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Application:
Utilisé dans le traitement:
Examiné médicalement par Fedorchenko Olga Valeryevna, Pharmacie Dernière mise à jour le 09.04.2022
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Torizel is indicated for the treatment of advanced renal cell carcinoma.
Cancinome rénal avancé
La dose recommandée de Torizel pour le carcinome rénal avancé est de 25 mg infusée sur une période de 30 à 60 minutes une fois par semaine.
Le traitement doit se poursuivre jusqu'à ce que la progression de la maladie ou une toxicité inacceptable se produise.
Prémédication
Les patients doivent recevoir de la diphénhydramine intraveineuse prophylactique de 25 à 50 mg (ou antihistaminique similaire) environ 30 minutes avant le début de chaque dose de Torizel.
Interruption / ajustement posologique
Torizel doit être maintenu pour un nombre absolu de neutrophiles (ANC) <1 000 / mm3, nombre de plaquettes <75 000 / mm3, ou NCI CTCAE réaction indésirable de grade 3 ou supérieur. Une fois que les toxicités ont disparu au grade 2 ou moins, Torizel peut être redémarré avec une dose réduite de 5 mg / semaine à une dose non inférieure à 15 mg / semaine.
Lignes directrices pour la modification de la dose
Insuffisance hépatique
Soyez prudent lors du traitement des patients atteints d'insuffisance hépatique. Si Torizel doit être administré chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (bilirubine> 1 - 1,5 × ULN ou AST> ULN mais bilirubine ≤ULN), réduisez la dose de Torizel à 15 mg / semaine. Torizel est contre-indiqué chez les patients atteints de bilirubine> 1,5 × ULN .
Inhibiteurs forts du CYP3A4 concomitants
L'utilisation concomitante de puissants inhibiteurs du CYP3A4 doit être évitée (par ex. kétoconazole, itraconazole, clarithromycine, atazanavir, indinavir, néfazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, télithromycine et voriconazole). Le jus de pamplemousse peut également augmenter les concentrations plasmatiques de sirolimus (un métabolite majeur du temsirolimus) et doit être évité. Si les patients doivent être co-administrés un puissant inhibiteur du CYP3A4, sur la base d'études pharmacocinétiques, une réduction de la dose de Torizel à 12,5 mg / semaine doit être envisagée. Cette dose de Torizel devrait ajuster l'ASC à la plage observée sans inhibiteurs. Cependant, il n'y a pas de données cliniques avec cet ajustement de la dose chez les patients recevant de forts inhibiteurs du CYP3A4. Si le puissant inhibiteur est arrêté, une période de lavage d'environ 1 semaine doit être autorisée avant que la dose de Torizel ne soit réajustée à la dose utilisée avant le début du puissant inhibiteur du CYP3A4.
Inducteurs CYP3A4 puissants concomitants
L'utilisation d'inducteurs CYP3A4 forts concomitants doit être évitée (par ex. dexaméthasone, phénytoïne, carbamazépine, rifampicine, rifabutine, rifampacine, phénobarbital). Si les patients doivent être co-administrés un inducteur puissant du CYP3A4, sur la base d'études pharmacocinétiques, une augmentation de la dose de Torizel de 25 mg / semaine à 50 mg / semaine doit être envisagée. Cette dose de Torizel devrait ajuster l'ASC à la plage observée sans inducteurs. Cependant, il n'y a pas de données cliniques avec cet ajustement de la dose chez les patients recevant de forts inducteurs du CYP3A4. Si l'inducteur puissant est arrêté, la dose de temsirolimus doit être renvoyée à la dose utilisée avant le début de l'inducteur fort du CYP3A4.
Instructions pour la préparation
Torizel doit être conservé au réfrigérateur entre 2 ° et 8 ° C (36 ° –46 ° F) et à l'abri de la lumière. Pendant la manipulation et la préparation des mélanges, Torizel doit être protégé de la lumière ambiante excessive et du soleil. Les médicaments parentéraux doivent être inspectés visuellement à la recherche de particules et de décoloration avant l'administration, chaque fois que la solution et le récipient le permettent.
Afin de minimiser l'exposition du patient au plastifiant DEHP (phtalate de di-2-éthylhexyle), qui peut être lessivé des poches ou des ensembles de perfusion en PVC, la dilution finale de Torizel pour perfusion doit être conservée dans des bouteilles (verre, polypropylène) ou des sacs en plastique (polypropylène, polyoléfine) et administré par des kits d'administration doublés de polyéthylène.
L'injection de Torizel 25 mg / ml doit être diluée avec le diluant fourni avant une dilution supplémentaire dans une injection de chlorure de sodium à 0,9%, USP
Veuillez noter que les flacons d'injection et de diluant Torizel contiennent un débordement pour garantir que le volume recommandé peut être retiré.
Suivez ce processus de dilution en deux étapes de manière aseptique.
Étape 1:
DILUTION DE Torizel INJECTION 25 MG / ML AVEC DILUANT SUPPLI
- Chaque flacon de Torizel (temsirolimus) doit d'abord être mélangé avec 1,8 ml de diluant fermé. La solution résultante contient 30 mg / 3 ml (10 mg / ml).
- Bien mélanger par inversion du flacon. Prévoyez suffisamment de temps pour que les bulles d'air disparaissent. La solution doit être limpide à légèrement trouble, solution incolore à jaune clair, essentiellement exempte de particules visuelles.
Le mélange concentré-diluant est stable en dessous de 25 ° C jusqu'à 24 heures.
Étape 2:
DILUTION DE MÉLANGES DILUANTS AU CONCENTRATE AVEC INJECTION DE CHLORURE DE 0,9% DE SODIUM, USP
- Prélever avec précision la quantité requise de mélange concentré-diluant contenant du temsirolimus 10 mg / ml tel que préparé à l'étape 1 à partir du flacon (c.-à-d., 2,5 ml pour une dose de temsirolimus de 25 mg) et diluer davantage dans une poche de perfusion contenant 250 ml d'injection de chlorure de sodium à 0,9%, USP
- Mélanger par inversion du sac ou de la bouteille, en évitant les secousses excessives, car cela peut provoquer une moussage.
La solution résultante doit être inspectée visuellement à la recherche de particules et de décoloration avant l'administration. Le mélange de Torizel dans une injection de chlorure de sodium à 0,9%, USP doit être protégé de la lumière ambiante excessive et du soleil.
Administration
- L'administration de la solution diluée finale doit être terminée dans les six heures suivant la première ajout de Torizel à 0,9% d'injection de chlorure de solution, USP
- Torizel est infusé sur une période de 30 à 60 minutes une fois par semaine. L'utilisation d'une pompe à perfusion est la méthode d'administration préférée pour assurer une livraison précise du produit.
- Les matériaux d'administration appropriés doivent être composés de verre, de polyoléfine ou de polyéthylène pour éviter une perte excessive de produit et une extraction de diéthylhexylpthalate (DEHP). Le matériel d'administration doit être constitué d'un tube sans DEHP, sans chlorure de polyvinyle (PVC) avec un filtre approprié. Dans le cas où un ensemble d'administration de PVC doit être utilisé, il ne doit pas contenir de DEHP. Un filtre en polyéthersulfone en ligne avec une taille de pore ne dépassant pas 5 microns est recommandé pour l'administration afin d'éviter la possibilité que des particules de plus de 5 microns soient infusées. Si le jeu d'administration disponible n'a pas de filtre en ligne incorporé, un filtre en polyéthersulfone doit être ajouté au jeu (c.-à-d., un filtre d'extrémité) avant que le mélange n'atteigne la veine du patient. Différents filtres d'extrémité peuvent être utilisés, allant de la taille des pores de filtre de 0,2 microns à 5 microns. L'utilisation d'un filtre en ligne et d'un filtre d'extrémité n'est pas recommandée.
- Torizel, une fois dilué, contient du polysorbate 80, qui est connu pour augmenter le taux d'extraction du DEHP du PVC. Cela devrait être pris en compte lors de la préparation et de l'administration de Torizel, y compris le temps de stockage écoulé en contact direct avec le PVC après la constitution.
Compatibilités et incompatibilités
L'injection non diluée de Torizel ne doit pas être ajoutée directement aux solutions de perfusion aqueuse. L'ajout direct de l'injection de Torizel à des solutions aqueuses entraînera des précipitations de médicament. Combinez toujours l'injection de Torizel avec DILUENT pour Torizel avant d'ajouter aux solutions de perfusion. Il est recommandé d'administrer Torizel en injection de chlorure de sodium à 0,9% après association avec du diluant. La stabilité de Torizel dans d'autres solutions de perfusion n'a pas été évaluée. L'ajout d'autres médicaments ou agents nutritionnels aux mélanges de Torizel dans 0,9% d'injection de chlorure de sodium n'a pas été évalué et doit être évité. Le temsirolimus est dégradé à la fois par les acides et les bases, et il convient donc d'éviter les combinaisons de temsirolimus avec des agents capables de modifier le pH de la solution.
Torizel est contre-indiqué chez les patients atteints de bilirubine> 1,5 × ULN .
AVERTISSEMENTS
Inclus dans le cadre du "PRECAUTIONS" Section
PRÉCAUTIONS
Réactions d'hypersensibilité / infusion
Des réactions d'hypersensibilité / perfusion, y compris, mais sans s'y limiter, des bouffées vasomotrices, des douleurs thoraciques, une dyspnée, une hypnée, une perte de conscience, une hypersensibilité et une anaphylaxie, ont été associées à l'administration de temsirolimus. Ces réactions peuvent survenir très tôt lors de la première perfusion, mais peuvent également survenir avec des perfusions ultérieures. Les patients doivent être surveillés tout au long de la perfusion et des soins de soutien appropriés doivent être disponibles. La perfusion de temsirolimus doit être interrompue chez tous les patients présentant des réactions sévères à la perfusion et un traitement médical approprié doit être administré.
Torizel doit être utilisé avec prudence chez les personnes présentant une hypersensibilité connue au temsirolimus ou à ses métabolites (y compris le sirolimus), au polysorbate 80 ou à tout autre composant (y compris les excipients) de Torizel.
Un H1 l'antihistamine doit être administré aux patients avant le début de la perfusion intraveineuse de temsirolimus. Torizel doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une hypersensibilité connue à un antihistaminique ou les patients qui ne peuvent pas recevoir d'antihistaminique pour d'autres raisons médicales.
Si un patient développe une réaction d'hypersensibilité pendant la perfusion de Torizel, la perfusion doit être arrêtée et le patient doit être observé pendant au moins 30 à 60 minutes (en fonction de la gravité de la réaction). À la discrétion du médecin, le traitement peut être repris avec l'administration d'un H1antagoniste des récepteurs (comme la diphénhydramine), s'il n'est pas administré auparavant, et / ou un H2antagoniste des récepteurs (tels que la famotidine intraveineuse 20 mg ou la ranitidine intraveineuse 50 mg) environ 30 minutes avant le redémarrage de la perfusion de Torizel. La perfusion peut ensuite être reprise à un rythme plus lent (jusqu'à 60 minutes).
Une évaluation bénéfice-risque doit être effectuée avant la poursuite du traitement par le temsirolimus chez les patients présentant des réactions sévères ou potentiellement mortelles.
Insuffisance hépatique
L'innocuité et la pharmacocinétique de Torizel ont été évaluées dans une étude de phase d'escalade de dose 1 chez 110 patients présentant une insuffisance hépatique normale ou variable. Les patients atteints de bilirubine de base> 1,5 × LSN ont présenté une toxicité plus élevée que les patients avec une bilirubine de base ≤1,5 × LSN lorsqu'ils ont été traités par Torizel. La fréquence globale des effets indésirables et des décès ≥ grade 3, y compris les décès dus à une maladie évolutive, était plus élevée chez les patients atteints de bilirubine de base> 1,5 × ULN en raison d'un risque accru de décès.
Soyez prudent lorsque vous traitez des patients présentant une insuffisance hépatique légère. Les concentrations de temsirolimus et de son métabolite sirolimus ont augmenté chez les patients présentant des taux élevés d'AST ou de bilirubine. Si Torizel doit être administré chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (bilirubine> 1 - 1,5 × ULN ou AST> ULN mais bilirubine ≤ULN), réduisez la dose de Torizel à 15 mg / semaine.
Intolérance hyperglycémie / glucose
L'utilisation de Torizel est susceptible d'entraîner une augmentation de la glycémie. Dans l'essai de phase 3, 89% des patients recevant Torizel avaient au moins une glycémie élevée pendant le traitement, et 26% des patients ont signalé une hyperglycémie comme événement indésirable. Cela peut entraîner la nécessité d'une augmentation de la dose ou de l'initiation d'insuline et / ou d'un traitement par hypoglycémie orale. La glycémie doit être testée avant et pendant le traitement par Torizel. Il faut conseiller aux patients de signaler une soif excessive ou toute augmentation du volume ou de la fréquence de la miction.
Infections
L'utilisation de Torizel peut entraîner une immunosuppression. Les patients doivent être soigneusement observés en cas d'infections, y compris des infections opportunistes.
Une pneumonie à Pneumocystis jiroveci (PJP), y compris des décès, a été rapportée chez des patients ayant reçu du temsirolimus. Cela peut être associé à l'utilisation concomitante de corticostéroïdes ou d'autres agents immunosuppresseurs. La prophylaxie du PJP doit être envisagée lorsque l'utilisation concomitante de corticostéroïdes ou d'autres agents immunosuppresseurs est requise.
Maladie pulmonaire interstitielle
Des cas de maladie pulmonaire interstitielle, certains entraînant la mort, sont survenus chez des patients ayant reçu Torizel. Certains patients étaient asymptomatiques ou présentaient des symptômes minimes, des infiltrats ayant été détectés lors d'une tomodensitométrie ou d'une radiographie pulmonaire. D'autres présentaient des symptômes tels que dyspnée, toux, hypoxie et fièvre. Certains patients ont dû interrompre Torizel et / ou un traitement aux corticostéroïdes et / ou aux antibiotiques, tandis que certains patients ont poursuivi le traitement sans intervention supplémentaire. Il faut conseiller aux patients de signaler rapidement tout symptôme respiratoire nouveau ou aggravant.
Il est recommandé que les patients subissent une évaluation radiographique de base par tomodensitométrie pulmonaire ou radiographie pulmonaire avant le début du traitement par Torizel. Suivez ces évaluations périodiquement, même en l'absence de symptômes respiratoires cliniques.
Il est recommandé de suivre attentivement les patients en cas de symptômes respiratoires cliniques. Si des symptômes respiratoires cliniquement significatifs se développent, envisager de retenir l'administration de Torizel jusqu'à la récupération des symptômes et l'amélioration des résultats radiographiques liés à la pneumonite. Un traitement empirique avec des corticostéroïdes et / ou des antibiotiques peut être envisagé. Les infections opportunistes telles que le PJP doivent être prises en compte dans le diagnostic différentiel. Pour les patients qui nécessitent l'utilisation de corticostéroïdes, une prophylaxie du PJP peut être envisagée.
Hyperlipemia
L'utilisation de Torizel est susceptible d'entraîner une augmentation des triglycérides sériques et du cholestérol. Dans l'essai de phase 3, 87% des patients recevant Torizel avaient au moins une valeur élevée de cholestérol sérique et 83% avaient au moins une valeur élevée de triglycérides sériques. Cela peut nécessiter une initiation ou une augmentation de la dose d'agents hypolipidémiants. Le cholestérol sérique et les triglycérides doivent être testés avant et pendant le traitement par Torizel.
Perforation intestinale
Des cas de perforation intestinale mortelle sont survenus chez des patients ayant reçu Torizel. Ces patients présentaient de la fièvre, des douleurs abdominales, une acidose métabolique, des selles sanglantes, de la diarrhée et / ou un abdomen aigu. Il faut conseiller aux patients de signaler rapidement toute douleur ou sang abdominal nouveau ou aggravant dans leurs selles.
Échec rénal
Des cas d'insuffisance rénale aiguë rapidement progressive et parfois mortelle qui ne sont pas clairement liés à la progression de la maladie sont survenus chez des patients ayant reçu Torizel. Certains de ces cas ne répondaient pas à la dialyse.
Complications de guérison des plaies
L'utilisation de Torizel a été associée à une cicatrisation anormale des plaies. Par conséquent, la prudence est de mise avec l'utilisation de Torizel pendant la période périopératoire.
Hémorragie intracérébrale
Les patients atteints de tumeurs du système nerveux central (tumeur primaire du SNC ou métastases) et / ou recevant un traitement anticoagulant peuvent présenter un risque accru de développer des saignements intracérébraux (y compris des conséquences fatales) pendant la réception de Torizel.
Co-administration avec des inducteurs ou des inhibiteurs du métabolisme du CYP3A
Agents induisant le métabolisme du CYP3A :
De forts inducteurs du CYP3A4 / 5 tels que la dexaméthasone, la carbamazépine, la phénytoïne, le phénobarbital, la rifampicine, la rifabutine et la rifampacine peuvent diminuer l'exposition du métabolite actif, le sirolimus. Si un traitement alternatif ne peut pas être administré, un ajustement de la dose doit être envisagé. St. Le millepertuis peut diminuer les concentrations plasmatiques de Torizel de manière imprévisible. Les patients recevant Torizel ne doivent pas prendre St. John’s Wort en concomitance.
Agents inhibant le métabolisme du CYP3A :
De forts inhibiteurs du CYP3A4 tels que l'atazanavir, la clarithromycine, l'indinavir, l'itraconazole, le kétoconazole, la néfazodone, le nelfinavir, le ritonavir, le saquinavir et la télithromycine peuvent augmenter les concentrations sanguines du sirolimus métabolite actif. Si des traitements alternatifs ne peuvent pas être administrés, un ajustement de la dose doit être envisagé.
Utilisation concomitante de Torizel avec Sunitinib
La combinaison de Torizel et de sunitinib a entraîné une toxicité limitant la dose. Toxicités limitant la dose (Éruption maculopapuleuse érythémateuse de grade 3/4, et goutte / cellulite nécessitant une hospitalisation) ont été observés chez deux patients sur trois traités dans la première cohorte d'une étude de phase 1 à des doses de Torizel 15 mg IV par semaine et de sunitinib 25 mg par voie orale par jour (Jours 1 à 28 suivis d'un repos de 2 semaines).
Vaccinations
L'utilisation de vaccins vivants et le contact étroit avec ceux qui ont reçu des vaccins vivants doivent être évités pendant le traitement par Torizel. Des exemples de vaccins vivants sont: la grippe intranasale, la rougeole, les oreillons, la rubéole, la polio orale, le BCG, la fièvre jaune, la varicelle et les vaccins typhoïdes TY21a.
Utiliser en grossesse
Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées de Torizel chez la femme enceinte. Cependant, sur la base de son mécanisme d'action, Torizel peut nuire au fœtus lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Le temsirolimus administré quotidiennement sous forme orale a provoqué des toxicités embryo-fœtales et intra-utérines chez le rat et le lapin à des expositions sous-thérapeutiques humaines. Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse ou si la patiente tombe enceinte pendant la prise du médicament, la patiente doit être informée du danger potentiel pour le fœtus. Il faut conseiller aux femmes en âge de procréer d'éviter de tomber enceintes tout au long du traitement et pendant 3 mois après l'arrêt du traitement par Torizel.
Les hommes doivent être conseillés concernant les effets de Torizel sur le fœtus et le sperme avant de commencer le traitement. Les hommes ayant des partenaires en âge de procréer doivent utiliser une contraception fiable tout au long du traitement et il est recommandé de continuer pendant 3 mois après la dernière dose de Torizel.
Patients âgés
Sur la base des résultats d'une étude de phase 3, les patients âgés peuvent être plus susceptibles de présenter certains effets indésirables, notamment la diarrhée, un œdème et une pneumonie.
Surveillance des tests de laboratoire
Dans l'essai randomisé de phase 3, les numérations sanguines complètes (CBC) ont été vérifiées chaque semaine et les panneaux de chimie ont été vérifiés toutes les deux semaines. La surveillance en laboratoire des patients recevant Torizel peut devoir être effectuée plus ou moins fréquemment à la discrétion du médecin.
Toxicologie non clinique
Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité
Aucune étude de cancérogénicité n'a été menée avec le temsirolimus. Cependant, le sirolimus, le principal métabolite du temsirolimus chez l'homme, était cancérogène chez la souris et le rat. Les effets suivants ont été rapportés chez la souris et / ou le rat dans les études de cancérogénicité menées avec le sirolimus: lymphome, adénome hépatocellulaire et carcinome et adénome testiculaire.
Le temsirolimus n'était pas génotoxique dans une batterie de in vitro (mutation inverse bactérienne en Salmonella typhimurium et Escherichia coli, mutation vers l'avant dans les cellules du lymphome de souris et aberrations chromosomiques dans les cellules ovariennes de hamster chinois) et tests in vivo (micronoyau de souris).
Chez les rats mâles, les effets de fertilité suivants ont été observés: diminution du nombre de grossesses, diminution de la concentration et de la motilité des spermatozoïdes, diminution du poids des organes reproducteurs et dégénérescence tubulaire testiculaire. Ces effets ont été observés à des doses orales de temsirolimus ≥3 mg / m2/ jour (environ 0,2 fois la dose intraveineuse recommandée par l'homme). La fertilité était absente à 30 mg / m2/jour.
Chez les rats femelles, une incidence accrue de pertes avant et après implantation s'est produite à des doses orales ≥4,2 mg / m2/ jour (environ 0,3 fois la dose intraveineuse recommandée par l'homme), ce qui entraîne une diminution du nombre de fœtus vivants.
Utilisation dans des populations spécifiques
Grossesse
Catégorie de grossesse D .
Il faut conseiller aux femmes en âge de procréer d'éviter de tomber enceintes tout au long du traitement et pendant 3 mois après l'arrêt du traitement par Torizel. Le temsirolimus peut nuire au fœtus lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse ou si la patiente tombe enceinte pendant la prise de ce médicament, la patiente doit être informée du danger potentiel pour le fœtus.
Le temsirolimus administré quotidiennement sous forme orale a provoqué des toxicités embryo-fœtales et intra-utérines chez le rat et le lapin à des expositions sous-thérapeutiques humaines. Les effets indésirables embryo-fœtaux chez le rat consistaient en une réduction du poids fœtal et une réduction des ossifications, et chez le lapin, il y avait une réduction du poids fœtal, de l'omphalocèle, des sternabres bifurqués, des côtes crantées et des ossifications incomplètes.
Chez le rat, les effets indésirables intra-utérins et embryo-fœtaux ont été observés à la dose orale de 2,7 mg / m2/ jour (environ 0,04 fois l'ASC chez les patients atteints de cancer à la dose recommandée par l'homme). Chez le lapin, les effets indésirables intra-utérins et embryo-fœtaux ont été observés à la dose orale de ≥7,2 mg / m2/ jour (environ 0,12 fois l'ASC chez les patients atteints de cancer à la dose humaine recommandée).
Mères infirmières
On ne sait pas si Torizel est excrété dans le lait maternel, et en raison du potentiel de tumorigénicité montré pour le sirolimus (métabolite actif de Torizel) dans les études animales, une décision doit être prise de cesser d'allaiter ou d'interrompre Torizel, en tenant compte de l'importance du médicament pour la mère.
Utilisation pédiatrique
Des données limitées sont disponibles sur l'utilisation du temsirolimus chez les patients pédiatriques. L'efficacité du temsirolimus chez les patients pédiatriques atteints de tumeurs solides récurrentes / réfractaires avancées n'a pas été établie.
Torizel a été étudié chez 71 patients (59 patients âgés de 1 à 17 ans et 12 patients âgés de 18 à 21 ans) atteints de tumeurs solides en rechute / réfractaire dans une étude de pharmacodynamique de sécurité et d'exploration de phase 1-2.
Dans la phase 1, 19 patients pédiatriques atteints de tumeurs solides récurrentes / réfractaires avancées ont reçu Torizel à des doses allant de 10 mg / m2 à 150 mg / m2 en perfusion intraveineuse de 60 minutes une fois par semaine en cycles de trois semaines.
Dans la phase 2, 52 patients pédiatriques atteints de neuroblastome récurrent / en rechute, de rhabdomyosarcome ou de gliome de haute qualité ont reçu Torizel à une dose hebdomadaire de 75 mg / m2 L'un des 19 patients atteints de neuroblastome a obtenu une réponse partielle. Il n'y a eu aucune réponse objective chez les patients pédiatriques atteints de rhabdomyosarcome récurrent / en rechute ou de gliome de haute qualité.
Les effets indésirables associés à Torizel étaient similaires à ceux observés chez l'adulte. Les effets indésirables les plus courants (≥20%) chez les patients pédiatriques recevant les 75 mg / m2 la dose comprenait la thrombocytopénie, les infections, l'asthénie / la fatigue, la fièvre, la douleur, la leucopénie, les éruptions cutanées, l'anémie, l'hyperlipidémie, l'augmentation de la toux, la stomatite, l'anorexie, les maux de tête, l'arthralgie et les vomissements respiratoires, l'aminotransférase supérieure, l'hypercholestructologie, l'hypertrophémie, l'hyperglycémie, l'hypocémie, l'hypocémie,.
Pharmacocinétique
Dans la phase 1 de l'essai pédiatrique susmentionné, l'exposition systémique totale à dose unique et à doses multiples (ASC) du temsirolimus et du sirolimus était inférieure à la dose proportionnelle sur la plage de doses de 10 à 150 mg / m2.
Dans la portion de phase 2, la pharmacocinétique à doses multiples (jour 1, cycle 2) de Torizel 75 mg / m2 ont été caractérisés chez 35 autres patients âgés de 28 jours à 21 ans (âge médian de 8 ans). La clairance géométrique moyenne ajustée de la surface corporelle du temsirolimus et du sirolimus était de 9,45 L / h / m2 et 9,26 L / h / m2, respectivement. La demi-vie d'élimination moyenne du temsirolimus et du sirolimus était de 31 heures et 44 heures, respectivement.
L'exposition (ASCss) au temsirolimus et au sirolimus était respectivement d'environ 6 fois et 2 fois supérieure à l'exposition chez les patients adultes recevant une perfusion intraveineuse de 25 mg.
Utilisation gériatrique
Les études cliniques de Torizel n'ont pas inclus un nombre suffisant de sujets âgés de 65 ans et plus pour déterminer s'ils répondent différemment des sujets plus jeunes. Sur la base des résultats d'une étude de phase 3, les patients âgés peuvent être plus susceptibles de présenter certains effets indésirables, notamment la diarrhée, un œdème et une pneumonie.
Insuffisance rénale
Aucune étude clinique n'a été menée avec Torizel chez des patients présentant une fonction rénale diminuée. Moins de 5% de la radioactivité totale a été excrétée dans l'urine après une dose intraveineuse de 25 mg de temsirolimus marqué au [14C] chez des sujets sains. L'insuffisance rénale ne devrait pas influencer sensiblement l'exposition au médicament, et aucun ajustement posologique de Torizel n'est recommandé chez les patients atteints d'insuffisance rénale.
Torizel n'a pas été étudié chez les patients sous hémodialyse.
Insuffisance hépatique
Torizel a été évalué dans une étude d'escalade de dose de phase 1 chez 110 patients présentant une insuffisance hépatique normale ou variable telle que définie par les taux d'AST et de bilirubine et les patients transplantés hépatiques (tableau 3). Les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée et sévère ont eu des taux accrus d'effets indésirables et de décès, y compris les décès dus à une maladie évolutive, au cours de l'étude (tableau 3).
Tableau 3 - Effets indésirables chez les patients présentant des tumeurs malignes avancées Plus une fonction hépatique normale ou altérée
Fonction hépatique * | Plage de doses de Torizel | Effets indésirables Grade ≥ 3 ** n (%) | Mort*** n (%) |
Normal (n = 25) | 25 - 175 | 20 (80,0) | 2 (8,0) |
Doux (n = 39) | 10 - 25 | 32 (82,1) | 5 (12,8) |
Modéré (n = 20) | 10 - 25 | 19 (95,0) | 8 (40,0) |
Grave (n = 24) | 7,5 - 15 | 23 (95,8) | 13 (54,2) |
Transplantation hépatique (n = 2) | 10 | 1 (50,0) | 0 (0) |
* Groupes de fonctions hépatiques: normal = bilirubine et AST ≤ULN; doux = bilirubine> 1 - 1,5 × ULN ou AST> ULN mais bilirubine ≤ULN; modéré = bilirubine> 1,5 - 3 × ULN; sévère = bilirubine> 3 × ULN; greffe de foie ** Critères de terminologie communs pour les événements indésirables, version 3.0, y compris toute causalité. *** Comprend les décès dus à une maladie évolutive et à des effets indésirables. |
Torizel est contre-indiqué chez les patients atteints de bilirubine> 1,5 × ULN. Soyez prudent lors du traitement de patients atteints d'insuffisance hépatique légère. Si Torizel doit être administré chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (bilirubine> 1-1,5 × ULN ou AST> ULN mais bilirubine ≤ULN), réduisez la dose de Torizel à 15 mg / semaine. Étant donné qu'il est nécessaire d'ajuster la posologie en fonction de la fonction hépatique, une évaluation des taux d'AST et de bilirubine est recommandée avant le début de Torizel et périodiquement par la suite.
Les effets indésirables graves suivants ont été associés à Torizel dans les essais cliniques et sont discutés plus en détail dans d'autres sections de l'étiquette.
- Réactions d'hypersensibilité / infusion
- Insuffisance hépatique
- Intolérance hyperglycémie / glucose
- Infections
- Maladie pulmonaire interstitielle
- Hyperlipemia
- Perforation intestinale
- Échec rénal
- Complications de guérison des plaies
- Hémorragie intracérébrale
Les effets indésirables les plus fréquents (≥ 30%) observés avec Torizel sont les éruptions cutanées, l'asthénie, la mucite, les nausées, les œdèmes et l'anorexie. Les anomalies biologiques les plus courantes (≥30%) observées avec Torizel sont l'anémie, l'hyperglycémie, l'hyperlipémie, l'hypertriglycéridémie, la lymphopénie, une phosphatase alcaline élevée, une élévation de la créatinine sérique, une hypophosphatémie, une thrombocytopénie, une AST élevée et une leucopénie.
Expérience des essais cliniques
Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très variables, les taux d'effets indésirables observés ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans d'autres essais et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique clinique.
Dans l'étude randomisée en ouvert de phase 3 sur l'interféron alfa (IFN-α) seul, Torizel seul, et Torizel et IFN-α, un total de 616 patients ont été traités. Deux cents patients ont reçu IFN-α chaque semaine, 208 ont reçu Torizel 25 mg par semaine et 208 patients ont reçu une combinaison de Torizel et IFN-α chaque semaine.
Le traitement par l'association de Torizel 15 mg et IFN-α a été associé à une incidence accrue d'effets indésirables multiples et n'a pas entraîné d'augmentation significative de la survie globale par rapport à IFN-α seul.
Le tableau 1 montre le pourcentage de patients présentant des effets indésirables émergents. Les réactions rapportées chez au moins 10% des patients ayant reçu Torizel 25 mg seul ou IFN-α seul sont répertoriées. Le tableau 2 montre le pourcentage de patients présentant des anomalies biologiques sélectionnées. Les données sur les mêmes effets indésirables et anomalies biologiques dans le bras IFN-α seul sont présentées à titre de comparaison :
Tableau 1 - Effets indésirables signalés chez au moins 10% des patients ayant reçu 25 mg de Torizel IV ou IFN-α dans l'essai randomisé
Réaction indésirable | Torizel 25 mg n = 208 | IFN-α n = 200 | ||
Tous les grades * n (%) | Grades 3 et 4 * n (%) | Tous les grades * n (%) | Grades 3 et 4 * n (%) | |
Troubles généraux | ||||
Asthénie | 106 (51) | 23 (11) | 127 (64) | 52 (26) |
Œdèmea | 73 (35) | 7 (3) | 21 (11) | 1 (1) |
Douleur | 59 (28) | 10 (5) | 31 (16) | 4 (2) |
Pyrexia | 50 (24) | 1 (1) | 99 (50) | 7 (4) |
Perte de poids | 39 (19) | 3 (1) | 50 (25) | 4 (2) |
Maux de tête | 31 (15) | 1 (1) | 30 (15) | 0 (0) |
Douleur thoracique | 34 (16) | 2 (1) | 18 (9) | 2 (1) |
Frissons | 17 (8) | 1 (1) | 59 (30) | 3 (2) |
Affections gastro-intestinales | ||||
Mucositeb | 86 (41) | 6 (3) | 19 (10) | 0 (0) |
Anorexie | 66 (32) | 6 (3) | 87 (44) | 8 (4) |
Nausées | 77 (37) | 5 (2) | 82 (41) | 9 (5) |
Diarrhée | 56 (27) | 3 (1) | 40 (20) | 4 (2) |
Douleur abdominale | 44 (21) | 9 (4) | 34 (17) | 3 (2) |
Constipation | 42 (20) | 0 (0) | 36 (18) | 1 (1) |
Vomissements | 40 (19) | 4 (2) | 57 (29) | 5 (3) |
Infections | ||||
Infectionsc | 42 (20) | 6 (3) | 19 (10) | 4 (2) |
Infection des voies urinairesd | 31 (15) | 3 (1) | 24 (12) | 3 (2) |
Pharyngite | 25 (12) | 0 (0) | 3 (2) | 0 (0) |
Rhinite | 20 (10) | 0 (0) | 4 (2) | 0 (0) |
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif | ||||
Douleur au dos | 41 (20) | 6 (3) | 28 (14) | 7 (4) |
Arthralgie | 37 (18) | 2 (1) | 29 (15) | 2 (1) |
Myalgie | 16 (8) | 1 (1) | 29 (15) | 2 (1) |
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales | ||||
Dyspnée | 58 (28) | 18 (9) | 48 (24) | 11 (6) |
Toux | 53 (26) | 2 (1) | 29 (15) | 0 (0) |
Épistaxis | 25 (12) | 0 (0) | 7 (4) | 0 (0) |
Affections de la peau et du tissu sous-cutané | ||||
Éruption cutanéee | 97 (47) | 10 (5) | 14 (7) | 0 (0) |
Prurit | 40 (19) | 1 (1) | 16 (8) | 0 (0) |
Trouble des ongles | 28 (14) | 0 (0) | 1 (1) | 0 (0) |
Peau sèche | 22 (11) | 1 (1) | 14 (7) | 0 (0) |
Acné | 21 (10) | 0 (0) | 2 (1) | 0 (0) |
Troubles du système nerveux | ||||
Dysgueusief | 41 (20) | 0 (0) | 17 (9) | 0 (0) |
Insomnie | 24 (12) | 1 (1) | 30 (15) | 0 (0) |
Dépression | 9 (4) | 0 (0) | 27 (14) | 4 (2) |
* Critères de toxicité communs pour les événements indésirables (CTCAE), version 3.0. a Comprend un œdème, un œdème facial et un œdème périphérique b Comprend une stomatite aphteuse, une glossite, une ulcération de la bouche, une mucite et une stomatite c Comprend les infections non spécifiées ailleurs (NOS) et les infections suivantes qui se sont produites rarement en tant qu'entités distinctes: abcès, bronchite, cellulite, herpès simplex et herpès zosterd d Comprend la cystite, la dysurie, l'hématurie, la fréquence urinaire et l'infection des voies urinaires e Comprend l'eczéma, la dermatite exfoliatrice, l'éruption maculopapuleuse, l'éruption prurigineuse, l'éruption pustuleuse, l'éruption cutanée (NOS) et l'éruption vésiculobulleuse f Comprend la perte de goût et la perversion du goût |
Les effets indésirables sélectionnés suivants ont été rapportés moins fréquemment (<10%).
Troubles gastro-intestinaux - Hémorragie gastro-intestinale (1%), hémorragie rectale (1%).
Troubles oculaires - Conjonctivite (y compris trouble lacrymogène) (8%).
Système immunitaire - Des réactions de type œdème angioneurotique (y compris des réactions retardées survenant deux mois après le début du traitement) ont été observées chez certains patients qui ont reçu des inhibiteurs de Torizel et de l'ECA en concomitance.
Infections - Pneumonie (8%), infection des voies respiratoires supérieures (7%), infection des plaies / infection postopératoire des plaies (1%), septicémie (1%).
Troubles généraux et conditions du site d'administration -Diabète sucré (5%).
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux - Épanchement pleural (4%).
Vasculaire - Hypertension (7%), thromboembolie veineuse (y compris thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire [y compris les résultats mortels]) (2%), thrombophlébite (1%), épanchement péricardique (1%).
Troubles du système nerveux - Convulsion (1%).
Tableau 2 - Incidence de certaines anomalies de laboratoire chez les patients ayant reçu 25 mg de Torizel IV ou IFN-α dans l'essai randomisé
Anomalie de laboratoire | Torizel 25 mg n = 208 | IFN-α n = 200 | ||
Tous les grades * n (%) | Grades 3 et 4 * n (%) | Tous les grades * n (%) | Grades 3 et 4 * n (%) | |
Tout | 208 (100) | 162 (78) | 195 (98) | 144 (72) |
Hématologie | ||||
Hémoglobine diminuée | 195 (94) | 41 (20) | 180 (90) | 43 (22) |
Lymphocytes diminués ** | 110 (53) | 33 (16) | 106 (53) | 48 (24) |
Les neutrophiles ont diminué ** | 39 (19) | 10 (5) | 58 (29) | 19 (10) |
Plaquettes diminuées | 84 (40) | 3 (1) | 51 (26) | 0 (0) |
Leucocytes diminués | 67 (32) | 1 (1) | 93 (47) | 11 (6) |
Chimie | ||||
Phosphatase alcaline augmentée | 141 (68) | 7 (3) | 111 (56) | 13 (7) |
AST augmenté | 79 (38) | 5 (2) | 103 (52) | 14 (7) |
Créatinine augmentée | 119 (57) | 7 (3) | 97 (49) | 2 (1) |
Glucose augmenté | 186 (89) | 33 (16) | 128 (64) | 6 (3) |
Diminution du phosphore | 102 (49) | 38 (18) | 61 (31) | 17 (9) |
Bilirubine totale augmentée | 16 (8) | 2 (1) | 25 (13) | 4 (2) |
Cholestérol total augmenté | 181 (87) | 5 (2) | 95 (48) | 2 (1) |
Triglycérides augmentés | 173 (83) | 92 (44) | 144 (72) | 69 (35) |
Potassium Diminué | 43 (21) | 11 (5) | 15 (8) | 0 (0) |
* NCI CTC version 3.0 ** La toxicité de grade 1 peut être sous-déclarée pour les lymphocytes et les neutrophiles |
Post-marketing et autre expérience clinique
Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation de Torizel. Étant donné que ces réactions sont rapportées volontairement à partir d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer facilement leur fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament.
Les effets indésirables suivants ont été observés chez des patients recevant du temsirolimus: rhabdomyolyse, syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de douleur régional complexe (dystrophie sympathique réflexe), pancréatite, cholécystite et cholélithiase.
Il existe également des rapports post-commercialisation d'extravasations de temsirolimus entraînant un gonflement, de la douleur, de la chaleur et un érythème.
Il n'y a pas de traitement spécifique pour le surdosage intraveineux de Torizel. Torizel a été administré à des patients atteints de cancer dans des essais de phase 1 et 2 avec des doses intraveineuses répétées pouvant atteindre 220 mg / m2 Le risque de plusieurs événements indésirables graves, notamment une thrombose, une perforation intestinale, une maladie pulmonaire interstitielle (ILD), une convulsions et une psychose, est augmenté avec des doses de Torizel supérieures à 25 mg.
Effets sur l'électrocardiogramme
Aucun changement QT cliniquement pertinent n'a été observé à la dose recommandée pour Torizel. Dans une étude croisée randomisée, en simple aveugle, 58 sujets sains ont reçu Torizel 25 mg, placebo, et une dose orale unique de moxifloxacine 400 mg. Une dose suprathérapeutique de Torizel n'a pas été étudiée dans cet essai de QT randomisé. La plus grande différence entre l'IC 90% à 2 faces de la borne supérieure pour la différence moyenne entre Torizel et l'intervalle QT corrigé par placebo était inférieure à 10 ms. Dans un essai différent chez 69 patients atteints de malignité hématologique, des doses de Torizel allant jusqu'à 175 mg ont été étudiées. Aucun patient avec un QTcF normal au départ n'a eu une augmentation du QTcF> 60 ms. De plus, il n'y avait aucun patient avec un intervalle QTcF supérieur à 500 ms.
Absorption
Après administration d'une dose unique de 25 mg de Torizel chez les patients atteints de cancer, la Cmax moyenne du temsirolimus dans le sang total était de 585 ng / ml (coefficient de variation, CV = 14%) et l'ASC moyenne dans le sang était de 1627 ng • h / mL (CV = 26%). La Cmax s'est généralement produite à la fin de la perfusion. Sur la plage de doses de 1 mg à 25 mg, l'exposition au temsirolimus a augmenté de manière proportionnelle à la dose tandis que l'exposition au sirolimus a augmenté proportionnellement avec la dose. Après une dose intraveineuse unique de 25 mg chez les patients atteints de cancer, l'ASC du sirolimus était 2,7 fois supérieure à celle de l'ASC du temsirolimus, principalement en raison de la demi-vie plus longue du sirolimus.
Distribution
Après une dose intraveineuse unique de 25 mg, le volume moyen de distribution du temsirolimus à l'état d'équilibre dans le sang total des patients atteints de cancer était de 172 litres. Le temsirolimus et le sirolimus sont largement divisés en éléments sanguins formés.
Métabolisme
Le cytochrome P450 3A4 est le principal isozyme responsable de la formation de cinq métabolites du temsirolimus. Le sirolimus, un métabolite actif du temsirolimus, est le principal métabolite chez l'homme après un traitement intraveineux. Le reste des métabolites représente moins de 10% de la radioactivité dans le plasma. Dans les microsomes hépatiques humains, le temsirolimus était un inhibiteur des CYP2D6 et 3A4. Cependant, aucun effet n'a été observé in vivo lorsque le temsirolimus a été administré avec de la désipramine (un substrat du CYP2D6), et aucun effet n'est prévu avec les substrats du métabolisme du CYP3A4.
Élimination
L'élimination se fait principalement par les excréments. Après une dose IV unique de [14C] -temsirolimus, environ 82% de la radioactivité totale a été éliminée en 14 jours, avec 4,6% et 78% de la radioactivité administrée récupérées dans l'urine et les excréments, respectivement. Après une dose unique de 25 mg de Torizel chez les patients atteints de cancer, la clairance systémique moyenne du temsirolimus (CV) était de 16,2 (22%) L / h. Le temsirolimus présente une baisse bi-exponentielle des concentrations sanguines entières et les demi-vies moyennes de temsirolimus et de sirolimus étaient respectivement de 17,3 heures et 54,6 heures.
Systèmes de transport de drogues -P-glycoprotéine
Le temsirolimus est un substrat de la glycoprotéine P (Pgp) du transporteur d'efflux in vitro Si Torizel est administré avec des médicaments qui inhibent la Pgp, des concentrations accrues de temsirolimus sont probables et la prudence est de mise.
In vitro, le temsirolimus inhibait la Pgp humaine (IC50 valeur de 2 μM). Si Torizel est administré avec des médicaments qui sont des substrats de la Pgp, des concentrations accrues du médicament de substrat sont probables et la prudence doit être exercée.
Effets de l'âge et du sexe
Dans les analyses de données pharmacocinétiques de population, aucune relation n'était apparente entre l'exposition au médicament et l'âge ou le sexe du patient.