Composition:
Utilisé dans le traitement:
Examiné médicalement par Militian Inessa Mesropovna, Pharmacie Dernière mise à jour le 14.03.2022
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Торизел est indiqué pour le traitement du carcinome rénal avancé.
Cancinome rénal avancé
La dose recommandée de Торизел pour le carcinome à cellules rénales avancé est de 25 mg infusée sur une période de 30 à 60 minutes une fois par semaine.
Le traitement doit se poursuivre jusqu'à ce que la progression de la maladie ou une toxicité inacceptable se produise.
Prémédication
Les patients doivent recevoir de la diphénhydramine intraveineuse prophylactique de 25 à 50 mg (ou antihistaminique similaire) environ 30 minutes avant le début de chaque dose de Торизел.
Interruption / ajustement posologique
Торизел doit être maintenu pour le nombre absolu de neutrophiles (ANC) <1 000 / mm3, nombre de plaquettes <75 000 / mm3, ou NCI CTCAE réaction indésirable de grade 3 ou supérieur. Une fois que les toxicités ont disparu au grade 2 ou moins, Торизел peut être redémarré avec la dose réduite de 5 mg / semaine à une dose non inférieure à 15 mg / semaine.
Lignes directrices pour la modification de la dose
Insuffisance hépatique
Soyez prudent lors du traitement des patients atteints d'insuffisance hépatique. Si Торизел doit être administré chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (bilirubine> 1 - 1,5 × ULN ou AST> ULN mais bilirubine ≤ULN), réduisez la dose de Торизел à 15 mg / semaine. Торизел est contre-indiqué chez les patients atteints de bilirubine> 1,5 × ULN .
Inhibiteurs forts du CYP3A4 concomitants
L'utilisation concomitante de puissants inhibiteurs du CYP3A4 doit être évitée (par ex. kétoconazole, itraconazole, clarithromycine, atazanavir, indinavir, néfazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, télithromycine et voriconazole). Le jus de pamplemousse peut également augmenter les concentrations plasmatiques de sirolimus (un métabolite majeur du temsirolimus) et doit être évité. Si les patients doivent être co-administrés un puissant inhibiteur du CYP3A4, sur la base d'études pharmacocinétiques, une réduction de la dose de Торизел à 12,5 mg / semaine doit être envisagée. Cette dose de Торизел devrait ajuster l'ASC à la plage observée sans inhibiteurs. Cependant, il n'y a pas de données cliniques avec cet ajustement de la dose chez les patients recevant de forts inhibiteurs du CYP3A4. Si le puissant inhibiteur est arrêté, une période de lavage d'environ 1 semaine doit être autorisée avant que la dose de Торизел ne soit ajustée à la dose utilisée avant le début du puissant inhibiteur du CYP3A4.
Inducteurs CYP3A4 puissants concomitants
L'utilisation d'inducteurs CYP3A4 forts concomitants doit être évitée (par ex. dexaméthasone, phénytoïne, carbamazépine, rifampicine, rifabutine, rifampacine, phénobarbital). Si les patients doivent être co-administrés un inducteur puissant du CYP3A4, sur la base d'études pharmacocinétiques, une augmentation de la dose de Торизел de 25 mg / semaine à 50 mg / semaine doit être envisagée. Cette dose de Торизел devrait ajuster l'ASC à la plage observée sans inducteurs. Cependant, il n'y a pas de données cliniques avec cet ajustement de la dose chez les patients recevant de forts inducteurs du CYP3A4. Si l'inducteur puissant est arrêté, la dose de temsirolimus doit être renvoyée à la dose utilisée avant le début de l'inducteur fort du CYP3A4.
Instructions pour la préparation
Торизел doit être conservé au réfrigérateur entre 2 ° et 8 ° C (36 ° –46 ° F) et à l'abri de la lumière. Pendant la manipulation et la préparation des mélanges, le Торизел doit être protégé de la lumière ambiante excessive et du soleil. Les médicaments parentéraux doivent être inspectés visuellement à la recherche de particules et de décoloration avant l'administration, chaque fois que la solution et le récipient le permettent.
Afin de minimiser l'exposition du patient au plastifiant DEHP (phtalate de di-2-éthylhexyle), qui peut être lessivé des poches ou des ensembles de perfusion en PVC, la dilution finale de Торизел pour perfusion doit être conservée dans des bouteilles (verre, polypropylène) ou des sacs en plastique (polypropylène, polyoléfine) et administré par des kits d'administration doublés de polyéthylène.
L'injection de 25 mg / ml doit être diluée avec le diluant fourni avant une dilution supplémentaire dans une injection de chlorure de sodium à 0,9%, USP
Veuillez noter que les flacons d'injection et de diluant Торизел contiennent un débordement pour garantir le retrait du volume recommandé.
Suivez ce processus de dilution en deux étapes de manière aseptique.
Étape 1:
DILUTION DE Торизел INJECTION 25 MG / ML AVEC DILUANT SUPPLI
- Chaque flacon de Торизел (temsirolimus) doit d'abord être mélangé avec 1,8 ml de diluant fermé. La solution résultante contient 30 mg / 3 ml (10 mg / ml).
- Bien mélanger par inversion du flacon. Prévoyez suffisamment de temps pour que les bulles d'air disparaissent. La solution doit être limpide à légèrement trouble, solution incolore à jaune clair, essentiellement exempte de particules visuelles.
Le mélange concentré-diluant est stable en dessous de 25 ° C jusqu'à 24 heures.
Étape 2:
DILUTION DE MÉLANGES DILUANTS AU CONCENTRATE AVEC INJECTION DE CHLORURE DE 0,9% DE SODIUM, USP
- Prélever avec précision la quantité requise de mélange concentré-diluant contenant du temsirolimus 10 mg / ml tel que préparé à l'étape 1 à partir du flacon (c.-à-d., 2,5 ml pour une dose de temsirolimus de 25 mg) et diluer davantage dans une poche de perfusion contenant 250 ml d'injection de chlorure de sodium à 0,9%, USP
- Mélanger par inversion du sac ou de la bouteille, en évitant les secousses excessives, car cela peut provoquer une moussage.
La solution résultante doit être inspectée visuellement à la recherche de particules et de décoloration avant l'administration. Le mélange de Торизел dans 0,9% d'injection de chlorure de sodium, USP doit être protégé de la lumière ambiante excessive et de la lumière du soleil.
Administration
- L'administration de la solution diluée finale doit être achevée dans les six heures suivant la première ajout de Торизел à 0,9% d'injection de chlorure de solution, USP
- Торизел est infusé sur une période de 30 à 60 minutes une fois par semaine. L'utilisation d'une pompe à perfusion est la méthode d'administration préférée pour assurer une livraison précise du produit.
- Les matériaux d'administration appropriés doivent être composés de verre, de polyoléfine ou de polyéthylène pour éviter une perte excessive de produit et une extraction de diéthylhexylpthalate (DEHP). Le matériel d'administration doit être constitué d'un tube sans DEHP, sans chlorure de polyvinyle (PVC) avec un filtre approprié. Dans le cas où un ensemble d'administration de PVC doit être utilisé, il ne doit pas contenir de DEHP. Un filtre en polyéthersulfone en ligne avec une taille de pore ne dépassant pas 5 microns est recommandé pour l'administration afin d'éviter la possibilité que des particules de plus de 5 microns soient infusées. Si le jeu d'administration disponible n'a pas de filtre en ligne incorporé, un filtre en polyéthersulfone doit être ajouté au jeu (c.-à-d., un filtre d'extrémité) avant que le mélange n'atteigne la veine du patient. Différents filtres d'extrémité peuvent être utilisés, allant de la taille des pores de filtre de 0,2 microns à 5 microns. L'utilisation d'un filtre en ligne et d'un filtre d'extrémité n'est pas recommandée.
- Торизел, une fois dilué, contient du polysorbate 80, qui est connu pour augmenter le taux d'extraction du DEHP du PVC. Cela devrait être pris en compte lors de la préparation et de l'administration de Торизел, y compris le temps de stockage écoulé en contact direct avec le PVC après la constitution.
Compatibilités et incompatibilités
L'injection non diluée de Торизел ne doit pas être ajoutée directement aux solutions de perfusion aqueuse. L'ajout direct de l'injection de Торизел à des solutions aqueuses entraînera des précipitations de médicament. Combinez toujours l'injection de Торизел avec DILUENT pour Торизел avant d'ajouter aux solutions de perfusion. Il est recommandé d'administrer Торизел en injection de chlorure de sodium à 0,9% après avoir été associé à un diluant. La stabilité de Торизел dans d'autres solutions de perfusion n'a pas été évaluée. L'ajout d'autres médicaments ou agents nutritionnels aux mélanges de Торизел dans 0,9% d'injection de chlorure de sodium n'a pas été évalué et doit être évité. Le temsirolimus est dégradé à la fois par les acides et les bases, et il convient donc d'éviter les combinaisons de temsirolimus avec des agents capables de modifier le pH de la solution.
Торизел est contre-indiqué chez les patients atteints de bilirubine> 1,5 × ULN .
AVERTISSEMENTS
Inclus dans le cadre du "PRECAUTIONS" Section
PRÉCAUTIONS
Réactions d'hypersensibilité / infusion
Des réactions d'hypersensibilité / perfusion, y compris, mais sans s'y limiter, des bouffées vasomotrices, des douleurs thoraciques, une dyspnée, une hypnée, une perte de conscience, une hypersensibilité et une anaphylaxie, ont été associées à l'administration de temsirolimus. Ces réactions peuvent survenir très tôt lors de la première perfusion, mais peuvent également survenir avec des perfusions ultérieures. Les patients doivent être surveillés tout au long de la perfusion et des soins de soutien appropriés doivent être disponibles. La perfusion de temsirolimus doit être interrompue chez tous les patients présentant des réactions sévères à la perfusion et un traitement médical approprié doit être administré.
Торизел doit être utilisé avec prudence chez les personnes présentant une hypersensibilité connue au temsirolimus ou à ses métabolites (y compris le sirolimus), au polysorbate 80 ou à tout autre composant (y compris les excipients) de Торизел.
Un H1 l'antihistamine doit être administré aux patients avant le début de la perfusion intraveineuse de temsirolimus. Торизел doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une hypersensibilité connue à un antihistaminique ou les patients qui ne peuvent pas recevoir d'antihistaminique pour d'autres raisons médicales.
Si un patient développe une réaction d'hypersensibilité pendant la perfusion de Торизел, la perfusion doit être arrêtée et le patient doit être observé pendant au moins 30 à 60 minutes (en fonction de la gravité de la réaction). À la discrétion du médecin, le traitement peut être repris avec l'administration d'un H1antagoniste des récepteurs (comme la diphénhydramine), s'il n'est pas administré auparavant, et / ou un H2antagoniste des récepteurs (tels que la famotidine intraveineuse 20 mg ou la ranitidine intraveineuse 50 mg) environ 30 minutes avant le redémarrage de la perfusion de Торизел. La perfusion peut ensuite être reprise à un rythme plus lent (jusqu'à 60 minutes).
Une évaluation bénéfice-risque doit être effectuée avant la poursuite du traitement par le temsirolimus chez les patients présentant des réactions sévères ou potentiellement mortelles.
Insuffisance hépatique
L'innocuité et la pharmacocinétique de Торизел ont été évaluées dans une étude de phase d'escalade de dose 1 chez 110 patients présentant une insuffisance hépatique normale ou variable. Les patients atteints de bilirubine de base> 1,5 × LSN ont présenté une toxicité plus élevée que les patients avec une bilirubine de base ≤1,5 × LSN lorsqu'ils ont été traités par Торизел. La fréquence globale des effets indésirables et des décès ≥ grade 3, y compris les décès dus à une maladie évolutive, était plus élevée chez les patients atteints de bilirubine de base> 1,5 × ULN en raison d'un risque accru de décès.
Soyez prudent lorsque vous traitez des patients présentant une insuffisance hépatique légère. Les concentrations de temsirolimus et de son métabolite sirolimus ont augmenté chez les patients présentant des taux élevés d'AST ou de bilirubine. Si Торизел doit être administré chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (bilirubine> 1 - 1,5 × ULN ou AST> ULN mais bilirubine ≤ULN), réduisez la dose de Торизел à 15 mg / semaine.
Intolérance hyperglycémie / glucose
L'utilisation de Торизел est susceptible d'entraîner une augmentation de la glycémie. Dans l'essai de phase 3, 89% des patients recevant Торизел avaient au moins une glycémie élevée pendant le traitement, et 26% des patients ont signalé une hyperglycémie comme événement indésirable. Cela peut entraîner la nécessité d'une augmentation de la dose ou de l'initiation d'insuline et / ou d'un traitement par hypoglycémie orale. La glycémie doit être testée avant et pendant le traitement par Торизел. Il faut conseiller aux patients de signaler une soif excessive ou toute augmentation du volume ou de la fréquence de la miction.
Infections
L'utilisation de Торизел peut entraîner une immunosuppression. Les patients doivent être soigneusement observés en cas d'infections, y compris des infections opportunistes.
Une pneumonie à Pneumocystis jiroveci (PJP), y compris des décès, a été rapportée chez des patients ayant reçu du temsirolimus. Cela peut être associé à l'utilisation concomitante de corticostéroïdes ou d'autres agents immunosuppresseurs. La prophylaxie du PJP doit être envisagée lorsque l'utilisation concomitante de corticostéroïdes ou d'autres agents immunosuppresseurs est requise.
Maladie pulmonaire interstitielle
Des cas de maladie pulmonaire interstitielle, certains entraînant la mort, sont survenus chez des patients ayant reçu Торизел. Certains patients étaient asymptomatiques ou présentaient des symptômes minimes, des infiltrats ayant été détectés lors d'une tomodensitométrie ou d'une radiographie pulmonaire. D'autres présentaient des symptômes tels que dyspnée, toux, hypoxie et fièvre. Certains patients ont dû interrompre le traitement par Торизел et / ou le traitement par des corticostéroïdes et / ou des antibiotiques, tandis que certains patients ont poursuivi le traitement sans intervention supplémentaire. Il faut conseiller aux patients de signaler rapidement tout symptôme respiratoire nouveau ou aggravant.
Il est recommandé que les patients subissent une évaluation radiographique de base par tomodensitométrie pulmonaire ou radiographie pulmonaire avant le début du traitement par Торизел. Suivez ces évaluations périodiquement, même en l'absence de symptômes respiratoires cliniques.
Il est recommandé de suivre attentivement les patients en cas de symptômes respiratoires cliniques. Si des symptômes respiratoires cliniquement significatifs se développent, envisager de retenir l'administration de Торизел jusqu'à la récupération des symptômes et l'amélioration des résultats radiographiques liés à la pneumonie. Un traitement empirique avec des corticostéroïdes et / ou des antibiotiques peut être envisagé. Les infections opportunistes telles que le PJP doivent être prises en compte dans le diagnostic différentiel. Pour les patients qui nécessitent l'utilisation de corticostéroïdes, une prophylaxie du PJP peut être envisagée.
Hyperlipemia
L'utilisation de Торизел est susceptible d'entraîner une augmentation des triglycérides sériques et du cholestérol. Dans l'essai de phase 3, 87% des patients recevant Торизел avaient au moins une valeur élevée de cholestérol sérique et 83% avaient au moins une valeur élevée de triglycérides sériques. Cela peut nécessiter une initiation ou une augmentation de la dose d'agents hypolipidémiants. Le cholestérol sérique et les triglycérides doivent être testés avant et pendant le traitement par Торизел.
Perforation intestinale
Des cas de perforation intestinale mortelle sont survenus chez des patients ayant reçu Торизел. Ces patients présentaient de la fièvre, des douleurs abdominales, une acidose métabolique, des selles sanglantes, de la diarrhée et / ou un abdomen aigu. Il faut conseiller aux patients de signaler rapidement toute douleur ou sang abdominal nouveau ou aggravant dans leurs selles.
Échec rénal
Des cas d'insuffisance rénale aiguë rapidement progressive et parfois mortelle qui ne sont pas clairement liés à la progression de la maladie sont survenus chez des patients ayant reçu Торизел. Certains de ces cas ne répondaient pas à la dialyse.
Complications de guérison des plaies
L'utilisation de Торизел a été associée à une cicatrisation anormale des plaies. Par conséquent, la prudence s'impose lors de l'utilisation de Торизел pendant la période périopératoire.
Hémorragie intracérébrale
Les patients atteints de tumeurs du système nerveux central (tumeur primaire du SNC ou métastases) et / ou recevant un traitement anticoagulant peuvent présenter un risque accru de développer des saignements intracérébraux (y compris des conséquences fatales) pendant la réception de Торизел.
Co-administration avec des inducteurs ou des inhibiteurs du métabolisme du CYP3A
Agents induisant le métabolisme du CYP3A :
De forts inducteurs du CYP3A4 / 5 tels que la dexaméthasone, la carbamazépine, la phénytoïne, le phénobarbital, la rifampicine, la rifabutine et la rifampacine peuvent diminuer l'exposition du métabolite actif, le sirolimus. Si un traitement alternatif ne peut pas être administré, un ajustement de la dose doit être envisagé. St. Le millepertuis peut diminuer les concentrations plasmatiques de Торизел de manière imprévisible. Les patients recevant Торизел ne doivent pas prendre St. John’s Wort en concomitance.
Agents inhibant le métabolisme du CYP3A :
De forts inhibiteurs du CYP3A4 tels que l'atazanavir, la clarithromycine, l'indinavir, l'itraconazole, le kétoconazole, la néfazodone, le nelfinavir, le ritonavir, le saquinavir et la télithromycine peuvent augmenter les concentrations sanguines du sirolimus métabolite actif. Si des traitements alternatifs ne peuvent pas être administrés, un ajustement de la dose doit être envisagé.
Utilisation concomitante de Торизел avec le sunitinib
La combinaison de Торизел et de sunitinib a entraîné une toxicité limitant la dose. Toxicités limitant la dose (Éruption maculopapuleuse érythémateuse de grade 3/4, et goutte / cellulite nécessitant une hospitalisation) ont été observés chez deux patients sur trois traités dans la première cohorte d'une étude de phase 1 à des doses de Торизел 15 mg IV par semaine et de sunitinib 25 mg par jour (Jours 1 à 28 suivis d'un repos de 2 semaines).
Vaccinations
L'utilisation de vaccins vivants et le contact étroit avec ceux qui ont reçu des vaccins vivants doivent être évités pendant le traitement par Торизел. Des exemples de vaccins vivants sont: la grippe intranasale, la rougeole, les oreillons, la rubéole, la polio orale, le BCG, la fièvre jaune, la varicelle et les vaccins typhoïdes TY21a.
Utiliser en grossesse
Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées de Торизел chez la femme enceinte. Cependant, sur la base de son mécanisme d'action, Торизел peut causer un préjudice fœtal lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Le temsirolimus administré quotidiennement sous forme orale a provoqué des toxicités embryo-fœtales et intra-utérines chez le rat et le lapin à des expositions sous-thérapeutiques humaines. Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse ou si la patiente tombe enceinte pendant la prise du médicament, la patiente doit être informée du danger potentiel pour le fœtus. Les femmes en âge de procréer doivent être avisées d'éviter de tomber enceintes tout au long du traitement et pendant 3 mois après l'arrêt du traitement par Торизел.
Les hommes doivent être conseillés concernant les effets du Торизел sur le fœtus et le sperme avant de commencer le traitement. Les hommes ayant des partenaires en âge de procréer doivent utiliser une contraception fiable tout au long du traitement et il est recommandé de continuer pendant 3 mois après la dernière dose de Торизел.
Patients âgés
Sur la base des résultats d'une étude de phase 3, les patients âgés peuvent être plus susceptibles de présenter certains effets indésirables, notamment la diarrhée, un œdème et une pneumonie.
Surveillance des tests de laboratoire
Dans l'essai randomisé de phase 3, les numérations sanguines complètes (CBC) ont été vérifiées chaque semaine et les panneaux de chimie ont été vérifiés toutes les deux semaines. La surveillance en laboratoire des patients recevant Торизел peut devoir être effectuée plus ou moins fréquemment à la discrétion du médecin.
Toxicologie non clinique
Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité
Aucune étude de cancérogénicité n'a été menée avec le temsirolimus. Cependant, le sirolimus, le principal métabolite du temsirolimus chez l'homme, était cancérogène chez la souris et le rat. Les effets suivants ont été rapportés chez la souris et / ou le rat dans les études de cancérogénicité menées avec le sirolimus: lymphome, adénome hépatocellulaire et carcinome et adénome testiculaire.
Le temsirolimus n'était pas génotoxique dans une batterie de in vitro (mutation inverse bactérienne en Salmonella typhimurium et Escherichia coli, mutation vers l'avant dans les cellules du lymphome de souris et aberrations chromosomiques dans les cellules ovariennes de hamster chinois) et tests in vivo (micronoyau de souris).
Chez les rats mâles, les effets de fertilité suivants ont été observés: diminution du nombre de grossesses, diminution de la concentration et de la motilité des spermatozoïdes, diminution du poids des organes reproducteurs et dégénérescence tubulaire testiculaire. Ces effets ont été observés à des doses orales de temsirolimus ≥3 mg / m2/ jour (environ 0,2 fois la dose intraveineuse recommandée par l'homme). La fertilité était absente à 30 mg / m2/jour.
Chez les rats femelles, une incidence accrue de pertes avant et après implantation s'est produite à des doses orales ≥4,2 mg / m2/ jour (environ 0,3 fois la dose intraveineuse recommandée par l'homme), ce qui entraîne une diminution du nombre de fœtus vivants.
Utilisation dans des populations spécifiques
Grossesse
Catégorie de grossesse D .
Les femmes en âge de procréer doivent être avisées d'éviter de tomber enceintes tout au long du traitement et pendant 3 mois après l'arrêt du traitement par Торизел. Le temsirolimus peut nuire au fœtus lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse ou si la patiente tombe enceinte pendant la prise de ce médicament, la patiente doit être informée du danger potentiel pour le fœtus.
Le temsirolimus administré quotidiennement sous forme orale a provoqué des toxicités embryo-fœtales et intra-utérines chez le rat et le lapin à des expositions sous-thérapeutiques humaines. Les effets indésirables embryo-fœtaux chez le rat consistaient en une réduction du poids fœtal et une réduction des ossifications, et chez le lapin, il y avait une réduction du poids fœtal, de l'omphalocèle, des sternabres bifurqués, des côtes crantées et des ossifications incomplètes.
Chez le rat, les effets indésirables intra-utérins et embryo-fœtaux ont été observés à la dose orale de 2,7 mg / m2/ jour (environ 0,04 fois l'ASC chez les patients atteints de cancer à la dose recommandée par l'homme). Chez le lapin, les effets indésirables intra-utérins et embryo-fœtaux ont été observés à la dose orale de ≥7,2 mg / m2/ jour (environ 0,12 fois l'ASC chez les patients atteints de cancer à la dose humaine recommandée).
Mères infirmières
On ne sait pas si le Торизел est excrété dans le lait maternel, et en raison du potentiel de tumorigénicité montré pour le sirolimus (métabolite actif de Торизел) dans les études animales, il convient de décider d'interrompre l'allaitement ou d'interrompre Торизел, en tenant compte de l'importance du médicament pour la mère.
Utilisation pédiatrique
Des données limitées sont disponibles sur l'utilisation du temsirolimus chez les patients pédiatriques. L'efficacité du temsirolimus chez les patients pédiatriques atteints de tumeurs solides récurrentes / réfractaires avancées n'a pas été établie.
Торизел a été étudié chez 71 patients (59 patients âgés de 1 à 17 ans et 12 patients âgés de 18 à 21 ans) atteints de tumeurs solides en rechute / réfractaire dans une étude de phase 1-2 sur la sécurité et la pharmacodynamique exploratoire.
Dans la phase 1, 19 patients pédiatriques atteints de tumeurs solides récurrentes / réfractaires avancées ont reçu Торизел à des doses allant de 10 mg / m2 à 150 mg / m2 en perfusion intraveineuse de 60 minutes une fois par semaine en cycles de trois semaines.
Dans la phase 2, 52 patients pédiatriques atteints de neuroblastome récurrent / en rechute, de rhabdomyosarcome ou de gliome de haute qualité ont reçu Торизел à une dose hebdomadaire de 75 mg / m2 L'un des 19 patients atteints de neuroblastome a obtenu une réponse partielle. Il n'y a eu aucune réponse objective chez les patients pédiatriques atteints de rhabdomyosarcome récurrent / en rechute ou de gliome de haute qualité.
Les effets indésirables associés à Торизел étaient similaires à ceux observés chez l'adulte. Les effets indésirables les plus courants (≥20%) chez les patients pédiatriques recevant les 75 mg / m2 la dose comprenait la thrombocytopénie, les infections, l'asthénie / la fatigue, la fièvre, la douleur, la leucopénie, les éruptions cutanées, l'anémie, l'hyperlipidémie, l'augmentation de la toux, la stomatite, l'anorexie, les maux de tête, l'arthralgie et les vomissements respiratoires, l'aminotransférase supérieure, l'hypercholestructologie, l'hypertrophémie, l'hyperglycémie, l'hypocémie, l'hypocémie,.
Pharmacocinétique
Dans la phase 1 de l'essai pédiatrique susmentionné, l'exposition systémique totale à dose unique et à doses multiples (ASC) du temsirolimus et du sirolimus était inférieure à la dose proportionnelle sur la plage de doses de 10 à 150 mg / m2.
Dans la portion de phase 2, la pharmacocinétique à doses multiples (jour 1, cycle 2) de Торизел 75 mg / m2 ont été caractérisés chez 35 autres patients âgés de 28 jours à 21 ans (âge médian de 8 ans). La clairance géométrique moyenne ajustée de la surface corporelle du temsirolimus et du sirolimus était de 9,45 L / h / m2 et 9,26 L / h / m2, respectivement. La demi-vie d'élimination moyenne du temsirolimus et du sirolimus était de 31 heures et 44 heures, respectivement.
L'exposition (ASCss) au temsirolimus et au sirolimus était respectivement d'environ 6 fois et 2 fois supérieure à l'exposition chez les patients adultes recevant une perfusion intraveineuse de 25 mg.
Utilisation gériatrique
Les études cliniques de Торизел n'ont pas inclus un nombre suffisant de sujets âgés de 65 ans et plus pour déterminer s'ils répondent différemment des sujets plus jeunes. Sur la base des résultats d'une étude de phase 3, les patients âgés peuvent être plus susceptibles de présenter certains effets indésirables, notamment la diarrhée, un œdème et une pneumonie.
Insuffisance rénale
Aucune étude clinique n'a été menée avec Торизел chez les patients présentant une fonction rénale diminuée. Moins de 5% de la radioactivité totale a été excrétée dans l'urine après une dose intraveineuse de 25 mg de temsirolimus marqué au [14C] chez des sujets sains. L'insuffisance rénale ne devrait pas influencer sensiblement l'exposition au médicament, et aucun ajustement posologique de Торизел n'est recommandé chez les patients atteints d'insuffisance rénale.
Торизел n'a pas été étudié chez les patients sous hémodialyse.
Insuffisance hépatique
Торизел a été évalué dans une étude d'escalade de dose de phase 1 chez 110 patients présentant une insuffisance hépatique normale ou variable telle que définie par les taux d'AST et de bilirubine et les patients transplantés hépatiques (tableau 3). Les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée et sévère ont eu des taux accrus d'effets indésirables et de décès, y compris les décès dus à une maladie évolutive, au cours de l'étude (tableau 3).
Tableau 3 - Effets indésirables chez les patients présentant des tumeurs malignes avancées Plus une fonction hépatique normale ou altérée
Fonction hépatique * | Plage de doses de Торизел | Effets indésirables Grade ≥ 3 ** n (%) | Mort*** n (%) |
Normal (n = 25) | 25 - 175 | 20 (80,0) | 2 (8,0) |
Doux (n = 39) | 10 - 25 | 32 (82,1) | 5 (12,8) |
Modéré (n = 20) | 10 - 25 | 19 (95,0) | 8 (40,0) |
Grave (n = 24) | 7,5 - 15 | 23 (95,8) | 13 (54,2) |
Transplantation hépatique (n = 2) | 10 | 1 (50,0) | 0 (0) |
* Groupes de fonctions hépatiques: normal = bilirubine et AST ≤ULN; doux = bilirubine> 1 - 1,5 × ULN ou AST> ULN mais bilirubine ≤ULN; modéré = bilirubine> 1,5 - 3 × ULN; sévère = bilirubine> 3 × ULN; greffe de foie ** Critères de terminologie communs pour les événements indésirables, version 3.0, y compris toute causalité. *** Comprend les décès dus à une maladie évolutive et à des effets indésirables. |
Торизел est contre-indiqué chez les patients atteints de bilirubine> 1,5 × ULN. Soyez prudent lors du traitement de patients atteints d'insuffisance hépatique légère. Si Торизел doit être administré chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (bilirubine> 1-1,5 × ULN ou AST> ULN mais bilirubine ≤ULN), réduisez la dose de Торизел à 15 mg / semaine. Étant donné qu'il est nécessaire d'ajuster la posologie en fonction de la fonction hépatique, une évaluation des taux d'AST et de bilirubine est recommandée avant le début de Торизел et périodiquement par la suite.
Les effets indésirables graves suivants ont été associés à Торизел dans les essais cliniques et sont discutés plus en détail dans d'autres sections de l'étiquette.
- Réactions d'hypersensibilité / infusion
- Insuffisance hépatique
- Intolérance hyperglycémie / glucose
- Infections
- Maladie pulmonaire interstitielle
- Hyperlipemia
- Perforation intestinale
- Échec rénal
- Complications de guérison des plaies
- Hémorragie intracérébrale
Les effets indésirables les plus fréquents (≥ 30%) observés avec Торизел sont les éruptions cutanées, l'asthénie, la mucite, les nausées, l'œdème et l'anorexie. Les anomalies biologiques les plus courantes (≥30%) observées avec Торизел sont l'anémie, l'hyperglycémie, l'hyperlipémie, l'hypertriglycéridémie, la lymphopénie, une phosphatase alcaline élevée, une créatinine sérique élevée, une hypophosphatémie, une thrombocytopénie, une AST élevée et une leucopénie.
Expérience des essais cliniques
Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très variables, les taux d'effets indésirables observés ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans d'autres essais et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique clinique.
Dans l'étude randomisée en ouvert de phase 3 sur l'interféron alfa (IFN-α) seul, Торизел seul, et Торизел et IFN-α, un total de 616 patients ont été traités. Deux cents patients ont reçu IFN-α chaque semaine, 208 ont reçu Торизел 25 mg par semaine et 208 patients ont reçu une combinaison de Торизел et IFN-α par semaine.
Le traitement par l'association de Торизел 15 mg et IFN-α a été associé à une incidence accrue d'effets indésirables multiples et n'a pas entraîné d'augmentation significative de la survie globale par rapport à IFN-α seul.
Le tableau 1 montre le pourcentage de patients présentant des effets indésirables émergents. Les réactions rapportées chez au moins 10% des patients ayant reçu Торизел 25 mg seul ou IFN-α seul sont répertoriées. Le tableau 2 montre le pourcentage de patients présentant des anomalies biologiques sélectionnées. Les données sur les mêmes effets indésirables et anomalies biologiques dans le bras IFN-α seul sont présentées à titre de comparaison :
Tableau 1 - Effets indésirables signalés chez au moins 10% des patients ayant reçu 25 mg IV Торизел ou IFN-α dans l'essai randomisé
Réaction indésirable | Торизел 25 mg n = 208 | IFN-α n = 200 | ||
Tous les grades * n (%) | Grades 3 et 4 * n (%) | Tous les grades * n (%) | Grades 3 et 4 * n (%) | |
Troubles généraux | ||||
Asthénie | 106 (51) | 23 (11) | 127 (64) | 52 (26) |
Œdèmea | 73 (35) | 7 (3) | 21 (11) | 1 (1) |
Douleur | 59 (28) | 10 (5) | 31 (16) | 4 (2) |
Pyrexia | 50 (24) | 1 (1) | 99 (50) | 7 (4) |
Perte de poids | 39 (19) | 3 (1) | 50 (25) | 4 (2) |
Maux de tête | 31 (15) | 1 (1) | 30 (15) | 0 (0) |
Douleur thoracique | 34 (16) | 2 (1) | 18 (9) | 2 (1) |
Frissons | 17 (8) | 1 (1) | 59 (30) | 3 (2) |
Affections gastro-intestinales | ||||
Mucositeb | 86 (41) | 6 (3) | 19 (10) | 0 (0) |
Anorexie | 66 (32) | 6 (3) | 87 (44) | 8 (4) |
Nausées | 77 (37) | 5 (2) | 82 (41) | 9 (5) |
Diarrhée | 56 (27) | 3 (1) | 40 (20) | 4 (2) |
Douleur abdominale | 44 (21) | 9 (4) | 34 (17) | 3 (2) |
Constipation | 42 (20) | 0 (0) | 36 (18) | 1 (1) |
Vomissements | 40 (19) | 4 (2) | 57 (29) | 5 (3) |
Infections | ||||
Infectionsc | 42 (20) | 6 (3) | 19 (10) | 4 (2) |
Infection des voies urinairesd | 31 (15) | 3 (1) | 24 (12) | 3 (2) |
Pharyngite | 25 (12) | 0 (0) | 3 (2) | 0 (0) |
Rhinite | 20 (10) | 0 (0) | 4 (2) | 0 (0) |
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif | ||||
Douleur au dos | 41 (20) | 6 (3) | 28 (14) | 7 (4) |
Arthralgie | 37 (18) | 2 (1) | 29 (15) | 2 (1) |
Myalgie | 16 (8) | 1 (1) | 29 (15) | 2 (1) |
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales | ||||
Dyspnée | 58 (28) | 18 (9) | 48 (24) | 11 (6) |
Toux | 53 (26) | 2 (1) | 29 (15) | 0 (0) |
Épistaxis | 25 (12) | 0 (0) | 7 (4) | 0 (0) |
Affections de la peau et du tissu sous-cutané | ||||
Éruption cutanéee | 97 (47) | 10 (5) | 14 (7) | 0 (0) |
Prurit | 40 (19) | 1 (1) | 16 (8) | 0 (0) |
Trouble des ongles | 28 (14) | 0 (0) | 1 (1) | 0 (0) |
Peau sèche | 22 (11) | 1 (1) | 14 (7) | 0 (0) |
Acné | 21 (10) | 0 (0) | 2 (1) | 0 (0) |
Troubles du système nerveux | ||||
Dysgueusief | 41 (20) | 0 (0) | 17 (9) | 0 (0) |
Insomnie | 24 (12) | 1 (1) | 30 (15) | 0 (0) |
Dépression | 9 (4) | 0 (0) | 27 (14) | 4 (2) |
* Critères de toxicité communs pour les événements indésirables (CTCAE), version 3.0. a Comprend un œdème, un œdème facial et un œdème périphérique b Comprend une stomatite aphteuse, une glossite, une ulcération de la bouche, une mucite et une stomatite c Comprend les infections non spécifiées ailleurs (NOS) et les infections suivantes qui se sont produites rarement en tant qu'entités distinctes: abcès, bronchite, cellulite, herpès simplex et herpès zosterd d Comprend la cystite, la dysurie, l'hématurie, la fréquence urinaire et l'infection des voies urinaires e Comprend l'eczéma, la dermatite exfoliatrice, l'éruption maculopapuleuse, l'éruption prurigineuse, l'éruption pustuleuse, l'éruption cutanée (NOS) et l'éruption vésiculobulleuse f Comprend la perte de goût et la perversion du goût |
Les effets indésirables sélectionnés suivants ont été rapportés moins fréquemment (<10%).
Troubles gastro-intestinaux - Hémorragie gastro-intestinale (1%), hémorragie rectale (1%).
Troubles oculaires - Conjonctivite (y compris trouble lacrymogène) (8%).
Système immunitaire - Des réactions de type œdème angioneurotique (y compris des réactions retardées survenant deux mois après le début du traitement) ont été observées chez certains patients qui ont reçu des inhibiteurs de Торизел et ACE en concomitance.
Infections - Pneumonie (8%), infection des voies respiratoires supérieures (7%), infection des plaies / infection postopératoire des plaies (1%), septicémie (1%).
Troubles généraux et conditions du site d'administration -Diabète sucré (5%).
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux - Épanchement pleural (4%).
Vasculaire - Hypertension (7%), thromboembolie veineuse (y compris thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire [y compris les résultats mortels]) (2%), thrombophlébite (1%), épanchement péricardique (1%).
Troubles du système nerveux - Convulsion (1%).
Tableau 2 - Incidence de certaines anomalies de laboratoire chez les patients ayant reçu 25 mg IV Торизел ou IFN-α dans l'essai randomisé
Anomalie de laboratoire | Торизел 25 mg n = 208 | IFN-α n = 200 | ||
Tous les grades * n (%) | Grades 3 et 4 * n (%) | Tous les grades * n (%) | Grades 3 et 4 * n (%) | |
Tout | 208 (100) | 162 (78) | 195 (98) | 144 (72) |
Hématologie | ||||
Hémoglobine diminuée | 195 (94) | 41 (20) | 180 (90) | 43 (22) |
Lymphocytes diminués ** | 110 (53) | 33 (16) | 106 (53) | 48 (24) |
Les neutrophiles ont diminué ** | 39 (19) | 10 (5) | 58 (29) | 19 (10) |
Plaquettes diminuées | 84 (40) | 3 (1) | 51 (26) | 0 (0) |
Leucocytes diminués | 67 (32) | 1 (1) | 93 (47) | 11 (6) |
Chimie | ||||
Phosphatase alcaline augmentée | 141 (68) | 7 (3) | 111 (56) | 13 (7) |
AST augmenté | 79 (38) | 5 (2) | 103 (52) | 14 (7) |
Créatinine augmentée | 119 (57) | 7 (3) | 97 (49) | 2 (1) |
Glucose augmenté | 186 (89) | 33 (16) | 128 (64) | 6 (3) |
Diminution du phosphore | 102 (49) | 38 (18) | 61 (31) | 17 (9) |
Bilirubine totale augmentée | 16 (8) | 2 (1) | 25 (13) | 4 (2) |
Cholestérol total augmenté | 181 (87) | 5 (2) | 95 (48) | 2 (1) |
Triglycérides augmentés | 173 (83) | 92 (44) | 144 (72) | 69 (35) |
Potassium Diminué | 43 (21) | 11 (5) | 15 (8) | 0 (0) |
* NCI CTC version 3.0 ** La toxicité de grade 1 peut être sous-déclarée pour les lymphocytes et les neutrophiles |
Post-marketing et autre expérience clinique
Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation de Торизел. Étant donné que ces réactions sont rapportées volontairement à partir d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer facilement leur fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament.
Les effets indésirables suivants ont été observés chez des patients recevant du temsirolimus: rhabdomyolyse, syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de douleur régional complexe (dystrophie sympathique réflexe), pancréatite, cholécystite et cholélithiase.
Il existe également des rapports post-commercialisation d'extravasations de temsirolimus entraînant un gonflement, de la douleur, de la chaleur et un érythème.
Il n'y a pas de traitement spécifique pour le surdosage intraveineux de Торизел. Торизел a été administré à des patients atteints de cancer dans des essais de phase 1 et 2 avec des doses intraveineuses répétées pouvant atteindre 220 mg / m2 Le risque de plusieurs événements indésirables graves, notamment une thrombose, une perforation intestinale, une maladie pulmonaire interstitielle (ILD), une convulsions et une psychose, est augmenté avec des doses de Торизел supérieures à 25 mg.
Effets sur l'électrocardiogramme
Aucun changement QT cliniquement pertinent n'a été observé à la dose recommandée pour Торизел. Dans une étude croisée randomisée, en simple aveugle, 58 sujets sains ont reçu Торизел 25 mg, un placebo et une dose orale unique de moxifloxacine 400 mg. Une dose suprathérapeutique de Торизел n'a pas été étudiée dans cet essai de QT randomisé. La plus grande différence entre l'IC 90% à 2 faces de la borne supérieure pour la différence moyenne entre Торизел et l'intervalle QT corrigé par placebo était inférieure à 10 ms. Dans un essai différent chez 69 patients atteints de malignité hématologique, des doses de Торизел allant jusqu'à 175 mg ont été étudiées. Aucun patient avec un QTcF normal au départ n'a eu une augmentation du QTcF> 60 ms. De plus, il n'y avait aucun patient avec un intervalle QTcF supérieur à 500 ms.
Absorption
Following administration of a single 25 mg dose of Торизел in patients with cancer, mean temsirolimus Cmax in whole blood was 585 ng/mL (coefficient of variation, CV = 14%), and mean AUC in blood was 1627 ng•h/mL (CV = 26%). Typically Cmax occurred at the end of infusion. Over the dose range of 1 mg to 25 mg, temsirolimus exposure increased in a less than dose proportional manner while sirolimus exposure increased proportionally with dose. Following a single 25 mg intravenous dose in patients with cancer, sirolimus AUC was 2.7-fold that of temsirolimus AUC, due principally to the longer half-life of sirolimus.
Distribution
Following a single 25 mg intravenous dose, mean steady-state volume of distribution of temsirolimus in whole blood of patients with cancer was 172 liters. Both temsirolimus and sirolimus are extensively partitioned into formed blood elements.
Metabolism
Cytochrome P450 3A4 is the major isozyme responsible for the formation of five temsirolimus metabolites. Sirolimus, an active metabolite of temsirolimus, is the principal metabolite in humans following intravenous treatment. The remainder of the metabolites account for less than 10% of radioactivity in the plasma. In human liver microsomes temsirolimus was an inhibitor of CYP2D6 and 3A4. However, there was no effect observed in vivo when temsirolimus was administered with desipramine (a CYP2D6 substrate), and no effect is anticipated with substrates of CYP3A4 metabolism.
Elimination
Elimination is primarily via the feces. After a single IV dose of [14C]-temsirolimus approximately 82% of total radioactivity was eliminated within 14 days, with 4.6% and 78% of the administered radioactivity recovered in the urine and feces, respectively. Following a single 25 mg dose of Торизел in patients with cancer, temsirolimus mean (CV) systemic clearance was 16.2 (22%) L/h. Temsirolimus exhibits a bi-exponential decline in whole blood concentrations and the mean half-lives of temsirolimus and sirolimus were 17.3 hours and 54.6 hours, respectively.
Drug-Transport Systems -P-Glycoprotein
Temsirolimus is a substrate of the efflux transporter P-glycoprotein (Pgp) in vitro. If Торизел is administered with drugs that inhibit Pgp, increased concentrations of temsirolimus are likely and caution should be exercised.
In vitro, temsirolimus inhibited human Pgp (IC50 value of 2 μM). If Торизел is administered with drugs that are substrates of Pgp, increased concentrations of the substrate drug are likely and caution should be exercised.
Effects Of Age And Gender
In population pharmacokinetic-based data analyses, no relationship was apparent between drug exposure and patient age or gender.