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Revisione medica di Oliinyk Elizabeth Ivanovna, Pharmacy Ultimo aggiornamento in data 21.03.2022
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Primi 20 medicinali con gli stessi componenti:
Prevenzione secondaria di complicanze aterotrombotiche (in associazione con ASK) in pazienti con sindrome coronarica acuta :
- sindrome coronarica acuta senza sollevare il segmento ST (angina pectoris instabile / infarto del miocardio senza dente Q), compresi i pazienti che devono ricevere farmaci e i pazienti che hanno dimostrato di avere un intervento coronarico transdermico (con o senza stenio) o bypass aorocoronario (AKSH) . L'assunzione di clopidograll ha ridotto la frequenza del punto finale combinato, inclusi morte cardiovascolare, infarto del miocardio o ictus, nonché la frequenza del punto finale combinato, tra cui morte cardiovascolare, infarto del miocardio, ictus, ischemia refrattaria;
- infarto miocardico acuto con l'ascesa del segmento ST. L'assunzione di clopidogrhea ha ridotto la mortalità per qualsiasi causa, nonché la frequenza del punto finale combinato, inclusa la morte, l'infarto miocardico ripetuto o l'ictus.
Dentroindipendentemente dal mangiare.
Una compressa contenente 300 mg di clopidogrul è destinata all'uso come dose di carico da parte di pazienti con sindrome coronarica acuta (vedere. "Indicazioni").
Sindrome coronarica acuta senza sollevare il segmento ST (angina pectoris instabile, IM senza dente Q). Il trattamento di clopidogrul deve iniziare con una singola assunzione di una dose di carico di 300 mg, quindi continuare la sua assunzione con un dosaggio di 75 mg una volta al giorno.
Contemporaneamente a clopidogrl, è necessario assumere ASK in un dosaggio da 75 a 325 mg una volta al giorno. In uno studio clinico CURA la maggior parte dei pazienti con sindrome coronarica acuta ha inoltre ricevuto un trattamento con eparina.
Infarto miocardico acuto con l'ascesa del segmento ST . La dose giornaliera raccomandata di clopidograll è di 75 mg una volta e viene assunta con ASK usando o senza usare tromboli. L'uso di clopidograll può essere iniziato sia con che senza una dose di carico (nello studio CLARITÀ è stata assunta una dose di carico di 300 mg). Nei pazienti di età superiore ai 75 anni, il trattamento con clopidogrul deve iniziare senza assumere la dose di carico.
Farmacogenetica (pazienti con attività ridotta geneticamente determinata dell'isoporemia del CYP2C19). La bassa attività dell'isofermento del CYP2C19 è associata a una diminuzione dell'azione anti-aggressiva della clopidogrhea. Il modo di usare dosi più elevate (600 mg - dose di carico, quindi 150 mg 1 volta al giorno al giorno) nei pazienti con bassa attività di isopurmento CYP2C19 aumenta l'effetto anti-aggressivo di clopidogrul (vedere. Sottosezione di farmacocinetica di Farmacogenetica). Nei pazienti con bassa attività di isopurmento del CYP2C19, è possibile prendere in considerazione l'uso di dosi più elevate di clopidogrul. Non è stata stabilita la modalità di dosaggio esatta per una determinata popolazione di pazienti negli studi clinici che tengono conto dei risultati clinici.
Gruppi di pazienti speciali
Bambini di età inferiore ai 18 anni. La sicurezza e l'efficacia del farmaco nelle popolazioni pediatriche non sono state stabilite.
Pazienti di età superiore ai 75 anni. Nessuna correzione della dose richiesta. I volontari di età superiore ai 75 anni, rispetto ai giovani volontari, non hanno ricevuto differenze nell'aggregazione delle piastrine e nel tempo di sanguinamento.
Pazienti con funzionalità renale compromessa. Dopo dosi ripetute di 75 mg / die in pazienti con grave danno renale (Creatinina Cl — da 5 a 15 ml / min) inibizione dell'aggregazione piastrinica indotta dall'ADF (25%) era inferiore a quello dei volontari sani, comunque, l'allungamento del tempo di sanguinamento è paragonabile ai dati di volontari sani, clopide ricevuto riscaldato in un dosaggio di 75 mg / die.
Pazienti con compromissione della funzionalità epatica. Dopo l'assunzione giornaliera di clopidogrhea per 10 giorni in una dose giornaliera di 75 mg in pazienti con grave danno epatico, l'inibizione dell'aggregazione piastrinica indotta dall'ADF è paragonabile ai dati di volontari sani. Anche il tempo medio di sanguinamento è comparabile in entrambi i gruppi.
Pazienti di diverse etnie. La prevalenza degli alleli del gene delle cellule isopitiche del CYP2C19, responsabili del metabolismo intermedio e ridotto del clopidogrel prima del suo metabolita attivo, varia tra i rappresentanti di vari gruppi etnici (vedi. Farmacocinetica ", sottosezione" Farmacogenetica "). Esistono solo dati limitati per i rappresentanti della razza mongoloide per valutare l'effetto dell'isofenotipo CYP2C19 sugli eventi clinici risultanti.
Piano. In un piccolo studio che ha confrontato le proprietà farmacodinamiche del clopidochel negli uomini e nelle donne, le donne hanno avuto meno inibizioni dell'aggregazione piastrinica indotta dall'ADF, ma non ci sono state differenze nell'allungamento del tempo di sanguinamento. In un ampio studio controllato di CAPRIE (clopid riscaldato rispetto all'ASK in pazienti con rischio di sviluppare complicanze ischemiche), la frequenza degli esiti clinici, altri effetti collaterali e deviazioni dalla norma degli indicatori clinici e di laboratorio era la stessa per entrambi uomini e donne.
ipersensibilità a clopidogrul o ad una qualsiasi delle sostanze ausiliarie del farmaco;
grave insufficienza epatica;
sanguinamento acuto, come sanguinamento da un'ulcera peptica o emorragia intracranica;
rara inspiegabilità ereditaria di galattosio, deficit di lattasi e malassorbimento di glucosio-galattosio;
gravidanza;
periodo di allattamento (vedi. “Applicazione per gravidanza e allattamento”) ;
bambini di età inferiore ai 18 anni (sicurezza ed efficacia dell'uso non stabilite).
Con cautela : insufficienza epatica moderata, in cui è possibile una predisposizione al sanguinamento (esperienza clinica limitata) insufficienza renale (esperienza clinica limitata) malattie, in cui esiste una predisposizione allo sviluppo del sanguinamento (soprattutto gastrointestinale o intraoculare) e nei pazienti, contemporaneamente assunzione di droghe, che può causare danni alla mucosa del tratto gastrointestinale (come ASK e NPVP, in t.h. inibitori selettivi TsOG-2); pazienti che presentano un aumentato rischio di sanguinamento: a causa di lesioni, interventi chirurgici o altre condizioni patologiche, nonché in trattamento con ASK, eparina, warfarin, inibitori della glicoproteina IIb / IIIa, NPVP, incluso.h. inibitori selettivi di TsOG-2, nonché di altri farmaci, il cui uso è associato al rischio di sanguinamento, SSRI (vedi. "Interazione", "Istruzioni speciali"); uso simultaneo di farmaci che sono substrati dell'isopurmio CYP2C8 (repaglinide, paclitaxel) (vedi. "Interazione"); pazienti con bassa attività dell'isopurmio CYP2C19 (vedere. Sottosezione di farmacocinetica Farmacogenetica, "Metodo di applicazione e dosi", "Istruzioni speciali"); indicazioni di anamnesi per reazioni allergiche ed ematologiche ad altre tienopiridine (come tiklopidina, prasugrel) (la possibilità di reazioni allergiche ed ematologiche, vedi. "Istruzioni speciali"); ha recentemente subito un incidente cerebrovascolare transitorio o un ictus ischemico (se combinato con ASK, vedi. "Istruzioni speciali").
Dati ottenuti negli studi clinici
La sicurezza di Clopidogrel è stata studiata in oltre 44.000 pazienti, tra cui. in oltre 12.000 pazienti che hanno ricevuto cure durante l'anno o più. In generale, tolleranza della clopidogrhea alla dose di 75 mg / die nello studio CAPRIE corrispondeva alla tolleranza di ASK alla dose di 325 mg / die, indipendentemente dall'età, dal sesso e dalla razza dei pazienti. Di seguito sono riportati effetti indesiderati clinicamente significativi osservati in cinque grandi studi clinici: CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT e ACTIVE A.
Sanguinamento ed emorragia
Confronto di monoterapia con clopidogrl e ASK . In uno studio clinico CAPRIE la frequenza totale di tutti i sanguinamenti nei pazienti che assumevano clopidograll e nei pazienti che assumevano ASK era del 9,3%.
La frequenza di sanguinamento grave durante l'uso di clopidogrel e ASK era comparabile: 1,4 e 1,6%, rispettivamente.
In generale, la frequenza di sviluppo del sanguinamento gastrointestinale nei pazienti che assumevano clopidogrels e nei pazienti che assumevano ASK era rispettivamente del 2% e del 2,7%, incluso. la frequenza di sanguinamento gastrointestinale che richiede il ricovero era rispettivamente dello 0,7% e dell'1,1%.
Il tasso di sanguinamento totale di un'altra localizzazione durante l'assunzione di clopidogr rispetto all'assunzione di ASK era più elevato (7,3% contro 6,5%, rispettivamente). Tuttavia, la frequenza di sanguinamento grave durante l'uso di clopidogrel e ASK era comparabile (rispettivamente 0,6% o 0,4%). Lo sviluppo più frequentemente riportato del seguente sanguinamento: flusso viola / sangue, sangue dal naso. Meno comunemente riportato sullo sviluppo di ematomi, ematuria ed emorragie oculari (principalmente congiuntivale). La frequenza delle emorragie intracraniche quando si usano clopidogruli e ASK era comparabile (0,4% o 0,5%, rispettivamente).
Confronto della terapia di combinazione di clopidogrel + ASC e placebo + ASC . In uno studio clinico CURA nei pazienti che assumevano clopidogrel + ASC, rispetto ai pazienti che assumevano placebo + ASC, si è verificato un aumento della frequenza di sviluppo di sanguinamento di grandi dimensioni (3,7 contro 2,7%) e sanguinamento di piccole dimensioni (5,1 contro 2,4%). Fondamentalmente, le fonti di sanguinamento di grandi dimensioni erano il tratto gastrointestinale e i luoghi della puntura dell'arteria. La frequenza di sanguinamento potenzialmente letale nei pazienti che assumevano clopidogrel + ASC, rispetto ai pazienti che assumevano placebo + ASC, non differiva in modo affidabile (rispettivamente 2,2% e 1,8%), la frequenza di sanguinamento fatale era la stessa (0,2% per entrambi tipi di terapia).
L'incidenza di sanguinamento di grandi dimensioni potenzialmente letale è stata attendibilmente più elevata nei pazienti che assumevano clopidogrel + ASC, rispetto ai pazienti che assumevano placebo + ASC (rispettivamente 1,6% e 1%), ma la frequenza di sviluppo delle emorragie intracraniche era la stessa (0,1% per entrambi i tipi di terapia). La frequenza di sviluppo di sanguinamento di grandi dimensioni nel gruppo di clopidogrled + ASC dipendeva dalla dose di ASC (<100 mg: 2,6%; 100–200 mg: 3,5%;> 200 mg: 4,9%), nonché dalla frequenza di sviluppo di sanguinamento di grandi dimensioni nel gruppo placebo + ASC (<100 mg: 2%;.
Nei pazienti che hanno interrotto la terapia con antitrombociti più di 5 giorni prima dell'intervento chirurgico di bypass coronarico aortico, non vi è stato alcun aumento dei casi di sviluppo di sanguinamento di grandi dimensioni entro 7 giorni dall'intervento (4,4% nel gruppo di clopidogruli + ASK e 5,3% nel gruppo placebo + ASK).
Nei pazienti che hanno continuato la terapia con antitrombociti negli ultimi cinque giorni prima dell'intervento chirurgico di bypass aorotocoronario, la frequenza di questi eventi dopo l'intervento era del 9,6% (clopidogrel + ASC) e del 6,3% (platsebo + ASC).
In uno studio clinico CLARITÀ la frequenza di sanguinamento di grandi dimensioni (definita come sanguinamento intracranico o sanguinamento con una diminuzione dell'emoglobina> 5 g / dl) era comparabile in entrambi i gruppi di trattamento (1,3 contro 1,1% nel gruppo di clopidogrel + ASC e nel gruppo placebo + ASC, rispettivamente ). Era lo stesso nei sottogruppi di pazienti, divisi per caratteristiche iniziali e per tipo di terapia fibrinolitica o eparinoterapia.
L'incidenza di sanguinamento fatale (0,8% contro 0,6%) ed emorragie intracraniche (0,5% contro 0,7%) nel trattamento di clopidogrel + ASC e placebo + ASC è stata di conseguenza bassa e comparabile in entrambi i gruppi di trattamento.
In uno studio clinico COMITARE la frequenza totale di sanguinamento non cerebrale di grandi dimensioni o sanguinamento cerebrale era bassa e la stessa in entrambi i gruppi di trattamento (0,6% nel gruppo di clopidogrel + ASC e 0,5% nel gruppo placebo + ASC).
In uno studio clinico ATTIVO-A l'incidenza di sanguinamento di grandi dimensioni nel gruppo di clopidogrel + ASC era più elevata rispetto al gruppo placebo + ASC (6,7% contro 4,3%, rispettivamente). Il sanguinamento di grandi dimensioni era principalmente non-viaggio in entrambi i gruppi (5,3% contro 3,5%), principalmente da LCD (3,5% contro 1,8%). Nel gruppo di clopidogrel + ASC, le emorragie intracraniche erano maggiori rispetto al gruppo placebo + ASC (rispettivamente 1,4 contro 0,8%).
Non ci sono state differenze statisticamente significative tra questi gruppi di trattamento nell'incidenza di sanguinamento fatale (1,1 contro 0,7%) e ictus emorragico (0,8% contro 0,6%).
Disturbi del sangue
Nello studio CAPRIE neutropenia pesante (<0,45 · 109/ l) è stato osservato in 4 pazienti (0,04%) che hanno assunto clopidograli e in 2 pazienti (0,02%) che hanno assunto ASK .
Due dei 9599 pazienti che assumevano clopidogrels hanno manifestato una completa mancanza di neutrofili nel sangue periferico, che non è stato osservato in nessuno dei 9586 pazienti che hanno ricevuto ASK. Nonostante il rischio di effetti mielotossici durante l'assunzione di clopidogrel sia piuttosto basso, se il paziente che assume clopidogrel ha un aumento della temperatura o compaiono altri segni di infezione, il paziente deve essere esaminato per possibili neutropenia. Nel trattamento di clopidogrul, in un caso, è stato osservato lo sviluppo dell'anemia aplastica.
La frequenza del trombocitopo grave (<80 · 109/ l) ha rappresentato lo 0,2% dei pazienti che assumevano clopidogruli e lo 0,1% dei pazienti che assumevano ASK ha riportato casi molto rari di una diminuzione del numero di piastrine ≤30 · 109/ l.
Nella ricerca CURA e CLARITÀ è stato osservato un numero comparabile di pazienti con trombocitopenia o neutropenia in entrambi i gruppi di trattamento.
Altre reazioni indesiderate clinicamente significative osservate negli studi clinici su CAPRIE, CURE, CLARITY COMMIT e ACTIVE-A
La frequenza delle reazioni indesiderate osservate durante gli studi clinici di cui sopra è presentata secondo la classificazione dell'OMS: molto spesso ≥10%; spesso ≥1% e <10%; raramente ≥0,1% e <1%; raramente ≥0,01% e <0,1%; molto raramente <0,01%; la frequenza non è nota: per determinare il valore disponibile della reazione indesiderata.
Dal lato del sistema nervoso : raramente - mal di testa, vertigini, parestesia; raramente - vertigini.
Dal lato del display LCD : spesso - dispepsia, dolore addominale, diarrea; raramente - nausea, gastrite, gonfiore, costipazione, vomito, ulcera allo stomaco, ulcera duodenale.
Dalla pelle e dal tessuto sottocutaneo : raramente - un'eruzione cutanea, prurito.
Dal sangue e dal sistema linfatico : raramente - un aumento del tempo di sanguinamento, una diminuzione del numero di piastrine nel sangue periferico; leucopenia, una diminuzione del numero di neutrofili nel sangue periferico, eosinofilia.
Esperienza post-marketing con il farmaco
Dal sangue e dal sistema linfatico : frequenza sconosciuta — casi di sanguinamento grave, per lo più sottocutaneo, muscoloscheletrico, emorragie oculari (congiuntivale, nei tessuti e nella retina) sanguinamento dal tratto respiratorio (emottisi, sanguinamento polmonare) sangue dal naso, ematuria e sanguinamento da ferite postoperatorie; casi di sanguinamento con esito fatale (emorragie soprattutto intracraniche, sanguinamento gastrointestinale ed emorragie lividi) agranulocitosi, granulocitopenia, anemia / pancipitazione aplastica, porpora trombotica trombocitopenica (TTP) emofilia acquisita A .
Dal cuore : frequenza sconosciuta - Sindrome di Counis (angina pectoris allergica vasospastica / infarto miocardico allergico) a causa della reazione di ipersensibilità a clopidogrel.
Dal lato del sistema immunitario : frequenza sconosciuta - reazioni anafilattoidi, malattia sierica; reazioni allergiche ed ematologiche con altre tienopiridine (come tiklopidina, prasugrel) (vedi. "Istruzioni speciali").
Disturbi del movimento : frequenza sconosciuta - confusione, allucinazioni.
Dal lato del sistema nervoso : frequenza sconosciuta - disturbi della perdita di gusto, agevsia.
Dal lato delle navi : frequenza sconosciuta - vasculite, diminuzione della pressione sanguigna.
Dal sistema respiratorio, organi toracici e mediastino : frequenza sconosciuta - broncospasmo, polmonite interstiziale, polmonite eosinofila.
Dal lato del display LCD : frequenza sconosciuta - colite (incluso.h. ulcerosa o linfocita), pancreatite, stomatite.
Dal fegato e dal tratto biliare : frequenza sconosciuta - epatite (non infettiva), insufficienza epatica acuta.
Dalla pelle e dal tessuto sottocutaneo : frequenza sconosciuta - eruzione maculare-papula eritatosa o esfoliativa, orticaria, prurito, gonfiore angioneurotico, dermatite da bulzo (eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica), esonitomia acuta generalizzata, sistema terapeuticoABITO- sindrome), eczema, lichene piatto.
Dal lato del muscolo scheletrico e del tessuto connettivo : frequenza sconosciuta - artralgia (dolore al pilastro), artrite, mialgia.
Dai reni e dal tratto urinario : frequenza sconosciuta - glomerulonefrite.
Patologie sistemiche e disturbi nel luogo di somministrazione : frequenza sconosciuta - febbre.
Dai genitali e dalla ghiandola mammaria : frequenza sconosciuta - ginecomastia.
Dati di laboratorio e strumenti: frequenza sconosciuta - deviazione dalla norma degli indicatori di laboratorio dello stato funzionale del fegato, un aumento della concentrazione di creatinina nel sangue.
Sintomi : il sovradosaggio di clopidogrel può portare ad un aumento del tempo di sanguinamento con successive complicanze sotto forma di sanguinamento.
Trattamento: quando si sanguina, sono necessarie adeguate misure mediche. L'antidoto di clopidogrel non è installato. Se è necessario un rapido recupero del tempo di sanguinamento allungato, si raccomanda un trabocco di massa piastrinica.
Clopidogrel è un protlecarismo, uno dei metaboliti attivi di cui è l'inibitore dell'aggregazione piastrinica. Per formare un metabolita attivo che sopprime l'aggregazione delle piastrine, clopidogrel deve essere metabolizzato usando l'isoperica del sistema del citocromo P450 (CYP450). Il clopide metallico a rottame attivo inibisce selettivamente il legame ADF con P2Y12-il recettore delle piastrine e la successiva attivazione mediata da ADF del complesso di glicoproteina IIb / IIIa, portando alla soppressione dell'aggregazione piastrinica. A causa del legame irreversibile, le piastrine rimangono immuni alla stimolazione dell'ADF per tutto il ciclo di vita rimanente (circa 7-10 giorni) e la normale funzione delle piastrine viene ripristinata a una velocità corrispondente alla velocità di rinnovo delle piastrine. L'aggregazione dei trombociti causata da agonisti diversi dall'ADF è anche inibita dal blocco dell'attivazione aumentata delle piastrine da parte dell'ADF rilasciato
Poiché la formazione di metabolita attivo avviene utilizzando l'isoperica del sistema P450, alcuni dei quali possono essere caratterizzati da polimorfismo o inibiti da altri farmaci, non tutti i pazienti possono inibire adeguatamente l'aggregazione delle piastrine.
Con l'assunzione giornaliera di clopidogrl in una dose di 75 mg sin dal primo giorno di ammissione, si osserva una significativa soppressione dell'aggregazione piastrinica indotta dall'ADF, che aumenta gradualmente entro 3-7 giorni e quindi raggiunge un livello costante (quando si raggiunge lo stato di equilibrio ). Nello stato di equilibrio, l'aggregazione piastrinica viene soppressa in media dal 40 al 60%. Dopo aver interrotto l'assunzione di clopidogr, l'aggregazione delle piastrine e il tempo di sanguinamento tornano gradualmente al loro livello originale, in media, entro 5 giorni.
Ricerca clinica ATTIVO-A mostrato, quello nei pazienti con fibrillazione atriale, che presentava almeno un fattore di rischio per lo sviluppo di complicanze vascolari, ma non sono stati in grado di accettare anticoagulanti indiretti, clopidogrillato in associazione con acido acetilsalicilico (CHIEDERE) (rispetto all'assunzione di un solo ASK) ridotto la frequenza di un tratto combinato, infarto del miocardio, tromboembolia del sistema al di fuori dei vasi del sistema nervoso centrale o morte vascolare, in misura maggiore riducendo il rischio di ictus.
L'efficacia dell'assunzione di clopidogruli in combinazione con acido acetilsalicilico è stata rilevata presto ed è durata fino a 5 anni. La riduzione del rischio di grandi complicanze vascolari nel gruppo di pazienti che assumevano clopidograll in associazione con acido acetilsalicilico era principalmente dovuta a una maggiore riduzione della frequenza degli ictus. Il rischio di sviluppare un ictus di qualsiasi gravità durante l'assunzione di clopidogr in associazione con ASK è diminuito, e c'era anche la tendenza a ridurre l'incidenza dell'infarto del miocardio nel gruppo che ha ricevuto il trattamento con clopidogrul in associazione con ASK, ma non c'erano differenze nella frequenza del tromboembolio al di fuori dei vasi del SNC o della morte vascolare. Inoltre, l'assunzione di clopidograll in combinazione con ASK ha ridotto il numero totale di giorni di ricovero per motivi cardiovascolari.
Aspirazione
Con una nuova ammissione una tantum all'interno alla dose di 75 mg / die, il clopide si è riscaldato rapidamente.
Medio Cmax clopidogrul costante nel plasma sanguigno (circa 2,2-2,5 ng / ml dopo aver assunto una dose nel tempo di 75 mg) viene raggiunto circa 45 minuti dopo l'assunzione. Secondo il rilascio di metaboliti del calore raschiato attraverso i reni, il suo assorbimento è di circa il 50%.
Distribuzione
In vitro clopidograll e il suo principale metabolita inattivo circolante nel sangue si legano in modo reversibile alle proteine plasmatiche (rispettivamente 98 e 94%) e questa connessione è insaturata a una concentrazione di 100 mg / ml.
Metabolismo
Clopid warl viene intensamente metabolizzato nel fegato. In vitro e in vivo clopidogrel viene metabolizzato in due modi: il primo attraverso l'estearsus e la successiva idrolisi con la formazione di anidride carbonica derivata inattiva (85% dei metaboliti che circolano nel flusso sanguigno del sistema) e il secondo attraverso il sistema citocromo P450. Inizialmente, clopidograll viene metabolizzato in warl 2-oxo-clopid, che è un metabolita intermedio. Il successivo metabolismo del warl 2-oxo-clopid porta alla formazione di un metabolita attivo di clopidogrel - un derivato tiolo di clopide riscaldato. In vitro questo metabolita attivo si forma principalmente usando l'isopurmio CYP2C19, ma anche altri isoferi, tra cui CYP1A2, CYP2B6 e CYP3A4, partecipano alla sua formazione. Metabolita tiola attivo di clopidogrl, che è stato evidenziato nella ricerca in vitrosi lega rapidamente e irreversibilmente ai recettori piastrinici, inibendo così la loro aggregazione.
Cmax metabolita del calore raschiato attivo dopo una singola dose di Iscover® (300 mg) è 2 volte superiore a quello dopo 4 giorni dall'assunzione della dose di supporto Iscover® (75 mg). Cmax il metabolita attivo viene raggiunto in 30-60 minuti.
La conclusione
Entro 120 ore dall'essere portato all'interno da una persona 14Circa il 50% della radioattività viene scaricato attraverso i reni con l'urina e circa il 46% della radioattività viene scaricato attraverso l'intestino. Dopo una singola dose verso l'interno di 75 mg T1/2 clopidogrel è di circa 6 ore. Dopo aver ricevuto e ricevuto dosi ripetute di T1/2 il principale metabolita inattivo che circola nel sangue è di 8 ore.
Farmacogenetica
Usando l'isodermento del CYP2C19, si formano sia metaboliti attivi che metaboliti intermedi - 2-oxo-clopid riscaldati. Farmacocinetica e effetto anti-aggressivo del metallo di scarto attivo, quando si studia l'aggregazione piastrinica ex vivovariare a seconda del genotipo dell'isoporzima CYP2C19. L'allele del gene CYP2C19 * 1 corrisponde a un metabolismo completamente funzionale, mentre gli alleli del gene CYP2C19 * 2 e CYP2C19 * 3 non sono funzionali. CYP2C19 * 2 e CYP2C19 * 3 vicoli genetici sono la causa di una diminuzione del metabolismo nella maggior parte dei rappresentanti delle razze caucasica (85%) e mongoloide (99%). Altri alleli associati all'assenza o alla riduzione del metabolismo sono meno comuni e includono, ma non sono limitati a, CYP2C19 * 4, * 5, * 6, * 7 e * 8 alleli genetici. I pazienti con bassa attività dell'isodermento del CYP2C19 devono avere due alleli genetici con perdita di funzionalità specificata sopra. La frequenza pubblicata di occorrenza di fenotipi di persone con bassa attività di isopericium CYP2C19 è nelle persone di razza caucasica - 2%, nelle persone di razza Negroid - 4% e nella razza mongoloide - 14%. Esistono test speciali per determinare il genotipo di isoporsement del paziente CYP2C19.
Secondo la ricerca incrociata, (40 volontari) con la partecipazione di persone molto alte, alto, attività intermedia e bassa dell'isopurmio CYP2C19, eventuali differenze significative nell'esposizione del metabolita attivo e nei valori medi di inibizione dell'aggregazione piastrinica (IAT) ADF indotto, volontari con un altissimo, l'attività alta e intermedia dell'isofenium CYP2C19 non è stata rilevata. Per i volontari con bassa attività di isofermia del CYP2C19, l'esposizione al metabolita attivo è diminuita del 63-71% rispetto ai volontari con elevata attività di isofermento del CYP2C19. Quando si utilizza un regime di trattamento di 300 mg, una dose di carico / 75 mg a supporto della dose (300 mg / 75 mg) per i volontari con scarsa attività dell'isofermento del CYP2C19, l'effetto antitrombocitico è stato ridotto con i valori medi di IAT, 24% (dopo 24 ore) e il 37% (il 5 ° giorno di ricerca) rispetto a IAT, 39% (dopo 24 ore) e il 58% (il 5 ° giorno di ricerca) volontari con elevata attività dell'isofermento del CYP2C19 e del 37% (dopo 24 ore) e il 60% (il 5 ° giorno di ricerca) volontari con attività intermedia dell'isopurmio CYP2C19.
Quando i volontari con bassa attività di isopurgeum CYP2C19 hanno ricevuto un farmaco secondo un regime di trattamento di 600 mg, una dose di carico / 150 mg a supporto di una dose (600 mg / 150 mg) l'esposizione al metabolita attivo era superiore a quando assunta secondo un regime di trattamento di 300 mg / 75 mg. Oltretutto, IAT era del 32% (dopo 24 ore) e il 61% (il 5 ° giorno di ricerca) che era più di quello tra i volontari con bassa attività dell'isopurmio CYP2C19, ha ricevuto un trattamento secondo lo schema 300 mg / 75 mg, ed è stato così in gruppi di pazienti con un'intensità maggiore di metabolismo SUR2S19, ha ricevuto un trattamento secondo lo schema 300 mg / 75 mg. Tuttavia, negli esiti clinici, il regime di misurazione dei clopidograli per i pazienti in questo gruppo (pazienti con bassa attività dell'isofermento del CYP2C19) non è stato ancora stabilito. Simile ai risultati di questo studio, una meta-analisi di sei studi, che include dati di 335 volontari, coloro che hanno ricevuto clopidograli e sono stati in grado di raggiungere la concentrazione di equilibrio, mostrato, che viene confrontato con i volontari con alta attività dell'isopurmio CYP2C19, tra i volontari con attività intermedia dell'isopurge CYP2C19, l'esposizione al metabolita attivo è diminuita del 28%, e volontari con bassa attività dell'isopurmio CYP2C19 — del 72%, mentre lo IAT è stato ridotto con differenze nello IAT del 5,9 e del 21,4%, rispettivamente.
Non è stata effettuata una valutazione dell'effetto del genotipo del CYP2C19 sugli esiti clinici in pazienti che hanno ricevuto clopidogruli in studi controllati randomizzati prospettici. Tuttavia, al momento ci sono diverse analisi retrospettive. I risultati della genotipizzazione sono ottenuti dai seguenti studi clinici : CURE, CHARISMA, CLARITY-TIMI 28, TRITON-TIMI 38 e ATTIVO-Acosì come in numerosi studi di coorte pubblicati.
Nello studio TRITON-TIMI 38 e 3 studi di coorte (Collet, Sibbing, Giusti) i pazienti del gruppo combinato con attività intermedia o bassa dell'isopurmio del CYP2C19 presentavano una frequenza più elevata di complicanze cardiovascolari (morte, infarto del miocardio e ictus) o trombosi dello stent rispetto a quelle dei pazienti con elevata attività dell'isofenium del CYP2C19.
Nello studio CHARISMA e uno studio di coorte (Simon), è stato osservato un aumento della frequenza delle complicanze cardiovascolari solo in pazienti con bassa attività di isofenium CYP2C19 (rispetto ai pazienti con elevata attività di isopurmio CYP2C19).
Nello studio CURA, CLARITÀ, ATTIVO-A e uno degli studi di coorte (Trenk)Non vi è stato alcun aumento della frequenza delle complicanze cardiovascolari a seconda dell'intensità del metabolismo di SUR2S19.
Separare gruppi di pazienti
La farmacocinetica del metabolita attivo della cosmodiochella non è stata studiata in gruppi speciali di pazienti.
Pazienti di età superiore ai 75 anni. I volontari di età superiore ai 75 anni, rispetto ai giovani volontari, non hanno ricevuto differenze nell'aggregazione delle piastrine e nel tempo di sanguinamento. Non richiedere la correzione della dose.
Bambini di età inferiore ai 18 anni. Dati clinici non disponibili.
Pazienti con funzionalità renale compromessa. Dopo dosi ripetute di clopidogrel in una dose di 75 mg / die in pazienti con funzionalità renale gravemente compromessa (Creatinina Cl da 5 a 15 ml / min) l'inibizione dell'aggregazione piastrinica indotta dall'ADF è stata inferiore del 25% rispetto a quella dei volontari sani, comunque, allungare il tempo di sanguinamento era simile a quello di volontari sani, ricevuto clopidogrillato alla dose di 75 mg / die.
Pazienti con compromissione della funzionalità epatica. Non ci sono state differenze significative nel grado di inibizione dell'aggregazione delle piastrine indotta dall'ADF dopo l'assunzione giornaliera di clopidogrhea in una dose giornaliera di 75 mg per 10 giorni in pazienti con funzionalità epatica gravemente compromessa rispetto a volontari sani..
Affiliazione razziale. La prevalenza degli alleli del gene isofenio CYP2C19, che determinano l'attività intermedia e bassa di questo isopurmento, differisce nei rappresentanti di vari gruppi razziali. Esistono prove letterarie limitate della loro prevalenza tra i rappresentanti della razza mongoloide, che non consente loro di valutare i valori della genotipizzazione dell'isofenomeno CYP2C19 per lo sviluppo di complicanze ischemiche.
- Droga antiaggregata [Anti-aggreganti]
Con i farmaci, il cui uso è associato al rischio di sanguinamento : c'è un aumentato rischio di sanguinamento a causa del loro potenziale effetto additivo con clopidogrul. Il trattamento deve essere eseguito con cautela.
Con warfarin : sebbene l'assunzione di clopid abbia riscaldato 75 mg / die non ha modificato la farmacocinetica di warfarin (substrato di isopormento CYP2C9) o INR in pazienti che sono stati a lungo trattati con warfarin, l'uso simultaneo di clopidogrel aumenta il rischio di sanguinamento a causa del suo effetto aggiuntivo indipendente sulla coagulazione del sangue.
Pertanto, è necessario prestare attenzione quando si assumono warfarin e clopidogrhea contemporaneamente.
Con bloccanti dei recettori IIb / IIIa: a causa della possibilità di interazione farmacodinamica tra clopidogrel e bloccanti dei recettori IIb / IIIa, il loro uso simultaneo richiede cautela, specialmente nei pazienti con un aumentato rischio di sanguinamento (in lesioni e interventi chirurgici o altre condizioni patologiche) (vedere. "Istruzioni speciali").
Acido acetilsalicilico (ASK): non modifica l'aggregazione inibitoria indotta dall'ADF delle piastrine dell'effetto clopidogrel, ma clopidogrl potenzia l'influenza dell'ASK sull'aggregazione delle piastrine indotta dal collagene. Tuttavia, l'uso simultaneo di ASK con clopid warl 500 mg 2 volte al giorno per un giorno non ha causato un aumento significativo del tempo di sanguinamento causato da clopidogrel. T.to. tra clopidogrel e ASK, è possibile l'interazione farmacodinamica, che porta ad un aumento del rischio di sanguinamento. Pertanto, si deve usare cautela quando si applicano insieme. Tuttavia, negli studi clinici, i pazienti hanno ricevuto una terapia di associazione con clopidogr e ASK (75-325 mg una volta al giorno) fino a 1 anno.
Eparina : secondo uno studio clinico condotto con la partecipazione di soggetti sani, durante l'assunzione di clopidogrel, la correzione della dose di eparina non era richiesta e il suo effetto anti-coagulante non è cambiato. L'uso simultaneo di eparina non ha influenzato l'effetto anti-aggregato della clopidogrhea. L'interazione farmacodinamica è possibile tra clopidogrel ed eparina, che può aumentare il rischio di sanguinamento, quindi l'uso simultaneo di clopidogrel ed eparina richiede cautela.
Trombolitica: la sicurezza dell'uso articolare di clopidogruli, agenti trombolitici fibrinspecifici o fibrinospici ed eparina è stata studiata in pazienti con IM acuta
La frequenza di sanguinamento clinicamente significativo era simile a quella osservata nel caso di uso articolare di agenti trombolitici ed eparina con ASK
NPVP: in uno studio clinico condotto con volontari sani, l'uso combinato di clopidogrel e naprossene ha aumentato la perdita di sangue nascosta attraverso il tratto gastrointestinale.
Tuttavia, a causa della mancanza di ricerche sull'interazione delle clopidogruli con altri PIN, al momento non è noto se vi sia un aumentato rischio di sanguinamento gastrointestinale durante l'assunzione di clopidogrels insieme ad altri NIPP. Pertanto, l'uso dei PIN, incluso.h. Gli inibitori della COG-2 in combinazione con clopidogrul devono essere eseguiti con cautela (vedere. "Istruzioni speciali").
SSRI: poiché gli SSRI violano l'attivazione piastrinica e aumentano il rischio di sanguinamento, l'uso simultaneo di clopidocer con clopidogrul deve essere eseguito con cautela.
Inibitori potenti e moderati dell'isopurmento CYP2C9 Poiché clopidograll viene metabolizzato prima della formazione del suo metabolita attivo, in parte utilizzando l'isopilemento del CYP2C19, l'uso di farmaci che inibiscono questo isopurmento può portare a una diminuzione della formazione del metabolita attivo clopidogrel. Il valore clinico di questa interazione non è stato stabilito. A titolo precauzionale, si deve evitare l'uso simultaneo di clopidogrel e inibitori isopermici del CYP2C9 potenti o moderati. Gli inibitori potenti e moderati del CYP2C9 sono ostrazolo, esomeprazolo, fluvoxamina, fluoxetina, moclobemide, variconazolo, flukonazolo, tiklopidina, ciprofloxacina, cimetidina, carbamazepina, oscarbazepina, cloramfenico.
L'uso simultaneo di inibitori della pompa protonica con clopidogrul, che sono inibitori potenti o moderati dell'isoporsement del CYP2C19 (ad es. omeprazolo, esomeprazolo), dovrebbe essere evitato (vedi. Farmacocinetica, sottosezione Farmacogenetica, "Istruzioni speciali"). Se gli inibitori della pompa protonica devono essere assunti contemporaneamente al clopidocro, deve essere assunto l'inibitore della pompa protonica con la minima inibizione dell'isoporbio CYP2C19, come il pantoprazolo e il lansoprazolo. Sono stati condotti numerosi studi clinici con clopidocurl e altri farmaci contemporaneamente usati, al fine di studiare possibili interazioni farmacodinamiche e farmacocinetiche che hanno mostrato :
- che con l'uso simultaneo di clopidogrel con atenololo e / o nifedipina, non è stata osservata un'interazione farmacodinamica clinicamente significativa;
- l'uso simultaneo di fenobarbital ed estrogeni non ha influenzato in modo significativo la farmacodinamica di clopidogrel ;
- gli indicatori farmacocinetici di digossina e teofillina non sono cambiati se usati insieme a clopidogrl;
- i farmaci antiacidi non hanno ridotto l'assorbimento di clopidogrel ;
- fenitoina e colbutamide possono essere tranquillamente utilizzate contemporaneamente a clopidogrul (studio CAPRIE). È improbabile che clopidogrel possa influenzare il metabolismo di altri farmaci, come fenitoina e colbutamide, nonché NPVP, che vengono metabolizzati utilizzando l'isoderma CYP2C9 del citocromo P450;
- Inibitori dell'APF, diuretici, beta-adrenoblocatori, BCC, farmaci ipolipidemici, vasodilatatori coronarici, farmaci ipoglicemici (incluso.h. insulina), agenti antiepilettici, terapia ormonale sostitutiva e bloccanti dei recettori GPIIb / IIIa: gli studi clinici non hanno rivelato interazioni indesiderate clinicamente significative.
farmaci che sono substrati dell'isopurgo del CYP2C8. È stato dimostrato che clopidogrel ha aumentato l'esposizione sistemica di repaglinid in volontari sani. Ricerca in vitro ha dimostrato che un aumento dell'esposizione sistemica della repaglinide è una conseguenza dell'inibizione del metallo di scarto dell'isopuronide del CYP2C8. Si deve prestare attenzione quando si usano clopidogrel e farmaci metabolizzati usando isopurmio CYP2C8 (ad es. repaglinide, paclitaxel) a causa del rischio di aumentare le loro concentrazioni plasmatiche.
However, we will provide data for each active ingredient