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Metodo di azione:
Opzione di trattamento:
Revisione medica di Kovalenko Svetlana Olegovna, Pharmacy Ultimo aggiornamento in data 05.04.2022
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Primi 20 medicinali con gli stessi componenti:
Grepid
Clopidogrel
Compresse rivestite con film
Prevenzione secondaria delle complicanze aterotrombotiche (in combinazione con ask) in pazienti con sindrome coronarica acuta:
- sindrome coronarica acuta senza sollevamento del segmento ST (angina instabile/infarto miocardico senza dente Q), compresi i pazienti che devono ricevere farmaci e pazienti che mostrano intervento coronarico percutaneo (con o senza stenizzazione) o bypass aortocoronarico (Aksh). L'assunzione di clopidogrel ha ridotto la frequenza dell'endpoint combinato che includeva morte cardiovascolare, infarto miocardico o ictus, nonché la frequenza dell'endpoint combinato che includeva morte cardiovascolare, infarto miocardico, ictus, ischemia refrattaria,
- infarto miocardico acuto con aumento del segmento St. L'assunzione di clopidogrel ha ridotto la mortalità per qualsiasi causa, così come la frequenza del punto finale combinato che includeva morte, infarto miocardico ripetuto o ictus.
Dentro. indipendentemente dall'assunzione di cibo.
La compressa contenente 300 mg di clopidogrel è progettata per essere utilizzata come dose di carico da parte di pazienti con sindrome coronarica acuta (vedi»Indicazioni").
Sindrome coronarica acuta senza sollevamento del segmento ST (angina instabile, im senza dente Q). Il trattamento con clopidogrel dovrebbe iniziare con una singola dose di carico di 300 mg e quindi continuare a riceverlo in un dosaggio di 75 mg 1 Una volta al giorno.
Contemporaneamente con clopidogrel, è necessario assumere ask in un dosaggio da 75 a 325 mg 1 Una volta al giorno. In uno studio clinico CURE la maggior parte dei pazienti con sindrome coronarica acuta ha inoltre ricevuto un trattamento con eparina.
Infarto miocardico acuto con aumento del segmento della St. La dose giornaliera raccomandata di clopidogrela è di 75 mg una volta e viene assunta insieme ALL'ask con o senza l'uso di trombolitici. L'assunzione di clopidogrela può essere avviata sia con una dose di carico che senza di essa (nello studio CLARITY è stata presa una dose di carico di 300 mg). Nei pazienti di età superiore ai 75 anni, il trattamento con clopidogrel dovrebbe iniziare senza assumere la sua dose di carico.
Farmacogenetica (pazienti con attività geneticamente ridotta dell'isoenzima CYP2C19). La bassa attività dell'isoenzima CYP2C19 è associata a una diminuzione dell'azione antiaggregante di clopidogrel. Modalità di applicazione di dosi più elevate (600 mg — dose di carico, poi 150 mg 1 volta al giorno) in pazienti con bassa attività CYP2C19 aumenta l'effetto antiaggregante di clopidogrel (vedere «Farmacocinetica» sottochiave «Фармакогенетика»). Nei pazienti con bassa attività dell'isoenzima CYP2C19, è possibile considerare l'uso di dosi più elevate di clopidogrel. Il regime di dosaggio esatto per una determinata popolazione di pazienti negli studi clinici che tengono conto dei risultati clinici non è stabilito.
Gruppi speciali di pazienti
Bambini sotto i 18 anni. La sicurezza e l'efficacia del farmaco nelle popolazioni pediatriche non sono state stabilite.
I pazienti hanno più di 75 anni. Non è necessario un aggiustamento della dose. I volontari di età superiore ai 75 anni, rispetto ai giovani volontari, non hanno ricevuto differenze nei tassi di aggregazione piastrinica e nei tempi di sanguinamento.
Pazienti con insufficienza renale. Dopo ripetuti tecniche di clopidogrel al dosaggio di 75 mg/die nei pazienti con grave insufficienza renale (creatinina Cl — da 5 a 15 ml/min) l'inibizione ADP-indotta dell'aggregazione piastrinica (25%) è stato inferiore rispetto a quelli in volontari sani, tuttavia, prolungamento del tempo di sanguinamento è paragonabile con i dati in volontari sani, trattati con clopidogrel al dosaggio di 75 mg/die.
Pazienti con funzionalità epatica compromessa. Dopo l'assunzione giornaliera di clopidogrel per 10 Giorni in una dose giornaliera di 75 mg in pazienti con grave danno epatico, l'inibizione dell'aggregazione piastrinica indotta da ADP è paragonabile a quella dei volontari sani. Il tempo medio di sanguinamento è anche paragonabile in entrambi i gruppi.
Pazienti di diversa etnia. La prevalenza degli alleli dei geni del CYP2C19, responsabili intermedio e ridotto metabolismo di clopidogrel prima del suo metabolita attivo, varia dai rappresentanti di diversi gruppi etnici (vedi Farmacocinetica», sottosezione «Фармакогенетика»). Ci sono solo dati limitati per i rappresentanti della razza mongoloide per valutare l'effetto del genotipo dell'isoenzima CYP2C19 sugli eventi clinici risultanti.
Pavimento. In un piccolo studio che confronta le Proprietà farmacodinamiche del clopidogrel negli uomini e nelle donne, le donne hanno avuto una minore inibizione dell'aggregazione piastrinica indotta da ADP, ma non c'erano differenze nell'allungamento del tempo di sanguinamento. In un ampio studio controllato di CAPRIE (clopidogrel rispetto ALL'ask in pazienti a rischio di complicanze ischemiche), l'incidenza di esiti clinici, altri effetti collaterali e deviazioni dalla norma dei parametri di laboratorio clinico era la stessa negli uomini e nelle donne.
ipersensibilità al clopidogrel o ad una qualsiasi delle sostanze ausiliarie del farmaco,
grave insufficienza epatica,
sanguinamento acuto, come sanguinamento da ulcera peptica o emorragia intracranica,
rara intolleranza ereditaria al galattosio, carenza di lattasi e malassorbimento glucosio-galattosio,
gravidanza,
periodo di allattamento al seno (vedi " applicazione in gravidanza e allattamento»),
bambini sotto i 18 anni (la sicurezza e l'efficacia dell'applicazione non sono stabiliti).
Con cautela: insufficienza epatica moderata, in cui è possibile predisposizione al sanguinamento (limitata esperienza clinica), insufficienza renale (limitata esperienza clinica), della malattia, per cui dispone di una predisposizione allo sviluppo di sanguinamento (in particolare del tratto gastro-intestinali o intraoculari) e nei pazienti che assumono contemporaneamente FARMACI che possono causare danni alla mucosa GASTROINTESTINALE (come ASA e FANS, in t.h. inibitori selettivi della COX-2), pazienti che hanno un aumentato rischio di sanguinamento: a causa di traumi, interventi chirurgici o altre condizioni patologiche, oltre a ricevere il trattamento di ASK, eparina, warfarin, inibitori della glicoproteina IIb/IIIa, fans, in t.h. inibitori selettivi della COX-2, così come altri farmaci, il cui uso è associato al rischio di sanguinamento, SSRI (vedi. "Interazione", "istruzioni speciali"), l'uso simultaneo di farmaci, sono substrati di isoenzima CYP2C8 (repaglinide, paclitaxel) (vedi. "Interazione"), pazienti con bassa attività dell'isoenzima CYP2C19 (vedi. » Farmacocinetica " sottosezione «Farmacogenetica». "Dosaggio e somministrazione", "indicazioni speciali"), indicazioni anamnesi per reazioni allergiche ed ematologiche ad altre tienopiridine (come ticlopidina, prasugrel) (possibilità di reazioni allergiche ed ematologiche incrociate, vedere «indicazioni speciali»), disturbi circolatori cerebrali transitori recentemente subiti o ictus ischemico (se combinato con ask, vedere «indicazioni speciali»).
Dati ottenuti negli studi clinici
La sicurezza di clopidogrel è stata studiata in più di 44.000 pazienti, tra cui più di 12.000 pazienti trattati per un anno o più. In generale, la tolleranza di clopidogrel alla dose di 75 mg / giorno nello studio CAPRIE la tollerabilità DELL'ask alla dose di 325 mg/giorno era coerente, indipendentemente dall'età, dal sesso e dall'appartenenza razziale dei pazienti. Di seguito sono elencati gli effetti indesiderati clinicamente significativi osservati in cinque grandi studi clinici: CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT e ACTIVE A.
Sanguinamento ed emorragia
Confronto tra monoterapia clopidogrel e ASK. In uno studio clinico CAPRIE l'incidenza totale di tutte le emorragie nei pazienti che assumevano clopidogrel e nei pazienti che assumevano ask era del 9,3%.
L'incidenza di sanguinamento grave nell'applicazione di clopidogrela e ASK era paragonabile: 1,4 e 1,6% rispettivamente.
In generale la frequenza di sanguinamento gastrointestinale in pazienti che assumono clopidogrel, e pazienti che assumono ASA, pari a 2% e 2,7% rispettivamente, incl. la frequenza di sanguinamento gastrointestinale, che chiedevano di ospedalizzazione è stato di 0,7% e 1,1%, rispettivamente.
La frequenza generale di sanguinamento di un'altra localizzazione durante l'assunzione di clopidogrel rispetto all'assunzione di ASK era più alta (7,3% contro 6,5%, rispettivamente). Tuttavia, la frequenza di sanguinamento grave con clopidogrela e ASK era paragonabile (0,6% o 0,4% rispettivamente). Lo sviluppo più comune dei seguenti sanguinamento è stato segnalato: porpora / lividi, sanguinamento nasale. Meno spesso è stato segnalato lo sviluppo di ematomi, ematuria e emorragie oculari (principalmente congiuntivali). La frequenza delle emorragie intracraniche nell'applicazione di clopidogrela e ASK era paragonabile (0,4% o 0,5%, rispettivamente).
Confronto della terapia combinata di clopidogrel ASK e placebo ask. In uno studio clinico CURE nei pazienti che hanno assunto clopidogrel ask, rispetto ai pazienti che hanno assunto placebo ask, c'è stato un aumento della frequenza di grandi emorragie (3,7 vs 2,7%) e piccole emorragie (5,1 vs 2,4%). Fondamentalmente, le fonti di grandi emorragie erano il tratto gastrointestinale e il sito di puntura delle arterie. L'incidenza di sanguinamento in pericolo di vita nei pazienti che hanno assunto clopidogrel ask, rispetto ai pazienti che hanno assunto placebo ask, non differiva in modo affidabile (2,2% e 1,8% rispettivamente), l'incidenza di sanguinamento fatale era la stessa (0,2% in entrambi i tipi di terapia).
L'incidenza di grandi emorragie non letali era significativamente più alta nei pazienti che assumevano clopidogrel ask, rispetto ai pazienti che assumevano placebo ask (1,6% e 1% rispettivamente), ma l'incidenza di emorragie intracraniche era la stessa (0,1% in entrambi i tipi di terapia). La frequenza di sviluppo di grandi emorragie nel gruppo clopidogrel ask dipendeva dalla dose di ASK (<100 mg: 2,6%, 100-200 mg: 3,5%, >200 mg: 4,9%), così come la frequenza di sviluppo di grandi emorragie nel gruppo placebo ask (<100 mg: 2%, 100-200 mg: 2,3%, >200 mg: 4%).
Nei pazienti che hanno interrotto антитромбоцитарную la terapia più di 5 giorni prima bypass aortocoronarico, non è stato osservato un aumento dell'incidenza di sviluppo di grandi sanguinamento entro 7 giorni dopo l'intervento (4,4% nel gruppo clopidogrel ASA e 5,3% nel gruppo placebo ACK).
Nei pazienti che hanno continuato la terapia antitrombocitaria negli ultimi cinque giorni prima del bypass aortocoronale, la frequenza di questi eventi dopo l'intervento era del 9,6% (clopidogrel ASK) e del 6,3% (placebo ask).
In uno studio clinico CLARITY l'incidenza di sanguinamento maggiore(definito come sanguinamento intracranico o sanguinamento con riduzione dell'emoglobina > 5 g / dl) era paragonabile in entrambi i gruppi di trattamento (1,3 vs 1,1% nel gruppo clopidogrel ASK e nel gruppo placebo ask, rispettivamente). Era la stessa nei sottogruppi di pazienti, divisi per caratteristiche iniziali e per tipi di terapia fibrinolitica o eparinoterapia.
L'incidenza di sanguinamento fatale (0,8% contro 0,6%) e emorragia intracranica (0,5% contro 0,7%) nel trattamento di clopidogrel ASK e placebo ask, rispettivamente, era bassa e paragonabile in entrambi i gruppi di trattamento.
In uno studio clinico COMMIT l'incidenza generale di sanguinamento non cerebrale o sanguinamento cerebrale era bassa e la stessa in entrambi i gruppi di trattamento (0,6% nel gruppo clopidogrel ASK e 0,5% nel gruppo placebo ask).
In uno studio clinico ACTIVE-A l'incidenza di grandi emorragie nel gruppo clopidogrel ask era superiore a quella del gruppo placebo ask (6,7% contro 4,3%, rispettivamente). Grandi emorragie erano per lo più extracraniche in entrambi i gruppi (5,3% contro 3,5%) principalmente dal tratto gastrointestinale (3,5% contro 1,8%). Nel gruppo clopidogrel, le emorragie intracraniche DELL'ASC erano maggiori rispetto al gruppo placebo DELL'ASC (1,4 contro 0,8% rispettivamente).
Non c'erano differenze statisticamente significative tra questi gruppi di trattamento nell'incidenza di sanguinamento fatale (1,1 contro 0,7%) e ictus emorragico (0,8% contro 0,6%).
Disturbi del sangue
Nello studio CAPRIE neutropenia grave (<0.45·109/l) è stato osservato in 4 pazienti (0,04%), prendendo clopidogrel, e in 2 pazienti (0,02%), prendendo ask.
Due dei 9.599 pazienti che assumevano clopidogrel avevano una completa assenza di neutrofili nel sangue periferico, che nessuno dei 9.586 pazienti che assumevano ask aveva osservato. Nonostante il fatto che il rischio di azione mielotossica durante l'assunzione di clopidogrel è abbastanza basso, se il paziente che riceve clopidogrel, febbre o altri segni di infezione, il paziente deve essere esaminato per una possibile neutropenia. Nel trattamento con clopidogrel, in un caso, è stato osservato lo sviluppo di anemia aplastica.
Incidenza di trombocitopenia grave (<80·109/l) ha rappresentato lo 0,2% dei pazienti che assumevano clopidogrel e lo 0,1% dei pazienti che assumevano ask ha riportato casi molto rari di riduzione del numero di piastrine ≤30·109/ L.
Nella ricerca CURE e chiarezza è stato osservato un numero comparabile di pazienti con trombocitopenia o neutropenia in entrambi i gruppi di trattamento.
Altre reazioni indesiderate clinicamente significative osservate durante gli studi clinici CAPRIE, CURE, CLARITY COMMIT e ACTIVE-A
La frequenza delle reazioni avverse, che sono stati osservati durante lo svolgimento degli studi clinici, presentato in conformità con la classificazione OMS: molto spesso ≥10%, spesso ≥1% e <10%, raro ≥0,1% e <1%, raro ≥0,01% e <0,1%, molto raro <0,01%, frequenza non nota — di determinare la frequenza di insorgenza di una reazione indesiderata secondo i rapporti, non è possibile.
Dal sistema nervoso: raramente — mal di testa, vertigini, parestesia, raramente-Vertigo.
Dal tratto gastrointestinale: spesso-indigestione, dolore addominale, diarrea, raramente-nausea, gastrite, gonfiore, costipazione, vomito, ulcera gastrica, ulcera duodenale.
Pelle e tessuto sottocutaneo: raramente-eruzione cutanea, prurito.
Dal sangue e dal sistema linfatico: raramente-aumento del tempo di sanguinamento, diminuzione del numero di piastrine nel sangue periferico, leucopenia, diminuzione del numero di neutrofili nel sangue periferico, eosinofilia.
Esperienza post-marketing dell'uso del farmaco
Dal sangue e dal sistema linfatico: frequenza non nota — casi di gravi emorragie, prevalentemente desertica, scheletrico-muscolari, emorragie oculari (конъюнктивальных, in tessuto e la retina dell'occhio), sanguinamento del tratto respiratorio (emottisi, emorragia polmonare), epistassi, ematuria e sanguinamento delle ferite chirurgiche, i casi di sanguinamento fatale (in particolare l'emorragia intracranica, sanguinamento gastrointestinale e emorragia retroperitoneale), agranulocitosi, granulocitopenia, anemia aplastica/pancitopenia, trombotica porpora trombocitopenica (TTP), acquistata da emofilia A.
Dal lato del cuore: la frequenza è sconosciuta - sindrome di Conunis (angina allergica vasospastica / infarto miocardico allergico), causata da una reazione di ipersensibilità al clopidogrel.
Dal sistema immunitario: la frequenza è sconosciuta-reazioni anafilattoidi, malattia sierica, reazioni allergiche ed ematologiche incrociate con altre tienopiridine (come ticlopidina, prasugrel) (vedi «istruzioni speciali»).
Disturbi mentali: la frequenza è sconosciuta-confusione, allucinazioni.
Dal sistema nervoso: la frequenza è sconosciuta-disturbi della percezione del gusto, agevzia.
Dal lato dei vasi sanguigni: la frequenza è sconosciuta-vasculite, diminuzione della pressione sanguigna.
Sistema respiratorio, torace e mediastino: frequenza sconosciuta-broncospasmo, polmonite interstiziale, polmonite eosinofila.
Dal tratto gastrointestinale: la frequenza è sconosciuta-colite (incl. ulcerosa o linfocitaria), pancreatite, stomatite.
Dal fegato e dalle vie biliari: la frequenza è sconosciuta-epatite (non infettiva), insufficienza epatica acuta.
Pelle e tessuti sottocutanei: frequenza non nota — макулезно-papulare rash eritematoso o эксфолиативная eruzione cutanea, orticaria, prurito, angioedema, dermatite bollosa (eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica), acuta generalizzata экзантематозный пустулез, sindrome farmacologica ipersensibilità, eruzione di droga con эозинофилией e sistemici (DRESS- sindrome), eczema, lichene piatto.
Sul lato muscolo-scheletrico e del tessuto connettivo: la frequenza è sconosciuta-artralgia (dolore alle articolazioni), artrite, mialgia.
Dai reni e dalle vie urinarie: frequenza sconosciuta-glomerulonefrite.
Disturbi e disturbi comuni nel sito di somministrazione: frequenza sconosciuta-febbre.
Genitali e mammarie: la frequenza è sconosciuta-ginecomastia.
Dati di laboratorio e strumentali: la frequenza è sconosciuta-una deviazione dalla norma degli indicatori di laboratorio dello stato funzionale del fegato, un aumento della concentrazione di creatinina nel sangue.
Sintomi: un sovradosaggio di clopidogrel può portare ad un aumento del tempo di sanguinamento con successive complicazioni sotto forma di sanguinamento.
Trattamento: in caso di sanguinamento, è necessario eseguire misure terapeutiche appropriate. L'antidoto di clopidogrel non è installato. Se è necessario un rapido recupero del tempo di sanguinamento prolungato, si consiglia una trasfusione di massa piastrinica.
Clopidogrel è un profarmaco, uno dei cui metaboliti attivi è un inibitore dell'aggregazione piastrinica. Per formare un metabolita attivo che sopprime l'aggregazione piastrinica, clopidogrel deve essere metabolizzato con isoenzimi del sistema del citocromo P450 (CYP450). Il metabolita attivo di clopidogrel inibisce selettivamente il legame DELL'ADP con P2Y12- recettore delle piastrine e successiva attivazione mediata ADP del complesso glicoproteina IIb / IIIa, con conseguente soppressione dell'aggregazione piastrinica. Grazie permanenti associazione, piastrine rimangono immuni alla stimolazione dell'ADP, il periodo rimanente della sua vita (circa 7-10 giorni), e di ripristinare la normale funzione piastrinica avviene con una velocità, la velocità di aggiornamento delle piastrine. L'aggregazione piastrinica causata da agonisti diversi dall'ADP è anche inibita dal blocco di una maggiore attivazione piastrinica da parte dell'ADP rilasciato.
Così come la formazione del metabolita attivo avviene con l'aiuto di isoenzimi P450, alcuni dei quali possono variare polimorfismo o ингибироваться altri farmaci, non tutti i pazienti è possibile adeguato l'inibizione dell'aggregazione piastrinica.
L'assunzione quotidiana di clopidogrel dose di 75 mg il primo giorno di ricezione significativa riduzione ADP-индуцируемой aggregazione piastrinica, che aumenta gradualmente entro 3-7 giorni e poi va a livello costante (quando si raggiunge la condizione di equilibrio). In uno stato di equilibrio, l'aggregazione piastrinica viene soppressa in media del 40-60%. Dopo l'interruzione dell'assunzione di clopidogrela, l'aggregazione piastrinica e il tempo di sanguinamento tornano gradualmente al livello iniziale, in media per 5 giorni.
Clinica ACTIVE-A ha dimostrato che nei pazienti con fibrillazione atriale, che avevano almeno un fattore di rischio di complicanze vascolari, ma non erano in grado di assumere anticoagulanti indiretti, clopidogrel in combinazione con acido acetilsalicilico (ask) (rispetto all'assunzione di un solo ask) ha ridotto la frequenza di ictus combinato, infarto miocardico, tromboembolia sistemica al di fuori dei vasi del sistema nervoso centrale o morte vascolare,
L'efficacia dell'assunzione di clopidogrel in combinazione con acido acetilsalicilico è stata rilevata precocemente e persiste fino a 5 anni. La riduzione del rischio di grandi complicanze vascolari nel gruppo di pazienti che assumevano clopidogrel in combinazione con acido acetilsalicilico era dovuta principalmente a una maggiore riduzione dell'incidenza di ictus. Il rischio di ictus di qualsiasi gravità durante l'assunzione di clopidogrel in combinazione con ASK è diminuito, e c'era anche una tendenza a ridurre l'incidenza di infarto miocardico nel gruppo che ha ricevuto il trattamento con clopidogrel in combinazione con ask, ma non c'erano differenze nella frequenza di tromboembolii al di fuori del sistema nervoso centrale o morte vascolare. Inoltre, l'assunzione di clopidogrel in combinazione con ask ha ridotto il numero totale di giorni di ospedalizzazione per motivi cardiovascolari
Aspirazione
Con una singola dose ripetuta per via orale 75 mg/giorno clopidogrel viene rapidamente assorbito.
Medie Cmax clopidogrel immutabile nel plasma sanguigno (circa 2,2–2,5 ng / ml dopo somministrazione orale di una singola dose di 75 mg) si ottiene circa 45 minuti dopo l'assunzione. Secondo l'escrezione dei metaboliti di clopidogrel attraverso i reni, il suo assorbimento è di circa il 50%.
Distribuzione
In vitro clopidogrel e il suo principale metabolita inattivo circolante nel sangue si legano reversibilmente alle proteine plasmatiche (rispettivamente a 98 e 94%) e questo legame è insaturo a una concentrazione di 100 mg / ml.
Metabolismo
Clopidogrel è intensamente metabolizzato nel fegato. In vitro anche in vivo clopidogrel è metabolizzato in due modi: il primo — via dell'esterasi e successiva idrolisi con formazione inattiva derivato dell'acido carbossilico (85% da circolanti nel sangue sistema di metaboliti), mentre il secondo attraverso il sistema del citocromo P450. Inizialmente, clopidogrel viene metabolizzato a 2-oxo-clopidogrel, che è un metabolita intermedio. Successivo metabolismo 2-oxo-clopidogrel porta alla formazione del metabolita attivo di clopidogrel — тиольного derivata di clopidogrel. In vitro questo metabolita attivo è formato principalmente dall'isoenzima CYP2C19, ma alcuni altri isoenzimi sono coinvolti nella sua formazione, tra cui CYP1A2, CYP2B6 e CYP3A4. Metabolita attivo del tiolo clopidogrel, che è stato isolato negli studi in vitro. si lega rapidamente e irreversibilmente ai recettori piastrinici, inibendo così la loro aggregazione.
Cmax metabolita attivo clopidogrela dopo una singola dose di carico grepid® (300 mg) 2 volte superiore a quello dopo 4 giorni di assunzione della dose di mantenimento del farmaco Grepid® (75 mg). Cmax il metabolita attivo viene raggiunto attraverso 30-60 min.
Eliminazione
Entro 120 h dopo l'ingestione umana 14C-etichettato clopidogrel circa il 50% della radioattività viene escreto attraverso i reni con l'urina e circa il 46% della radioattività viene escreto attraverso l'intestino. Dopo una singola dose orale in 75 MG T1/2 clopidogrela è di circa 6 h. dopo una singola dose e l'assunzione di dosi ripetute di T1/2 il principale metabolita inattivo circolante nel sangue è 8 h.
Farmacogenetica
Con l'aiuto dell'isoenzima CYP2C19, si formano sia un metabolita attivo che un metabolita intermedio-2-oxo-clopidogrel. Farmacocinetica e azione antiaggregante del metabolita attivo clopidogrela, nello studio dell'aggregazione piastrinica ex vivo, variano a seconda del genotipo dell'isoenzima CYP2C19. L'allele del gene CYP2C19 * 1 corrisponde a un metabolismo completamente funzionale, mentre gli alleli del gene CYP2C19*2 e CYP2C19*3 sono non funzionali. Gli alleli dei geni CYP2C19 * 2 e CYP2C19 * 3 sono la causa della diminuzione del metabolismo nella maggior parte dei rappresentanti delle razze europeoidi (85%) e mongoloidi (99%). Altri alleli associati alla mancanza o diminuzione del metabolismo sono meno comuni e includono, ma non sono limitati agli alleli dei geni CYP2C19*4, *5, *6, *7 e * 8. I pazienti con bassa attività dell'isoenzima CYP2C19 devono avere due alleli del gene sopra menzionati con perdita di funzione. Le frequenze pubblicate di occorrenza di fenotipi di individui con bassa attività DELL'isoenzima CYP2C19 sono in individui di razza caucasica-2%, in individui di razza negroide-4% e in razza mongoloide — 14%. Esistono test speciali per determinare il genotipo DELL'isoenzima SUR2S19 disponibile nel paziente.
Secondo trasversale della ricerca, (40 volontari) con la partecipazione di persone con molto alta, alta, intermedia e bassa attività CYP2C19, differenze significative nella esposizione del metabolita attivo e in valori medi di inibizione dell'aggregazione piastrinica (ИАТ), indotta da ADP, i volontari con molto alta, alta e intermedia attività CYP2C19 non è stato rivelato. Nei volontari con bassa attività DELL'isoenzima CYP2C19, l'esposizione al metabolita attivo è diminuita del 63-71% rispetto ai volontari con alta attività DELL'isoenzima CYP2C19. Quando si utilizza uno schema di trattamento dose di carico di 300 mg/75 mg la dose di mantenimento (300 mg/75 mg) nei volontari con bassa attività CYP2C19 антитромбоцитарное azione diminuita con i valori medi ИАТ che costituiscono il 24% (dopo 24 ore) e il 37% (il 5 ° giorno di studio) rispetto al ИАТ, costituiscono il 39% (dopo 24 ore) e il 58% (il 5 ° giorno di ricerca), i volontari con alta attività CYP2C19 e il 37% (dopo 24 ore) e il 60% (il 5 ° giorno di ricerca) i volontari di gestione temporanea di attività CYP2C19
Quando i volontari con bassa attività dell'isoenzima CYP2C19 hanno ricevuto il farmaco secondo il regime di trattamento 600 mg dose di carico / 150 mg dose di mantenimento (600 mg / 150 mg), l'esposizione del metabolita attivo era superiore a quella del regime di trattamento 300 mg / 75 mg. Inoltre, ИАТ era del 32% (dopo 24 ore) e il 61% (il 5 ° giorno di ricerca), che era più tale, i volontari con bassa attività CYP2C19, trattati secondo lo schema di 300 mg/75 mg, ed era simile a quello in gruppi di pazienti con più alta intensità CYP2S19-metabolismo, trattati secondo lo schema di 300 mg/75 mg. Tuttavia, negli studi, tenendo conto dei risultati clinici, il regime di dosaggio di clopidogrel per i pazienti di questo gruppo (pazienti con bassa attività DELL'isoenzima CYP2C19) non è ancora stato stabilito. Analogamente ai risultati di questo studio, una meta-analisi di sei studi, che includeva i dati di 335 volontari trattati con clopidogrel e che erano in grado di raggiungere una concentrazione di equilibrio, ha mostrato che, rispetto ai volontari con elevata attività DELL'isoenzima CYP2C19, i volontari con attività intermedia DELL'isoenzima CYP2C19, l'esposizione al metabolita attivo le differenze in IAT sono rispettivamente del 5,9 e del 21,4%
Non è stata effettuata una valutazione dell'effetto del genotipo CYP2C19 sugli esiti clinici nei pazienti trattati con clopidogrel in studi prospettici randomizzati controllati. Tuttavia, al momento ci sono diverse analisi retrospettive. I risultati della genotipizzazione sono ottenuti nei seguenti studi clinici: CURE, CHARISMA, CLARITY-TIMI 28, TRITON-TIMI 38 anche ACTIVE-A. e anche in diversi studi di coorte pubblicati.
Nello studio TRITON-TIMI 38 e 3 Studi di coorte (Collet, Sibbing, Giusti) i pazienti del gruppo combinato con attività intermedia o bassa dell'isoenzima CYP2C19 avevano una maggiore incidenza di complicanze cardiovascolari (morte, infarto miocardico e ictus) o trombosi dello stent rispetto a quelli dei pazienti con attività elevata DELL'isoenzima CYP2C19.
Nello studio CHARISMA e uno studio di coorte (Simon). un aumento dell'incidenza di complicanze cardiovascolari è stato osservato solo in pazienti con bassa attività DELL'isoenzima CYP2C19(se confrontato con quelli con alta attività DELL'isoenzima CYP2C19).
Nello studio CURE, CLARITY, ACTIVE-A e uno degli Studi di coorte (Trenk). non è stato osservato un aumento della frequenza delle complicanze cardiovascolari a seconda dell'intensità del metabolismo di SUR2S19.
Singoli gruppi di pazienti
La farmacocinetica del metabolita attivo clopidogrela in gruppi speciali di pazienti non è stata studiata.
I pazienti hanno più di 75 anni. I volontari di età superiore ai 75 anni, rispetto ai giovani volontari, non hanno ricevuto differenze nei tassi di aggregazione piastrinica e nei tempi di sanguinamento. Non è necessario un aggiustamento della dose.
Bambini sotto i 18 anni. Mancano dati clinici.
Pazienti con insufficienza renale. Dopo ripetuti tecniche di clopidogrel dose di 75 mg/die nei pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (Cl creatinina da 5 a 15 ml/min) l'inibizione ADP-aggregazione piastrinica indotta è stata al di sotto del 25% rispetto a quelli in volontari sani, tuttavia, prolungamento del tempo di sanguinamento era simile a quello in volontari sani, trattati con clopidogrel dose di 75 mg/die.
Pazienti con funzionalità epatica compromessa. Non era significative differenze nel grado di inibire ADP-aggregazione piastrinica indotta dopo somministrazione giornaliera di clopidogrel in una dose giornaliera di 75 mg per 10 giorni in pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica rispetto ai volontari sani..
Razza. La prevalenza degli alleli dei geni dell'isoenzima CYP2C19, che determinano l'attività intermedia e bassa di questo isoenzima, differisce nei rappresentanti di diversi gruppi razziali. Ci sono dati letterari limitati sulla loro prevalenza nei rappresentanti della razza mongoloide, che non consente loro di valutare i valori della genotipizzazione dell'isoenzima CYP2C19 per lo sviluppo di complicanze ischemiche.
- Agente antiaggregante [antiaggreganti]
Con farmaci, il cui uso è associato al rischio di sanguinamento: c'è un aumentato rischio di sanguinamento a causa del loro potenziale effetto additivo con clopidogrel. Il trattamento deve essere fatto con cautela.
Con warfarin: anche se l'assunzione di clopidogrel 75 mg/giorno non ha cambiato la farmacocinetica del warfarin (substrato isoenzima CYP2C9) o INR in pazienti che ricevono un trattamento a lungo termine con warfarin, l'assunzione simultanea di clopidogrel aumenta il rischio di sanguinamento a causa della sua influenza aggiuntiva indipendente sulla coagulazione del sangue.
Pertanto, è necessario prestare attenzione durante l'assunzione di warfarin e clopidogrel.
Con bloccanti del recettore IIb / IIIa: a causa della possibilità di interazione farmacodinamica tra clopidogrel e bloccanti IIb / IIIa-recettori, il loro uso simultaneo richiede cautela, soprattutto in pazienti con un aumentato rischio di sanguinamento (traumi e interventi chirurgici o altre condizioni patologiche) (vedi»istruzioni speciali").
Acido acetilsalicilico (ask): non altera l'aggregazione piastrinica inibitoria indotta da ADP dell'effetto clopidogrel, ma clopidogrel potenzia l'effetto DELL'ask sull'aggregazione piastrinica collageniducibile. Tuttavia, in concomitanza con l'assunzione di clopidogrel ask 500 mg 2 volte al giorno per un giorno non ha causato un aumento significativo del tempo di sanguinamento causato dall'assunzione di clopidogrel. T.a. tra clopidogrel e ASK, è possibile un'interazione farmacodinamica, che porta ad un aumento del rischio di sanguinamento. Pertanto, quando vengono utilizzati insieme, è necessario prestare attenzione. Tuttavia, negli studi clinici, i pazienti hanno ricevuto una terapia combinata con clopidogrel e ASK (75-325 mg 1 Una volta al giorno) fino a 1 anno
Eparina: secondo uno studio clinico condotto con la partecipazione di persone sane, l'assunzione di clopidogrela non ha richiesto un aggiustamento della dose di eparina e non ha cambiato il suo effetto anticoagulante. L'uso simultaneo di eparina non ha influenzato l'effetto antiaggregante di clopidogrel. Tra clopidogrel ed eparina, è possibile un'interazione farmacodinamica, che può aumentare il rischio di sanguinamento, quindi l'uso simultaneo di clopidogrel ed eparina richiede cautela.
Trombolitici: la sicurezza dell'uso congiunto di clopidogrel, fibrinspecifici o trombolitici fibrinspecifici ed eparina è stata studiata in pazienti con esso acuto.
La frequenza di sanguinamento clinicamente significativo era simile a quella osservata nel caso dell'uso congiunto di agenti trombolitici ed eparina con ask.
Fans: in uno studio clinico condotto con volontari sani, l'uso congiunto di clopidogrel e naprossene ha aumentato la perdita di sangue nascosta attraverso il tratto gastrointestinale.
Tuttavia, a causa della mancanza di studi sull'interazione di clopidogrel con altri FANS, non è attualmente noto se vi sia un aumento del rischio di sanguinamento gastrointestinale durante l'assunzione di clopidogrel insieme ad altri FANS. Pertanto, l'uso di FANS, incl. inibitori della COX-2 in combinazione con clopidogrel, deve essere fatto con cautela (vedi»istruzioni speciali").
SSRI: poiché gli SSRI interrompono l'attivazione delle piastrine e aumentano il rischio di sanguinamento, l'uso simultaneo di SSRI con clopidogrel deve essere effettuato con cautela.
Inibitori potenti e moderati DELL'isoenzima CYP2C9 Poiché clopidogrel viene metabolizzato prima della formazione del suo metabolita attivo in parte con l'aiuto DELL'isoenzima CYP2C19, L'uso di farmaci che inibiscono questo isoenzima può portare a una diminuzione della formazione del metabolita attivo di clopidogrel. Il significato clinico di questa interazione non è stabilito. Come precauzione, evitare l'uso simultaneo di clopidogrel e inibitori dell'isoenzima CYP2C9 potenti o moderati. Gli inibitori potenti e moderati dell'isoenzima CYP2C9 sono omeprazolo, esomeprazolo, fluvoxamina, fluoxetina, moclobemide, voriconazolo, fluconazolo, ticlopidina, ciprofloxacina, cimetidina, carbamazepina, oxcarbazepina, cloramfenicolo
L'uso simultaneo di inibitori della pompa protonica con clopidogrel, che sono inibitori potenti o moderati dell'isoenzima CYP2C19 (ad esempio omeprazolo, esomeprazolo) dovrebbe essere evitato (vedi "farmacocinetica", sottosezione Farmacogenetica. "Istruzioni speciali"). Se gli inibitori della pompa protonica devono essere assunti contemporaneamente a clopidogrel, deve essere assunto un inibitore della pompa protonica con la minima inibizione dell'isoenzima CYP2C19, come pantoprazolo e lansoprazolo. Sono stati condotti numerosi studi clinici con clopidogrel e altri farmaci usati contemporaneamente, allo scopo di studiare possibili interazioni farmacodinamiche e farmacocinetiche che hanno mostrato:
- che con l'uso di clopidogrela con atenololo e / o nifedipina clinicamente significativa interazione farmacodinamica non è stata osservata,
- l'uso simultaneo di fenobarbital ed estrogeni non ha avuto un effetto significativo sulla farmacodinamica di clopidogrel,
- gli indicatori farmacocinetici della digossina e della teofillina non sono cambiati quando sono usati congiuntamente con clopidogrel,
- gli agenti antiacidi non hanno ridotto l'assorbimento di clopidogrel,
- fenitoina e tolbutamide possono essere utilizzati con sicurezza allo stesso tempo con clopidogrel (studio CAPRIE). È improbabile che il clopidogrel possa influenzare il metabolismo di altri farmaci, come la fenitoina e il tolbutamide, così come i FANS, che vengono metabolizzati con l'isoenzima CYP2C9 della famiglia del citocromo P450,
- ACE-inibitori, diuretici, beta-bloccanti, BKK, ipolipemizzanti, vasodilatatori Coronari, ipoglicemizzanti (incl. insulina), antiepilettici, terapia ormonale sostitutiva e bloccanti GPIIb / IIIa-recettori: negli studi clinici non sono state identificate interazioni indesiderate clinicamente significative.
LS, che sono substrati dell'isoenzima CYP2C8. Clopidogrel ha dimostrato di aumentare l'esposizione sistemica a repaglinide in volontari sani. Ricerce in vitro ha dimostrato che l'aumento dell'esposizione sistemica al repaglinide è una conseguenza dell'inibizione dell'isoenzima CYP2C8 del metabolita glucuronidico di clopidogrel. Prestare attenzione quando si utilizza clopidogrela e farmaci metabolizzati con isoenzima CYP2C8 (ad esempio, repaglinide, paclitaxel) a causa del rischio di aumentare le loro concentrazioni plasmatiche.
However, we will provide data for each active ingredient