Componenti:
Metodo di azione:
Opzione di trattamento:
Revisione medica di Militian Inessa Mesropovna, Pharmacy Ultimo aggiornamento in data 26.03.2022
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Primi 20 medicinali con gli stessi componenti:
Aclop
Clopidogrel
prevenzione delle complicanze aterotrombotiche in pazienti adulti con infarto miocardico (prescrizione da diversi giorni a 35 giorni), ictus ischemico (prescrizione da 7 giorni a 6 mesi) o malattia occlusale diagnosticata delle arterie periferiche,
prevenzione delle complicanze aterotrombotiche in pazienti adulti con sindrome coronarica acuta:
- senza sopraslivellamento del tratto ST (angina instabile o infarto miocardico senza onde Q), inclusi pazienti che hanno condotto stenting in araya coronarica intervento, in associazione con acido acetilsalicilico,
- con l'aumento del segmento ST (infarto miocardico acuto) nel trattamento farmacologico e la possibilità di terapia trombolitica, in combinazione con acido acetilsalicilico,
prevenzione delle complicanze aterotrombotiche e tromboemboliche, compreso l'ictus, nella fibrillazione atriale (fibrillazione atriale). I pazienti adulti con fibrillazione atriale (fibrillazione atriale), che hanno almeno un fattore di rischio di sviluppo di complicanze vascolari, non possono assumere anticoagulanti indiretti e hanno un basso rischio di sanguinamento (in combinazione con acido acetilsalicilico).
Prevenzione secondaria delle complicanze aterotrombotiche (in combinazione con ask) in pazienti con sindrome coronarica acuta:
- sindrome coronarica acuta senza sollevamento del segmento ST (angina instabile/infarto miocardico senza dente Q), compresi i pazienti che devono ricevere farmaci e pazienti che mostrano intervento coronarico percutaneo (con o senza stenizzazione) o bypass aortocoronarico (Aksh). L'assunzione di clopidogrel ha ridotto la frequenza dell'endpoint combinato che includeva morte cardiovascolare, infarto miocardico o ictus, nonché la frequenza dell'endpoint combinato che includeva morte cardiovascolare, infarto miocardico, ictus, ischemia refrattaria,
- infarto miocardico acuto con aumento del segmento St. L'assunzione di clopidogrel ha ridotto la mortalità per qualsiasi causa, così come la frequenza del punto finale combinato che includeva morte, infarto miocardico ripetuto o ictus.
Dentro, indipendentemente dal pasto, 1 Una volta al giorno.
Adulti e pazienti anziani con attività normale dell'isoenzima CYP2C19
Infarto miocardico, ictus ischemico o malattia occlusale diagnosticata delle arterie periferiche. Il Farmaco Aclop® assunto in una dose di 75 mg (1 tabella.) 1 Una volta al giorno.
Sindrome coronarica acuta senza sollevamento del segmento ST (angina instabile o infarto miocardico senza dente Q). Trattamento con aclop® deve essere iniziato con una singola dose di carico (300 mg), e poi ha continuato a ricevere una dose di 75 mg 1 Una volta al giorno (in combinazione con acido acetilsalicilico in dosi di 75-325 mg / die). Poiché l'uso di dosi più elevate di acido acetilsalicilico è associato a un maggiore rischio di sanguinamento, la dose raccomandata di acido acetilsalicilico non deve superare i 100 mg. L'effetto massimo favorevole è osservato al 3 ° mese di trattamento. La durata ottimale del trattamento con questa Indicazione non è ufficialmente DETERMINATA. I risultati degli studi clinici confermano l'opportunità di assumere clopidogrel a 12 mesi dopo lo sviluppo della sindrome coronarica acuta senza sollevare il segmento ST
Sindrome coronarica acuta con aumento del segmento ST (infarto miocardico acuto) con trattamento farmacologico e possibilità di terapia trombolitica, in combinazione con acido acetilsalicilico. Il Farmaco Aclop® dovrebbe essere assunto in una dose di 75 mg (1 tabella.) 1 Una volta al giorno, a partire dalla dose di carico, in combinazione con acido acetilsalicilico in combinazione con o senza trombolitici. Per i pazienti di età superiore ai 75 anni, trattamento con Aclop® deve essere effettuata senza l'uso di una dose di carico. La terapia combinata inizia il più presto possibile dopo la comparsa dei sintomi e continua per almeno 4 settimane. L'efficacia della terapia combinata con clopidogrel e acido acetilsalicilico della durata di più di 4 settimane in questi pazienti non è stata studiata.
Fibrillazione atriale (fibrillazione atriale). Il Farmaco Aclop® prescrivere una dose di 75 mg 1 Una volta al giorno. In combinazione con clopidogrel dovrebbe iniziare la terapia e quindi continuare a prendere l'acido acetilsalicilico alla dose di 75-100 mg / die.
Saltare la dose regolare
Se è passato meno di 12 ore dopo aver saltato la dose successiva, si dovrebbe immediatamente prendere la dose dimenticata del farmaco Aclop® e poi prendere la dose successiva al solito tempo.
Se è passato più di 12 ore dopo aver saltato la dose successiva, si dovrebbe prendere la dose successiva al solito tempo, senza raddoppiare la dose.
Adulti e pazienti anziani con attività geneticamente ridotta dell'isoenzima CYP2C19
La bassa attività dell'isoenzima CYP2C19 è associata a una diminuzione dell'azione antiaggregante di clopidogrel. Uso del farmaco Aclop® a dosi più elevate (dose di carico di 600 mg, poi 150 mg 1 volta al giorno) in pazienti con bassa attività CYP2C19 porta ad una maggiore attività antiaggregante di clopidogrel (vedere «Farmacocinetica»). Tuttavia, negli studi clinici per lo studio dei risultati clinici, il regime di dosaggio ottimale di clopidogrel non è impostato in pazienti con metabolismo ridotto a causa della bassa attività genetica dell'isoenzima CYP2C19.
Gruppi speciali di pazienti
Pazienti anziani. Nei volontari anziani (oltre 75 anni) rispetto ai giovani volontari, non sono state identificate differenze nei tassi di aggregazione piastrinica e nel tempo di sanguinamento. La correzione della dose nei pazienti anziani non è necessaria.
Disfunzione renale. Dopo l'applicazione ripetuta di clopidogrel dose di 75 mg/die nei pazienti con grave compromissione della funzione renale (Cl creatinina 5-15 ml/min) grado di inibire ADP-indotta aggregazione piastrinica al di sotto del 25%, rispetto ai volontari sani. Tuttavia, il grado di allungamento del tempo di sanguinamento era simile a quello dei volontari sani che hanno ricevuto clopidogrel alla dose di 75 mg / giorno. La tollerabilità del farmaco in tutti i pazienti era buona.
Disfunzione epatica. Dopo l'uso di clopidogrel alla dose di 75 mg / giorno per 10 Giorni in pazienti con grave compromissione del fegato, il grado di inibizione DELL'aggregazione piastrinica indotta da ADP e l'indice medio di allungamento del tempo di sanguinamento erano paragonabili a quelli dei volontari sani.
Caratteristiche etniche. La prevalenza degli alleli dei geni dell'isoenzima CYP2C19 associati al metabolismo intermedio o ridotto differisce nei rappresentanti di diversi gruppi razziali/etnici (vedi. Farmacogenetica). Esistono dati letterari limitati che consentono di valutare l'impatto della genotipizzazione dell'isoenzima CYP2C19 sui risultati clinici per i pazienti della razza mongoloide.
Effetti di genere. Quando si confrontano le Proprietà farmacodinamiche di clopidogrel negli uomini e nelle donne, le donne hanno avuto una minore inibizione dell'aggregazione piastrinica indotta da ADP, ma non c'erano differenze nell'allungamento del tempo di sanguinamento. Quando si confrontano clopidogrel con acido acetilsalicilico nei pazienti a rischio di complicanze ischemiche, la frequenza dei risultati clinici, altri effetti collaterali e deviazioni dalla norma dei parametri di laboratorio clinico era la stessa negli uomini e nelle donne.
Dentro. indipendentemente dall'assunzione di cibo.
La compressa contenente 300 mg di clopidogrel è progettata per essere utilizzata come dose di carico da parte di pazienti con sindrome coronarica acuta (vedi»Indicazioni").
Sindrome coronarica acuta senza sollevamento del segmento ST (angina instabile, im senza dente Q). Il trattamento con clopidogrel dovrebbe iniziare con una singola dose di carico di 300 mg e quindi continuare a riceverlo in un dosaggio di 75 mg 1 Una volta al giorno.
Contemporaneamente con clopidogrel, è necessario assumere ask in un dosaggio da 75 a 325 mg 1 Una volta al giorno. In uno studio clinico CURE la maggior parte dei pazienti con sindrome coronarica acuta ha inoltre ricevuto un trattamento con eparina.
Infarto miocardico acuto con aumento del segmento della St. La dose giornaliera raccomandata di clopidogrela è di 75 mg una volta e viene assunta insieme ALL'ask con o senza l'uso di trombolitici. L'assunzione di clopidogrela può essere avviata sia con una dose di carico che senza di essa (nello studio CLARITY è stata presa una dose di carico di 300 mg). Nei pazienti di età superiore ai 75 anni, il trattamento con clopidogrel dovrebbe iniziare senza assumere la sua dose di carico.
Farmacogenetica (pazienti con attività geneticamente ridotta dell'isoenzima CYP2C19). La bassa attività dell'isoenzima CYP2C19 è associata a una diminuzione dell'azione antiaggregante di clopidogrel. Modalità di applicazione di dosi più elevate (600 mg — dose di carico, poi 150 mg 1 volta al giorno) in pazienti con bassa attività CYP2C19 aumenta l'effetto antiossidante di clopidogrel (vedere «Farmacocinetica» sottochiave «farmacogenetica»). Nei pazienti con bassa attività dell'isoenzima CYP2C19, è possibile considerare l'uso di dosi più elevate di clopidogrel. Il regime di dosaggio esatto per una determinata popolazione di pazienti negli studi clinici che tengono conto dei risultati clinici non è stabilito.
Gruppi speciali di pazienti
Bambini sotto i 18 anni. La sicurezza e l'efficacia del farmaco nelle popolazioni pediatriche non sono state stabilite.
I pazienti hanno più di 75 anni. Non è necessario un aggiustamento della dose. I volontari di età superiore ai 75 anni, rispetto ai giovani volontari, non hanno ricevuto differenze nei tassi di aggregazione piastrinica e nei tempi di sanguinamento.
Pazienti con insufficienza renale. Dopo ripetuti tecniche di clopidogrel al dosaggio di 75 mg/die nei pazienti con grave insufficienza renale (creatinina Cl — da 5 a 15 ml/min) l'inibizione ADP-indotta dell'aggregazione piastrinica (25%) è stato inferiore rispetto a quelli in volontari sani, tuttavia, prolungamento del tempo di sanguinamento è paragonabile con i dati in volontari sani, trattati con clopidogrel al dosaggio di 75 mg/die.
Pazienti con funzionalità epatica compromessa. Dopo l'assunzione giornaliera di clopidogrel per 10 Giorni in una dose giornaliera di 75 mg in pazienti con grave danno epatico, l'inibizione dell'aggregazione piastrinica indotta da ADP è paragonabile a quella dei volontari sani. Il tempo medio di sanguinamento è anche paragonabile in entrambi i gruppi.
Pazienti di diversa etnia. La prevenzione degli alleli dei geni del CYP2C19, responsabile intermedio e ridotto metabolismo di clopidogrel prima del suo metabolismo attivo, varia dai rappresentanti di diversi gruppi etnici (vedi Farmacocinetica», sotto «farmacogenetica»). Ci sono solo dati limitati per i rappresentanti della razza mongoloide per valutare l'effetto del genotipo dell'isoenzima CYP2C19 sugli eventi clinici risultanti.
Pavimento. In un piccolo studio che confronta le Proprietà farmacodinamiche del clopidogrel negli uomini e nelle donne, le donne hanno avuto una minore inibizione dell'aggregazione piastrinica indotta da ADP, ma non c'erano differenze nell'allungamento del tempo di sanguinamento. In un ampio studio controllato di CAPRIE (clopidogrel rispetto ALL'ask in pazienti a rischio di complicanze ischemiche), l'incidenza di esiti clinici, altri effetti collaterali e deviazioni dalla norma dei parametri di laboratorio clinico era la stessa negli uomini e nelle donne.
ipersensibilità a clopidogrel o qualsiasi sostanza ausiliaria che fa parte del farmaco,
grave disfunzione epatica,
sanguinamento acuto, come sanguinamento da ulcera peptica o emorragia intracranica,
carenza di lattasi, intolleranza al lattosio, sindrome da malassorbimento glucosio-galattosio,
gravidanza,
periodo di allattamento al seno,
bambini sotto i 18 anni (sicurezza ed efficacia non sono stabiliti).
Con cautela: disturbi moderati della funzionalità epatica con predisposizione al sanguinamento (esperienza limitata), compromissione della funzionalità renale (esperienza limitata), condizioni patologiche che aumentano il rischio di sanguinamento (in t.h. trauma, interventi chirurgici) (vedi.. "Istruzioni speciali»)
ipersensibilità al clopidogrel o ad una qualsiasi delle sostanze ausiliarie del farmaco,
grave insufficienza epatica,
sanguinamento acuto, come sanguinamento da ulcera peptica o emorragia intracranica,
rara intolleranza ereditaria al galattosio, carenza di lattasi e malassorbimento glucosio-galattosio,
gravidanza,
periodo di allattamento al seno (vedi " applicazione in gravidanza e allattamento»),
bambini sotto i 18 anni (la sicurezza e l'efficacia dell'applicazione non sono stabiliti).
Con cautela: insufficienza epatica moderata, in cui è possibile predisposizione al sanguinamento (limitata esperienza clinica), insufficienza renale (limitata esperienza clinica), della malattia, per cui dispone di una predisposizione allo sviluppo di sanguinamento (in particolare del tratto gastro-intestinali o intraoculari) e nei pazienti che assumono contemporaneamente FARMACI che possono causare danni alla mucosa GASTROINTESTINALE (come ASA e FANS, in t.h. inibitori selettivi della COX-2), pazienti che hanno un aumentato rischio di sanguinamento: a causa di traumi, interventi chirurgici o altre condizioni patologiche, oltre a ricevere il trattamento di ASK, eparina, warfarin, inibitori della glicoproteina IIb/IIIa, fans, in t.h. inibitori selettivi della COX-2, così come altri farmaci, il cui uso è associato al rischio di sanguinamento, SSRI (vedi. "Interazione", "istruzioni speciali"), l'uso simultaneo di farmaci, sono substrati di isoenzima CYP2C8 (repaglinide, paclitaxel) (vedi. "Interazione"), pazienti con bassa attività dell'isoenzima CYP2C19 (vedi. » Farmacocinetica " sottosezione «Farmacogenetica». "Dosaggio e somministrazione", "indicazioni speciali"), indicazioni anamnesi per reazioni allergiche ed ematologiche ad altre tienopiridine (come ticlopidina, prasugrel) (possibilità di reazioni allergiche ed ematologiche incrociate, vedere «indicazioni speciali»), disturbi circolatori cerebrali transitori recentemente subiti o ictus ischemico (se combinato con ask, vedere «indicazioni speciali»).
La sicurezza di clopidogrel è stata studiata in pazienti trattati con clopidogrel per 1 anno o più. La sicurezza dell'uso di clopidogrela alla dose di 75 mg / giorno era paragonabile a quella dell'uso di acido acetilsalicilico alla dose di 325 mg / giorno, indipendentemente dall'età, dal sesso e dalla razza. Di seguito sono elencate le reazioni indesiderate osservate negli studi clinici. Inoltre, sono indicati i messaggi di risposta indesiderata spontanea. Negli studi clinici e nell'osservazione post-marketing, clopidogrel ha riportato più frequentemente lo sviluppo di sanguinamento, principalmente durante il primo mese di terapia.
Classificazione della frequenza degli effetti collaterali (OMS): molto spesso — ≥1/10, spesso — da ≥1/100 a <1/10, raramente — da ≥1/1000 a <1/100, raramente — da ≥1/10000 a <1/1000, molto raramente — <1/10000, la frequenza è sconosciuta — non può essere valutata sulla base dei dati disponibili.
Dal sangue e dal sistema linfatico: raramente-trombocitopenia, leucopenia, eosinofilia, raramente-neutropenia, compresi i casi di neutropenia grave, molto raramente-porpora trombotica trombocitopenica (vedi «istruzioni speciali»), anemia aplastica, pancitopenia, agranulocitosi, trombocitopenia grave, granulocitopenia, anemia, emofilia acquisita A.
Dal sistema immunitario: molto raramente-malattia sierica, reazioni anafilattoidi, la frequenza è sconosciuta-ipersensibilità Cross-reattiva a tienopiridine (ad esempio ticlopidina, prasugrel).
Disturbi mentali: molto raramente-confusione, allucinazioni.
Dal sistema nervoso: raramente-emorragia intracranica (sono stati segnalati diversi casi con esito fatale), mal di testa, vertigini e parestesia, molto raramente — violazione della percezione del gusto.
Dal lato dell'organo della vista: raramente-emorragia nel bulbo oculare (nella congiuntiva, nel tessuto e nella retina dell'occhio).
Da parte dell'organo uditivo e disturbi labirintici: raramente-Vertigo.
Dal lato dei vasi sanguigni: spesso-ematoma, molto raramente-sanguinamento grave, sanguinamento dalla ferita operativa, vasculite, diminuzione della pressione sanguigna.
Sistema respiratorio, torace e mediastino: spesso-sanguinamento nasale, molto raramente-sanguinamento delle vie aeree (emottisi, sanguinamento polmonare), broncospasmo, polmonite interstiziale, polmonite eosinofila.
Dal tratto digestivo: spesso-sanguinamento gastrointestinale, diarrea, dolore addominale, indigestione, raramente-ulcera gastrica e duodenale, gastrite, vomito, nausea, costipazione, gonfiore, raramente-emorragia retroperitoneale, molto raramente-emorragia gastrointestinale e retroperitoneale con esito fatale, pancreatite, colite (incl. colite ulcerosa o colite linfocitaria), stomatite.
Dal fegato e dalle vie biliari: molto raramente-epatite, insufficienza epatica acuta, deviazione dalla norma degli indicatori della funzionalità epatica.
Pelle e tessuti sottocutanei: spesso — petecchie sotto la pelle, rado — erosione cutanea, prurito, porpora (le emorragie sottocutanee), molto raro — dermatite bollosa (necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme), acuta generalizzata pustulosi esantematica, edema angioneurotico, orticaria o rash eritematoso esfoliante eruzione cutanea, orticaria, eczema e planus, frequenza non nota — farmaco-indotta sindrome di ipersensibilità, eruzione di droga con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS-sindrome).
Sul lato muscolo-scheletrico e del tessuto connettivo: molto raramente-emorragie nei muscoli e nelle articolazioni (emartrosi), artralgia, artrite, mialgia.
Dai reni e dalle vie urinarie: raramente-ematuria, molto raramente-glomerulonefrite, aumento della concentrazione di creatinina nel siero.
Genitali e mammarie: raramente-ginecomastia.
Disturbi e disturbi comuni nel sito di somministrazione: spesso-sanguinamento dal sito di puntamento dei vasi sanguigni, molto raramente-febbre.
Dati di laboratorio e strumentali: spesso-allungamento del tempo di sanguinamento, diminuzione del numero di neutrofili, diminuzione del numero di piastrine.
Dati ottenuti negli studi clinici
La sicurezza di clopidogrel è stata studiata in più di 44.000 pazienti, tra cui più di 12.000 pazienti trattati per un anno o più. In generale, la tolleranza di clopidogrel alla dose di 75 mg / giorno nello studio CAPRIE la tollerabilità DELL'ask alla dose di 325 mg/giorno era coerente, indipendentemente dall'età, dal sesso e dall'appartenenza razziale dei pazienti. Di seguito sono elencati gli effetti indesiderati clinicamente significativi osservati in cinque grandi studi clinici: CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT e ACTIVE A.
Sanguinamento ed emorragia
Confronto tra monoterapia clopidogrel e ASK. In uno studio clinico CAPRIE l'incidenza totale di tutte le emorragie nei pazienti che assumevano clopidogrel e nei pazienti che assumevano ask era del 9,3%.
L'incidenza di sanguinamento grave nell'applicazione di clopidogrela e ASK era paragonabile: 1,4 e 1,6% rispettivamente.
In generale la frequenza di sanguinamento gastrointestinale in pazienti che assumono clopidogrel, e pazienti che assumono ASA, pari a 2% e 2,7% rispettivamente, incl. la frequenza di sanguinamento gastrointestinale, che chiedevano di ospedalizzazione è stato di 0,7% e 1,1%, rispettivamente.
La frequenza generale di sanguinamento di un'altra localizzazione durante l'assunzione di clopidogrel rispetto all'assunzione di ASK era più alta (7,3% contro 6,5%, rispettivamente). Tuttavia, la frequenza di sanguinamento grave con clopidogrela e ASK era paragonabile (0,6% o 0,4% rispettivamente). Lo sviluppo più comune dei seguenti sanguinamento è stato segnalato: porpora / lividi, sanguinamento nasale. Meno spesso è stato segnalato lo sviluppo di ematomi, ematuria e emorragie oculari (principalmente congiuntivali). La frequenza delle emorragie intracraniche nell'applicazione di clopidogrela e ASK era paragonabile (0,4% o 0,5%, rispettivamente).
Confronto della terapia combinata di clopidogrel ASK e placebo ask. In uno studio clinico CURE nei pazienti che hanno assunto clopidogrel ask, rispetto ai pazienti che hanno assunto placebo ask, c'è stato un aumento della frequenza di grandi emorragie (3,7 vs 2,7%) e piccole emorragie (5,1 vs 2,4%). Fondamentalmente, le fonti di grandi emorragie erano il tratto gastrointestinale e il sito di puntura delle arterie. L'incidenza di sanguinamento in pericolo di vita nei pazienti che hanno assunto clopidogrel ask, rispetto ai pazienti che hanno assunto placebo ask, non differiva in modo affidabile (2,2% e 1,8% rispettivamente), l'incidenza di sanguinamento fatale era la stessa (0,2% in entrambi i tipi di terapia).
L'incidenza di grandi emorragie non letali era significativamente più alta nei pazienti che assumevano clopidogrel ask, rispetto ai pazienti che assumevano placebo ask (1,6% e 1% rispettivamente), ma l'incidenza di emorragie intracraniche era la stessa (0,1% in entrambi i tipi di terapia). La frequenza di sviluppo di grandi emorragie nel gruppo clopidogrel ask dipendeva dalla dose di ASK (<100 mg: 2,6%, 100-200 mg: 3,5%, >200 mg: 4,9%), così come la frequenza di sviluppo di grandi emorragie nel gruppo placebo ask (<100 mg: 2%, 100-200 mg: 2,3%, >200 mg: 4%).
Nei pazienti che hanno interrotto antitrombotico la terapia più di 5 giorni prima bypass aortocoronarico, non è stato osservato un aumento dell'incidenza di sviluppo di grandi sanguinamento entro 7 giorni dopo l'intervento (4,4% nel gruppo clopidogrel ASA e 5,3% nel gruppo placebo ACK).
Nei pazienti che hanno continuato la terapia antitrombocitaria negli ultimi cinque giorni prima del bypass aortocoronale, la frequenza di questi eventi dopo l'intervento era del 9,6% (clopidogrel ASK) e del 6,3% (placebo ask).
In uno studio clinico CLARITY l'incidenza di sanguinamento maggiore(definito come sanguinamento intracranico o sanguinamento con riduzione dell'emoglobina > 5 g / dl) era paragonabile in entrambi i gruppi di trattamento (1,3 vs 1,1% nel gruppo clopidogrel ASK e nel gruppo placebo ask, rispettivamente). Era la stessa nei sottogruppi di pazienti, divisi per caratteristiche iniziali e per tipi di terapia fibrinolitica o eparinoterapia.
L'incidenza di sanguinamento fatale (0,8% contro 0,6%) e emorragia intracranica (0,5% contro 0,7%) nel trattamento di clopidogrel ASK e placebo ask, rispettivamente, era bassa e paragonabile in entrambi i gruppi di trattamento.
In uno studio clinico COMMIT l'incidenza generale di sanguinamento non cerebrale o sanguinamento cerebrale era bassa e la stessa in entrambi i gruppi di trattamento (0,6% nel gruppo clopidogrel ASK e 0,5% nel gruppo placebo ask).
In uno studio clinico ACTIVE-A l'incidenza di grandi emorragie nel gruppo clopidogrel ask era superiore a quella del gruppo placebo ask (6,7% contro 4,3%, rispettivamente). Grandi emorragie erano per lo più extracraniche in entrambi i gruppi (5,3% contro 3,5%) principalmente dal tratto gastrointestinale (3,5% contro 1,8%). Nel gruppo clopidogrel, le emorragie intracraniche DELL'ASC erano maggiori rispetto al gruppo placebo DELL'ASC (1,4 contro 0,8% rispettivamente).
Non c'erano differenze statisticamente significative tra questi gruppi di trattamento nell'incidenza di sanguinamento fatale (1,1 contro 0,7%) e ictus emorragico (0,8% contro 0,6%).
Disturbi del sangue
Nello studio CAPRIE neutropenia grave (<0.45·109/l) è stato osservato in 4 pazienti (0,04%), prendendo clopidogrel, e in 2 pazienti (0,02%), prendendo ask.
Due dei 9.599 pazienti che assumevano clopidogrel avevano una completa assenza di neutrofili nel sangue periferico, che nessuno dei 9.586 pazienti che assumevano ask aveva osservato. Nonostante il fatto che il rischio di azione mielotossica durante l'assunzione di clopidogrel è abbastanza basso, se il paziente che riceve clopidogrel, febbre o altri segni di infezione, il paziente deve essere esaminato per una possibile neutropenia. Nel trattamento con clopidogrel, in un caso, è stato osservato lo sviluppo di anemia aplastica.
Incidenza di trombocitopenia grave (<80·109/l) ha rappresentato lo 0,2% dei pazienti che assumevano clopidogrel e lo 0,1% dei pazienti che assumevano ask ha riportato casi molto rari di riduzione del numero di piastrine ≤30·109/ L.
Nella ricerca CURE e chiarezza è stato osservato un numero comparabile di pazienti con trombocitopenia o neutropenia in entrambi i gruppi di trattamento.
Altre reazioni indesiderate clinicamente significative osservate durante gli studi clinici CAPRIE, CURE, CLARITY COMMIT e ACTIVE-A
La frequenza delle reazioni avverse, che sono stati osservati durante lo svolgimento degli studi clinici, presentato in conformità con la classificazione OMS: molto spesso ≥10%, spesso ≥1% e <10%, raro ≥0,1% e <1%, raro ≥0,01% e <0,1%, molto raro <0,01%, frequenza non nota — di determinare la frequenza di insorgenza di una reazione indesiderata secondo i rapporti, non è possibile.
Dal sistema nervoso: raramente — mal di testa, vertigini, parestesia, raramente-Vertigo.
Dal tratto gastrointestinale: spesso-indigestione, dolore addominale, diarrea, raramente-nausea, gastrite, gonfiore, costipazione, vomito, ulcera gastrica, ulcera duodenale.
Pelle e tessuto sottocutaneo: raramente-eruzione cutanea, prurito.
Dal sangue e dal sistema linfatico: raramente-aumento del tempo di sanguinamento, diminuzione del numero di piastrine nel sangue periferico, leucopenia, diminuzione del numero di neutrofili nel sangue periferico, eosinofilia.
Esperienza post-marketing dell'uso del farmaco
Dal sangue e dal sistema linfatico: frequenza non nota — casi di gravi emorroidi, prevalente desertica, scheletrico-muscolari, emorroidi oculari (congiuntivali, in tessuto e la retina dell'occhio), sangue del trattamento respiratorio (emottisi, emorragia polmonare), epistassi, emuria e sangue delle ferite chirurgiche, i casi di sanguinamento fatale (in particolare l'emorragia intracranica, sanguinamento gastrointestinale e emorragia retroperitoneale), agranulocitosi, granulocitopenia, anemia aplastica/pancitopenia, trombotica porpora trombocitopenica (TTP), acquistata da emofilia A.
Dal lato del cuore: la frequenza è sconosciuta - sindrome di Conunis (angina allergica vasospastica / infarto miocardico allergico), causata da una reazione di ipersensibilità al clopidogrel.
Dal sistema immunitario: la frequenza è sconosciuta-reazioni anafilattoidi, malattia sierica, reazioni allergiche ed ematologiche incrociate con altre tienopiridine (come ticlopidina, prasugrel) (vedi «istruzioni speciali»).
Disturbi mentali: la frequenza è sconosciuta-confusione, allucinazioni.
Dal sistema nervoso: la frequenza è sconosciuta-disturbi della percezione del gusto, agevzia.
Dal lato dei vasi sanguigni: la frequenza è sconosciuta-vasculite, diminuzione della pressione sanguigna.
Sistema respiratorio, torace e mediastino: frequenza sconosciuta-broncospasmo, polmonite interstiziale, polmonite eosinofila.
Dal tratto gastrointestinale: la frequenza è sconosciuta-colite (incl. ulcerosa o linfocitaria), pancreatite, stomatite.
Dal fegato e dalle vie biliari: la frequenza è sconosciuta-epatite (non infettiva), insufficienza epatica acuta.
Pelle e tessuti sottocutanei: frequenza non nota — maculare-papulare rash eritematoso o esfoliativa eruzione cutanea, orticaria, prurato, angioedema, dermatite bollosa (eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica), acuta generalizzata pustulosi esantematica, sindrome farmacologica ipersensibilità, erosione di droga con eosinofilia e sistemi (DRESS- sindrome), eczema, lichene piatto.
Sul lato muscolo-scheletrico e del tessuto connettivo: la frequenza è sconosciuta-artralgia (dolore alle articolazioni), artrite, mialgia.
Dai reni e dalle vie urinarie: frequenza sconosciuta-glomerulonefrite.
Disturbi e disturbi comuni nel sito di somministrazione: frequenza sconosciuta-febbre.
Genitali e mammarie: la frequenza è sconosciuta-ginecomastia.
Dati di laboratorio e strumentali: la frequenza è sconosciuta-una deviazione dalla norma degli indicatori di laboratorio dello stato funzionale del fegato, un aumento della concentrazione di creatinina nel sangue.
Sintomi: un sovradosaggio di clopidogrel può portare ad un allungamento del tempo di sanguinamento e allo sviluppo di complicanze emorragiche. In presenza di sanguinamento, è necessaria una terapia adeguata.
Trattamento: in caso di sanguinamento, è necessario eseguire misure terapeutiche appropriate. Se è necessaria una rapida correzione del tempo di sanguinamento prolungato, si consiglia una trasfusione di massa piastrinica. L'antidoto di clopidogrel non è installato.
Sintomi: un sovradosaggio di clopidogrel può portare ad un aumento del tempo di sanguinamento con successive complicazioni sotto forma di sanguinamento.
Trattamento: in caso di sanguinamento, è necessario eseguire misure terapeutiche appropriate. L'antidoto di clopidogrel non è installato. Se è necessario un rapido recupero del tempo di sanguinamento prolungato, si consiglia una trasfusione di massa piastrinica.
Clopidogrel è un profarmaco, uno dei cui metaboliti attivi è un inibitore dell'aggregazione piastrinica. Il metabolita attivo di clopidogrel inibisce selettivamente il legame DELL'ADP con P2Y12 la successiva attivazione mediata ADP del complesso glicoproteico GPIIb / IIIa, che porta all'inibizione dell'aggregazione piastrinica.
La soppressione dell'aggregazione piastrinica è irreversibile e continua per tutto il ciclo di vita delle cellule (circa 7-10 giorni), quindi il tasso di ripristino della normale funzione piastrinica corrisponde al tasso del loro rinnovamento. L'aggregazione piastrinica indotta da altri agonisti, oltre ALL'ADP, è anche inibita a causa del blocco di una maggiore attivazione piastrinica sotto L'azione dell'ADP.
Il metabolita attivo è formato sotto l'azione degli isoenzimi CYP450, alcuni dei quali possono differire dal polimorfismo o possono essere inibiti sotto l'azione di altri farmaci, quindi un'adeguata inibizione dell'aggregazione piastrinica non è nota in tutti i pazienti.
Durante il trattamento con clopidogrel dose di 75 mg/die dal primo giorno di terapia significativa inibizione indotta da ADP aggregazione piastrinica, che aumenta gradualmente tra 3-7 giorni e poi va a livello costante (quando si raggiunge la condizione di equilibrio). In uno stato di equilibrio, il grado di inibizione dell'aggregazione piastrinica quando si utilizza clopidogrela ad una dose di 75 mg/giorno in media, era da 40 a 60%. Dopo aver interrotto l'assunzione di clopidogrela, l'aggregazione piastrinica e il tempo di sanguinamento sono tornati gradualmente ai valori iniziali, in media, per 5 giorni.
Clopidogrel può prevenire lo sviluppo di complicanze aterotrombotiche in pazienti con lesioni vascolari aterosclerotiche di qualsiasi localizzazione, specialmente con lesioni delle arterie cerebrali, coronarie o periferiche.
Clopidogrel è un profarmaco, uno dei cui metaboliti attivi è un inibitore dell'aggregazione piastrinica. Per formare un metabolita attivo che sopprime l'aggregazione piastrinica, clopidogrel deve essere metabolizzato con isoenzimi del sistema del citocromo P450 (CYP450). Il metabolita attivo di clopidogrel inibisce selettivamente il legame DELL'ADP con P2Y12- recettore delle piastrine e successiva attivazione mediata ADP del complesso glicoproteina IIb / IIIa, con conseguente soppressione dell'aggregazione piastrinica. Grazie permanenti associazione, piastrine rimangono immuni alla stimolazione dell'ADP, il periodo rimanente della sua vita (circa 7-10 giorni), e di ripristinare la normale funzione piastrinica avviene con una velocità, la velocità di aggiornamento delle piastrine. L'aggregazione piastrinica causata da agonisti diversi dall'ADP è anche inibita dal blocco di una maggiore attivazione piastrinica da parte dell'ADP rilasciato.
Così come la formazione della metabolismo attivo avviene con l'aiuto di isoenzimi P450, alcuni dei quali possono variare polimorfismo o essere inibiti da altri agricoltori, non tutti i pazienti è possibile adattare l'inibizione dell'aggregazione piastrinica.
L'analisi quotidiana di clopidogrel dose di 75 mg il primo giorno di ricezione significativa riduzione ADP-indotta aggregazione piastrinica, che aumenta gradualmente tra 3-7 giorni e poi va a livello costante (quando si raggiunge la condizione di equilibrio). In uno stato di equilibrio, l'aggregazione piastrinica viene soppressa in media del 40-60%. Dopo l'interruzione dell'assunzione di clopidogrela, l'aggregazione piastrinica e il tempo di sanguinamento tornano gradualmente al livello iniziale, in media per 5 giorni.
Clinica ACTIVE-A ha dimostrato che nei pazienti con fibrillazione atriale, che avevano almeno un fattore di rischio di complicanze vascolari, ma non erano in grado di assumere anticoagulanti indiretti, clopidogrel in combinazione con acido acetilsalicilico (ask) (rispetto all'assunzione di un solo ask) ha ridotto la frequenza di ictus combinato, infarto miocardico, tromboembolia sistemica al di fuori dei vasi del sistema nervoso centrale o morte vascolare,
L'efficacia dell'assunzione di clopidogrel in combinazione con acido acetilsalicilico è stata rilevata precocemente e persiste fino a 5 anni. La riduzione del rischio di grandi complicanze vascolari nel gruppo di pazienti che assumevano clopidogrel in combinazione con acido acetilsalicilico era dovuta principalmente a una maggiore riduzione dell'incidenza di ictus. Il rischio di ictus di qualsiasi gravità durante l'assunzione di clopidogrel in combinazione con ASK è diminuito, e c'era anche una tendenza a ridurre l'incidenza di infarto miocardico nel gruppo che ha ricevuto il trattamento con clopidogrel in combinazione con ask, ma non c'erano differenze nella frequenza di tromboembolii al di fuori del sistema nervoso centrale o morte vascolare. Inoltre, l'assunzione di clopidogrel in combinazione con ask ha ridotto il numero totale di giorni di ospedalizzazione per motivi cardiovascolari
Aspirazione
Dopo una singola e ripetuta somministrazione orale alla dose di 75 mg/die clopidogrel viene rapidamente assorbito. Valori medi di Cmax clopidogrel immutabile nel plasma sanguigno 2,2-2,5 ng / ml dopo somministrazione orale di una singola dose di 75 MG, Tmax secondo lo studio dell'escrezione renale dei metaboliti di clopidogrel, il grado di assorbimento è di circa 50%.
Distribuzione
Clopidogrel e il suo principale metabolita inattivo circolante nel plasma sanguigno si legano reversibilmente alle proteine plasmatiche umane in condizioni in vitro (98 e 94% rispettivamente). Questa relazione è insatura in un'ampia gamma di concentrazioni.
Metabolismo
Clopidogrel viene metabolizzato attivamente nel fegato. In condizioni in vitro anche in vivo clopidogrel è metabolizzato in due modi: il primo è mediata da esterasi e porta all'idrolisi con formazione di un metabolita inattivo — derivato dell'acido carbossilico (85% dalla circolazione dei metaboliti), e l'altro — catalizzata diversi isoenzimi del citocromo P450. Inizialmente, clopidogrel viene convertito in un intermedio-2-oxo-clopidogrel. Successivo metabolismo 2-oxo-clopidogrel porta alla formazione del metabolismo attivo di clopidogrel — tiolo derivato di clopidogrel. In condizioni in vitro questo percorso è mediato dagli isoenzimi CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 e CYP2B6. Il metabolita attivo è formato principalmente dall'isoenzima SUR2S19, ma alcuni altri isoenzimi sono coinvolti nella sua formazione, tra cui CYP1A2, CYP2B6 e CYP3A4. Metabolita attivo del tiolo clopidogrel isolato in condizioni in vitro. interagisce rapidamente e irreversibilmente con i recettori piastrinici, bloccando la loro aggregazione. Cmax il metabolita attivo nel plasma sanguigno dopo la dose di carico (300 mg) clopidogrela è due volte superiore a Cmax dopo l'uso di 4 giorni di clopidogrel in una dose di mantenimento (75 mg/giorno). Cmax nel plasma sanguigno si ottiene circa 30-60 minuti dopo l'assunzione del farmaco.
Eliminazione
Dopo l'ingestione 14C-etichettato clopidogrel circa il 50% della radioattività totale viene escreto dai reni e circa il 46% dall'intestino per 120 h dopo il dosaggio. Dopo una singola somministrazione orale di clopidogrela alla dose di 75 MG T1/2 è di circa 6 h. T1/2 il principale metabolita inattivo circolante nel plasma sanguigno dopo una singola e ripetuta applicazione è 8 h.
Farmacogenetica
L'isoenzima CYP2C19 partecipa alla formazione di metaboliti attivi e metaboliti intermedi-2-oxo-clopidogrela. Farmacocinetica e azione antiaggregante del metabolita attivo clopidogrela, così come i risultati della valutazione dell'aggregazione piastrinica in condizioni ex vivo differiscono a seconda del genotipo dell'isoenzima CYP2C19.
L'allele del gene CYP2C19*1 corrisponde completamente funzionale metabolismo, mentre gli alleli di geni isoenzimi CYP2C19*2 e CYP2C19*3 sono funzionali. Gli alleli dei geni degli isoenzimi CYP2C19 * 2 e CYP2C19 * 3 sono la causa della diminuzione del metabolismo nella maggior parte dei rappresentanti delle razze europeoidi (85%) e mongoloidi (99%) . Altri alleli associati alla mancanza o alla diminuzione del metabolismo sono meno comuni e includono, ma non sono limitati agli alleli dei geni isoenzimi CYP2C19*4, *5, *6, *7 e * 8. I pazienti con bassa attività dell'isoenzima CYP2C19 devono avere due alleli del gene sopra menzionati con perdita di funzione. Secondo studi pubblicati, la frequenza dei genotipi con bassa attività CYP2C19, accompagnata da una diminuzione del metabolismo, è di circa il 2% ai rappresentanti di razza europea, il 4% in individui della razza nera e il 14% nei soggetti di razza mongoloide. Esistono test che consentono di determinare il genotipo dell'isoenzima CYP2C19. Secondo una ricerca e una meta-analisi, che ha incluso le persone con molto alta, alta, intermedia e bassa attività CYP2C19 credibile la differenza di esposizione del metabolita attivo e medio grado di inibire ADP-aggregazione piastrinica indotta nei volontari con molto alta, alta e intermedia attività CYP2C19 assente. Nei volontari con bassa attività di questo isoenzima, l'esposizione al metabolita attivo è diminuita rispetto a quella dei volontari con alta attività di isoenzima CYP2C19
Quando klopidogrela a dosi di 600 mg dose di carico/150 mg la dose di mantenimento (600/150 mg) in pazienti con un basso metabolismo esposizione del metabolita attivo è superiore quando si applica il regime di trattamento 300/75 mg. Inoltre, il grado di inibizione dell'aggregazione piastrinica era simile a quella in gruppi di pazienti con alta attività CYP2C19, trattati con clopidogrel secondo lo schema 300/75 mg. Tuttavia, lo schema di dosaggio di clopidogrel nel gruppo di pazienti con bassa attività CYP2C19 non è determinata negli studi, basati sull'studio dei risultati clinici. Gli studi clinici condotti finora hanno avuto una quantità insufficiente di campione per identificare le differenze nel risultato clinico nei pazienti con bassa attività DELL'isoenzima CYP2C19
Gruppi speciali di pazienti
La farmacocinetica del metabolita attivo clopidogrela in gruppi speciali di pazienti (pazienti anziani, bambini, pazienti con insufficienza renale e epatica) non è stata studiata.
Pazienti anziani. Nei volontari anziani (oltre 75 anni) rispetto ai giovani volontari, non sono state identificate differenze nei tassi di aggregazione piastrinica e nel tempo di sanguinamento. La correzione della dose nei pazienti anziani non è necessaria.
Disfunzione renale. Dopo l'applicazione ripetuta di clopidogrel dose di 75 mg/die nei pazienti con grave compromissione della funzione renale (Cl creatinina 5-15 ml/min) grado di inibire ADP-indotta aggregazione piastrinica al di sotto del 25%, rispetto ai volontari sani. Tuttavia, il grado di allungamento del tempo di sanguinamento era simile a quello dei volontari sani che hanno ricevuto clopidogrel alla dose di 75 mg / giorno.
Disfunzione epatica. Dopo l'uso di clopidogrel alla dose di 75 mg / giorno per 10 Giorni in pazienti con grave compromissione del fegato, il grado di inibizione DELL'aggregazione piastrinica indotta da ADP e l'indice medio di allungamento del tempo di sanguinamento erano paragonabili a quelli dei volontari sani.
Caratteristiche etniche. La prevalenza degli alleli dei geni dell'isoenzima CYP2C19 associati al metabolismo intermedio o ridotto differisce nei rappresentanti di diversi gruppi razziali/etnici (vedi. Farmacogenetica). Esistono dati letterari limitati che consentono di valutare l'importanza della genotipizzazione dell'isoenzima CYP2C19 per i risultati clinici nei pazienti di razza mongoloide.
Aspirazione
Con una singola dose ripetuta per via orale 75 mg/giorno clopidogrel viene rapidamente assorbito.
Medie Cmax clopidogrel immutabile nel plasma sanguigno (circa 2,2–2,5 ng / ml dopo somministrazione orale di una singola dose di 75 mg) si ottiene circa 45 minuti dopo l'assunzione. Secondo l'escrezione dei metaboliti di clopidogrel attraverso i reni, il suo assorbimento è di circa il 50%.
Distribuzione
In vitro clopidogrel e il suo principale metabolita inattivo circolante nel sangue si legano reversibilmente alle proteine plasmatiche (rispettivamente a 98 e 94%) e questo legame è insaturo a una concentrazione di 100 mg / ml.
Metabolismo
Clopidogrel è intensamente metabolizzato nel fegato. In vitro anche in vivo clopidogrel è metabolizzato in due modi: il primo — via dell'esterasi e successiva idrolisi con formazione inattiva derivato dell'acido carbossilico (85% da circolanti nel sangue sistema di metaboliti), mentre il secondo attraverso il sistema del citocromo P450. Inizialmente, clopidogrel viene metabolizzato a 2-oxo-clopidogrel, che è un metabolita intermedio. Successivo metabolismo 2-oxo-clopidogrel porta alla formazione del metabolismo attivo di clopidogrel-tiolo derivato di clopidogrel. In vitro questo metabolita attivo è formato principalmente dall'isoenzima CYP2C19, ma alcuni altri isoenzimi sono coinvolti nella sua formazione, tra cui CYP1A2, CYP2B6 e CYP3A4. Metabolita attivo del tiolo clopidogrel, che è stato isolato negli studi in vitro. si lega rapidamente e irreversibilmente ai recettori piastrinici, inibendo così la loro aggregazione.
Cmax il metabolita attivo clopidogrela dopo una singola dose di carico del farmaco Aclop® (300 mg) 2 volte superiore a quello dopo 4 giorni di assunzione della dose di mantenimento del farmaco Aclop® (75 mg). Cmax il metabolita attivo viene raggiunto attraverso 30-60 min.
Eliminazione
Entro 120 h dopo l'ingestione umana 14C-etichettato clopidogrel circa il 50% della radioattività viene escreto attraverso i reni con l'urina e circa il 46% della radioattività viene escreto attraverso l'intestino. Dopo una singola dose orale in 75 MG T1/2 clopidogrela è di circa 6 h. dopo una singola dose e l'assunzione di dosi ripetute di T1/2 il principale metabolita inattivo circolante nel sangue è 8 h.
Farmacogenetica
Con l'aiuto dell'isoenzima CYP2C19, si formano sia un metabolita attivo che un metabolita intermedio-2-oxo-clopidogrel. Farmacocinetica e azione antiaggregante del metabolita attivo clopidogrela, nello studio dell'aggregazione piastrinica ex vivo, variano a seconda del genotipo dell'isoenzima CYP2C19. L'allele del gene CYP2C19 * 1 corrisponde a un metabolismo completamente funzionale, mentre gli alleli del gene CYP2C19*2 e CYP2C19*3 sono non funzionali. Gli alleli dei geni CYP2C19 * 2 e CYP2C19 * 3 sono la causa della diminuzione del metabolismo nella maggior parte dei rappresentanti delle razze europeoidi (85%) e mongoloidi (99%). Altri alleli associati alla mancanza o diminuzione del metabolismo sono meno comuni e includono, ma non sono limitati agli alleli dei geni CYP2C19*4, *5, *6, *7 e * 8. I pazienti con bassa attività dell'isoenzima CYP2C19 devono avere due alleli del gene sopra menzionati con perdita di funzione. Le frequenze pubblicate di occorrenza di fenotipi di individui con bassa attività DELL'isoenzima CYP2C19 sono in individui di razza caucasica-2%, in individui di razza negroide-4% e in razza mongoloide — 14%. Esistono test speciali per determinare il genotipo DELL'isoenzima SUR2S19 disponibile nel paziente.
Secondo traslazionale della ricerca, (40 volontari) con la partecipazione di persone con molto alta, alta, intermedia e bassa attività CYP2C19, differenze significative nella esposizione del metabolismo attivo e in valori medi di attivazione dell'aggregazione piastrinica (IAT), indotta da ADP, i volontari con molto alta, alta e intermedia attività CYP2C19 non è stato rivelato. Nei volontari con bassa attività DELL'isoenzima CYP2C19, l'esposizione al metabolita attivo è diminuita del 63-71% rispetto ai volontari con alta attività DELL'isoenzima CYP2C19. Quando si utilizza uno schema di trattamento dose di carico di 300 mg/75 mg la dose di mantenimento (300 mg/75 mg) nei volontari con bassa attività CYP2C19 azione antitrombocitaria ridotta con i valori medi IAT che si concludono il 24% (dopo 24 ore) e il 37% (il 5 ° giorno di studio) rispetto al IAT, costituiscono il 39% (dopo 24 ore) e il 58% (il 5 ° Giorno di ricerca), i volontari con alta attività CYP2C19 e il 37% (dopo 24 ore) e il 60% (il 5 ° Giorno di ricerca) i volontari di gestione temporanea di attività CYP2C19
Quando i volontari con bassa attività dell'isoenzima CYP2C19 hanno ricevuto il farmaco secondo il regime di trattamento 600 mg dose di carico / 150 mg dose di mantenimento (600 mg / 150 mg), l'esposizione del metabolita attivo era superiore a quella del regime di trattamento 300 mg / 75 mg. Inoltre, IAT era del 32% (dopo 24 ore) e il 61% (il 5 ° giorno di ricerca), che era più tale, i volontari con bassa attività CYP2C19, trattati secondo lo schema di 300 mg/75 mg, ed era simile a quello in gruppi di pazienti con più alta intensità CYP2S19-metabolismo, trattati secondo lo schema di 300 mg/75 mg. Tuttavia, negli studi, tenendo conto dei risultati clinici, il regime di dosaggio di clopidogrel per i pazienti di questo gruppo (pazienti con bassa attività DELL'isoenzima CYP2C19) non è ancora stato stabilito. Analogamente ai risultati di questo studio, una meta-analisi di sei studi, che includeva i dati di 335 volontari trattati con clopidogrel e che erano in grado di raggiungere una concentrazione di equilibrio, ha mostrato che, rispetto ai volontari con elevata attività DELL'isoenzima CYP2C19, i volontari con attività intermedia DELL'isoenzima CYP2C19, l'esposizione al metabolita attivo le differenze in IAT sono rispettivamente del 5,9 e del 21,4%
Non è stata effettuata una valutazione dell'effetto del genotipo CYP2C19 sugli esiti clinici nei pazienti trattati con clopidogrel in studi prospettici randomizzati controllati. Tuttavia, al momento ci sono diverse analisi retrospettive. I risultati della genotipizzazione sono ottenuti nei seguenti studi clinici: CURE, CHARISMA, CLARITY-TIMI 28, TRITON-TIMI 38 anche ACTIVE-A. e anche in diversi studi di coorte pubblicati.
Nello studio TRITON-TIMI 38 e 3 Studi di coorte (Collet, Sibbing, Giusti) i pazienti del gruppo combinato con attività intermedia o bassa dell'isoenzima CYP2C19 avevano una maggiore incidenza di complicanze cardiovascolari (morte, infarto miocardico e ictus) o trombosi dello stent rispetto a quelli dei pazienti con attività elevata DELL'isoenzima CYP2C19.
Nello studio CHARISMA e uno studio di coorte (Simon). un aumento dell'incidenza di complicanze cardiovascolari è stato osservato solo in pazienti con bassa attività DELL'isoenzima CYP2C19(se confrontato con quelli con alta attività DELL'isoenzima CYP2C19).
Nello studio CURE, CLARITY, ACTIVE-A e uno degli Studi di coorte (Trenk). non è stato osservato un aumento della frequenza delle complicanze cardiovascolari a seconda dell'intensità del metabolismo di SUR2S19.
Singoli gruppi di pazienti
La farmacocinetica del metabolita attivo clopidogrela in gruppi speciali di pazienti non è stata studiata.
I pazienti hanno più di 75 anni. I volontari di età superiore ai 75 anni, rispetto ai giovani volontari, non hanno ricevuto differenze nei tassi di aggregazione piastrinica e nei tempi di sanguinamento. Non è necessario un aggiustamento della dose.
Bambini sotto i 18 anni. Mancano dati clinici.
Pazienti con insufficienza renale. Dopo ripetuti tecniche di clopidogrel dose di 75 mg/die nei pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (Cl creatinina da 5 a 15 ml/min) l'inibizione ADP-aggregazione piastrinica indotta è stata al di sotto del 25% rispetto a quelli in volontari sani, tuttavia, prolungamento del tempo di sanguinamento era simile a quello in volontari sani, trattati con clopidogrel dose di 75 mg/die.
Pazienti con funzionalità epatica compromessa. Non era significative differenze nel grado di inibire ADP-aggregazione piastrinica indotta dopo somministrazione giornaliera di clopidogrel in una dose giornaliera di 75 mg per 10 giorni in pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica rispetto ai volontari sani..
Razza. La prevalenza degli alleli dei geni dell'isoenzima CYP2C19, che determinano l'attività intermedia e bassa di questo isoenzima, differisce nei rappresentanti di diversi gruppi razziali. Ci sono dati letterari limitati sulla loro prevalenza nei rappresentanti della razza mongoloide, che non consente loro di valutare i valori della genotipizzazione dell'isoenzima CYP2C19 per lo sviluppo di complicanze ischemiche.
- Agente antiaggregante [antiaggreganti]
Anticoagulanti per ingestione: l'assunzione simultanea di clopidogrela e anticoagulanti per ingestione può aumentare l'intensità del sanguinamento, quindi l'uso di questa combinazione non è raccomandato.
L'uso di clopidogrela alla dose di 75 mg / giorno non altera la farmacocinetica del warfarin (substrato isoenzima CYP2C9) o INR in pazienti che ricevono warfarin a lungo termine. Tuttavia, l'uso simultaneo di warfarin aumenta il rischio di sanguinamento a causa del suo effetto aggiuntivo indipendente sulla coagulazione del sangue. Pertanto, è necessario prestare attenzione quando si utilizza warfarin e clopidogrel.
Inibitori della glicoproteina IIb / IIIa: l'uso simultaneo di clopidogrel e inibitori della glicoproteina IIb / IIIa richiede cautela nei pazienti ad aumentato rischio di sanguinamento (per lesioni, interventi chirurgici o altre condizioni patologiche) (vedi «istruzioni speciali»).
Acido acetilsalicilico: l'acido acetilsalicilico non influisce sull'inibizione dell'aggregazione piastrinica indotta da clopidogrel, ma clopidogrel potenzia l'effetto dell'acido acetilsalicilico sull'aggregazione piastrinica indotta dal collagene. Tuttavia, l'assunzione simultanea di 500 mg di acido acetilsalicilico 2 volte al giorno per un giorno non allunga significativamente il tempo di sanguinamento causato dall'assunzione di clopidogrela. L'interazione farmacodinamica tra clopidogrel e acido acetilsalicilico, forse, porta ad un aumento del rischio di sanguinamento. Considerando questo, è necessario prestare attenzione durante l'assunzione di questi farmaci, anche se negli studi clinici, i pazienti hanno assunto la terapia combinata con clopidogrel e acido acetilsalicilico per un anno
Eparina: secondo uno studio clinico, in individui sani durante l'assunzione di clopidogrel, non è stato richiesto un cambiamento nella dose di eparina, né è stato modificato l'effetto anticoagulante dell'eparina. L'uso simultaneo di eparina non ha avuto un effetto sulla soppressione dell'aggregazione piastrinica da parte di clopidogrel. Possibile interazione farmacodinamica tra clopidogrel ed eparina, che porta ad un aumento del rischio di sanguinamento. Pertanto, l'uso simultaneo di questi farmaci richiede cautela.
Trombolitici: la sicurezza dell'uso simultaneo di clopidogrel, trombolitici fibrinspecifici o fibrinnespecifici ed eparina è stata valutata in pazienti con infarto miocardico acuto. La frequenza dello sviluppo di sanguinamento clinicamente significativo era paragonabile alla loro frequenza con l'uso simultaneo di trombolitici, eparina con acido acetilsalicilico.
Fans: secondo uno studio clinico che coinvolge volontari sani, l'uso simultaneo di clopidogrel e naprossene ha aumentato il sanguinamento gastrointestinale nascosto. Tuttavia, a causa della mancanza di studi sull'interazione con altri FANS, non è noto se il rischio di sanguinamento gastrointestinale aumenta se usato insieme ad altri FANS. Pertanto, la terapia simultanea di FANS, compresi gli inibitori della COX-2 e clopidogrel dovrebbe essere eseguita con cautela (vedi»istruzioni speciali").
SSRI: hanno un effetto sull'attivazione delle piastrine e aumentano il rischio di sanguinamento, quindi è necessario prestare attenzione con L'uso di SSRI e clopidogrela.
Inibitori dell'isoenzima CYP2C19: clopidogrel viene metabolizzato prima della formazione del suo metabolita attivo in parte sotto l'azione DELL'isoenzima CYP2C19. Pertanto, i farmaci che inibiscono questo isoenzima possono causare una diminuzione della concentrazione del metabolita attivo di clopidogrel. Il significato clinico di questa interazione è Sconosciuto.
L'uso simultaneo con inibitori dell'isoenzima CYP2C19 potenti o moderati dovrebbe essere evitato. Gli inibitori dell'isoenzima CYP2C19 includono: omeprazolo ed esomeprazolo, fluvoxamina, fluoxetina, moclobemide, voriconazolo, fluconazolo, ticlopidina, carbamazepina, efavirenz.
Inibitori della pompa protonica: l'applicazione di omeprazolo alla dose di 80 mg 1 volta al giorno anche con con clopidogrel o con 12 ore di pausa tra l'assunzione di due farmaci ha ridotto il valore di esposizione (AUC) del metabolita attivo di clopidogrel al 45% (dopo l'assunzione di una dose di carico di clopidogrel) e 40% (dopo l'assunzione di una dose di mantenimento di clopidogrel). Riduzione AUC del metabolita attivo clopidogrela associata ad una diminuzione del grado di inibizione dell'aggregazione piastrinica (39% - dopo l'assunzione di una dose di carico di clopidogrela e 21% - dopo l'assunzione di una dose di mantenimento di clopidogrela). Si presume un'interazione simile di clopidogrel con esomeprazolo
In osservazionali e studi clinici registrati dati contrastanti sulla presentazione clinica di SSS relativamente a questo farmacocinetica/farmacodinamica interazione. L'uso simultaneo di omeprazolo o esomeprazolo dovrebbe essere evitato.
Gli inibitori della pompa protonica con un effetto inibitorio minimo sull'isoenzima CYP2C19 includono: pantoprazolo e lansoprazolo.
Insieme con l'uso di pantoprazolo alla dose di 80 mg 1 volta al giorno è stata osservata una riduzione della concentrazione del metabolita attivo di clopidogrel nel plasma sanguigno del 20% (dopo l'assunzione di una dose di carico di clopidogrel) e del 14% (dopo l'assunzione di una dose di mantenimento di clopidogrel).
Ciò è stato accompagnato da una diminuzione del grado di inibizione dell'aggregazione piastrinica in media del 15 e dell ' 11%, rispettivamente. Pertanto, l'uso simultaneo di clopidogrel con pantoprazolo è possibile. Prova dell'influenza di altri farmaci che riducono l'acidità dello stomaco, come i bloccanti H2- recettori o antiacidi, l'azione antiaggregante di clopidogrela è assente.
Altri farmaci
Nello studio dell'interazione farmacodinamica e farmacocinetica di clopidogrel e altri farmaci, sono stati identificati i seguenti:
- insieme con l'uso di clopidogrel con atenololo e/o nifedipina clinicamente significativa interazione farmacodinamica non è stato rivelato,
- l'attività farmacodinamica di clopidogrela non è cambiata in modo significativo con l'uso di fenobarbital, cimetidina o estrogeni,
- la farmacocinetica della digossina o della teofillina non è cambiata,
- gli agenti antiacidi non influenzano il grado di assorbimento di clopidogrel,
- fenitoina e tolbutamide possono essere tranquillamente applicati contemporaneamente a clopidogrel. È improbabile che clopidogrel possa influenzare il metabolismo di altri farmaci, come la fenitoina e tolbutamide, così come i FANS, che vengono metabolizzati sotto l'azione DELL'isoenzima CYP2C9,
- LS, che sono substrati dell'isoenzima CYP2C8: è stato dimostrato che clopidogrel aumenta il sistema di esposizione repaglinide in volontari sani. Ricerca in vitro hanno dimostrato che l'aumento dell'esposizione al repaglinide è una conseguenza dell'inibizione dell'isoenzima CYP2C8 del metabolita glucuronidico di clopidogrel. Prestare attenzione quando si utilizza clopidogrela e farmaci, principalmente escreti dal corpo attraverso il metabolismo con isoenzima CYP2C8 (ad esempio repaglinide, paclitaxel).
- diuretici, beta-bloccanti, ACE-inibitori, CCB, ipolipemizzanti fondi, vasodilatatori coronarici, ipoglicemizzanti (incl. l'insulina), antiepilettici, farmaci utilizzati per la terapia ormonale sostitutiva e gli inibitori della glicoproteina IIb/IIIa: negli studi clinici non è stato rivelato clinicamente significative interazioni indesiderate.
Con farmaci, il cui uso è associato al rischio di sanguinamento: c'è un aumentato rischio di sanguinamento a causa del loro potenziale effetto additivo con clopidogrel. Il trattamento deve essere fatto con cautela.
Con warfarin: anche se l'assunzione di clopidogrel 75 mg/giorno non ha cambiato la farmacocinetica del warfarin (substrato isoenzima CYP2C9) o INR in pazienti che ricevono un trattamento a lungo termine con warfarin, l'assunzione simultanea di clopidogrel aumenta il rischio di sanguinamento a causa della sua influenza aggiuntiva indipendente sulla coagulazione del sangue.
Pertanto, è necessario prestare attenzione durante l'assunzione di warfarin e clopidogrel.
Con bloccanti del recettore IIb / IIIa: a causa della possibilità di interazione farmacodinamica tra clopidogrel e bloccanti IIb / IIIa-recettori, il loro uso simultaneo richiede cautela, soprattutto in pazienti con un aumentato rischio di sanguinamento (traumi e interventi chirurgici o altre condizioni patologiche) (vedi»istruzioni speciali").
Acido acetilsalicilico (ask): non altera l'aggregazione piastrinica inibitoria indotta da ADP dell'effetto clopidogrel, ma clopidogrel potenzia l'effetto DELL'ask sull'aggregazione piastrinica collageniducibile. Tuttavia, in concomitanza con l'assunzione di clopidogrel ask 500 mg 2 volte al giorno per un giorno non ha causato un aumento significativo del tempo di sanguinamento causato dall'assunzione di clopidogrel. T.a. tra clopidogrel e ASK, è possibile un'interazione farmacodinamica, che porta ad un aumento del rischio di sanguinamento. Pertanto, quando vengono utilizzati insieme, è necessario prestare attenzione. Tuttavia, negli studi clinici, i pazienti hanno ricevuto una terapia combinata con clopidogrel e ASK (75-325 mg 1 Una volta al giorno) fino a 1 anno
Eparina: secondo uno studio clinico condotto con la partecipazione di persone sane, l'assunzione di clopidogrela non ha richiesto un aggiustamento della dose di eparina e non ha cambiato il suo effetto anticoagulante. L'uso simultaneo di eparina non ha influenzato l'effetto antiaggregante di clopidogrel. Tra clopidogrel ed eparina, è possibile un'interazione farmacodinamica, che può aumentare il rischio di sanguinamento, quindi l'uso simultaneo di clopidogrel ed eparina richiede cautela.
Trombolitici: la sicurezza dell'uso congiunto di clopidogrel, fibrinspecifici o trombolitici fibrinspecifici ed eparina è stata studiata in pazienti con esso acuto.
La frequenza di sanguinamento clinicamente significativo era simile a quella osservata nel caso dell'uso congiunto di agenti trombolitici ed eparina con ask.
Fans: in uno studio clinico condotto con volontari sani, l'uso congiunto di clopidogrel e naprossene ha aumentato la perdita di sangue nascosta attraverso il tratto gastrointestinale.
Tuttavia, a causa della mancanza di studi sull'interazione di clopidogrel con altri FANS, non è attualmente noto se vi sia un aumento del rischio di sanguinamento gastrointestinale durante l'assunzione di clopidogrel insieme ad altri FANS. Pertanto, l'uso di FANS, incl. inibitori della COX-2 in combinazione con clopidogrel, deve essere fatto con cautela (vedi»istruzioni speciali").
SSRI: poiché gli SSRI interrompono l'attivazione delle piastrine e aumentano il rischio di sanguinamento, l'uso simultaneo di SSRI con clopidogrel deve essere effettuato con cautela.
Inibitori potenti e moderati DELL'isoenzima CYP2C9 Poiché clopidogrel viene metabolizzato prima della formazione del suo metabolita attivo in parte con l'aiuto DELL'isoenzima CYP2C19, L'uso di farmaci che inibiscono questo isoenzima può portare a una diminuzione della formazione del metabolita attivo di clopidogrel. Il significato clinico di questa interazione non è stabilito. Come precauzione, evitare l'uso simultaneo di clopidogrel e inibitori dell'isoenzima CYP2C9 potenti o moderati. Gli inibitori potenti e moderati dell'isoenzima CYP2C9 sono omeprazolo, esomeprazolo, fluvoxamina, fluoxetina, moclobemide, voriconazolo, fluconazolo, ticlopidina, ciprofloxacina, cimetidina, carbamazepina, oxcarbazepina, cloramfenicolo
L'uso simultaneo di inibitori della pompa protonica con clopidogrel, che sono inibitori potenti o moderati dell'isoenzima CYP2C19 (ad esempio omeprazolo, esomeprazolo) dovrebbe essere evitato (vedi "farmacocinetica", sottosezione Farmacogenetica. "Istruzioni speciali"). Se gli inibitori della pompa protonica devono essere assunti contemporaneamente a clopidogrel, deve essere assunto un inibitore della pompa protonica con la minima inibizione dell'isoenzima CYP2C19, come pantoprazolo e lansoprazolo. Sono stati condotti numerosi studi clinici con clopidogrel e altri farmaci usati contemporaneamente, allo scopo di studiare possibili interazioni farmacodinamiche e farmacocinetiche che hanno mostrato:
- che con l'uso di clopidogrela con atenololo e / o nifedipina clinicamente significativa interazione farmacodinamica non è stata osservata,
- l'uso simultaneo di fenobarbital ed estrogeni non ha avuto un effetto significativo sulla farmacodinamica di clopidogrel,
- gli indicatori farmacocinetici della digossina e della teofillina non sono cambiati quando sono usati congiuntamente con clopidogrel,
- gli agenti antiacidi non hanno ridotto l'assorbimento di clopidogrel,
- fenitoina e tolbutamide possono essere utilizzati con sicurezza allo stesso tempo con clopidogrel (studio CAPRIE). È improbabile che il clopidogrel possa influenzare il metabolismo di altri farmaci, come la fenitoina e il tolbutamide, così come i FANS, che vengono metabolizzati con l'isoenzima CYP2C9 della famiglia del citocromo P450,
- ACE-inibitori, diuretici, beta-bloccanti, BKK, ipolipemizzanti, vasodilatatori Coronari, ipoglicemizzanti (incl. insulina), antiepilettici, terapia ormonale sostitutiva e bloccanti GPIIb / IIIa-recettori: negli studi clinici non sono state identificate interazioni indesiderate clinicamente significative.
LS, che sono substrati dell'isoenzima CYP2C8. Clopidogrel ha dimostrato di aumentare l'esposizione sistemica a repaglinide in volontari sani. Ricerce in vitro ha dimostrato che l'aumento dell'esposizione sistemica al repaglinide è una conseguenza dell'inibizione dell'isoenzima CYP2C8 del metabolita glucuronidico di clopidogrel. Prestare attenzione quando si utilizza clopidogrela e farmaci metabolizzati con isoenzima CYP2C8 (ad esempio, repaglinide, paclitaxel) a causa del rischio di aumentare le loro concentrazioni plasmatiche.
However, we will provide data for each active ingredient