Zomelis-MET

Diabète sucré de type 2 (en association avec une thérapie diététique et de l'exercice):

avec une monothérapie insuffisante avec la vildagliptine ou la metformine ;

chez les patients qui reçoivent auparavant une thérapie combinée avec la vildagliptine et la metformine sous forme de monopréparés;

en association avec des dérivés de l'urée sulfonyle (traitement en association triple) chez des patients qui ont déjà reçu un traitement avec des dérivés de l'urée sulfonyle et de la metformine sans obtenir un contrôle adéquat de la glycémie ;

en trithérapie avec l'insuline chez les patients qui ont déjà reçu une insulinothérapie à une dose stable et de la metformine sans obtenir un contrôle adéquat de la glycémie ;

comme traitement initial chez les patients atteints de diabète sucré de type 2 avec une thérapie diététique insuffisante, de l'exercice et de la nécessité d'améliorer le contrôle de la glycémie.

À l'intérieur.

Le mode de dosage de Zomelis-MET doit être sélectionné individuellement, en fonction de l'efficacité et de la tolérance du traitement. Lors de l'utilisation de Zomelis-MET, la dose quotidienne maximale recommandée de vildagliptine (100 mg) ne doit pas être dépassée.

La dose initiale recommandée de Zomelis-MET doit être sélectionnée, en tenant compte de la durée du diabète et du niveau de glycémie, de l'état du patient et des schémas thérapeutiques du patient avec la vildagliptine et / ou la metformine. Pour réduire la gravité des effets secondaires de la partie des organes LCD caractéristiques de la méth formine, Zomelis-MET est pris en mangeant.

La dose initiale de Zomelis-MET avec l'inefficacité de la monothérapie vildaglipte

Le traitement peut commencer par 1 tableau. (50 mg + 500 mg) 2 fois par jour; après avoir évalué l'effet thérapeutique, la dose peut être progressivement augmentée.

La dose initiale de Zomelis-MET avec l'inefficacité de la monothérapie avec la metformine

Selon la dose de méth formine déjà prise, le traitement par Zomelis-MET peut commencer avec 1 comprimé. (50 mg + 500 mg, 50 mg + 850 mg ou 50 mg + 1000 mg) 2 fois par jour.

La dose initiale de Zomelis-MET chez les patients qui ont déjà reçu une thérapie combinée avec la vildagliptine et la metformine sous forme de comprimés séparés

Selon les doses de vildagliptine ou de metformine déjà prises, le traitement par Zomelis-MET doit commencer par une pilule aussi proche que possible de la posologie du traitement existant (50 mg + 500 mg, 50 mg + 850 mg ou 50 mg + 1000 mg) et ajuster la dose en fonction de l'efficacité.

La dose initiale de Zomelis-MET comme traitement de départ pour les patients atteints de diabète sucré de type 2 avec une thérapie et un exercice insuffisants

En tant que traitement de départ, Zomelis-MET doit être prescrit à la dose initiale de 50 mg + 500 mg une fois par jour et après avoir évalué l'effet thérapeutique, augmenter progressivement la dose à 50 mg + 1000 mg 2 fois par jour.

Thérapie combinée avec Zomelis-MET et dérivés de l'urée sulfonyle ou de l'insuline

La dose de Zomelis-MET est calculée sur la base d'une dose de vildagliptine de 50 mg × 2 fois par jour (100 mg par jour) et de méth formine dans une dose égale à précédemment prise en monopréparate.

Groupes de patients spéciaux

Violation de la fonction des reins. Chez les patients présentant une insuffisance rénale, une correction de la dose du médicament avec de la créatinine Cl (calculée selon la formule Kokroft-Golt) dans la plage de 60 à 90 ml / min peut être nécessaire. L'utilisation de Zomelis-MET chez les patients atteints de créatinine Cl <60 ml / min est contre-indiquée.

Patients ≥65 ans. La metformine est affichée par les reins. Étant donné que les patients de plus de 65 ans présentent souvent une insuffisance rénale, la dose de Zomelis-MET chez ces patients doit être ajustée en fonction des indicateurs de la fonction rénale. Lors de l'utilisation du médicament chez des patients de plus de 65 ans, il est nécessaire de surveiller régulièrement la fonction des reins.

Patients ≤ 18 ans. Étant donné que la sécurité et l'efficacité de Zomelis-MET chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n'ont pas été étudiées, l'utilisation du médicament est contre-indiquée dans cette catégorie de patients.

hypersensibilité à la vildagliptine ou à la metformine ou à tout autre composant du médicament;

insuffisance rénale ou insuffisance rénale (à une concentration de sérum sanguin de créatinine ≥1,5 mg% (> 135 μmol / L) - pour les hommes et ≥1,4 mg% (> 110 μmol / L) - pour les femmes) ;

affections aiguës pouvant survenir avec le risque de développer une insuffisance rénale: déshydratation (avec diarrhée, vomissements), fièvre, maladies infectieuses sévères, hypoxie (choc, septicémie, infections rénales, maladies bronchopulmonaires) ;

insuffisance cardiaque aiguë et chronique, infarctus aigu du myocarde, insuffisance cardiovasculaire aiguë (choc), insuffisance respiratoire;

troubles de la fonction hépatique;

acidose métabolique aiguë ou chronique (y compris l'acidocétose diabétique en association avec ou sans coma), l'acidocétose diabétique (devrait être ajustée par insulinothérapie), l'acidose lactée (y compris h. dans l'histoire) ;

avant les opérations chirurgicales, les radio-isotopes, les examens aux rayons X avec l'introduction de médicaments de contraste - le médicament n'est pas prescrit pendant 48 heures et dans les 48 heures après leur exécution ;

diabète sucré de type 1;

alcoolisme chronique, intoxication aiguë à l'alcool;

respect du régime hypocalorique (moins de 1000 kcal / jour) ;

grossesse;

période de lactation;

enfants de moins de 18 ans (efficacité et sécurité non établies).

Étant donné que les patients présentant une insuffisance hépatique dans certains cas présentaient une acidose au lactate, peut-être l'un des effets secondaires de la metphormine, Zomelis-MET ne doit pas être utilisé chez les patients atteints de maladies du foie ou de paramètres biochimiques altérés de la fonction hépatique.

Avec prudence : les patients de plus de 60 ans lorsqu'ils effectuent un travail physique intensif en raison du risque accru d'acidose au lactate.

Les données ci-dessous se réfèrent à l'utilisation de la vildagliptine et de la metphormine en monothérapie et en association.

Dans le contexte d'un traitement par la vildagliptine, les troubles de la fonction hépatique (y compris l'hépatite) d'un courant asymptomatique ont été rarement notés. Dans la plupart des cas, ces troubles et écarts des indicateurs de la fonction hépatique par rapport à la norme ont été résolus indépendamment sans complications après l'arrêt du médicament. Lors de l'utilisation de la vildagliptine à une dose de 50 mg 1 ou 2 fois par jour, la fréquence d'augmentation de l'activité des enzymes hépatiques (ALT ou ACT est 3 fois supérieure à VGN) était respectivement de 0,2 ou 0,3% (contre 0,2% dans le groupe témoin). L'augmentation de l'activité des enzymes hépatiques dans la plupart des cas était asymptomatique, ne progressait pas ou n'était pas accompagnée de cholestase ou d'ictère.

Les critères suivants ont été utilisés pour évaluer la fréquence de développement des phénomènes indésirables (NY): très souvent (≥1 / 10); souvent (≥1 / 100, <1/10); rarement (≥1 / 1000, <1/100); rarement (≥1 / 10000, <1/1000);.

Les réactions indésirables, éventuellement associées à l'utilisation d'une thérapie combinée avec la vildagliptine et la metformine (dont la fréquence de développement dans le groupe de la vildagliptine et de la metformine était différente de celle dans le contexte du placebo et de la metporemine de plus de 2%), sont présentées ci-dessous.

Du côté du système nerveux : souvent - maux de tête, vertiges, tremblements.

Lors de l'utilisation de la vildagliptine en association avec la metformine à diverses doses, une hypoglycémie a été observée dans 0,9% des cas (à titre de comparaison, dans le groupe placebo en association avec la metformine - dans 0,4%).

De la part de l'écran LCD, la fréquence de NY dans le contexte d'une thérapie combinée avec la vildagliptine et la metformine était de 12,9%. Lors de l'utilisation de la metphormine, des NY similaires ont été observés chez 18,1% des patients.

Dans les groupes de patients ayant reçu de la metformine en association avec de la vildagliptine, des troubles du tractus gastro-intestinal ont été notés à une fréquence de 10 à 15% et dans le groupe de patients ayant reçu de la metformine en association avec un placebo, avec une fréquence de 18%.

Les essais cliniques à long terme d'une durée maximale de 2 ans n'ont révélé aucun écart supplémentaire du profil de sécurité ni aucun risque imprévu lors de l'utilisation de la vildagliptine en monothérapie.

Une étude de l'utilisation de l'association de la vildagliptine et de la metphormine comme thérapie de départ pour le diabète sucré de type 2 n'a pas révélé les risques et les données de sécurité supplémentaires.

L'utilisation de la vildagliptine simultanément avec l'insuline

Dans les essais cliniques contrôlés lors de l'utilisation de la vildagliptine à une dose de 50 mg 2 fois par jour en association avec de l'insuline en association avec ou sans metformine, le taux de retrait du traitement lié au développement de réactions secondaires était de 0,3% dans le groupe vildagliptine, cependant, il n'y a eu aucun cas d'annulation du traitement dans le groupe placebo.

La fréquence de l'hypoglycémie était comparable dans les deux groupes (14% dans le groupe de la vildagliptine et 16,4% dans le groupe placebo). Dans le groupe vildagliptine, des cas d'hypoglycémie sévère chez 2 patients ont été notés, dans le groupe placebo - chez 6.

Au moment de la fin de l'étude, le médicament n'affectait pas le poids corporel moyen (le poids corporel a augmenté de 0,6 kg par rapport à l'original dans le groupe vildagliptine, et aucun changement n'a été noté dans le groupe placebo).

NY chez les patients recevant de la vildagliptine 50 mg 2 fois par jour en association avec de l'insuline (avec ou sans metformine) sont présentés ci-dessous.

Du côté du système nerveux : souvent - mal de tête.

Du côté de l'écran LCD: souvent - nausées, reflux gastro-œsophagien; rarement - diarrhée, météorisme.

Du côté du métabolisme et de la nutrition: souvent - hypoglycémie.

Troubles et troubles généraux sur le lieu d'administration: souvent - des frissons.

Lorsque vous utilisez de la vildagliptine en association avec des sulfonylurée

Les cas de sevrage médicamenteux associés au développement de NY dans le groupe de thérapie combinée avec la vildagliptine, la metformine et le glimépiride n'ont pas été notés. Dans le groupe de thérapie combinée, placebo, metformine et glimépiride, la fréquence de NY était de 0,6%.

L'hypoglycémie a souvent été observée dans les deux groupes (5,1% dans le groupe de thérapie combinée avec la vildagliptine, la metformine et le glimépiride, et 1,9% dans le groupe de thérapie combinée avec le placebo, la metformine et le glimépiride). Dans le groupe vildagliptine, un épisode d'hypoglycémie sévère a été noté.

Au moment de la fin de l'étude, aucun effet significatif sur le poids corporel n'a été détecté (+0,6 kg dans le groupe vildagliptine et −0,1 kg dans le groupe placebo).

NY chez les patients recevant de la vildagliptine 50 mg 2 fois par jour en association avec de la metformine et des préparations d'urée sulfonyle sont présentées ci-dessous.

Du côté du système nerveux : souvent - étourdissements, tremblements.

Troubles et troubles généraux sur le lieu d'administration: souvent - fatigue.

Du côté du métabolisme et de la nutrition: souvent - hypoglycémie.

De la peau et du tissu sous-cutané: souvent - hyperhidrose.

Lorsque vous utilisez de la vildagliptine en monothérapie

Du côté du système nerveux : souvent des étourdissements; rarement - mal de tête.

Du côté de l'écran LCD: rarement - constipation.

De la peau et du tissu sous-cutané: rarement - éruption cutanée.

Du côté du muscle squelettique et du tissu conjonctif: souvent - arthralgie.

Troubles et troubles généraux sur le lieu d'administration: rarement - œdème périphérique.

Lors de l'utilisation d'un traitement d'association avec la vildagliptine et la metformine, il n'y a eu aucune augmentation cliniquement significative de la fréquence des NY ci-dessus observés lors de la prise de vildagliptine.

Dans le contexte de la monothérapie avec la vildagliptine ou la metformine, la fréquence de l'hypoglycémie était de 0,4% (pas souvent).

La monothérapie à la vildagliptine et le traitement combiné de la vildagliptine + metformine n'ont pas affecté le poids corporel du patient.

Les essais cliniques à long terme d'une durée maximale de 2 ans n'ont révélé aucun écart supplémentaire du profil de sécurité ni aucun risque imprévu lors de l'utilisation de la vildagliptine en monothérapie.

Recherche post-commercialisation

Dans la période post-commercialisation, les réactions secondaires suivantes ont été identifiées (puisque les données sont communiquées volontairement par une population indéfinie, il n'est pas possible de déterminer de manière fiable la fréquence de développement des données NY, et donc ils sont classés comme fréquence inconnue): hépatite (fait référence à l'arrêt du traitement) urticaire, pancréatite, bullsine et lésions cutanées d'exploitation.

Lorsque vous utilisez de la metphormine en monothérapie

Du côté du métabolisme et de la nutrition: très souvent - une diminution de l'appétit; très rarement - acidose au lactate.

Du côté de l'écran LCD: très souvent - flatulences, nausées, vomissements, diarrhée, douleurs abdominales; souvent - dysgevsie.

Du foie et des voies biliaires: très rarement - hépatite.

De la peau et du tissu sous-cutané: très rarement - réactions cutanées (en particulier érythème, démangeaisons, urticaire).

Données de laboratoire et d'outil: très rarement - une diminution de l'apport en vitamine B₁₂, changement des indicateurs de la fonction hépatique.

Apport réduit en vitamine B₁₂ et une diminution de sa concentration dans le sérum sanguin dans le contexte de l'utilisation de la metphormine a été notée très rarement chez les patients qui ont reçu le médicament pendant une longue période et, en règle générale, ne représentaient pas une valeur clinique. Il faudrait envisager de réduire l'apport en vitamine B₁₂ chez les patients atteints d'anémie mégaloblastique.

Certains cas d'hépatite, observés dans le contexte de l'utilisation de la metformine, ont été résolus après son abolition.

Wildagliptine

Symptômes : bien toléré lorsqu'il est affecté à une dose allant jusqu'à 200 mg / jour. Lors de l'utilisation du médicament à une dose de 400 mg / jour, des douleurs musculaires peuvent être observées, rarement - des pastilles transitoires légères, de la fièvre, un gonflement et une augmentation transitoire de l'activité de la lipase (2 fois plus élevée que le VGN). Avec une augmentation de la dose de vildagliptine à 600 mg / jour, le développement d'un œdème des membres, accompagné de paresthésie et une augmentation de la concentration de KFK, de protéines S réactives et de myoglobine, l'activité ACT est possible. Tous les symptômes d'un surdosage et des changements d'indicateurs de laboratoire disparaissent après l'arrêt du médicament.

Traitement: retirer le médicament du corps par dialyse est peu probable. Cependant, le principal métabolite d'hydrolyse de la vildagliptine (LAY151) peut être retiré de l'organisme par hémodialyse.

Metformine

Symptômes : plusieurs cas de surdosage de metphormine ont été notés, y compris.h. à la suite de la prise de plus de 50 g de médicament à l'intérieur. Avec une surdose de méth formine, dans environ 10% des cas, une hypoglycémie a été observée (cependant, son lien avec la prise du médicament n'a pas été établi). Dans 32% des cas, une lactate-acidose a été notée. Les premiers symptômes de l'acidose au lactate sont des nausées, des vomissements, de la diarrhée, une température corporelle plus basse, des douleurs abdominales, des douleurs musculaires et peuvent être observés davantage dans la détresse respiratoire, les étourdissements, une altération de la conscience et le coma.

Traitement: symptomatique en fonction de l'état du patient et des manifestations cliniques. Il est excrété du sang par hémodialyse (avec une clairance allant jusqu'à 170 ml / min) sans développement de troubles hémodynamiques. Ainsi, l'hémodialyse peut être utilisée pour éliminer la méth formine du sang lors d'une surdose du médicament.

Zomelis-MET comprend 2 médicaments hypoglycémiques avec différents mécanismes d'action: la vildagliptine, qui appartient à la classe des inhibiteurs de la dipeptidilpeptidase-4 (DPP-4), et la metformine (sous forme de chlorhydrate), un représentant de la classe des biguanides. La combinaison de ces composants permet un contrôle plus efficace de la glycémie chez les patients atteints de diabète sucré de type 2 pendant 24 heures.

La wildagliptine, un représentant de la classe des stimulants de l'appareil insulaire pancréatique, inhibe sélectivement l'enzyme DPP-4 qui détruit le peptide de type 1er glucagon (GPP-1) et le polypeptide insulinotrope dépendant du glucose (GIP).

La metformine réduit les produits du glucose par le foie, réduit l'absorption du glucose dans les intestins et réduit la résistance à l'insuline en augmentant la capture et l'élimination du glucose par les tissus périphériques.

La metformine induit une synthèse intracellulaire du glycogène, agissant sur la glycogénestatéétase, et renforce le transport du glucose avec certains émetteurs-récepteurs à membrane (GLUT-1 et GLUT-4).

Wildagliptine

L'inhibition rapide et complète de l'activité du DPP-4 après la prise de vildagliptine entraîne une augmentation de l'apport basal et stimulé de la sécrétion alimentaire GPP-1 et de l'ISU des intestins dans le flux sanguin systémique tout au long de la journée.

En augmentant la concentration de GPP-1 et de GIP, la vildagliptine provoque une augmentation de la sensibilité des cellules β du pancréas au glucose, ce qui conduit à une amélioration de la sécrétion d'insuline dépendante du glucose. Le degré d'amélioration de la fonction des cellules β dépend du degré de leurs dommages initiaux, donc chez les personnes sans diabète sucré (avec une concentration normale de glucose dans le plasma sanguin) la vildagliptine ne stimule pas la sécrétion d'insuline et ne réduit pas la concentration de glucose.

Augmentant la concentration de GPP-1 endogène, la vildagliptine augmente la sensibilité des cellules α au glucose, ce qui conduit à une amélioration de la régulation dépendante du glucose de la sécrétion de glucagon. Une diminution de la concentration accrue de glucagon après avoir mangé, à son tour, provoque une diminution de la résistance à l'insuline.

L'augmentation du rapport insuline / glucagon à l'arrière-plan de l'hyperglycémie, en raison d'une augmentation de la concentration de GPP-1 et GIP, provoque une diminution de la production de glucose par le foie pendant et après l'alimentation, ce qui entraîne une diminution de la concentration de glucose dans le plasma sanguin.

En plus, dans le contexte de l'utilisation de la vildagliptine, il y a eu une diminution de la concentration de lipides dans le plasma sanguin après avoir mangé, cependant, cet effet n'est pas associé à son action sur GPP-1 ou GIP et à une amélioration de la fonction des cellules insulaires du pancréas.

On sait qu'une augmentation de la concentration de GPP-1 peut entraîner un ralentissement de la vidange de l'estomac, mais dans le contexte de l'utilisation de la vildagliptine, un effet similaire n'est pas observé.

Lorsque vous utilisez de la vildagliptine chez 5759 patients atteints de diabète sucré de type 2 pendant 52 semaines en monothérapie ou en association avec de la metformine, des dérivés de l'urée sulfonyle, de la thiazolidindion ou de l'insuline, une longue diminution fiable de la concentration d'hémoglobine glycinée (NbA_1с) et la glycémie à jeun.

Metformine

La metformine améliore la tolérance au glucose chez les patients atteints de diabète de type 2, réduisant la concentration de glucose dans le plasma avant et après avoir mangé.

Contrairement aux dérivés de l'urée sulfonyle, la metformine ne provoque pas d'hypoglycémie chez les patients atteints de diabète sucré de type 2 ou chez les individus en bonne santé (sauf cas particuliers). La thérapie avec le médicament n'entraîne pas le développement d'hyperinsuline. Lors de l'utilisation de la metphormine, la sécrétion d'insuline ne change pas, tandis que les concentrations d'insuline dans le plasma sanguin à jeun et peuvent diminuer pendant la journée.

Lors de l'utilisation de la méthormine, un effet bénéfique sur le métabolisme des lipoprotéines est noté: une diminution de la concentration de cholestérol total, de cholestérol LPNP et de triglycérides, non liée à l'effet du médicament sur la concentration de glucose dans le plasma sanguin.

Wildagliptine + Metformine

Lors de l'utilisation d'un traitement combiné avec de la vildagliptine et de la metformine à des doses quotidiennes de 1500 à 3000 mg de metphormine et 50 mg de vildagliptine 2 fois par jour, une diminution persistante statistiquement significative de la concentration de glycémie a été observée pendant 1 an (déterminée par une diminution de la Indicateur Nba_1с) et une augmentation de la proportion de patients chez qui une diminution de la concentration de Nba_1с s'élevait à au moins 0,6–0,7% (par rapport à un groupe de patients qui continuaient à recevoir uniquement de la metformine).

Chez les patients qui ont reçu une combinaison de vildagliptine et de metphormine, un changement statistiquement significatif du poids corporel n'a pas été noté par rapport à l'état initial. Après 24 semaines après le début du traitement chez des groupes de patients recevant de la vildagliptine en association avec de la metformine, il y a eu une diminution de la cAD et du dAD chez les patients souffrant d'hypertension artérielle.

Lors de l'utilisation de l'association de vildagliptine et de metphormine comme traitement initial pour les patients atteints de diabète sucré de type 2, une diminution dose-dépendante de l'HbA a été observée sur 24 semaines_1с en comparaison avec la monothérapie avec ces médicaments. Les cas de développement d'hypoglycémie étaient minimes dans les deux groupes de thérapie.

Lorsque vous utilisez de la vildagliptine (50 mg 2 fois par jour) ensemble / sans méthormine en association avec de l'insuline (la dose moyenne est de 41 ED) chez les patients dans une étude clinique de l'HbA_1с diminué statistiquement significativement - de 0,72% (l'indicateur initial est en moyenne de 8,8%). La fréquence d'hypoglycémie dans le groupe recevant un traitement était comparable à la fréquence d'hypoglycémie dans le groupe placebo.

Lorsque vous utilisez de la vildagliptine (50 mg 2 fois par jour) avec de la metformine (≥1500 mg) en association avec du glimépiride (≥4 mg / jour) chez des patients dans une étude clinique de l'HbA_1с statistiquement significativement diminué - de 0,76% (par rapport au niveau moyen - 8,8%).

Вилдаглиптин

Всасывание. При приеме внутрь натощак вилдаглиптин быстро всасывается, T_max — 1,75 ч после приема. При одновременном приеме с пищей скорость абсорбции вилдаглиптина снижается незначительно: отмечается уменьшение С_max на 19% и увеличение T_max до 2,5 ч. Однако прием пищи не оказывает влияние на степень абсорбции и AUC.

Вилдаглиптин быстро всасывается, а его абсолютная биодоступность после приема внутрь составляет 85%. C_max и AUC в терапевтическом диапазоне доз увеличиваются примерно пропорционально дозе.

Распределение. Степень связывания вилдаглиптина с белками плазмы крови низкая (9,3%). Препарат распределяется равномерно между плазмой и эритроцитами. Распределение вилдаглиптина происходит предположительно экстраваскулярно, V_ss после в/в введения составляет 71 л.

Метаболизм. Биотрансформация является основным путем выведения вилдаглиптина. В организме человека подвергается превращению 69% дозы препарата. Основной метаболит — LAY151 (57% дозы) — фармакологически неактивен и является продуктом гидролиза цианокомпонента. Около 4% дозы препарата подвергаются амидному гидролизу.

В экспериментальных исследованиях отмечается положительное влияние ДПП-4 на гидролиз препарата. Вилдаглиптин не метаболизируется при участии изоферментов цитохрома Р450. По данным исследований in vitro, вилдаглиптин не является субстратом изоферментов Р450, не ингибирует и не индуцирует изоферменты цитохрома P450.

Выведение. После приема внутрь препарата около 85% дозы выводится почками и 15% — через кишечник, почечная экскреция неизмененного вилдаглиптина составляет 23%. При в/в введении средний Т_1/2 достигает 2 ч, общий плазменный клиренс и почечный клиренс вилдаглиптина составляют 41 и 13 л/ч соответственно. Т_1/2 после приема внутрь составляет около 3 ч независимо от дозы.

Особые группы пациентов

Пол, индекс массы тела и этническая принадлежность не оказывают влияние на фармакокинетику вилдаглиптина.

Нарушение функции печени. У пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести (6–10 баллов по классификации Чайлд-Пью) после однократного применения препарата отмечается снижение биодоступности вилдаглиптина на 8 и 20% соответственно. У пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (12 баллов по классификации Чайлд-Пью) биодоступность вилдаглиптина повышается на 22%. Максимальное изменение биодоступности вилдаглиптина, увеличение или уменьшение в среднем до 30% не является клинически значимым. Корреляция между степенью тяжести нарушений функции печени и биодоступностью препарата не выявлена.

Нарушение функции почек. У пациентов с нарушением функции почек легкой, средней или тяжелой степени AUC вилдаглиптина увеличивалась по сравнению с данным показателем у здоровых добровольцев в 1,4; 1,7 и 2 раза соответственно. AUC метаболита LAY151 увеличивалась в 1,6; 3,2 и 7,3 раза, а метаболита BQS867 — в 1,4; 2,7 и 7,3 раза у пациентов с нарушением функции почек легкой, средней и тяжелой степени соответственно. Ограниченные данные у пациентов с терминальной стадией хронической болезни почек (ХБП) указывают на то, что показатели данной группы схожи с таковыми у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени. Концентрация метаболита LAY151 у пациентов с терминальной стадией ХБП увеличивалась в 2–3 раза по сравнению с концентрацией у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени. Выведение вилдаглиптина при гемодиализе ограничено (3% при проведении процедуры длительностью более чем 3–4 ч через 4 ч после однократного приема препарата).

Пациенты ≥65 лет. Максимальное увеличение биодоступности препарата на 32% (увеличение С_max на 18%) у пациентов старше 70 лет не является клинически значимым и не влияет на ингибирование ДПП-4.

Пациенты ≤18 лет. Фармакокинетические особенности вилдаглиптина у детей и подростков младше 18 лет не установлены.

Метформин

Всасывание. Абсолютная биодоступность метформина при приеме внутрь в дозе 500 мг натощак составляла 50–60%. T_max в плазме — 1,81–2,69 ч после приема. При увеличении дозы препарата от 500 до 1500 мг либо в дозах от 850 до 2250 мг внутрь отмечалось более медленное увеличение фармакокинетических параметров (чем следовало бы ожидать для линейной зависимости). Этот эффект обусловлен не столько изменением выведения препарата, сколько замедлением его всасывания. На фоне приема пищи степень и скорость всасывания метформина также несколько снижались. Так, при однократном приеме препарата в дозе 850 мг вместе с пищей отмечалось снижение С_max и AUC примерно на 40 и 25% и увеличение Т_max на 35 мин. Клиническое значение данных фактов не установлено.

Распределение. При однократном приеме внутрь в дозе 850 мг кажущийся V_d метформина составляет (654±358) л. Препарат практически не связывается с белками плазмы, в то время как производные сульфонилмочевины связываются с ними более чем на 90%. Метформин проникает в эритроциты (вероятно усиление этого процесса со временем). При применении метформина по стандартной схеме (стандартные доза и частота приема) C_ss препарата в плазме крови достигается в течение 24–48 ч и, как правило, не превышает 1 мкг/мл. В ходе контролируемых клинических исследований С_max метформина в плазме крови не превышала 5 мкг/мл (даже при приеме в высоких дозах).

Метаболизм. При однократном в/в введении метформина здоровым добровольцам он выводится почками в неизмененном виде. При этом препарат не метаболизируется в печени (у человека не выявлено никаких метаболитов) и не выводится с желчью.

Выведение. Поскольку почечный клиренс метформина примерно в 3,5 раза превышает клиренс креатинина, основным путем элиминации препарата является канальцевая секреция. При приеме внутрь примерно 90% всосавшейся дозы выводится почками в течение первых 24 ч, при этом Т_1/2 из плазмы крови составляет около 6,2 ч. Т_1/2 метформина из цельной крови составляет около 17,6 ч, что указывает на накопление значительной части препарата в эритроцитах.

Особые группы пациентов

Пол. Не оказывает влияние на фармакокинетику метформина.

Нарушение функции печени. У пациентов с печеночной недостаточностью изучение фармакокинетических особенностей метформина не проводилось.

Нарушение функции почек. У пациентов с нарушением функции почек (оцениваемая по клиренсу креатинина) Т_1/2 метформина из плазмы и цельной крови увеличивается, а его почечный клиренс снижается пропорционально снижению клиренса креатинина.

Пациенты ≥65 лет. По ограниченным данным фармакокинетических исследований, у здоровых людей ≥65 лет отмечалось снижение суммарного плазменного клиренса метформина и увеличение Т_1/2 и С_max по сравнению с данными показателями у молодых лиц. Эти особенности фармакокинетики метформина у лиц старше 65 лет, вероятно, прежде всего связаны с изменениями функции почек, в связи с чем у пациентов старше 80 лет назначение препарата Zomelis-MET возможно только при нормальном клиренсе креатинина.

Пациенты ≤18 лет. Фармакокинетические особенности метформина у детей и подростков младше 18 лет не установлены.

Пациенты различной этнической принадлежности. Нет доказательств влияния этнической принадлежности пациентов на фармакокинетические особенности метформина. В контролируемых клинических исследованиях метформина у пациентов с сахарным диабетом типа 2 различной этнической принадлежности гипогликемическое действие препарата проявлялось в одинаковой степени.

Вилдаглиптин + Метформин

В исследованиях показана биоэквивалентность по показателям AUC и С_max препарата Zomelis-MET в 3 разных дозировках (50 мг + 500 мг, 50 мг + 850 мг и 50 мг + 1000 мг) и вилдаглиптина, и метформина, принятых в соответствующих дозах в виде отдельных таблеток.

Прием пищи не влияет на степень и скорость всасывания вилдаглиптина в составе препарата Zomelis-MET. Значения С_max и AUC метформина в составе препарата Zomelis-MET при одновременном приеме с пищей снижались на 26 и 7% соответственно. Кроме того, на фоне приема пищи замедлялось всасывание метформина, что приводило к увеличению Т_max (от 2 до 4 ч). Подобное изменение С_max и AUC на фоне приема пищи отмечалось и в случае применения метформина в отдельности, однако в последнем случае изменения были менее значительными. Влияние пищи на фармакокинетику вилдаглиптина и метформина в составе препарата Zomelis-MET не отличалось от такового при приеме обоих препаратов в отдельности.

• Hypoglycémique à usage oral combiné (inhibiteur de la déptidilpeptidase-4 + biguanide) [Synthétique hypoglycémique et autres moyens en combinaison]

Wildagliptine + Metformine

Avec l'utilisation simultanée de vildagliptine (100 mg 1 fois par jour) et de méthormine (1000 mg une fois par jour), les FKV cliniquement significatifs entre eux n'ont pas été notés. Ni dans les essais cliniques, ni au cours de la large utilisation clinique du médicament Zomelis-MET chez les patients qui ont reçu simultanément d'autres médicaments et substances, aucune interaction imprévue n'a été détectée.

Wildagliptine

La wildagliptine a un faible potentiel d'interaction médicamenteuse. Étant donné que la vildagliptine n'est pas un substrat des enzymes du cytochrome P450, ni n'inhibe ni n'induit ces isophènes, son interaction avec des médicaments qui sont des substrats, des inhibiteurs ou des inducteurs P450 est peu probable. Lorsqu'elle est utilisée simultanément, la vildagliptine n'affecte pas le taux métabolique des substrats enzymatiques: CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 et CYP3A4 / 5.

Interaction cliniquement significative de la vildagliptine avec les médicaments les plus souvent utilisés dans le traitement du diabète sucré de type 2 (glybenclamide, pyoglitazone, metformine) ou ayant une gamme thérapeutique étroite (amlodipine, digoxine, ramipril, simvastatine, valsartan, warfarine), non établie.

Metformine

Fourosemid augmente C_max et l'ASC meth formine, mais n'affecte pas sa clairance rénale. La metformine réduit C_max et le furosémide d'ASC et n'affecte pas non plus sa clairance rénale.

Nifedipin augmente l'aspiration, C_max et la méthacine de l'ASC, en outre, augmente l'élimination de ses reins. La metformine a peu d'impact sur les paramètres pharmacocinétiques de la nifédipine.

Glybenclamide n'affecte pas les paramètres pharmacocinétiques / pharmacodynamiques de la metphormine. La metformine réduit généralement C_max et l'ASC glycénamide, cependant, l'effet varie considérablement. Pour cette raison, la signification clinique d'une telle interaction reste floue.

Cations biologiquespar exemple, l'amylorure, la digoxine, la morphine, le procinéamide, la chinidine, la ranitidine, la triamtérine, le triméthoprime, la vancomycine et autres, élevés par des reins par sécrétion de canal, peuvent théoriquement interagir avec la metformine par la concurrence pour les systèmes de transport courants des tubules rénaux. Ainsi, la ciméthidine augmente la concentration de méth formine dans le plasma sanguin et son AUC de 60 et 40%, respectivement. La metformine n'affecte pas les paramètres pharmacocinétiques de la ciméthidine. Des précautions doivent être prises lors de l'utilisation de Zomelis-MET ainsi que des médicaments qui affectent la fonction rénale ou la distribution de méth formine dans le corps.

Autres drogues. Certains médicaments peuvent provoquer une hyperglycémie et aider à réduire l'efficacité des médicaments hypoglycémiques. Ces médicaments comprennent les thiazides et autres diurétiques, les SCS, les phénothiazines, les préparations d'hormones thyroïdiennes, les œstrogènes, les contraceptifs oraux, la phénytoïne, l'acide nicotinique, les yellomimétiques, les antagonistes du calcium et l'isoniazide. Lors de l'utilisation de ces médicaments en même temps ou, au contraire, s'ils sont annulés, il est recommandé de surveiller attentivement l'efficacité de la metphormine (son effet hypoglycémique) et, si nécessaire, d'ajuster la dose du médicament. Aucune réception simultanée n'est recommandée Danazola pour éviter l'effet hyperglycémique de ce dernier. Si le traitement est nécessaire, de la manière prescrite et après l'arrêt du dernier, une dose de metphormine est nécessaire sous le contrôle de la concentration de glycémie.

Chloropromazine lorsqu'il est utilisé à fortes doses (100 mg par jour) augmente la glycémie, ce qui réduit la libération d'insuline. Lors du traitement avec des antipsychotiques et après l'arrêt de l'apport de ces derniers, une correction de la dose du médicament Zomelis-MET est nécessaire sous le contrôle de la concentration de glycémie.

Contraste aux rayons X contenant de l'ode signifie: la recherche radiologique utilisant des agents de contraste aux rayons X contenant de l'iode peut provoquer le développement d'une acidose lactée chez les patients atteints de diabète sucré au milieu d'une insuffisance rénale fonctionnelle.

β injectif₂-simpatomimétiki: augmenter la glycémie due à la stimulation β₂-adrénercepteurs. Dans ce cas, un contrôle de la glycémie est requis. Si nécessaire, l'insuline est recommandée.

Avec l'utilisation simultanée de la metphormine avec des dérivés de l'urée sulfonyle, de l'insuline, de l'acarbose, des salicylates, une chirurgie hypoglycémique est possible.

Étant donné que l'utilisation de la méthormine chez les patients présentant une intoxication alcoolique aiguë augmente le risque de développer une acidose au lactate (en particulier en cas de famine, d'épuisement ou d'insuffisance hépatique), le traitement par Zomelis-MET devrait s'abstenir de consommer de l'alcool et des médicaments contenant de l'alcool éthylique.