Azilva

Azilva è un bloccante del recettore dell'angiotensina II (ARB) indicato per il trattamento dell'ipertensione per abbassare la pressione sanguigna. La riduzione della pressione sanguigna riduce il rischio di eventi cardiovascolari fatali e non fatali, principalmente ictus e infarti del miocardio. Questi benefici sono stati osservati in studi controllati su farmaci antiipertensivi di un'ampia varietà di classi farmacologiche, inclusa la classe a cui appartiene principalmente questo farmaco. Non ci sono prove controllate che dimostrino la riduzione del rischio con Azilva.

Il controllo dell'ipertensione deve far parte della gestione completa del rischio cardiovascolare, incluso, se del caso, controllo dei lipidi, gestione del diabete, terapia antitrombotica, cessazione del fumo, esercizio fisico e assunzione limitata di sodio. Molti pazienti richiederanno più di un farmaco per raggiungere gli obiettivi di pressione sanguigna. Per una consulenza specifica su obiettivi e gestione, consultare le linee guida pubblicate, come quelle del Comitato nazionale congiunto per la prevenzione, il rilevamento, la valutazione e il trattamento della pressione arteriosa (JNC) del Programma nazionale per l'educazione alla pressione alta.

Numerosi farmaci antiipertensivi, da una varietà di classi farmacologiche e con diversi meccanismi d'azione, sono stati mostrati in studi randomizzati controllati per ridurre la morbilità e la mortalità cardiovascolare, e si può concludere che si tratta di riduzione della pressione sanguigna, e non qualche altra proprietà farmacologica dei farmaci, questo è in gran parte responsabile di tali benefici. Il più grande e coerente beneficio dell'esito cardiovascolare è stato una riduzione del rischio di ictus, ma sono state osservate regolarmente anche riduzioni dell'infarto del miocardio e della mortalità cardiovascolare.

L'elevata pressione sistolica o diastolica provoca un aumento del rischio cardiovascolare e l'aumento del rischio assoluto per mmHg è maggiore a pressioni ematiche più elevate, in modo che anche riduzioni modeste dell'ipertensione grave possano fornire benefici sostanziali. La riduzione del rischio relativo dalla riduzione della pressione arteriosa è simile tra le popolazioni con un rischio assoluto variabile, quindi il beneficio assoluto è maggiore nei pazienti a rischio più elevato indipendentemente dalla loro ipertensione (per esempio, pazienti con diabete o iperlipidemia) e si prevede che tali pazienti trarranno beneficio da un trattamento più aggressivo a un obiettivo di pressione sanguigna inferiore.

Alcuni farmaci antiipertensivi hanno effetti di pressione sanguigna più piccoli (come in monoterapia) nei pazienti neri e molti farmaci antiipertensivi hanno ulteriori indicazioni ed effetti approvati (ad es., su angina, insufficienza cardiaca o malattia renale diabetica). Queste considerazioni possono guidare la selezione della terapia.

Azilva può essere usato da solo o in combinazione con altri agenti antiipertensivi.

Dose raccomandata

La dose raccomandata negli adulti è di 80 mg per via orale una volta al giorno. Prendere in considerazione una dose iniziale di 40 mg per i pazienti trattati con alte dosi di diuretici.

Se la pressione sanguigna non è controllata con Azilva da sola, è possibile ottenere un'ulteriore riduzione della pressione arteriosa assumendo Azilva con altri agenti antiipertensivi.

Azilva può essere assunto con o senza cibo.

Istruzioni per la gestione

Non riconfezionare Azilva. Dispensare e conservare Azilva nel suo contenitore originale per proteggere Azilva dalla luce e dall'umidità.

Popolazioni speciali

Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose iniziale per i pazienti anziani, i pazienti con insufficienza renale da lieve a grave, la malattia renale allo stadio terminale o la disfunzione epatica da lieve a moderata. Azilva non è stato studiato in pazienti con grave compromissione epatica.

Non somministrare contemporaneamente prodotti contenenti aliskiren con Azilva in pazienti con diabete.

AVVERTENZE

Incluso come parte del PRECAUZIONI sezione.

PRECAUZIONI

Tossicità fetale

L'uso di farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza riduce la funzionalità renale fetale e aumenta la morbilità e la morte fetali e neonatali. Gli oligoidramnios risultanti possono essere associati a ipoplasia polmonare fetale e deformazioni scheletriche. I potenziali effetti avversi neonatali includono ipoplasia del cranio, anuria, ipotensione, insufficienza renale e morte. Quando viene rilevata una gravidanza, interrompere Azilva il prima possibile.

Ipotensione nei pazienti con volume o sale

In pazienti con un sistema di renina-angiotensina attivato, come pazienti con volume e / o sale impoveriti (ad es., quelli in trattamento con alte dosi di diuretici), può verificarsi ipotensione sintomatica dopo l'inizio del trattamento con Azilva. Volume corretto o deplezione di sale prima della somministrazione di Azilva o iniziare il trattamento a 40 mg. Se si verifica ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione supina e, se necessario, deve ricevere un'infusione endovenosa di soluzione salina normale. Una risposta ipotensiva transitoria non è una controindicazione a ulteriori trattamenti, che di solito possono essere continuati senza difficoltà una volta stabilizzata la pressione sanguigna.

Funzione renale compromessa

Come conseguenza dell'inibizione del sistema renina-angiotensina, possono essere previsti cambiamenti nella funzionalità renale in soggetti sensibili trattati con Azilva. Nei pazienti la cui funzionalità renale può dipendere dall'attività del sistema renina-angiotensina (ad es., i pazienti con grave insufficienza cardiaca congestizia, stenosi dell'arteria renale o deplezione del volume), il trattamento con inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina e bloccanti del recettore dell'angiotensina è stato associato ad oliguria o azotemia progressiva e raramente con insufficienza renale acuta e morte. Risultati simili possono essere previsti in pazienti trattati con Azilva.

Negli studi sugli ACE-inibitori in pazienti con stenosi unilaterale o bilaterale dell'arteria renale, sono stati riportati aumenti della creatinina sierica o dell'azoto ureico nel sangue. Non è stato utilizzato a lungo termine Azilva in pazienti con stenosi unilaterale o bilaterale dell'arteria renale, ma si possono prevedere risultati simili.

Informazioni sulla consulenza del paziente

Vedi approvato dalla FDA etichettatura del paziente.

Informazioni generali

Gravidanza

Informi le pazienti in età fertile delle conseguenze dell'esposizione ad Azilva durante la gravidanza. Discutere le opzioni di trattamento con le donne che intendono rimanere incinta. Informi i pazienti di segnalare al più presto le gravidanze ai loro medici.

Tossicologia non clinica

Cancerogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità

Cancerogenesi

Il medoxomil di Azilsartan non era cancerogeno se valutato in studi transgenici di 26 settimane (Tg.rasH2) su topo e ratti di due anni. Le dosi più elevate testate (450 mg di azilsartan medoxomil / kg / die nel topo e 600 mg di azilsartan medoxomil / kg / die nel ratto) ha prodotto esposizioni verso azilsartan che sono 12 (topi) e 27 (ratti) volte l'esposizione media ad azilsartan nell'uomo data la dose massima raccomandata nell'uomo (MRHD, 80 mg di azilsartan medoxomil / giorno). M-II non era cancerogeno se valutato in studi di topo Tg.rasH2 di 26 settimane e di ratto di due anni. Le dosi più elevate testate (circa 8000 mg M-II / kg / giorno [maschi] e 11.000 mg M-II / kg / giorno [femmine] nel topo e 1000 mg M-II / kg / giorno [maschi] e fino a 3000 mg M-II / kg / giorno [femmine] nel topo) esposizioni prodotte che sono, in media, circa 30 (topi) e sette (ratti) volte l'esposizione media a M-II nell'uomo alla MRHD

Mutagenesi

Azilsartan medoxomil, azilsartan e M-II sono stati positivi per le aberrazioni strutturali nel test citogenetico polmonare cinese. In questo test, sono state osservate aberrazioni cromosomiche strutturali con il profarmaco, azilsartan medoxomil, senza attivazione metabolica. Anche la parte attiva, azilsartan, è stata positiva in questo test con e senza attivazione metabolica. Anche il principale metabolita umano, M-II, è stato positivo in questo test durante un test di 24 ore senza attivazione metabolica.

Azilsartan medoxomil, azilsartan e M-II erano privi di potenziale genotossico nel test di mutazione inversa di Ames con Salmonella typhimurium ed Escherichia coli, il in vitro Saggio di mutazione in avanti della cellula ovarica di criceto cinese, il in vitro test di mutazione genica del linfoma di topo (tk), test di sintesi del DNA non programmato ex vivo e il in vivo test del micronucleo del midollo osseo di topo e / o ratto.

Insufficienza di fertilità

Non vi è stato alcun effetto di azilsartan medoxomil sulla fertilità di ratti maschi o femmine a dosi orali fino a 1000 mg di azilsartan medoxomil / kg / giorno (6000 mg / m² [circa 122 volte la MRHD di 80 mg di azilsartan medoxomil / 60 kg su base mg / m²]). Anche la fertilità dei ratti non è stata influenzata a dosi fino a 3000 mg M-II / kg / die.

Utilizzare in popolazioni specifiche

Gravidanza

Gravidanza Categoria D

L'uso di farmaci che influenzano il sistema renina-angiotensina durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza riduce la funzionalità renale fetale e aumenta la morbilità e la morte fetali e neonatali. Gli oligoidramnios risultanti possono essere associati a ipoplasia polmonare fetale e deformazioni scheletriche. I potenziali effetti avversi neonatali includono ipoplasia del cranio, anuria, ipotensione, insufficienza renale e morte. Quando viene rilevata una gravidanza, interrompere Azilva il prima possibile. Questi esiti avversi sono generalmente associati all'uso di questi farmaci nel secondo e terzo trimestre di gravidanza. La maggior parte degli studi epidemiologici che hanno esaminato anomalie fetali dopo l'esposizione all'uso antiipertensivo nel primo trimestre non hanno distinto i farmaci che colpiscono il sistema renina-angiotensina da altri agenti antiipertensivi. Una gestione appropriata dell'ipertensione materna durante la gravidanza è importante per ottimizzare i risultati sia per la madre che per il feto.

Nel caso insolito che non vi sia un'alternativa appropriata alla terapia con farmaci che colpiscono il sistema renina-angiotensina per un particolare paziente, informare la madre del potenziale rischio per il feto. Eseguire esami ad ultrasuoni seriali per valutare l'ambiente intra-amniotico. Se si osserva oligoidramnios, interrompere Azilva, a meno che non sia considerato salvavita per la madre. I test fetali possono essere appropriati, in base alla settimana di gravidanza. I pazienti e i medici devono essere consapevoli, tuttavia, che gli oligoidramnios potrebbero non apparire fino a quando il feto non ha subito lesioni irreversibili. Osservare da vicino i neonati con storie di esposizione in utero ad Azilva per ipotensione, oliguria e iperkaliemia.

Madri infermieristiche

Non è noto se azilsartan sia escreto nel latte materno, ma azilsartan viene escreto a basse concentrazioni nel latte dei ratti in allattamento. A causa del potenziale effetto avverso sul lattante, è necessario decidere se interrompere l'allattamento o interrompere il farmaco, tenendo conto dell'importanza del farmaco per la madre.

Uso pediatrico

Neonati con una storia di esposizione a Utero ad Azilva

Se si verificano oliguria o ipotensione, sostenere la pressione sanguigna e la funzionalità renale. Potrebbero essere necessarie trasfusioni di scambio o dialisi.

La sicurezza e l'efficacia nei pazienti pediatrici di età inferiore ai 18 anni non sono state stabilite.

Uso geriatrico

Non è necessario alcun aggiustamento della dose con Azilva nei pazienti anziani. Del totale dei pazienti negli studi clinici con Azilva, il 26% era anziano (di età pari o superiore a 65 anni); Il 5% aveva 75 anni e più. È stato più probabile che vengano riportati valori sierici di creatinina anormalmente elevati per pazienti di età pari o superiore a 75 anni. Non sono state osservate altre differenze di sicurezza o efficacia tra pazienti anziani e pazienti più giovani, ma non è possibile escludere una maggiore sensibilità di alcuni individui più anziani.

Insufficienza renale

Non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti con insufficienza renale da lieve a grave o malattia renale allo stadio terminale. I pazienti con insufficienza renale da moderata a grave hanno maggiori probabilità di riportare valori sierici di creatinina anormalmente elevati.

Insufficienza epatica

Non è necessario alcun aggiustamento della dose per soggetti con compromissione epatica lieve o moderata. Azilva non è stato studiato in pazienti con grave compromissione epatica.

Esperienza di studi clinici

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni molto diverse, i tassi di reazione avversa osservati negli studi clinici su un farmaco non possono essere confrontati direttamente con i tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica.

Un totale di 4814 pazienti sono stati valutati per la sicurezza quando trattati con Azilva a dosi di 20, 40 o 80 mg negli studi clinici. Ciò include 1704 pazienti trattati per almeno sei mesi; di questi, 588 sono stati trattati per almeno un anno.

Il trattamento con Azilva è stato ben tollerato con un'incidenza complessiva di reazioni avverse simile al placebo. Il tasso di prelievi dovuti a eventi avversi negli studi in monoterapia controllata con placebo e in terapia di associazione è stato del 2,4% (19/801) per placebo, 2,2% (24/1072) per Azilva 40 mg e 2,7% (29/1074) per Azilva 80 mg. L'evento avverso più comune che ha portato alla sospensione, ipotensione / ipotensione ortostatica, è stato riportato da pazienti dello 0,4% (8/2146) randomizzati ad Azilva 40 mg o 80 mg rispetto allo 0% (0/801) randomizzati al placebo. In generale, le reazioni avverse sono state lievi, non correlate alla dose e simili indipendentemente dall'età, dal sesso e dalla razza.

Negli studi in monoterapia controllati con placebo, la diarrea è stata segnalata fino al 2% nei pazienti trattati con Azilva 80 mg al giorno rispetto allo 0,5% dei pazienti trattati con placebo.

Altre reazioni avverse con una relazione plausibile con un trattamento che sono state riportate con un'incidenza> 0,3% e maggiore del placebo in oltre 3300 pazienti trattati con Azilva in studi controllati sono elencate di seguito :

Disturbi gastrointestinali : nausea

Patologie sistemiche e condizioni relative al sito di amministrazione : astenia, affaticamento

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo : spasmo muscolare

Disturbi del sistema nervoso : vertigini, vertigini posturali

Disturbi respiratori, toracici e mediastinici : tosse

Risultati del laboratorio clinico

Negli studi clinici controllati, le modifiche clinicamente rilevanti dei parametri standard di laboratorio non erano comuni con la somministrazione di Azilva.

Creatinina sierica

Piccoli aumenti reversibili della creatinina sierica sono osservati in pazienti in trattamento con 80 mg di Azilva. L'aumento può essere maggiore se somministrato in concomitanza con clortalidone o idroclorotiazide.

Inoltre, i pazienti che assumevano Azilva che avevano una compromissione renale da moderata a grave al basale o che avevano> 75 anni avevano maggiori probabilità di segnalare aumenti sierici della creatinina.

Emoglobina / ematocrito

Sono stati osservati bassi conteggi di emoglobina, ematocrito e globuli rossi rispettivamente nello 0,2%, 0,4% e 0,3% dei soggetti trattati con Azilva. Nessuna di queste anomalie è stata segnalata nel gruppo placebo. Sono stati osservati conteggi piastrinici e WBC marcatamente anormali bassi e alti in <0,1% dei soggetti.

Esperienza post-marketing

Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l'uso post-marketing di Azilva. Poiché queste reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione al farmaco.

• Nausea
• Spasmi muscolari
• Eruzione cutanea
• Prurito
• Angioedema

Sono disponibili dati limitati relativi al sovradosaggio nell'uomo. Durante gli studi clinici controllati su soggetti sani, dosi giornaliere fino a 320 mg di Azilva sono state somministrate per sette giorni ed erano ben tollerate. In caso di sovradosaggio, deve essere istituita una terapia di supporto dettata dallo stato clinico del paziente. Azilsartan non è dializzabile.

Azilsartan inibisce gli effetti del pressore di un'infusione di angiotensina II in modo dose-dipendente. Una dose singola di azilsartan equivalente a 32 mg di azilsartan medoxomil ha inibito l'effetto del pressante massimo di circa il 90% al picco e circa il 60% a 24 ore. Le concentrazioni plasmatiche di angiotensina I e II e l'attività della renina plasmatica sono aumentate mentre le concentrazioni plasmatiche di aldosterone sono diminuite dopo somministrazione singola e ripetuta di Azilva in soggetti sani; non sono stati osservati effetti clinicamente significativi sul potassio sierico o sul sodio.

Effetto sulla ripolarizzazione cardiaca

È stato condotto uno studio approfondito QT / QTc per valutare il potenziale di azilsartan per prolungare l'intervallo QT / QTc in soggetti sani. Non ci sono prove di prolungamento dell'intervallo QT / QTc alla dose di 320 mg di Azilva.

Assorbimento

Il medoxomil di Azilsartan viene idrolizzato in azilsartan, il metabolita attivo, nel tratto gastrointestinale durante l'assorbimento. Azilsartan medoxomil non viene rilevato nel plasma dopo somministrazione orale. La proporzionalità della dose in esposizione è stata stabilita per azilsartan nell'intervallo di dosi di azilsartan medoxomil da 20 mg a 320 mg dopo somministrazione singola o multipla.

La biodisponibilità assoluta stimata di azilsartan in seguito alla somministrazione di azilsartan medoxomil è di circa il 60%. Dopo somministrazione orale di azilsartan medoxomil, le concentrazioni plasmatiche di picco (Cmax) di azilsartan vengono raggiunte entro 1,5-3 ore. Il cibo non influisce sulla biodisponibilità di azilsartan.

Distribuzione

Il volume di distribuzione di azilsartan è di circa 16 L. Azilsartan è fortemente legato alle proteine plasmatiche umane (> 99%), principalmente all'albumina sierica. Il legame con le proteine è costante a concentrazioni plasmatiche di azilsartan ben al di sopra dell'intervallo raggiunto con le dosi raccomandate.

Nei ratti, la radioattività associata a azilsartan minima ha attraversato la barriera emato-encefalica. Azilsartan attraversò la barriera placentare nei ratti in gravidanza e fu distribuito al feto.

Metabolismo ed eliminazione

Azilsartan è metabolizzato in due metaboliti primari. Il principale metabolita nel plasma è formato dall'O-dealchilazione, indicato come metabolita M-II, e il metabolita minore è formato dalla decarbossilazione, indicato come metabolita M-I. Le esposizioni sistemiche ai metaboliti maggiori e minori nell'uomo erano rispettivamente circa il 50% e meno dell'1% di azilsartan. M-I e M-II non contribuiscono all'attività farmacologica di Azilva. Il principale enzima responsabile del metabolismo di azilsartan è il CYP2C9.

Dopo una dose orale di ¹⁴Medoxomil azilsartan marcato con C, circa il 55% della radioattività è stato recuperato nelle feci e circa il 42% nelle urine, con il 15% della dose escreta nelle urine come azilsartan. L'emivita di eliminazione di azilsartan è di circa 11 ore e la clearance renale è di circa 2,3 ml / min. I livelli allo stato stazionario di azilsartan vengono raggiunti entro cinque giorni e non si verifica alcun accumulo nel plasma con dosi ripetute una volta al giorno.

Popolazioni speciali

L'effetto di fattori demografici e funzionali sulla farmacocinetica di azilsartan è stato studiato in studi a dose singola e multipla. Le misure farmacocinetiche che indicano l'entità dell'effetto su azilsartan sono presentate nella Figura 1 come modifica relativa al riferimento (test / riferimento). Gli effetti sono modesti e non richiedono un aggiustamento del dosaggio.

Figura 1: impatto dei fattori intrinseci sulla farmacocinetica di azilsartan