, vomito, nausea, costipazione, gonfiore; raramente - emorragia contusa; molto raramente - emorragia gastrointestinale e contusa. colite ulcerosa o linfociti), stomatite.

Dal fegato e dal tratto biliare : molto raramente - epatite, insufficienza epatica acuta, deviazione dalla norma degli indicatori di funzionalità epatica.

Dalla pelle e dal tessuto sottocutaneo : spesso — lividi sottocutanei; raramente — eruzione cutanea, prurito della pelle, viola (emorragie sottocutanee) molto raramente — dermatite da bullseye (necrolisi epidermica tossica, Sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme) vuoto esontematoso generalizzato acuto, gonfiore angioneurotico, eruzione cutanea eritematosica o eruzione cutanea esfoliativa, orticaria, eczema e lichene piatto; frequenza sconosciuta — sindrome da ipersensibilità indotta da farmaci, eruzione cutanea medicinale con eosinofilia e sintomi sistemici (ABITO-Sindrom).

Dal lato del muscolo scheletrico e del tessuto connettivo : molto raramente - emorragie nei muscoli e nelle articolazioni (emartrosi), artralgia, artrite, mialgia.

Dai reni e dal tratto urinario : raramente - ematuria; molto raramente - glomerulonefrite, un aumento della concentrazione di creatinina nel siero del sangue.

Dai genitali e dalla ghiandola mammaria : raramente - ginecomastia.

Patologie sistemiche e disturbi nel luogo di somministrazione : spesso - sanguinamento dal luogo di puntura dei vasi; molto raramente - febbre.

Dati di laboratorio e strumenti: spesso - allungamento del tempo di sanguinamento, riduzione del numero di neutrofili, riduzione del numero di piastrine.

Dati ottenuti negli studi clinici

La sicurezza di Clopidogrel è stata studiata in oltre 44.000 pazienti, tra cui. in oltre 12.000 pazienti che hanno ricevuto cure durante l'anno o più. In generale, tolleranza della clopidogrhea alla dose di 75 mg / die nello studio CAPRIE corrispondeva alla tolleranza di ASK alla dose di 325 mg / die, indipendentemente dall'età, dal sesso e dalla razza dei pazienti. Di seguito sono riportati effetti indesiderati clinicamente significativi osservati in cinque grandi studi clinici: CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT e ACTIVE A.

Sanguinamento ed emorragia

Confronto di monoterapia con clopidogrl e ASK . In uno studio clinico CAPRIE la frequenza totale di tutti i sanguinamenti nei pazienti che assumevano clopidograll e nei pazienti che assumevano ASK era del 9,3%.

La frequenza di sanguinamento grave durante l'uso di clopidogrel e ASK era comparabile: 1,4 e 1,6%, rispettivamente.

In generale, la frequenza di sviluppo del sanguinamento gastrointestinale nei pazienti che assumevano clopidogrels e nei pazienti che assumevano ASK era rispettivamente del 2% e del 2,7%, incluso. la frequenza di sanguinamento gastrointestinale che richiede il ricovero era rispettivamente dello 0,7% e dell'1,1%.

Il tasso di sanguinamento totale di un'altra localizzazione durante l'assunzione di clopidogr rispetto all'assunzione di ASK era più elevato (7,3% contro 6,5%, rispettivamente). Tuttavia, la frequenza di sanguinamento grave durante l'uso di clopidogrel e ASK era comparabile (rispettivamente 0,6% o 0,4%). Lo sviluppo più frequentemente riportato del seguente sanguinamento: flusso viola / sangue, sangue dal naso. Meno comunemente riportato sullo sviluppo di ematomi, ematuria ed emorragie oculari (principalmente congiuntivale). La frequenza delle emorragie intracraniche quando si usano clopidogruli e ASK era comparabile (0,4% o 0,5%, rispettivamente).

Confronto della terapia di combinazione di clopidogrel + ASC e placebo + ASC . In uno studio clinico CURA nei pazienti che assumevano clopidogrel + ASC, rispetto ai pazienti che assumevano placebo + ASC, si è verificato un aumento della frequenza di sviluppo di sanguinamento di grandi dimensioni (3,7 contro 2,7%) e sanguinamento di piccole dimensioni (5,1 contro 2,4%). Fondamentalmente, le fonti di sanguinamento di grandi dimensioni erano il tratto gastrointestinale e i luoghi della puntura dell'arteria. La frequenza di sanguinamento potenzialmente letale nei pazienti che assumevano clopidogrel + ASC, rispetto ai pazienti che assumevano placebo + ASC, non differiva in modo affidabile (rispettivamente 2,2% e 1,8%), la frequenza di sanguinamento fatale era la stessa (0,2% per entrambi tipi di terapia).

L'incidenza di sanguinamento di grandi dimensioni potenzialmente letale è stata attendibilmente più elevata nei pazienti che assumevano clopidogrel + ASC, rispetto ai pazienti che assumevano placebo + ASC (rispettivamente 1,6% e 1%), ma la frequenza di sviluppo delle emorragie intracraniche era la stessa (0,1% per entrambi i tipi di terapia). La frequenza di sviluppo di sanguinamento di grandi dimensioni nel gruppo di clopidogrled + ASC dipendeva dalla dose di ASC (<100 mg: 2,6%; 100–200 mg: 3,5%;> 200 mg: 4,9%), nonché dalla frequenza di sviluppo di sanguinamento di grandi dimensioni nel gruppo placebo + ASC (<100 mg: 2%;.

Nei pazienti che hanno interrotto la terapia con antitrombociti più di 5 giorni prima dell'intervento chirurgico di bypass coronarico aortico, non vi è stato alcun aumento dei casi di sviluppo di sanguinamento di grandi dimensioni entro 7 giorni dall'intervento (4,4% nel gruppo di clopidogruli + ASK e 5,3% nel gruppo placebo + ASK).

Nei pazienti che hanno continuato la terapia con antitrombociti negli ultimi cinque giorni prima dell'intervento chirurgico di bypass aorotocoronario, la frequenza di questi eventi dopo l'intervento era del 9,6% (clopidogrel + ASC) e del 6,3% (platsebo + ASC).

In uno studio clinico CLARITÀ la frequenza di sanguinamento di grandi dimensioni (definita come sanguinamento intracranico o sanguinamento con una diminuzione dell'emoglobina> 5 g / dl) era comparabile in entrambi i gruppi di trattamento (1,3 contro 1,1% nel gruppo di clopidogrel + ASC e nel gruppo placebo + ASC, rispettivamente ). Era lo stesso nei sottogruppi di pazienti, divisi per caratteristiche iniziali e per tipo di terapia fibrinolitica o eparinoterapia.

L'incidenza di sanguinamento fatale (0,8% contro 0,6%) ed emorragie intracraniche (0,5% contro 0,7%) nel trattamento di clopidogrel + ASC e placebo + ASC è stata di conseguenza bassa e comparabile in entrambi i gruppi di trattamento.

In uno studio clinico COMITARE la frequenza totale di sanguinamento non cerebrale di grandi dimensioni o sanguinamento cerebrale era bassa e la stessa in entrambi i gruppi di trattamento (0,6% nel gruppo di clopidogrel + ASC e 0,5% nel gruppo placebo + ASC).

In uno studio clinico ATTIVO-A l'incidenza di sanguinamento di grandi dimensioni nel gruppo di clopidogrel + ASC era più elevata rispetto al gruppo placebo + ASC (6,7% contro 4,3%, rispettivamente). Il sanguinamento di grandi dimensioni era principalmente non-viaggio in entrambi i gruppi (5,3% contro 3,5%), principalmente da LCD (3,5% contro 1,8%). Nel gruppo di clopidogrel + ASC, le emorragie intracraniche erano maggiori rispetto al gruppo placebo + ASC (rispettivamente 1,4 contro 0,8%).

Non ci sono state differenze statisticamente significative tra questi gruppi di trattamento nell'incidenza di sanguinamento fatale (1,1 contro 0,7%) e ictus emorragico (0,8% contro 0,6%).

Disturbi del sangue

Nello studio CAPRIE neutropenia pesante (<0,45 · 10⁹/ l) è stato osservato in 4 pazienti (0,04%) che hanno assunto clopidograli e in 2 pazienti (0,02%) che hanno assunto ASK .

Due dei 9599 pazienti che assumevano clopidogrels hanno manifestato una completa mancanza di neutrofili nel sangue periferico, che non è stato osservato in nessuno dei 9586 pazienti che hanno ricevuto ASK. Nonostante il rischio di effetti mielotossici durante l'assunzione di clopidogrel sia piuttosto basso, se il paziente che assume clopidogrel ha un aumento della temperatura o compaiono altri segni di infezione, il paziente deve essere esaminato per possibili neutropenia. Nel trattamento di clopidogrul, in un caso, è stato osservato lo sviluppo dell'anemia aplastica.

La frequenza del trombocitopo grave (<80 · 10⁹/ l) ha rappresentato lo 0,2% dei pazienti che assumevano clopidogruli e lo 0,1% dei pazienti che assumevano ASK ha riportato casi molto rari di una diminuzione del numero di piastrine ≤30 · 10⁹/ l.

Nella ricerca CURA e CLARITÀ è stato osservato un numero comparabile di pazienti con trombocitopenia o neutropenia in entrambi i gruppi di trattamento.

Altre reazioni indesiderate clinicamente significative osservate negli studi clinici su CAPRIE, CURE, CLARITY COMMIT e ACTIVE-A

La frequenza delle reazioni indesiderate osservate durante gli studi clinici di cui sopra è presentata secondo la classificazione dell'OMS: molto spesso ≥10%; spesso ≥1% e <10%; raramente ≥0,1% e <1%; raramente ≥0,01% e <0,1%; molto raramente <0,01%; la frequenza non è nota: per determinare il valore disponibile della reazione indesiderata.

Dal lato del sistema nervoso : raramente - mal di testa, vertigini, parestesia; raramente - vertigini.

Dal lato del display LCD : spesso - dispepsia, dolore addominale, diarrea; raramente - nausea, gastrite, gonfiore, costipazione, vomito, ulcera allo stomaco, ulcera duodenale.

Dalla pelle e dal tessuto sottocutaneo : raramente - un'eruzione cutanea, prurito.

Dal sangue e dal sistema linfatico : raramente - un aumento del tempo di sanguinamento, una diminuzione del numero di piastrine nel sangue periferico; leucopenia, una diminuzione del numero di neutrofili nel sangue periferico, eosinofilia.

Esperienza post-marketing con il farmaco

Dal sangue e dal sistema linfatico : frequenza sconosciuta — casi di sanguinamento grave, per lo più sottocutaneo, muscoloscheletrico, emorragie oculari (congiuntivale, nei tessuti e nella retina) sanguinamento dal tratto respiratorio (emottisi, sanguinamento polmonare) sangue dal naso, ematuria e sanguinamento da ferite postoperatorie; casi di sanguinamento con esito fatale (emorragie soprattutto intracraniche, sanguinamento gastrointestinale ed emorragie lividi) agranulocitosi, granulocitopenia, anemia / pancipitazione aplastica, porpora trombotica trombocitopenica (TTP) emofilia acquisita A .

Dal cuore : frequenza sconosciuta - Sindrome di Counis (angina pectoris allergica vasospastica / infarto miocardico allergico) a causa della reazione di ipersensibilità a clopidogrel.

Dal lato del sistema immunitario : frequenza sconosciuta - reazioni anafilattoidi, malattia sierica; reazioni allergiche ed ematologiche con altre tienopiridine (come tiklopidina, prasugrel) (vedi. "Istruzioni speciali").

Disturbi del movimento : frequenza sconosciuta - confusione, allucinazioni.

Dal lato del sistema nervoso : frequenza sconosciuta - disturbi della perdita di gusto, agevsia.

Dal lato delle navi : frequenza sconosciuta - vasculite, diminuzione della pressione sanguigna.

Dal sistema respiratorio, organi toracici e mediastino : frequenza sconosciuta - broncospasmo, polmonite interstiziale, polmonite eosinofila.

Dal lato del display LCD : frequenza sconosciuta - colite (incluso.h. ulcerosa o linfocita), pancreatite, stomatite.

Dal fegato e dal tratto biliare : frequenza sconosciuta - epatite (non infettiva), insufficienza epatica acuta.

Dalla pelle e dal tessuto sottocutaneo : frequenza sconosciuta - eruzione maculare-papula eritatosa o esfoliativa, orticaria, prurito, gonfiore angioneurotico, dermatite da bulzo (eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica), esonitomia acuta generalizzata, sistema terapeuticoABITO- sindrome), eczema, lichene piatto.

Dal lato del muscolo scheletrico e del tessuto connettivo : frequenza sconosciuta - artralgia (dolore al pilastro), artrite, mialgia.

Dai reni e dal tratto urinario : frequenza sconosciuta - glomerulonefrite.

Patologie sistemiche e disturbi nel luogo di somministrazione : frequenza sconosciuta - febbre.

Dai genitali e dalla ghiandola mammaria : frequenza sconosciuta - ginecomastia.

Dati di laboratorio e strumenti: frequenza sconosciuta - deviazione dalla norma degli indicatori di laboratorio dello stato funzionale del fegato, un aumento della concentrazione di creatinina nel sangue.

Sintomi : il sovradosaggio di clopidogrel può portare all'allungamento del tempo di sanguinamento e allo sviluppo di complicanze emorragiche. In presenza di sanguinamento, è necessaria una terapia adeguata.

Trattamento: quando si sanguina, sono necessarie adeguate misure mediche. Se è necessaria una rapida correzione del tempo di sanguinamento allungato, si raccomanda un trabocco di massa piastrinica. L'antidoto di clopidogrel non è installato.

Sintomi : il sovradosaggio di clopidogrel può portare ad un aumento del tempo di sanguinamento con successive complicanze sotto forma di sanguinamento.

Trattamento: quando si sanguina, sono necessarie adeguate misure mediche. L'antidoto di clopidogrel non è installato. Se è necessario un rapido recupero del tempo di sanguinamento allungato, si raccomanda un trabocco di massa piastrinica.

Clopidogrel è un protlecarismo, uno dei metaboliti attivi di cui è l'inibitore dell'aggregazione piastrinica. Il clopide metallico a rottame attivo inibisce selettivamente il legame ADF con P2Y₁₂ recettori piastrinici e successiva attivazione mediata da ADF del complesso glicoproteico GPIIb / IIIa, che porta all'inibizione dell'aggregazione piastrinica.

La soppressione dell'aggregazione piastrinica è irreversibile e continua per tutto il ciclo di vita cellulare (circa 7-10 giorni), quindi la velocità di ripristino della normale funzione piastrinica corrisponde alla velocità del loro rinnovo. L'aggregazione dei trombociti, indotta da altri agonisti, oltre all'ADF, è anche inibita dal blocco dell'attivazione aumentata delle piastrine sotto l'influenza dell'ADF

Il metabolita attivo si forma sotto l'influenza degli isoferi del CYP450, alcuni dei quali possono essere caratterizzati da polimorfismo o possono essere inibiti sotto l'influenza di altri farmaci, quindi non si osserva un'adeguata inibizione dell'aggregazione piastrinica in tutti i pazienti.

Quando si tratta di clopidogr con una dose di 75 mg / die dal primo giorno di terapia, si verifica una soppressione significativa dell'aggregazione piastrinica indotta dall'ADF, che aumenta gradualmente entro 3-7 giorni e quindi raggiunge un livello costante (quando si raggiunge lo stato di equilibrio ). Nello stato di equilibrio, il grado di inibizione dell'aggregazione piastrinica quando si utilizza clopidogrel alla dose di 75 mg / die in media variava dal 40 al 60%. Dopo aver interrotto l'assunzione di clopidogr, l'aggregazione delle piastrine e il tempo di sanguinamento sono gradualmente tornati ai valori iniziali, in media, entro 5 giorni.

Clopidogrel aiuta a prevenire lo sviluppo di complicanze aterotrombotiche in pazienti con lesioni aterosclerotiche di vasi di qualsiasi localizzazione, in particolare con il danno delle arterie cerebrali, coronariche o periferiche.

Clopidogrel è un protlecarismo, uno dei metaboliti attivi di cui è l'inibitore dell'aggregazione piastrinica. Per formare un metabolita attivo che sopprime l'aggregazione delle piastrine, clopidogrel deve essere metabolizzato usando l'isoperica del sistema del citocromo P450 (CYP450). Il clopide metallico a rottame attivo inibisce selettivamente il legame ADF con P2Y₁₂-il recettore delle piastrine e la successiva attivazione mediata da ADF del complesso di glicoproteina IIb / IIIa, portando alla soppressione dell'aggregazione piastrinica. A causa del legame irreversibile, le piastrine rimangono immuni alla stimolazione dell'ADF per tutto il ciclo di vita rimanente (circa 7-10 giorni) e la normale funzione delle piastrine viene ripristinata a una velocità corrispondente alla velocità di rinnovo delle piastrine. L'aggregazione dei trombociti causata da agonisti diversi dall'ADF è anche inibita dal blocco dell'attivazione aumentata delle piastrine da parte dell'ADF rilasciato

Poiché la formazione di metabolita attivo avviene utilizzando l'isoperica del sistema P450, alcuni dei quali possono essere caratterizzati da polimorfismo o inibiti da altri farmaci, non tutti i pazienti possono inibire adeguatamente l'aggregazione delle piastrine.

Con l'assunzione giornaliera di clopidogrl in una dose di 75 mg sin dal primo giorno di ammissione, si osserva una significativa soppressione dell'aggregazione piastrinica indotta dall'ADF, che aumenta gradualmente entro 3-7 giorni e quindi raggiunge un livello costante (quando si raggiunge lo stato di equilibrio ). Nello stato di equilibrio, l'aggregazione piastrinica viene soppressa in media dal 40 al 60%. Dopo aver interrotto l'assunzione di clopidogr, l'aggregazione delle piastrine e il tempo di sanguinamento tornano gradualmente al loro livello originale, in media, entro 5 giorni.

Ricerca clinica ATTIVO-A mostrato, quello nei pazienti con fibrillazione atriale, che presentava almeno un fattore di rischio per lo sviluppo di complicanze vascolari, ma non sono stati in grado di accettare anticoagulanti indiretti, clopidogrillato in associazione con acido acetilsalicilico (CHIEDERE) (rispetto all'assunzione di un solo ASK) ridotto la frequenza di un tratto combinato, infarto del miocardio, tromboembolia del sistema al di fuori dei vasi del sistema nervoso centrale o morte vascolare, in misura maggiore riducendo il rischio di ictus.

L'efficacia dell'assunzione di clopidogruli in combinazione con acido acetilsalicilico è stata rilevata presto ed è durata fino a 5 anni. La riduzione del rischio di grandi complicanze vascolari nel gruppo di pazienti che assumevano clopidograll in associazione con acido acetilsalicilico era principalmente dovuta a una maggiore riduzione della frequenza degli ictus. Il rischio di sviluppare un ictus di qualsiasi gravità durante l'assunzione di clopidogr in associazione con ASK è diminuito, e c'era anche la tendenza a ridurre l'incidenza dell'infarto del miocardio nel gruppo che ha ricevuto il trattamento con clopidogrul in associazione con ASK, ma non c'erano differenze nella frequenza del tromboembolio al di fuori dei vasi del SNC o della morte vascolare. Inoltre, l'assunzione di clopidograll in combinazione con ASK ha ridotto il numero totale di giorni di ricovero per motivi cardiovascolari.

Всасывание

После однократного и повторного приема внутрь в дозе 75 мг/сут клопидогрел быстро всасывается. Средние значения C_max неизмененного клопидогрела в плазме крови 2,2–2,5 нг/мл после приема внутрь разовой дозы 75 мг, T_max — примерно 45 мин. По данным изучения экскреции почками метаболитов клопидогрела, степень всасывания составляет примерно 50%.

Распределение

Клопидогрел и его основной циркулирующий в плазме крови неактивный метаболит обратимо связываются с белками плазмы крови человека в условиях in vitro (98 и 94% соответственно). Данная связь ненасыщаемая в широком диапазоне концентраций.

Метаболизм

Клопидогрел активно метаболизируется в печени. В условиях in vitro и in vivo клопидогрел метаболизируется двумя путями: первый — опосредуется эстеразами и приводит к гидролизу с образованием неактивного метаболита — производного карбоксильной кислоты (85% от циркулирующих метаболитов), а другой — катализируется различными изоферментами системы цитохрома Р450. Вначале клопидогрел превращается до промежуточного продукта — 2-оксо-клопидогрела. Последующий метаболизм 2-оксо-клопидогрела приводит к образованию активного метаболита клопидогрела — тиолового производного клопидогрела. В условиях in vitro этот путь опосредуется изоферментами CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 и CYP2B6. Активный метаболит образуется, главным образом, с помощью изофермента CYP2С19, но в его образовании также участвуют некоторые другие изоферменты, включая CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4. Активный тиоловый метаболит клопидогрела, выделенный в условиях in vitro, быстро и необратимо взаимодействует с рецепторами тромбоцитов, блокируя их агрегацию. C_max активного метаболита в плазме крови после приема нагрузочной дозы (300 мг) клопидогрела в два раза превышает C_max после 4-дневного применения клопидогрела в поддерживающей дозе (75 мг/сут). C_max в плазме крови достигается примерно 30–60 мин после приема препарата.

Выведение

После приема внутрь ¹⁴C-меченного клопидогрела примерно 50% общей радиоактивности выводится почками и примерно 46% — кишечником в течение 120 ч после дозирования. После однократного приема внутрь клопидогрела в дозе 75 мг T_1/2 составляет примерно 6 ч. T_1/2 основного циркулирующего в плазме крови неактивного метаболита после однократного и повторного применения составляет 8 ч.

Фармакогенетика

Изофермент CYP2C19 принимает участие в образовании как активного метаболита, так и промежуточного метаболита — 2-оксо-клопидогрела. Фармакокинетика и антиагрегантное действие активного метаболита клопидогрела, а также результаты оценки агрегации тромбоцитов в условиях ex vivo отличаются в зависимости от генотипа изофермента CYP2C19.

Аллель гена изофермента CYP2C19*1 соответствует полностью функциональному метаболизму, тогда как аллели генов изоферментов CYP2C19*2 и CYP2C19*3 являются нефункциональными. Аллели генов изоферментов CYP2C19*2 и CYP2C19*3 являются причиной снижения метаболизма у большинства представителей европеоидной (85%) и монголоидной (99%) рас. Другие аллели, связанные с отсутствием или снижением метаболизма, встречаются реже и включают, но не ограничиваются аллелями генов изоферментов CYP2C19*4, *5, *6, *7 и *8. Пациенты с низкой активностью изофермента CYP2C19 должны обладать двумя указанными выше аллелями гена с потерей функции. По данным опубликованных исследований, частота генотипов с низкой активностью изофермента CYP2C19, сопровождающихся снижением метаболизма, составляет примерно 2% у представителей европеоидной расы, 4% — у лиц негроидной расы и 14% — у лиц монголоидной расы. Существуют тесты, позволяющие определить генотип изофермента CYP2C19. По данным исследования и мета-анализа, в которые включали людей с очень высокой, высокой, промежуточной и низкой активностью изофермента CYP2C19, достоверная разница экспозиции активного метаболита и средней степени ингибирования АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов у добровольцев с очень высокой, высокой и промежуточной активностью изофермента CYP2C19 отсутствовала. У добровольцев с низкой активностью этого изофермента экспозиция активного метаболита снизилась по сравнению с таковой у добровольцев с высокой активностью изофермента CYP2C19.

При применении клопидогрела в дозах 600 мг нагрузочная доза/150 мг поддерживающая доза (600/150 мг) у пациентов с низким метаболизмом экспозиция активного метаболита была выше, чем при применении схемы лечения 300/75 мг. Кроме того, степень ингибирования агрегации тромбоцитов была сходной с таковой в группах пациентов с высокой активностью изофермента CYP2C19, получавших клопидогрел по схеме 300/75 мг. Однако схема дозирования клопидогрела в группе пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 не определена в исследованиях, предполагавших изучение клинических исходов. Проведенные до настоящего времени клинические исследования имели недостаточный объем выборки для выявления различий в клиническом исходе у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19.

Особые группы пациентов

Фармакокинетика активного метаболита клопидогрела в особых группах пациентов (пациенты пожилого возраста, дети, пациенты с нарушением функции почек и печени) не изучена.

Пациенты пожилого возраста. У добровольцев пожилого возраста (старше 75 лет) при сравнении с молодыми добровольцами различий по показателям агрегации тромбоцитов и времени кровотечения не выявили. Коррекция дозы у пациентов пожилого возраста не требуется.

Нарушение функции почек. После повторного применения клопидогрела в дозе 75 мг/сут у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (Cl креатинина 5–15 мл/мин) степень ингибирования АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов ниже на 25%, чем у здоровых добровольцев. Однако степень удлинения времени кровотечения была сходной с таковой у здоровых добровольцев, получавших клопидогрел в дозе 75 мг/сут.

Нарушение функции печени. После применения клопидогрела в дозе 75 мг/сут в течение 10 дней у пациентов с тяжелым нарушением функции печени степень ингибирования АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов и средний показатель удлинения времени кровотечения были сопоставимы с таковыми у здоровых добровольцев.

Этнические особенности. Распространенность аллелей генов изофермента CYP2C19, ассоциирующихся с промежуточным или сниженным метаболизмом, отличается у представителей различных расовых/этнических групп (см. Фармакогенетика). Имеются ограниченные литературные данные, позволяющие оценить значение генотипирования изофермента CYP2C19 для клинических исходов у пациентов монголоидной расы.

Всасывание

При однократном повторном приеме внутрь в дозе 75 мг/сут клопидогрел быстро всасывается.

Средние C_max неизмененного клопидогрела в плазме крови (примерно 2,2–2,5 нг/мл после приема внутрь разовой дозы 75 мг) достигается приблизительно через 45 мин после приема. По данным выведения метаболитов клопидогрела через почки, его абсорбция составляет примерно 50%.

Распределение

In vitro клопидогрел и его основной циркулирующий в крови неактивный метаболит обратимо связываются с белками плазмы (на 98 и 94% соответственно), и данная связь является ненасыщаемой до концентрации 100 мг/мл.

Метаболизм

Клопидогрел интенсивно метаболизируется в печени. In vitro и in vivo клопидогрел метаболизируется двумя путями: первый — через эстеразы и последующий гидролиз с образованием неактивного производного карбоксильной кислоты (85% от циркулирующих в системном кровотоке метаболитов), а второй — через систему цитохрома P450. Первоначально клопидогрел метаболизируется до 2-оксо-клопидогрела, являющегося промежуточным метаболитом. Последующий метаболизм 2-оксо-клопидогрела приводит к образованию активного метаболита клопидогрела — тиольного производного клопидогрела. In vitro этот активный метаболит образуется, главным образом, с помощью изофермента CYP2C19, но в его образовании также участвуют некоторые другие изоферменты, включая CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4. Активный тиольный метаболит клопидогрела, который был выделен в исследованиях in vitro, быстро и необратимо связывается с рецепторами тромбоцитов, ингибируя, таким образом, их агрегацию.

C_max активного метаболита клопидогрела после однократного приема нагрузочной дозы препарата Curovix^® (300 мг) в 2 раза превышает таковую после 4 дней приема поддерживающей дозы препарата Curovix^® (75 мг). C_max активного метаболита достигается через 30–60 мин.

Выведение

В течение 120 ч после приема внутрь человеком ¹⁴С-меченого клопидогрела около 50% радиоактивности выводится через почки с мочой и приблизительно 46% радиоактивности выводится через кишечник. После однократного приема внутрь дозы в 75 мг T_1/2 клопидогрела составляет примерно 6 ч. После однократного приема и приема повторных доз T_1/2 основного циркулирующего в крови неактивного метаболита составляет 8 ч.

Фармакогенетика

С помощью изофермента CYP2C19 образуются как активный метаболит, так и промежуточный метаболит — 2-оксо-клопидогрел. Фармакокинетика и антиагрегантное действие активного метаболита клопидогрела, при исследовании агрегации тромбоцитов ex vivo, варьируют в зависимости от генотипа изофермента CYP2C19. Аллель гена CYP2C19*1 соответствует полностью функциональному метаболизму, тогда как аллели генов CYP2C19*2 и CYP2C19*3 являются нефункциональными. Аллели генов CYP2C19*2 и CYP2C19*3 являются причиной снижения метаболизма у большинства представителей европеоидной (85%) и монголоидной рас (99%). Другие аллели, с которыми связывается отсутствие или снижение метаболизма, встречаются реже и включают, но не ограничиваются аллелями генов CYP2C19*4, *5, *6, *7 и *8. Пациенты с низкой активностью изофермента CYP2C19 должны обладать двумя указанными выше аллелями гена с потерей функции. Опубликованные частоты встречаемости фенотипов лиц с низкой активностью изофермента CYP2C19 составляют у лиц европеоидной расы — 2%, у лиц негроидной расы — 4% и у монголоидной расы — 14%. Существуют специальные тесты для определения имеющегося у пациента генотипа изофермента СYP2C19.

По данным перекрестного исследования, (40 добровольцев) с участием лиц с очень высокой, высокой, промежуточной и низкой активностью изофермента CYP2C19, каких-либо существенных различий в экспозиции активного метаболита и в средних значениях ингибирования агрегации тромбоцитов (ИАТ), индуцированной АДФ, у добровольцев с очень высокой, высокой и промежуточной активностью изофермента CYP2C19 выявлено не было. У добровольцев с низкой активностью изофермента CYP2C19 экспозиция активного метаболита снижалась на 63–71% по сравнению с добровольцами с высокой активностью изофермента CYP2C19. При использовании схемы лечения 300 мг нагрузочная доза/75 мг поддерживающая доза (300 мг/75 мг) у добровольцев с низкой активностью изофермента CYP2C19 антитромбоцитарное действие снижалось со средними значениями ИАТ, составляющими 24% (через 24 ч) и 37% (на 5-й день исследования) по сравнению с ИАТ, составляющими 39% (через 24 ч) и 58% (на 5-й день исследования), у добровольцев с высокой активностью изофермента CYP2C19 и 37% (через 24 ч) и 60% (на 5-й день исследования) у добровольцев с промежуточной активностью изофермента CYP2C19.

Когда добровольцы с низкой активностью изофермента CYP2C19 получали препарат по схеме лечения 600 мг нагрузочная доза/150 мг поддерживающая доза (600 мг/150 мг), экспозиция активного метаболита была выше, чем при приеме по схеме лечения 300 мг/75 мг. Кроме этого, ИАТ составляло 32% (через 24 ч) и 61% (на 5-й день исследования), что было больше такового у добровольцев с низкой активностью изофермента CYP2C19, получавших лечение по схеме 300 мг/75 мг, и было подобно таковому в группах пациентов с более высокой интенсивностью СУР2С19-метаболизма, получавших лечение по схеме 300 мг/75 мг. Однако в исследованиях с учетом клинических исходов режим дозирования клопидогрела для пациентов этой группы (пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19) пока не установлен. Аналогично результатам данного исследования мета-анализ шести исследований, в который вошли данные 335 добровольцев, получавших клопидогрел и находившихся в состоянии достижения равновесной концентрации, показал, что по сравнению с добровольцами с высокой активностью изофермента CYP2C19, у добровольцев с промежуточной активностью изофермента CYP2C19 экспозиция активного метаболита снижалась на 28%, а у добровольцев с низкой активностью изофермента CYP2C19 — на 72%, в то время как ИАТ было снижено с различиями в ИАТ на 5,9 и 21,4% соответственно.

Оценка влияния генотипа CYP2C19 на клинические исходы у пациентов, получавших клопидогрел, в проспективных рандомизированных контролируемых исследованиях, не проводилась. Однако на настоящий момент имеется несколько ретроспективных анализов. Результаты генотипирования получены в ходе следующих клинических исследований: CURE, CHARISMA, CLARITY-TIMI 28, TRITON-TIMI 38 и ACTIVE-A, а также в нескольких опубликованных когортных исследованиях.

В исследовании TRITON-TIMI 38 и 3 когортных исследованиях (Collet, Sibbing, Giusti) пациенты комбинированной группы с промежуточной или низкой активностью изофермента CYP2C19 имели более высокую частоту сердечно-сосудистых осложнений (смерть, инфаркт миокарда и инсульт) или тромбоза стента по сравнению с таковыми у пациентов с высокой активностью изофермента CYP2C19.

В исследовании CHARISMA и одном когортном исследовании (Simon), увеличение частоты сердечно-сосудистых осложнений наблюдалось только у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 (при их сравнении с пациентами с высокой активностью изофермента CYP2C19).

В исследовании CURE, CLARITY, ACTIVE-A и одном из когортных исследований (Trenk), не наблюдалось увеличения частоты сердечно-сосудистых осложнений в зависимости от интенсивности СУР2С19-метаболизма.

Отдельные группы пациентов

Фармакокинетика активного метаболита клопидогрела в особых группах пациентов не изучалась.

Пациенты старше 75 лет. У добровольцев старше 75 лет при сравнении с молодыми добровольцами не было получено различий по показателям агрегации тромбоцитов и времени кровотечения. Не требуется коррекция дозы.

Детский возраст до 18 лет. Клинические данные отсутствуют.

Пациенты с нарушением функции почек. После повторных приемов клопидогрела в дозе 75 мг/сут у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (Cl креатинина от 5 до 15 мл/мин) ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было ниже на 25% по сравнению с таковым у здоровых добровольцев, однако удлинение времени кровотечения было подобным таковому у здоровых добровольцев, получавших клопидогрел в дозе 75мг/сут.

Пациенты с нарушением функции печени. Не было значимых отличий в степени ингибирования АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов после ежедневного приема клопидогрела в суточной дозе 75 мг в течение 10 дней у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени по сравнению со здоровыми добровольцами..

Расовая принадлежность. Распространенность аллелей генов изофермента CYP2C19, обуславливающих промежуточную и низкую активность этого изофермента, отличается у представителей различных расовых групп. Имеются ограниченные литературные данные об их распространенности у представителей монголоидной расы, что не позволяет оценить у них значения генотипирования изофермента CYP2C19 для развития ишемических осложнений.

Anticoagulanti per l'ammissione all'interno: l'assunzione simultanea di clopidograli e anticoagulanti per l'ingestione può aumentare l'intensità del sanguinamento e pertanto l'uso di questa combinazione non è raccomandato.

L'uso di clopidogrl in una dose di 75 mg / die non modifica la farmacocinetica di warfarin (substrato di isopurment CYP2C9) o INR nei pazienti che ricevono warfarin a lungo termine. Tuttavia, l'uso simultaneo di warfarin aumenta il rischio di sanguinamento a causa del suo effetto aggiuntivo indipendente sulla coagulazione del sangue. Pertanto, si deve usare cautela quando si usano warfarin e clopidogrhea contemporaneamente.

Inibitori della glicoproteina IIb / IIIa: l'uso simultaneo di clopidogrels e inibitori della glicoproteina IIb / IIIa richiede cautela nei pazienti con un aumentato rischio di sanguinamento (con lesioni, interventi chirurgici o altre condizioni patologiche) (vedere. "Istruzioni speciali").

Acido acetilsalicilico : l'acido acetilsalicilico non influenza l'inibizione dell'aggregazione piastrinica causata da clopidogrul, indotta da ADF, ma clopidogrul potenzia l'acido acetilsalicilico di potenzio su aggregazione piastrinica indotta da collagene. Tuttavia, l'assunzione simultanea di 500 mg di acido acetilsalicilico 2 volte al giorno per un giorno non prolunga significativamente il tempo di sanguinamento causato dall'uso di clopidogrul. L'interazione farmacodinamica tra clopidogrul e acido acetilsalicilico può portare ad un aumentato rischio di sanguinamento. Detto questo, si deve prestare attenzione quando si assumono questi farmaci contemporaneamente, sebbene negli studi clinici i pazienti abbiano assunto una terapia combinata con clopidograll e acido acetilsalicilico per un anno.

Eparina : secondo uno studio clinico, gli individui sani non hanno dovuto modificare la dose di eparina durante l'assunzione di clopidogryl e l'effetto anticoagulante dell'eparina non è cambiato. L'uso simultaneo di eparina non ha influenzato la soppressione dell'aggregazione piastrinica piastrinica. Forse l'interazione farmacodinamica tra clopidogrel ed eparina, portando ad un aumento del rischio di sanguinamento. Pertanto, l'uso simultaneo di questi farmaci richiede cautela.

Trombolitica: la sicurezza dell'uso simultaneo di trombolitico ed eparina clopidogrel, fibrinspitico o fibrinospotifico è stata valutata in pazienti con infarto miocardico acuto. La frequenza di sviluppo di sanguinamento clinicamente significativo era paragonabile alla loro frequenza con l'uso simultaneo di piastrine, eparina con acido acetilsalicilico.

NPVS: secondo uno studio clinico condotto su volontari sani, l'uso simultaneo di clopidogrel e naprossene ha aumentato il sanguinamento gastrointestinale nascosto. Tuttavia, a causa della mancanza di ricerche sull'interazione con altri NSAI al momento, non è noto se il rischio di sviluppare sanguinamento gastrointestinale quando usato con altri NSAI aumenta. Pertanto, la terapia simultanea dell'NSAF, inclusi gli inibitori del TSOG-2, e clopidogrul deve essere eseguita con cautela (vedere. "Istruzioni speciali").

SSRI: influenzare l'attivazione delle piastrine e aumentare il rischio di sanguinamento, quindi è necessario prestare attenzione durante l'uso di SSRI e calore clopidico.

Inibitori dell'inferimento CYP2C19: clopidograll viene metabolizzato prima della formazione del suo metabolita attivo, parzialmente sotto l'influenza dell'isopurma CYP2C19. Pertanto, i farmaci che inibiscono questo isopurmento possono causare una diminuzione della concentrazione del metabolismo attivo di clopidogrel. Il significato clinico di questa interazione non è noto.

L'uso simultaneo di inibitori potenti o moderati dell'isopurma CYP2C19 deve essere evitato. Gli inibitori dell'isoporso del CYP2C19 includono: omeprazolo ed esomeprazolo, fluvoxamina, fluoxetina, moclobemide, variconazolo, flukonazolo, tiklopidina, carbamazepina, epavirection.

Inibitori della pompa protonica: l'uso di omeprazolo alla dose di 80 mg 1 volta al giorno contemporaneamente a clopidogrel o con una pausa di 12 ore tra l'assunzione di due farmaci ha ridotto il valore dell'esposizione al sistema (AUC) del metabolita attivo di coccoderet del 45% (dopo aver assunto una dose di carico di clopidogrhea) e del 40% (dopo aver ricevuto una dose di supporto. La riduzione del metabolita del calore rapidico attivo dell'AUC è associata a una diminuzione del grado di inibizione dell'aggregazione piastrinica (39% dopo aver assunto una dose di carico di clopidogrel e 21% dopo aver ricevuto una dose di supporto di clopidogrel). Si presume un'interazione simile di clopidogrel con esomeprazolo.

Negli studi osservazionali e clinici, vengono registrati dati contrastanti sulle manifestazioni cliniche da parte del CCC in merito a questa interazione farmacocinetica / farmacodinamica. L'uso simultaneo di omeprazolo o esomeprazolo deve essere evitato.

Gli inibitori della pompa protonica con un minimo effetto inibitorio sull'isodermento del CYP2C19 includono: pantoprazolo e lansoprazolo.

Con l'uso simultaneo di pantoprazolo in una dose di 80 mg 1 volta al giorno, è stata osservata una riduzione della concentrazione di metabolita del calore raschiato attivo nel plasma sanguigno del 20% (dopo aver assunto la dose di carico di clopidogrel) e del 14% (dopo aver assunto una dose di supporto di clopidogrel).

Ciò è stato accompagnato da una diminuzione del grado di inibizione dell'aggregazione piastrinica in media rispettivamente del 15 e dell'11%. Pertanto, è possibile l'uso simultaneo di clopidogrel con pantoprazolo. Prova degli effetti di altri farmaci che riducono l'acidità di stomaco, come i bloccanti N₂-recettori o antiacidi, non vi è alcun clopidogrel sull'azione anti-aggregata.

Altre droghe

Quando si studia l'interazione farmacodinamica e farmacocinetica di clopidogrel e altri farmaci, è stato rivelato quanto segue:

- con l'uso simultaneo di clopidogrel con atenololo e / o nifedipina di interazione farmacodinamica clinicamente significativa, non rilevato;

- l'attività farmacodinamica di clopidogrel non è cambiata in modo significativo mentre viene utilizzata con fenobarbital, cimetidina o estrogeni;

- la farmacocinetica della digossina o della teofillina non è cambiata;

- i farmaci antiacidi non influenzano il grado di aspirazione delle clopidogruli;

- fenitoina e colbutamide possono essere utilizzate in sicurezza contemporaneamente a clopidogrl. È improbabile che clopidogrel possa influenzare il metabolismo di altri farmaci, come fenitoina e colbutamide, nonché i VAN che sono metabolizzati dall'isopurma del CYP2C9

- farmaci che sono substrati dell'isopitico CYP2C8: è stato dimostrato che clopidogrel aumenta il sistema di esposizione di repaglinid in volontari sani. Ricerca in vitro ha dimostrato che l'aumento dell'esposizione a repaglinid è una conseguenza dell'inibizione del clopidogrhea del metabolita isopuronidico del CYP2C8. Si deve prestare attenzione quando si applicano clopidogrel e farmaci, escreti principalmente dal corpo dal metabolismo con la partecipazione dell'isofermento del CYP2C8 (ad es. repaglinid, paclitaxel).

- diuretici, beta-adrenoblocatori, inibitori dell'APF, BKK, farmaci ipolipidemici, vasodilatatori coronarici, farmaci ipoglicemici (incluso.h. insulina), farmaci antiepilettici, farmaci usati per la terapia ormonale sostitutiva e inibitori della glicoproteina IIb / IIIa: studi clinici non hanno rivelato interazioni indesiderate clinicamente significative.

Con i farmaci, il cui uso è associato al rischio di sanguinamento : c'è un aumentato rischio di sanguinamento a causa del loro potenziale effetto additivo con clopidogrul. Il trattamento deve essere eseguito con cautela.

Con warfarin : sebbene l'assunzione di clopid abbia riscaldato 75 mg / die non ha modificato la farmacocinetica di warfarin (substrato di isopormento CYP2C9) o INR in pazienti che sono stati a lungo trattati con warfarin, l'uso simultaneo di clopidogrel aumenta il rischio di sanguinamento a causa del suo effetto aggiuntivo indipendente sulla coagulazione del sangue.

Pertanto, è necessario prestare attenzione quando si assumono warfarin e clopidogrhea contemporaneamente.

Con bloccanti dei recettori IIb / IIIa: a causa della possibilità di interazione farmacodinamica tra clopidogrel e bloccanti dei recettori IIb / IIIa, il loro uso simultaneo richiede cautela, specialmente nei pazienti con un aumentato rischio di sanguinamento (in lesioni e interventi chirurgici o altre condizioni patologiche) (vedere. "Istruzioni speciali").

Acido acetilsalicilico (ASK): non modifica l'aggregazione inibitoria indotta dall'ADF delle piastrine dell'effetto clopidogrel, ma clopidogrl potenzia l'influenza dell'ASK sull'aggregazione delle piastrine indotta dal collagene. Tuttavia, l'uso simultaneo di ASK con clopid warl 500 mg 2 volte al giorno per un giorno non ha causato un aumento significativo del tempo di sanguinamento causato da clopidogrel. T.to. tra clopidogrel e ASK, è possibile l'interazione farmacodinamica, che porta ad un aumento del rischio di sanguinamento. Pertanto, si deve usare cautela quando si applicano insieme. Tuttavia, negli studi clinici, i pazienti hanno ricevuto una terapia di associazione con clopidogr e ASK (75-325 mg una volta al giorno) fino a 1 anno.

Eparina : secondo uno studio clinico condotto con la partecipazione di soggetti sani, durante l'assunzione di clopidogrel, la correzione della dose di eparina non era richiesta e il suo effetto anti-coagulante non è cambiato. L'uso simultaneo di eparina non ha influenzato l'effetto anti-aggregato del clopide riscaldato. L'interazione farmacodinamica è possibile tra clopidogrel ed eparina, che può aumentare il rischio di sanguinamento, quindi l'uso simultaneo di clopidogrel ed eparina richiede cautela.

Trombolitica: la sicurezza dell'uso articolare di clopidogruli, agenti trombolitici fibrinspecifici o fibrinospici ed eparina è stata studiata in pazienti con IM acuta

La frequenza di sanguinamento clinicamente significativo era simile a quella osservata nel caso di uso articolare di agenti trombolitici ed eparina con ASK

NPVP: in uno studio clinico condotto con volontari sani, l'uso combinato di clopidogrel e naprossene ha aumentato la perdita di sangue nascosta attraverso il tratto gastrointestinale.

Tuttavia, a causa della mancanza di ricerche sull'interazione delle clopidogruli con altri NVPI, al momento non è noto se vi sia un aumentato rischio di sanguinamento gastrointestinale durante l'assunzione di clopidogrels insieme ad altri NIPP. Pertanto, l'uso dei PIN, incluso.h. Gli inibitori della COG-2 in combinazione con clopidogrul devono essere eseguiti con cautela (vedere. "Istruzioni speciali").

SSRI: poiché gli SSRI violano l'attivazione piastrinica e aumentano il rischio di sanguinamento, l'uso simultaneo di clopidocer con clopidogrul deve essere eseguito con cautela.

Inibitori potenti e moderati dell'isopurma CYP2C9 Poiché clopidograll viene metabolizzato prima della formazione del suo metabolita attivo, in parte utilizzando l'isopilemento del CYP2C19, l'uso di farmaci che inibiscono questo isopurmento può portare a una diminuzione della formazione del metabolita attivo clopidogrel. Il valore clinico di questa interazione non è stato stabilito. A titolo precauzionale, si deve evitare l'uso simultaneo di clopidogrel e inibitori isopermici del CYP2C9 potenti o moderati. Gli inibitori potenti e moderati del CYP2C9 sono ostrazolo, esomeprazolo, fluvoxamina, fluoxetina, moclobemide, variconazolo, flukonazolo, tiklopidina, ciprofloxacina, cimetdina, carbamazepina, oscarbazepina, cloramfenico.

L'uso simultaneo di inibitori della pompa protonica con clopidogrul, che sono inibitori potenti o moderati dell'isoporsement del CYP2C19 (ad es. omeprazolo, esomeprazolo), dovrebbe essere evitato (vedi. Farmacocinetica, sottosezione Farmacogenetica, "Istruzioni speciali"). Se gli inibitori della pompa protonica devono essere assunti contemporaneamente a clopidogrul, deve essere assunto l'inibitore della pompa protonica con la minima inibizione dell'isoporbio CYP2C19, come il pantoprazolo e il lansoprazolo. Sono stati condotti numerosi studi clinici con clopidocurl e altri farmaci contemporaneamente usati, al fine di studiare possibili interazioni farmacodinamiche e farmacocinetiche che hanno mostrato :

- che con l'uso simultaneo di clopidogrel con atenololo e / o nifedipina, non è stata osservata un'interazione farmacodinamica clinicamente significativa;

- l'uso simultaneo di fenobarbital ed estrogeni non ha influenzato in modo significativo la farmacodinamica di clopidogrel ;

- gli indicatori farmacocinetici di digossina e teofillina non sono cambiati se usati insieme a clopidogrl;

- i farmaci antiacidi non hanno ridotto l'assorbimento di clopidogrel ;

- fenitoina e colbutamide possono essere tranquillamente utilizzate contemporaneamente a clopidogrul (studio CAPRIE). È improbabile che clopidogrel possa influenzare il metabolismo di altri farmaci, come fenitoina e colbutamide, nonché NPVP, che vengono metabolizzati utilizzando l'isoderma CYP2C9 del citocromo P450;

- Inibitori dell'APF, diuretici, beta-adrenoblocatori, BCC, farmaci ipolipidemici, vasodilatatori coronarici, farmaci ipoglicemici (incluso.h. insulina), agenti antiepilettici, terapia ormonale sostitutiva e bloccanti dei recettori GPIIb / IIIa: gli studi clinici non hanno rivelato interazioni indesiderate clinicamente significative.

farmaci che sono substrati dell'isopurgo del CYP2C8. È stato dimostrato che clopidogrel ha aumentato l'esposizione sistemica di repaglinid in volontari sani. Ricerca in vitro ha dimostrato che un aumento dell'esposizione sistemica della repaglinide è una conseguenza dell'inibizione del metallo di scarto dell'isopuronide del CYP2C8. Si deve prestare attenzione quando si usano clopidogrel e farmaci metabolizzati usando isopurmio CYP2C8 (ad es. repaglinide, paclitaxel) a causa del rischio di aumentare le loro concentrazioni plasmatiche.