Lenvima (Lenvatinib)

Cancer thyroïdien différencié

LENVIMA est indiqué pour le traitement des patients présentant une récidive ou métastatique locale, progressive , DTC radioactif réfractaire à l'iode

Carcinome à cellules rénales

LENVIMA est indiqué dans association avec l'évérolimus pour le traitement des patients atteints de RCC avancé suivant un traitement anti-angiogénique antérieur.

Dose recommandée pour le DTC

La dose quotidienne recommandée de LENVIMA est de 24 mg (deux gélules de 10 mg et une gélule de 4 mg) prises par voie orale une fois quotidiennement avec ou sans nourriture. Continuez LENVIMA jusqu'à progression de la maladie ou jusqu'à toxicité inacceptable.

Prenez LENVIMA en même temps chaque jour. Si une dose est oubliée et ne peut pas être prise dans les 12 heures, sautez-la doser et prendre la dose suivante au moment habituel de l'administration.

Dose recommandée pour RCC

La dose quotidienne recommandée de LENVIMA est de 18 mg (une gélule de 10 mg et deux gélules de 4 mg) en association avec 5 mg d'éverolimus par voie orale pris une fois par jour avec ou sans nourriture. Continuez LENVIMA plus everolimus jusqu'à progression de la maladie ou jusqu'à toxicité inacceptable.

Prenez LENVIMA et everolimus à à la même heure chaque jour. Si une dose est oubliée et ne peut pas être prise dans les 12 heures, sautez cette dose et prenez la dose suivante à l'heure habituelle de administration.

Instructions d'administration

Les capsules LENVIMA doivent l'être avalé entier. Alternativement, les capsules peuvent être dissoutes dans un petit verre de liquide. Mesurer 1 cuillère à soupe d'eau ou de jus de pomme et mettre les gélules dans le liquide sans les casser ni les écraser. Laissez les capsules dans le liquide pendant au moins 10 minutes. Remuer pendant au moins 3 minutes. Buvez le mélange. Après avoir bu, ajoutez la même quantité (1 cuillère à soupe) d'eau ou de jus de pomme le verre. Agitez le contenu plusieurs fois et avalez le liquide supplémentaire.

Modifications posologiques pour DTC et RCC

Tableau 1: Effets indésirables nécessitant une modification de la dose de LENVIMA en DTC et RCC

Gérez d'autres effets indésirables selon le instructions du tableau 2 pour le CIPH ou du tableau 3 pour le CCR

Recommandations pour les modifications posologiques en DTC

Tableau 2: Modifications posologiques de LENVIMA pour persistant et effets indésirables intolérables de grade 2 ou 3 ou laboratoire de grade 4 Anomalies du DTC^a

Insuffisance rénale ou hépatique sévère chez le DTC

Pour les patients atteints de TDC, la dose recommandée de LENVIMA est de 14 mg pris par voie orale une fois par jour chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine [CLcr] inférieure à 30 ml / min calculée par le Équation Cockcroft-Gault) ou insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C).

Recommandations pour la dose Modifications dans RCC

Tableau 3: Modifications posologiques de LENVIMA pour persistant et effets indésirables intolérables de grade 2 ou 3 ou laboratoire de grade 4 Anomalies dans RCC^a

Recommandations pour la dose Modification de l'Everolimus dans le RCC

Passez en revue la prescription complète Informations pour l'évérolimus pour les modifications de dose recommandées. Pour les toxicités pensé être lié à l'évérolimus seul, arrêter, interrompre ou utiliser dosage d'un jour alternatif. Pour les toxicités considérées comme liées à la fois à LENVIMA et everolimus, réduisez d'abord LENVIMA puis everolimus.

Sévère rénal ou hépatique Dépréciation au RCC

Pour les patients atteints de RCC, le la dose recommandée de LENVIMA est de 10 mg pris par voie orale une fois par jour chez les patients insuffisance rénale sévère (CLcr inférieure à 30 ml / min calculée par le Cockcroft-Gault équation) ou insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C).

Aucun.

AVERTISSEMENTS

Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.

PRÉCAUTIONS

Hypertension

Dans l'étude 1 du DTC, une hypertension a été rapportée dans 73% des cas Patients traités par LENVIMA et 16% des patients du groupe placebo. Le délai médian d'apparition du nouveau ou de l'aggravation l'hypertension était de 16 jours pour les patients traités par LENVIMA. L'incidence de la 3e année l'hypertension était de 44% contre 4% pour le placebo et l'incidence de la catégorie 4 hypertension était inférieure à 1% chez les patients traités par LENVIMA et aucune dans le placebo groupe.

Dans l'étude 2 du RCC, l'hypertension a été rapportée dans 42% des cas patients du groupe LENVIMA + everolimus et 10% des patients du groupe traité par l'évérolimus. Le délai médian d'apparition du nouveau ou de l'aggravation l'hypertension était de 35 jours pour les patients traités par LENVIMA + everolimus. Le l'incidence de l'hypertension de grade 3 était de 13% dans le LENVIMA + jamais traité groupe contre 2% dans le groupe traité par l'évérolimus. Sang systolique une pression ≥ 160 mmHg s'est produite chez 29% et 21% des patients avaient un sang diastolique pression ≥100 dans le groupe traité par LENVIMA + everolimus.

Contrôlez la pression artérielle avant le traitement par LENVIMA . Surveiller la pression artérielle après 1 semaine, puis toutes les 2 semaines pendant les 2 premiers mois puis au moins une fois par mois par la suite pendant le traitement par LENVIMA. Retenir LENVIMA pour l'hypertension de grade 3 malgré un traitement antihypertenseur optimal; reprendre à une dose réduite lorsque l'hypertension est contrôlée à un niveau inférieur ou égal à la 2e année. Cesser LENVIMA pour une hypertension mortelle.

Dysfonctionnement cardiaque

Dans l'étude 1 du DTC, dysfonctionnement cardiaque, défini comme diminution de la fonction ventriculaire gauche ou droite, insuffisance cardiaque ou pulmonaire un œdème a été rapporté chez 7% des patients traités par LENVIMA (2% de grade 3 ou plus) et 2% (pas de grade 3 ou plus) des patients du groupe placebo. La majorité de ces cas chez des patients traités par LENVIMA (14 des 17 cas) étaient basés sur résultats de la diminution de la fraction d'éjection évaluée par échocardiographie. Six de 261 (2%) patients traités par LENVIMA dans l'étude 1 ont connu une réduction supérieure à 20% fraction d'éjection mesurée par échocardiographie par rapport à aucun patient qui reçu un placebo.

Dans l'étude 2 du RCC, diminution de la fraction d'éjection et cardiaque un échec a été signalé chez 10% des patients traités par LENVIMA + everolimus groupe et 6% des patients du groupe everolimustreed. Événements de 3e année survenu chez 3% des patients traités par LENVIMA + everolimus et 2% des patients traités par everolimus. Dans le groupe traité par LENVIMA + everolimus, il y a étaient deux patients avec une diminution de 2 à 4 ans de la FEVG évaluée par MUGA

Surveillez les patients pour les symptômes cliniques ou les signes de décompensation cardiaque. Retenir LENVIMA pour le développement du cardiaque de grade 3 dysfonctionnement jusqu'à amélioration en 0e ou 1e année ou en ligne de base. Soit reprendre à a dose réduite ou arrêt de LENVIMA en fonction de la gravité et de la persistance de dysfonctionnement cardiaque. Cesser LENVIMA pour la dysfonction cardiaque de grade 4.

Événements thromboemboliques artériels

Dans l'étude 1 du DTC, les événements thromboemboliques artériels l'ont été rapporté chez 5% des patients traités par LENVIMA et 2% des patients sous placebo groupe. L'incidence des événements thromboemboliques artériels de grade 3 ou plus était de 3% chez les patients traités par LENVIMA et de 1% dans le groupe placebo.

Dans l'étude 2 du RCC, 2% des patients du LENVIMA + groupe traité par l'évérolimus et 6% des patients du groupe traité par l'évérolimus l'avaient fait des événements thromboemboliques artériels signalés. L'incidence des artères les événements thromboemboliques de grade 3 ou plus étaient de 2% avec LENVIMA + patients traités par everolimus et 4% dans le groupe traité par everolimus.

Cesser LENVIMA après une thrombotique artérielle événement. L'innocuité de la reprise de LENVIMA après un événement thromboembolique artériel n'a pas été établi et LENVIMA n'a pas été étudié chez les patients qui l'ont fait a eu un événement thromboembolique artériel au cours des 6 mois précédents.

Hépatotoxicité

Dans les études cliniques dans lesquelles 1160 patients ont reçu LENVIMA en monothérapie, une insuffisance hépatique (y compris des événements mortels) a été rapportée dans 3 des patients et une hépatite aiguë ont été rapportés chez 1 patient.

Dans l'étude 1 du DTC, 4% des patients traités par LENVIMA a connu une augmentation de l'alanine aminotransférase (ALT) et 5% ont connu un augmentation de l'aspartate aminotransférase (AST) de grade 3 ou plus. Non les patients du groupe placebo ont connu une augmentation de l'ALAT de grade 3 ou plus ou AST .

L'incidence de l'altitude ALT et AST était similaire Étude 2 du RCC. Dans l'étude 2, 3% des patients traités par LENVIMA + everolimus a connu une augmentation de l'ALAT et 3% ont connu une augmentation de l'AST Grade 3 ou supérieur. Deux pour cent des patients du groupe traité par l'évérolimus a connu une augmentation de l'ALAT et aucun n'a connu une augmentation de l'AST Grade 3 ou supérieur.

Surveillez la fonction hépatique avant l'initiation de LENVIMA, puis toutes les 2 semaines pendant les 2 premiers mois, et au moins une fois par mois pendant traitement. Retenir LENVIMA pour le développement du foie de grade 3 ou supérieur altération jusqu'à résolution en 0e à 1e année ou ligne de base. Soit reprendre à a dose réduite ou arrêt de LENVIMA en fonction de la gravité et de la persistance d'hépatotoxicité. Cesser LENVIMA pour insuffisance hépatique.

Protéinurie

Dans l'étude 1 du DTC, une protéinurie a été rapportée dans 34% des cas Patients traités par LENVIMA et 3% des patients du groupe placebo. L'incidence de la protéinurie de grade 3 chez les patients traités par LENVIMA était de 11% par rapport à aucun dans le groupe placebo.

Dans l'étude 2 du RCC, une protéinurie a été rapportée dans 31% des cas patients du groupe LENVIMA + everolimus et 14% des patients du groupe traité par l'évérolimus. L'incidence de la protéinurie de grade 3 dans LENVIMA + les patients traités par everolimus étaient de 8% contre 2% chez les everolimes traités patients.

Surveiller la protéinurie avant le début de, et périodiquement tout au long du traitement. Si la protéine de la jauge d'urine est supérieure à ou égal à 2+ est détecté, obtenez une protéine d'urine de 24 heures. Retenir LENVIMA pendant ≥2 grammes de protéinurie / 24 heures et reprendre à une dose réduite lorsque la protéinurie est <2 g / 24 heures. Cesser LENVIMA pour le syndrome néphrotique.

Diarrhée

Dans l'étude 2 du RCC, une diarrhée a été rapportée dans 81% des cas LENVIMA + patients traités par everolimus et 34% des patients traités par everolimus. Des événements de grade 3 ou 4 sont survenus chez 19% des patients traités par LENVIMA + everolimus et 2% des patients traités par l'évérolimus. La diarrhée était la cause la plus fréquente interruption / réduction de la dose et récurrente malgré la réduction de la dose. Diarrhée a entraîné l'arrêt d'un patient.

Initier une gestion médicale rapide pour le développement de diarrhée. Moniteur de déshydratation. Interrompre LENVIMA pour la diarrhée de grade 3 ou 4. Pour la diarrhée de grade 3, reprendre à une dose réduite de LENVIMA en cas de diarrhée se résout en grade 1 ou en ligne de base. Arrêtez définitivement LENVIMA pour la 4e année diarrhée malgré la gestion médicale.

Échec et déficience rénaux

Dans l'étude 1 du DTC, les événements d'insuffisance rénale l'ont été rapporté chez 14% des patients traités par LENVIMA contre 2% des patients dans le groupe placebo. L'incidence de l'insuffisance ou de l'insuffisance rénale de grade 3 ou plus était de 3% chez les patients traités par LENVIMA et de 1% dans le groupe placebo.

Dans l'étude 2 du RCC, une insuffisance rénale a été rapportée à 18% du groupe LENVIMA + everolimustreated et 12% dans le groupe traité par l'évérolimus. L'incidence de l'insuffisance ou de l'insuffisance rénale de grade 3 ou plus était de 10% dans le Groupe traité par LENVIMA + everolimus et 2% dans le groupe traité par l'évérolimus.

Un facteur de risque d'insuffisance rénale sévère Les patients traités par LENVIMA étaient une déshydratation / hypovolémie due à la diarrhée et vomissements. Gestion active de la diarrhée et de tout autre symptôme gastro-intestinal devrait être lancé pour les événements de première année.

retenir LENVIMA pour le développement de la rénal de grade 3 ou 4 échec / altération jusqu'à ce qu'il soit résolu à la 0e à la 1e année ou à la ligne de base. Soit reprendre à une dose réduite ou arrêter LENVIMA en fonction de la gravité et de la persistance d'insuffisance rénale.

Perforation gastro-intestinale et formation de fistule

Dans l'étude 1 du DTC, les événements de perforation gastro-intestinale ou une fistule a été rapportée chez 2% des patients traités par LENVIMA et 0,8% des patients dans le groupe placebo.

Dans l'étude 2 du RCC, grade 3 ou supérieur gastro-intestinal une perforation, un abcès ou une fistule a été signalé chez 2% des patients du LENVIMA + groupe traité par l'évérolimus et aucun patient du groupe traité par l'évérolimus. Le les événements ont disparu chez tous les patients.

Arrêtez LENVIMA chez les patients qui se développent perforation gastro-intestinale ou fistule potentiellement mortelle.

Prolongation de l'intervalle QT

Dans l'étude 1 du DTC, l'allongement de l'intervalle QT / QTc était rapporté chez 9% des patients traités par LENVIMA et 2% des patients sous placebo groupe. L'incidence de l'allongement de l'intervalle QT supérieur à 500 ms était de 2% chez les patients traités par LENVIMA par rapport à aucun rapport dans le groupe placebo.

Dans l'étude 2 du RCC, l'intervalle QTc augmente de plus de 60 ms ont été rapportés chez 11% des patients du groupe LENVIMA + everolimus. L'incidence de l'intervalle QTc supérieur à 500 ms était de 6% dans le LENVIMA + groupe traité par l'évérolimus. Aucun rapport d'allongement de l'intervalle QTc supérieur à 500 ms ou augmentation supérieure à 60 ms se sont produits dans le groupe traité par l'évérolimus.

Surveiller et corriger les anomalies électrolytiques en tout patients. Surveiller les électrocardiogrammes chez les patients atteints d'intervalle de travail long congénital syndrome, insuffisance cardiaque congestive, bradyarythmies ou ceux qui prennent médicaments connus pour prolonger l'intervalle QT, y compris les classes Ia et III antiarythmiques. Retenir LENVIMA pour le développement de l'intervalle QTc prolongation supérieure à 500 ms. Reprendre LENVIMA à une dose réduite lors de l'allongement de l'intervalle QTc se résout à la ligne de base.

Hypocalcémie

Dans l'étude 1 du DTC, 9% des patients traités par LENVIMA hypocalcémie de grade 3 ou plus par rapport à 2% dans le placebo groupe. Dans la plupart des cas, l'hypocalcémie a répondu au remplacement et à la dose interruption / réduction de la dose.

Dans l'étude 2 du RCC, 6% des patients du LENVIMA + groupe traité par l'évérolimus et 2% des patients du groupe traité par l'évérolimus hypocalcémie de grade 3 ou supérieur. Aucun patient arrêté pour cause de hypocalcémie.

Surveillez les taux de calcium sanguin au moins une fois par mois et remplacez-les calcium si nécessaire pendant le traitement par LENVIMA. Interrompez et ajustez LENVIMA dosage si nécessaire en fonction de la gravité, de la présence de changements ECG, et persistance de l'hypocalcémie.

Syndrome réversible de leucoencéphalopathie

Dans les études cliniques dans lesquelles 1160 patients ont reçu LENVIMA en monothérapie, 4 événements réversibles postérieurs ont été signalés syndrome de leucoencéphalopathie (RPLS). Confirmer le diagnostic de RPLS avec IRM Retenir RPLS jusqu'à ce qu'il soit complètement résolu. Après résolution, reprendre à une réduction doser ou arrêter LENVIMA en fonction de la gravité et de la persistance de symptômes neurologiques.

Événements hémorragiques

Dans les études cliniques dans lesquelles 1160 patients ont reçu Une monothérapie LENVIMA, une hémorragie de grade 3 ou plus a été rapportée dans 2% des cas patients.

Dans l'étude 1 du DTC, des événements hémorragiques se sont produits dans 35% des cas Patients traités par LENVIMA et dans 18% du groupe placebo. Cependant, le l'incidence de l'hémorragie de grade 3 à 5 était similaire entre les bras à 2% et 3% respectivement. Il y a eu 1 cas d'hémorragie intracrânienne mortelle chez 16 les patients qui ont reçu LENVIMA et avaient des métastases du SNC au départ. Le plus l'événement hémorragique fréquemment signalé était l'épistaxis (11% de grade 1 et 1% de grade 2). L'arrêt dû à des événements hémorragiques s'est produit dans 1% des LENVIMA traités patients.

Dans l'étude 2 du RCC, des événements hémorragiques se sont produits dans 34% des cas patients du groupe LENVIMA + everolimus et 26% des patients du groupe traité par l'évérolimus. L'événement hémorragique le plus fréquemment signalé était épistaxis (LENVIMA + everolimus 23% et everolimus 24%). Grade 3 ou supérieur des événements sont survenus chez 8% des patients traités par LENVIMA + everolimus et chez 2% des patients traités par everolimus. Chez les patients traités par LENVIMA + everolimus, ceci comprenait une hémorragie cérébrale mortelle. Arrêt dû à une hémorragie événement survenu chez 3% des patients du groupe LENVIMA + everolimustreated.

Saignements graves liés à la tumeur, y compris hémorragie mortelle des événements chez des patients traités par LENVIMA se sont produits dans des essais cliniques et l'ont été signalé dans l'expérience post-commercialisation. Dans la surveillance post-commercialisation, grave et des hémorragies mortelles de l'artère carotide ont été observées plus fréquemment chez les patients atteints carcinome thyroïdien anaplasique (ATC) que dans d'autres types de tumeurs. La sécurité et l'efficacité de LENVIMA chez les patients atteints d'ATC n'a pas été démontrée essais cliniques.

Considérez le risque d'hémorragie sévère ou mortelle associé à une invasion / infiltration tumorale des principaux vaisseaux sanguins (par ex. artère carotide). Retenir LENVIMA pour le développement d'une hémorragie de grade 3 jusqu'à ce qu'il soit résolu en 0e à 1e année. Reprenez à une dose réduite ou arrêtez LENVIMA en fonction de la gravité et de la persistance de l'hémorragie. Arrêtez LENVIMA chez les patients atteints d'hémorragie de grade 4.

Dépréciation de l'hormone stimulant la thyroïde Suppression / dysfonctionnement thyroïdien

LENVIMA altère la suppression exogène de la thyroïde. Dans l'étude 1 en TDC, 88% de tous les patients avaient une hormone de stimulation thyroïdienne de base (TSH) niveau inférieur ou égal à 0,5 mU / L. Chez les patients présentant une TSH normale à la ligne de base, l'élévation du niveau de TSH au-dessus de 0,5 mU / L a été observée après la ligne de base 57% des patients traités par LENVIMA contre 14% des patients recevant placebo.

Dans l'étude 2 du RCC, une hypothyroïdie de grade 1 ou 2 s'est produite chez 24% des patients du groupe LENVIMA + everolimus et 2% des patients dans le groupe traité par l'évérolimus. Chez les patients présentant une TSH normale ou faible à la ligne de base, une élévation de TSH a été observée après la ligne de base dans 60% de LENVIMA + patients traités par everolimus contre 3% des patients recevant monothérapie à l'évérolimus.

Surveillez la fonction thyroïdienne avant le début et à moins mensuel partout, traitement par LENVIMA. Traitez l'hypothyroïdie selon la pratique médicale standard pour maintenir un état euthyroïdien.

Toxicité embryofœtale

Basé sur son mécanisme d'action et les données des animaux études de reproduction, LENVIMA peut causer des dommages fœtaux lorsqu'il est administré à a femme enceinte. Dans les études de reproduction animale, administration orale de lenvatinib pendant l'organogenèse à des doses inférieures à la dose humaine recommandée a entraîné une embryotoxicité, une fetotoxicité et une tératogénicité chez le rat et lapins. Conseiller les femmes enceintes du risque potentiel pour un fœtus. Conseillez les femelles du potentiel reproducteur d'utiliser une contraception efficace pendant le traitement par LENVIMA et pendant au moins 2 semaines après la fin du traitement.

Information sur le conseil aux patients

Conseillez au patient de lire le patient approuvé par la FDA étiquetage (INFORMATIONS PATIENTES).

Hypertension

Conseillez aux patients de subir une pression artérielle régulière surveiller et contacter leur fournisseur de soins de santé en cas de tension artérielle élevé.

Dysfonctionnement cardiaque

Informez les patients que LENVIMA peut provoquer un cardiaque dysfonctionnement et de contacter immédiatement leur professionnel de la santé s'ils le font ressentir tout symptôme clinique de dysfonctionnement cardiaque tel que la brièveté de haleine ou gonflement des chevilles.

Événements thrombotiques artériels

Conseillez aux patients de consulter immédiatement un médecin nouveau début de douleur thoracique ou symptômes neurologiques aigus compatibles avec le myocarde infarctus ou AVC.

Hépatotoxicité

Informez les patients qu'ils devront subir un laboratoire tests pour surveiller la fonction hépatique et signaler tout nouveau symptôme indiquant toxicité ou échec hépatique.

Diarrhée

Informez les patients quand commencer l'anti-diarrhéique standard thérapie et maintenir une hydratation adéquate. Conseillez aux patients de contacter leur fournisseur de soins de santé s'ils ne sont pas en mesure de maintenir une hydratation adéquate.

Protéinurie et insuffisance rénale / altération

Informez les patients qu'ils devront subir régulièrement tests de laboratoire pour surveiller la fonction rénale et les protéines dans l'urine.

Perforation gastro-intestinale ou formation de fistule

Informez les patients que LENVIMA peut augmenter le risque de perforation ou fistule gastro-intestinale et de consulter immédiatement un médecin pour les douleurs abdominales sévères.

Prolongation de l'intervalle QTc

Informez les patients à risque d'allongement de l'intervalle QTc ils devront subir des ECG réguliers. Informez tous les patients dont ils auront besoin subir des tests de laboratoire pour surveiller les électrolytes.

Événements hémorragiques

Informez les patients que LENVIMA peut augmenter le risque saignement et de contacter leur professionnel de la santé pour saignement ou symptômes de saignement sévère.

Toxicité embryofœtale

Conseillez aux femmes le potentiel reproducteur du potentiel risque pour un fœtus et d'informer son professionnel de la santé d'un connu ou d'un suspect grossesse.

Conseiller les femelles en potentiel reproducteur à utiliser efficacement contraception pendant le traitement par LENVIMA et pendant au moins 2 semaines après achèvement du traitement.

Allaitement

Conseillez aux femmes qui allaitent d'arrêter l'allaitement pendant traitement avec LENVIMA .

Toxicologie non clinique

Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

Aucune étude de cancérogénicité n'a été menée avec lenvatinib. Le mésylate de lenvatinib n'était pas mutagène dans le in vitro bactérien test de mutation inverse (Ames). Le lenvatinib n'était pas clastogène dans le in vitro test de lymphome thymidine kinase de souris ou le in vivo test du micronoyau chez le rat.

Aucune étude spécifique avec le lenvatinib n'a été menée chez les animaux pour évaluer l'effet sur la fertilité; cependant, résulte du général des études toxicologiques chez le rat, le singe et le chien suggèrent qu'il existe un potentiel lenvatinib pour altérer la fertilité. Les chiens mâles présentaient une hypocellularité testiculaire de l'épithélium séminifère et des cellules épithéliales séminifères désquamées les épididymes du lenvatinib présentent environ 0,02 à 0,09 fois la exposition clinique par l'ASC à la dose humaine recommandée. Atrésie folliculaire de les ovaires ont été observés chez les singes et les rats à des expositions de 0,2 à 0,8 fois et 10 à 44 fois l'exposition clinique par l'ASC à la dose clinique de 24 mg respectivement. De plus, chez les singes, une incidence réduite de menstruations a été signalé à des expositions au lenvatinib inférieures à celles chez l'homme à 24 mg dose clinique.

Utilisation dans des populations spécifiques

Grossesse

Résumé des risques

Basé sur son mécanisme d'action et les données des animaux études de reproduction, LENVIMA peut causer des dommages fœtaux lorsqu'il est administré à a femme enceinte. En reproduction animale études, administration orale de lenvatinib pendant l'organogenèse à des doses inférieures la dose humaine recommandée a entraîné une embryotoxicité, une fetotoxicité et tératogénicité chez le rat et le lapin. Il n'y en a pas disponible données humaines informant le risque associé à la drogue. Conseillez les femmes enceintes du risque potentiel pour un fœtus.

Le risque de fond de malformations congénitales majeures et les fausses couches pour la population indiquée sont inconnues; cependant, le fond le risque dans la population générale américaine de malformations congénitales majeures est de 2 à 4% et de la fausse couche représente 15 à 20% des grossesses cliniquement reconnues.

Données

Données animales

Dans une étude de développement embryofœtal, par voie orale quotidienne administration de mésylate de lenvatinib à des doses supérieures ou égales à 0,3 mg / kg [environ 0,14 fois la dose humaine recommandée en fonction du corps surface (BSA)] pour les rates gravides pendant l'organogenèse a entraîné diminutions liées à la dose du poids corporel fœtal moyen, ossifications fœtales retardées et augmentations liées à la dose de l'extérieur fœtal (œdème et queue pariétaux anomalies), viscérales et anomalies squelettiques. Plus de 80% une perte postimplantation a été observée à 1,0 mg / kg / jour (environ 0,5 fois la dose humaine recommandée basée sur le BSA).

Administration orale quotidienne de mésylate de lenvatinib à les lapines gravides pendant l'organogenèse ont entraîné une externe fœtale (queue courte) viscéral (artère sous-clavière rétroœsophagienne) et anomalies squelettiques à des doses supérieur ou égal à 0,03 mg / kg (environ 0,03 fois la dose humaine de 24 mg en fonction de la surface corporelle). À la dose de 0,03 mg / kg, augmenté une perte post-implantation, dont 1 mort fœtale, a également été observée. Lenvatinib était abortif chez le lapin, entraînant des avortements tardifs dans environ un tiers des lapins traités à une dose de 0,5 mg / kg / jour (environ 0,5 fois la dose clinique recommandée de 24 mg sur la base du BSA).

Allaitement

Résumé des risques

On ne sait pas si LENVIMA est présent dans le lait maternel. Cependant, le lenvatinib et ses métabolites sont excrétés dans le lait de rat à concentrations supérieures à celles du plasma maternel. À cause du potentiel d'effets indésirables graves chez les nourrissons allaités de LENVIMA, conseiller les femmes doivent interrompre l'allaitement pendant le traitement par LENVIMA

Données

Données animales

Après administration de lenvatinib radiomarqué à rates allaitantes de Sprague Dawley, la radioactivité liée au lenvatinib était environ 2 fois plus élevé (sur la base de l'ASC) dans le lait que chez la mère plasma.

Femmes et mâles de potentiel reproducteur

Contraception

Basé sur son mécanisme d'action, LENVIMA peut provoquer le fœtus nuire lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Conseiller les femelles en potentiel reproductif d'utiliser une contraception efficace pendant traitement par LENVIMA et pendant au moins 2 semaines après la fin de thérapie.

Infertilité

Femmes

LENVIMA peut entraîner une fertilité réduite chez les femelles de potentiel de reproduction.

Hommes

LENVIMA peut endommager les tissus reproducteurs mâles conduisant à une fertilité réduite de durée inconnue.

Utilisation pédiatrique

L'innocuité et l'efficacité de LENVIMA en pédiatrie les patients n'ont pas été établis.

Données sur les animaux juvéniles

Administration orale quotidienne de mésylate de lenvatinib à rats juvéniles pendant 8 semaines à compter du jour postnatal 21 (environ égal à un âge pédiatrique humain de 2 ans) a entraîné un retard de croissance (diminué gain de poids corporel, diminution de la consommation alimentaire et diminution de la largeur et / ou longueur du fémur et du tibia) et retards secondaires dans le développement physique et immaturité des organes reproducteurs à des doses supérieures ou égales à 2 mg / kg (environ 1,2 à 5 fois l'exposition clinique par l'ASC au recommandé dose humaine). La longueur diminuée du fémur et du tibia a persisté après 4 semaines de récupération. En général, le profil toxicologique du lenvatinib était similaire entre les rats juvéniles et adultes, bien que les toxicités, y compris les brisures dents à tous les niveaux de dose et mortalité à la dose de 10 mg / kg / jour (attribué aux lésions duodénales primaires) s'est produit lors d'un traitement antérieur points dans le temps chez les rats juvéniles.

Utilisation gériatrique

Sur 261 patients ayant reçu LENVIMA dans l'étude 1, 118 (45,2%) étaient âgés de plus de 65 ans ou égaux et 29 (11,1%) l'étaient supérieur ou égal à 75 ans. Aucune différence globale de sécurité ou une efficacité a été observée entre ces sujets et les sujets plus jeunes. Du 62 patients ayant reçu LENVIMA + everolimus dans l'étude 2, 22 (35,5%) l'étaient supérieur ou égal à 65 ans. Les conclusions sont limitées en raison de la petite taille d'échantillon, mais il ne semblait pas y avoir de différences globales de sécurité ou efficacité entre ces sujets et les sujets plus jeunes.

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n'est recommandé chez les patients présentant une légère dose ou insuffisance rénale modérée. Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère, le la dose recommandée est de 14 mg dans le traitement du TDC et de 10 mg dans le traitement de RCC, pris par voie orale une fois par jour. Les patients atteints d'insuffisance rénale terminale l'étaient pas étudié.

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n'est recommandé chez les patients présentant une légère dose ou insuffisance hépatique modérée. Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère, le la dose recommandée est de 14 mg dans le traitement du TDC et de 10 mg dans le traitement de RCC, pris par voie orale une fois par jour.

EFFETS CÔTÉ

Les effets indésirables suivants sont discutés ailleurs dans l'étiquette:

• Hypertension
• Dysfonctionnement cardiaque
• Événements thromboemboliques artériels
• Hépatotoxicité
• Protéinurie
• Diarrhée
• Échec et déficience rénaux
• Perforation gastro-intestinale et formation de fistule
• Prolongation de l'intervalle QT
• Hypocalcémie
• Syndrome réversible de leucoencéphalopathie
• Événements hémorragiques
• Dépréciation de l'hormone stimulant la thyroïde Suppression / dysfonctionnement thyroïdien

Expérience des essais cliniques

Parce que les essais cliniques sont menés sous de nombreux conditions variables, taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques de a le médicament ne peut pas être directement comparé aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peut ne pas refléter les taux observés dans la pratique.

Les données de la section Mises en garde et précautions reflètent exposition à LENVIMA en tant qu'agent unique chez 261 patients DTC (étude 1) et LENVIMA + everolimus chez 62 patients atteints de RCC (étude 2). Données de sécurité obtenues en 1160 patients atteints de tumeurs solides avancées qui ont reçu LENVIMA en monothérapie dans plusieurs études cliniques a été utilisé pour caractériser davantage les risques de effets indésirables graves. Dans l'ensemble population à agent unique, l'âge médian était de 60 ans (entre 21 et 89 ans), le la plage de doses était de 0,2 mg à 32 mg et la durée médiane d'exposition était de 5,5 mois.

Cancer thyroïdien différencié

Les données de sécurité décrites ci-dessous sont dérivées de l'étude 1 qui a randomisé (2: 1) les patients présentant un réfractaire à l'iode radioactif cancer de la thyroïde différencié (DTC réfractaire à l'IR) en LENVIMA (n = 261) ou placebo (n = 131). La durée médiane du traitement était de 16,1 mois pour LENVIMA et de 3,9 mois pour le placebo. Parmi 261 patients qui a reçu LENVIMA dans l'étude 1, l'âge médian était de 64 ans, 52% étaient des femmes, 80% l'étaient Blanc, 18% étaient asiatiques et 2% étaient noirs; 4% se sont identifiés comme ayant Ethnie hispanique ou latino.

Dans l'étude 1, les effets indésirables les plus courants observés Les patients traités par LENVIMA (supérieurs ou égaux à 30%) étaient, par ordre de fréquence décroissante, hypertension, fatigue, diarrhée, arthralgie / myalgie , diminution de l'appétit, diminution du poids, nausées, stomatite, maux de tête, vomissements protéinurie, syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire (EPI), douleur abdominale , et dysphonie. Les effets indésirables graves les plus courants (au moins 2%) étaient une pneumonie (4%), hypertension (3%) et déshydratation (3%).

Les effets indésirables ont entraîné une réduction de la dose de 68% patients recevant LENVIMA et 5% des patients recevant un placebo; 18% de les patients ont arrêté LENVIMA et 5% ont arrêté le placebo pour les effets indésirables. Les effets indésirables les plus courants (au moins 10%) entraînant des réductions de dose de LENVIMA étaient l'hypertension (13%), la protéinurie (11%), une diminution de l'appétit (10%) et diarrhée (10%); les effets indésirables les plus courants (au moins 1%) entraînant l'arrêt de LENVIMA était l'hypertension (1%) et l'asthénie (1%).

Le tableau 4 présente le pourcentage de patients dans l'étude 1 présenter des effets indésirables à un taux plus élevé chez les patients traités par LENVIMA que les patients recevant un placebo dans la phase en double aveugle de l'étude DTC.

Tableau 4: Effets indésirables survenus chez les patients atteints une différence entre les groupes supérieure ou égale à 5% dans tous les grades ou Supérieur ou égal à 2% en 3e et 4e années

Un indésirable cliniquement important réaction se produisant plus fréquemment chez les patients traités par LENVIMA que chez les patients recevoir un placebo, mais avec une incidence inférieure à 5% était une embolie pulmonaire (3%, y compris les rapports mortels contre 2%, respectivement).

Tableau 5: Anomalies de laboratoire avec une différence de au moins ≥2% dans les événements de 3e à 4e année et à une incidence plus élevée dans Patients traités par LENVIMA^a

De plus, les anomalies biologiques suivantes (tous grades) se sont produites dans plus de 5% des cas Patients traités par LENVIMA et à un taux double ou supérieur à celui de patients ayant reçu un placebo: hypoalbuminémie, augmentation de la phosphatase alcaline, hypomagnésémie, hypoglycémie, hyperbilirubinémie, hypercalcémie , hypercholestérolémie, augmentation de l'amylase sérique et hyperkaliémie.

Carcinome à cellules rénales

Les données décrites ci-dessous le sont dérivé de l'étude 2 qui a randomisé (1: 1: 1) les patients non résécables carcinome rénal avancé ou métastatique (RCC) à LENVIMA 18 mg + everolimus 5 mg (n = 51), LENVIMA 24 mg (n = 52) ou everolimus 10 mg (n = 50) une fois par jour. Ces données incluent également les patients sur l'escalade de dose partie de l'étude qui a reçu LENVIMA 18 mg + everolimus 5 mg (n = 11). Le la durée médiane du traitement était de 8,1 mois pour LENVIMA + everolimus et de 4,1 mois pour l'éverolimus. Parmi les 62 patients ayant reçu LENVIMA + everolimus Étude 2, l'âge médian était de 61 ans, 71% étaient des hommes et 98% étaient blancs.

Les effets indésirables les plus courants observés dans le groupe traité par LENVIMA + everolimus (> 30%) étaient, par ordre de diminution de la fréquence, diarrhée, fatigue, arthralgie / myalgie, diminution appétit, vomissements, nausées, stomatite / inflammation orale, hypertension, œdème périphérique, toux, douleurs abdominales, dyspnée, éruption cutanée, perte de poids , événements hémorragiques et protéinurie. Les effets indésirables graves les plus courants (≥ 5%) étaient une insuffisance rénale (11%), une déshydratation (10%), une anémie (6%) thrombocytopénie (5%), diarrhée (5%), vomissements (5%) et dyspnée (5%).

Les effets indésirables ont conduit à la dose réduction ou interruption chez 89% des patients recevant LENVIMA + everolimus et 54% chez les patients recevant de l'évérolimus. Les effets indésirables les plus courants (≥ 5%) entraînant des réductions de dose dans le LENVIMA + everolimus traité groupe étaient diarrhée (21%), fatigue (8%), thrombocytopénie (6%), vomissements (6%) nausées (5%) et protéinurie (5%).

Arrêt du traitement dû un effet indésirable s'est produit chez 29% des patients du LENVIMA + groupe traité par l'évérolimus et 12% des patients du groupe traité par l'évérolimus.

Le tableau 6 présente l'adversaire réactions chez> 15% des patients du bras LENVIMA + Everolimus.

Tableau 6: Effets indésirables de grade 1-4 dans> 15% des Patients du bras LENVIMA + Everolimus

Tableau 7: Anomalies de laboratoire de grade 3-4 en ≥ 3% des patients dans le bras LENVIMA + Everolimus^{un b}

Expérience post-commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation de LENVIMA. Parce que ceux-ci les réactions sont rapportées volontairement d'une population de taille incertaine, c'est le cas pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir un lien de causalité relation avec l'exposition au médicament.

Troubles gastro-intestinaux: pancréatite, l'amylase a augmenté

Troubles hépatobiliaires: cholécystite

INTERACTIONS DE DROGUES

Effet des autres drogues sur le lenvatinib

Aucun ajustement posologique de LENVIMA n'est recommandé lorsque co-administré avec le CYP3A, la glycoprotéine (P-gp) et la résistance au cancer du sein inhibiteurs de protéines (BCRP) et inducteurs du CYP3A et de la P-gp.

Résumé des risques

Basé sur son mécanisme d'action et les données des animaux études de reproduction, LENVIMA peut causer des dommages fœtaux lorsqu'il est administré à a femme enceinte. En reproduction animale études, administration orale de lenvatinib pendant l'organogenèse à des doses inférieures la dose humaine recommandée a entraîné une embryotoxicité, une fetotoxicité et tératogénicité chez le rat et le lapin. Il n'y en a pas disponible données humaines informant le risque associé à la drogue. Conseillez les femmes enceintes du risque potentiel pour un fœtus.

Le risque de fond de malformations congénitales majeures et les fausses couches pour la population indiquée sont inconnues; cependant, le fond le risque dans la population générale américaine de malformations congénitales majeures est de 2 à 4% et de la fausse couche représente 15 à 20% des grossesses cliniquement reconnues.

Données

Données animales

Dans une étude de développement embryofœtal, par voie orale quotidienne administration de mésylate de lenvatinib à des doses supérieures ou égales à 0,3 mg / kg [environ 0,14 fois la dose humaine recommandée en fonction du corps surface (BSA)] pour les rates gravides pendant l'organogenèse a entraîné diminutions liées à la dose du poids corporel fœtal moyen, ossifications fœtales retardées et augmentations liées à la dose de l'extérieur fœtal (œdème et queue pariétaux anomalies), viscérales et anomalies squelettiques. Plus de 80% une perte postimplantation a été observée à 1,0 mg / kg / jour (environ 0,5 fois la dose humaine recommandée basée sur le BSA).

Administration orale quotidienne de mésylate de lenvatinib à les lapines gravides pendant l'organogenèse ont entraîné une externe fœtale (queue courte) viscéral (artère sous-clavière rétroœsophagienne) et anomalies squelettiques à des doses supérieur ou égal à 0,03 mg / kg (environ 0,03 fois la dose humaine de 24 mg en fonction de la surface corporelle). À la dose de 0,03 mg / kg, augmenté une perte post-implantation, dont 1 mort fœtale, a également été observée. Lenvatinib était abortif chez le lapin, entraînant des avortements tardifs dans environ un tiers des lapins traités à une dose de 0,5 mg / kg / jour (environ 0,5 fois la dose clinique recommandée de 24 mg sur la base du BSA).

Les effets indésirables suivants sont discutés ailleurs dans l'étiquette:

• Hypertension
• Dysfonctionnement cardiaque
• Événements thromboemboliques artériels
• Hépatotoxicité
• Protéinurie
• Diarrhée
• Échec et déficience rénaux
• Perforation gastro-intestinale et formation de fistule
• Prolongation de l'intervalle QT
• Hypocalcémie
• Syndrome réversible de leucoencéphalopathie
• Événements hémorragiques
• Dépréciation de l'hormone stimulant la thyroïde Suppression / dysfonctionnement thyroïdien

Expérience des essais cliniques

Parce que les essais cliniques sont menés sous de nombreux conditions variables, taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques de a le médicament ne peut pas être directement comparé aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peut ne pas refléter les taux observés dans la pratique.

Les données de la section Mises en garde et précautions reflètent exposition à LENVIMA en tant qu'agent unique chez 261 patients DTC (étude 1) et LENVIMA + everolimus chez 62 patients atteints de RCC (étude 2). Données de sécurité obtenues en 1160 patients atteints de tumeurs solides avancées qui ont reçu LENVIMA en monothérapie dans plusieurs études cliniques a été utilisé pour caractériser davantage les risques de effets indésirables graves. Dans l'ensemble population à agent unique, l'âge médian était de 60 ans (entre 21 et 89 ans), le la plage de doses était de 0,2 mg à 32 mg et la durée médiane d'exposition était de 5,5 mois.

Cancer thyroïdien différencié

Les données de sécurité décrites ci-dessous sont dérivées de l'étude 1 qui a randomisé (2: 1) les patients présentant un réfractaire à l'iode radioactif cancer de la thyroïde différencié (DTC réfractaire à l'IR) en LENVIMA (n = 261) ou placebo (n = 131). La durée médiane du traitement était de 16,1 mois pour LENVIMA et de 3,9 mois pour le placebo. Parmi 261 patients qui a reçu LENVIMA dans l'étude 1, l'âge médian était de 64 ans, 52% étaient des femmes, 80% l'étaient Blanc, 18% étaient asiatiques et 2% étaient noirs; 4% se sont identifiés comme ayant Ethnie hispanique ou latino.

Dans l'étude 1, les effets indésirables les plus courants observés Les patients traités par LENVIMA (supérieurs ou égaux à 30%) étaient, par ordre de fréquence décroissante, hypertension, fatigue, diarrhée, arthralgie / myalgie , diminution de l'appétit, diminution du poids, nausées, stomatite, maux de tête, vomissements protéinurie, syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire (EPI), douleur abdominale , et dysphonie. Les effets indésirables graves les plus courants (au moins 2%) étaient une pneumonie (4%), hypertension (3%) et déshydratation (3%).

Les effets indésirables ont entraîné une réduction de la dose de 68% patients recevant LENVIMA et 5% des patients recevant un placebo; 18% de les patients ont arrêté LENVIMA et 5% ont arrêté le placebo pour les effets indésirables. Les effets indésirables les plus courants (au moins 10%) entraînant des réductions de dose de LENVIMA étaient l'hypertension (13%), la protéinurie (11%), une diminution de l'appétit (10%) et diarrhée (10%); les effets indésirables les plus courants (au moins 1%) entraînant l'arrêt de LENVIMA était l'hypertension (1%) et l'asthénie (1%).

Le tableau 4 présente le pourcentage de patients dans l'étude 1 présenter des effets indésirables à un taux plus élevé chez les patients traités par LENVIMA que les patients recevant un placebo dans la phase en double aveugle de l'étude DTC.

Tableau 4: Effets indésirables survenus chez les patients atteints une différence entre les groupes supérieure ou égale à 5% dans tous les grades ou Supérieur ou égal à 2% en 3e et 4e années

Un indésirable cliniquement important réaction se produisant plus fréquemment chez les patients traités par LENVIMA que chez les patients recevoir un placebo, mais avec une incidence inférieure à 5% était une embolie pulmonaire (3%, y compris les rapports mortels contre 2%, respectivement).

Tableau 5: Anomalies de laboratoire avec une différence de au moins ≥2% dans les événements de 3e à 4e année et à une incidence plus élevée dans Patients traités par LENVIMA^a

De plus, les anomalies biologiques suivantes (tous grades) se sont produites dans plus de 5% des cas Patients traités par LENVIMA et à un taux double ou supérieur à celui de patients ayant reçu un placebo: hypoalbuminémie, augmentation de la phosphatase alcaline, hypomagnésémie, hypoglycémie, hyperbilirubinémie, hypercalcémie , hypercholestérolémie, augmentation de l'amylase sérique et hyperkaliémie.

Carcinome à cellules rénales

Les données décrites ci-dessous le sont dérivé de l'étude 2 qui a randomisé (1: 1: 1) les patients non résécables carcinome rénal avancé ou métastatique (RCC) à LENVIMA 18 mg + everolimus 5 mg (n = 51), LENVIMA 24 mg (n = 52) ou everolimus 10 mg (n = 50) une fois par jour. Ces données incluent également les patients sur l'escalade de dose partie de l'étude qui a reçu LENVIMA 18 mg + everolimus 5 mg (n = 11). Le la durée médiane du traitement était de 8,1 mois pour LENVIMA + everolimus et de 4,1 mois pour l'éverolimus. Parmi les 62 patients ayant reçu LENVIMA + everolimus Étude 2, l'âge médian était de 61 ans, 71% étaient des hommes et 98% étaient blancs.

Les effets indésirables les plus courants observés dans le groupe traité par LENVIMA + everolimus (> 30%) étaient, par ordre de diminution de la fréquence, diarrhée, fatigue, arthralgie / myalgie, diminution appétit, vomissements, nausées, stomatite / inflammation orale, hypertension, œdème périphérique, toux, douleurs abdominales, dyspnée, éruption cutanée, perte de poids , événements hémorragiques et protéinurie. Les effets indésirables graves les plus courants (≥ 5%) étaient une insuffisance rénale (11%), une déshydratation (10%), une anémie (6%) thrombocytopénie (5%), diarrhée (5%), vomissements (5%) et dyspnée (5%).

Les effets indésirables ont conduit à la dose réduction ou interruption chez 89% des patients recevant LENVIMA + everolimus et 54% chez les patients recevant de l'évérolimus. Les effets indésirables les plus courants (≥ 5%) entraînant des réductions de dose dans le LENVIMA + everolimus traité groupe étaient diarrhée (21%), fatigue (8%), thrombocytopénie (6%), vomissements (6%) nausées (5%) et protéinurie (5%).

Arrêt du traitement dû un effet indésirable s'est produit chez 29% des patients du LENVIMA + groupe traité par l'évérolimus et 12% des patients du groupe traité par l'évérolimus.

Le tableau 6 présente l'adversaire réactions chez> 15% des patients du bras LENVIMA + Everolimus.

Tableau 6: Effets indésirables de grade 1-4 dans> 15% des Patients du bras LENVIMA + Everolimus

Tableau 7: Anomalies de laboratoire de grade 3-4 en ≥ 3% des patients dans le bras LENVIMA + Everolimus^{un b}

Expérience post-commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation de LENVIMA. Parce que ceux-ci les réactions sont rapportées volontairement d'une population de taille incertaine, c'est le cas pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir un lien de causalité relation avec l'exposition au médicament.

Troubles gastro-intestinaux: pancréatite, l'amylase a augmenté

Troubles hépatobiliaires: cholécystite

Il n'y a pas d'antidote spécifique pour un surdosage avec LENVIMA . En raison de la forte liaison aux protéines plasmatiques, le lenvatinib ne devrait pas l'être dialyzable. Effets indésirables chez les patients recevoir des doses uniques de LENVIMA pouvant atteindre 40 mg étaient similaires à l'adversaire les événements rapportés dans les études cliniques à la dose recommandée pour le TDC et RCC .

Électrophysiologie cardiaque

Une dose unique de 32 mg (1,3 fois la dose recommandée par jour dose) de lenvatinib n'a pas prolongé l'intervalle QT / QTc dans une étude approfondie de l'intervalle QT chez les sujets sains. Cependant, un allongement de l'intervalle QT a été observé dans les études cliniques.

Absorption

Après administration orale de LENVIMA, il est temps de pic plasmatique la concentration (Tmax) s'est généralement produite de 1 à 4 heures après l'administration. L'administration avec de la nourriture n'a pas affecté le degré d'absorption, mais a diminué le taux d'absorption et retardé le Tmax médian de 2 heures à 4 heures.

Chez les patients atteints de tumeurs solides administrés en une seule et doses multiples de LENVIMA une fois par jour, le plasma maximum de lenvatinib concentration (Cmax) et zone sous la courbe concentration-temps (ASC) augmenté proportionnellement sur la plage de doses de 3,2 à 32 mg avec une médiane indice d'accumulation de 0,96 (20 mg) à 1,54 (6,4 mg).

Distribution

In vitro liaison du lenvatinib aux protéines plasmatiques humaines variait de 98% à 99% (0,3 - 30 μg / ml). In vitro, le lenvatinib le rapport de concentration sang / plasma variait de 0,589 à 0,608 (0,1 - 10 μg / ml).

Basé sur in vitro données, le lenvatinib est un substrat de la P-gp et BCRP mais pas un substrat pour le transporteur d'anions organiques (OAT) 1, OAT3 , polypeptide de transport d'anions organiques (OATP) 1B1, OATP1B3, cation organique transporteur (OCT) 1, OCT2 ou pompe d'exportation de sel biliaire (BSEP).

Élimination

Les concentrations plasmatiques ont diminué de façon bi-exponentielle Cmax. La demi-vie d'élimination terminale du lenvatinib était d'environ 28 heures.

Métabolisme

Le CYP3A est l'une des principales enzymes métaboliques du lenvatinib. Les principales voies métaboliques du lenvatinib chez l'homme ont été identifiées comme processus enzymatiques (CYP3A et aldéhyde oxydase) et non enzymatiques.

Excrétion

Dix jours après une seule administration de radiomarqué lenvatinib à 6 patients atteints de tumeurs solides, environ 64% et 25% de la le radiomarqueur a été éliminé dans les excréments et l'urine, respectivement.