Qigris

Posologie recommandée et aperçu de la gestion

Qigris doit être administré par voie intraveineuse à un débit de perfusion de 24 µg / kg / h (sur la base du poids corporel réel) pendant une durée de perfusion totale de 96 heures. Aucun ajustement posologique basé sur des mesures cliniques ou de laboratoire n'est recommandé. L'escalade de dose ou les doses bolus de Qigris ne sont pas recommandées.

Si la perfusion est interrompue, Qigris doit être redémarré au débit de perfusion de 24 µg / kg / h.

En cas de saignement cliniquement important, la perfusion doit être arrêtée immédiatement.

Qigris doit être administré par une ligne intraveineuse spéciale ou une lumière spéciale d'un cathéter veineux à multilumène. Les seules autres solutions pouvant être administrées sur la même ligne sont l'injection de chlorure de sodium à 0,9% Ige, USP; Injection de sonnerie lactée, USP; Injection de de dextrose, USP; et injection de de dextrose et de chlorure de sodium, USP .

Évitez d'exposer les solutions Qigris à la chaleur et / ou à la lumière directe du soleil. Des études menées aux concentrations recommandées indiquent que la solution de qigris intraveineux est compatible avec les flacons de perfusion en verre, les poches de perfusion et les seringues en chlorure de polyvinyle, polyéthylène, polypropylène ou polyoléfine.

Production de la solution concentrée

Remarque: Reconstituer les flacons de qigris lyophilisés uniquement avec de l'eau stérile pour injection, USP .

1. utiliser une technique aseptique appropriée dans la production de Qigris pour l'administration intraveineuse.
2. Calculez la quantité approximative de Qigris requise en fonction du poids corporel réel et de la durée de la perfusion.. Le temps de perfusion maximal d'une poche ou d'une seringue de perfusion est de 12 heures. Plusieurs périodes de perfusion sont nécessaires pour couvrir toute l'administration de 96 heures.<br /> mg Qigris = (poids du patient, kg) x (24 mcg / kg / h) x (heures de perfusion) Ã · (1000)
   Arrondir la quantité réelle de qigris à préparer pour le prochain incrément de 5 mg pour éviter de jeter le qigris reconstitué.
3. déterminer le nombre de flacons avec Qigris qui sont requis pour ce montant.
4. Reconstituer chaque flacon avec Qigris uniquement Eau stérile pour injection, USP . les flacons de 5 mg doivent être de 2,5 ml. Les flacons de 20 mg doivent être reconstitués avec 10 ml. Ajouter lentement l'eau stérile pour injection, ajouter l'USP au flacon et éviter que le flacon ne soit inversé ou secoué. Agiter soigneusement chaque flacon jusqu'à dissolution complète de la poudre. La concentration de Qigris résultante de la solution est de 2 mg / ml .
5. Qigris ne contient aucun conservateur antibactérien; la solution intraveineuse doit être préparée dans le (s) flacon (s) immédiatement après la reconstitution du Qigris). Si le flacon de Qigris reconstitué n'est pas utilisé immédiatement, il peut être conservé à une température ambiante contrôlée de 20 ° à 25 ° C (68 ° à 77 ° F), mais doit être utilisé dans les 3 heures.
6. Vérifiez le qigris reconstitué dans les flacons pour les particules et la décoloration avant une dilution supplémentaire. N'utilisez pas de flacons si les particules sont visibles ou si la solution est décolorée.
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Instructions de dilution et d'administration d'une pompe à perfusion intraveineuse Avec une poche de perfusion

«Préparation complète de la solution concentrée» étapes 1 à 6 ci-dessus, puis remplissez les 7 étapes suivantes.

1. la solution de qigris reconstitué doit être encore diluée dans une poche de perfusion avec injection de chlorure de sodium à 0,9%, USP jusqu'à une concentration finale comprise entre 0,1 mg / ml et 0,2 mg / ml. Les volumes de sacs entre 50 ml et 250 ml sont typiques.
2. Confirmez que le volume de sac prévu conduit à une concentration finale acceptable.<br /> concentration finale, mg / ml = (quantité réelle de Qigris, mg) Ã · (volume du sac, mL)
   Si la concentration finale calculée ne se situe pas entre 0,1 mg / ml et 0,2 mg / ml, sélectionnez un volume de sac différent et recalculez la concentration finale.
3. retirer lentement la solution de qigris reconstituée du flacon (s) et ajouter le Qigris reconstitué à la poche de perfusion avec injection de chlorure de sodium à 0,9%, USP. Si vous injectez le Qigris dans la poche de perfusion, pointez le courant sur le côté du sac pour minimiser le mouvement de la solution. Inversez soigneusement la poche de perfusion pour obtenir une solution homogène. Ne transportez pas la poche de perfusion avec des systèmes de transport mécaniques tels que des systèmes de tuyaux pneumatiques, ce qui peut provoquer une forte excitation de la solution.
4. Calculez la durée réelle du temps de perfusion du qigris dilué.<br /> durée de perfusion, heures = (quantité réelle du qigris, mg) x (1000) Ã · (poids du patient, kg) Ã · (24 µg / kg / h)
5. Compte pour le volume supplémentaire de qigris reconstitué (0,5 ml utilisé par mg de qigris) et le volume de la saline de sachet (si la solution saline est retirée avant d'ajouter le qigris reconstitué).<br /> volume final du sac, mL = (volume du sac de départ, mL) + (volume Qigris reconstitué, mL) - [volume de sel retiré (si disponible), mL]
6. Calculez le débit de perfusion réel du qigris dilué.
   Taux de perfusion, mL / h = (volume du sac final, mL) Ã · (temps de perfusion, heures)
7. Après préparation dans une poche de perfusion, la solution intraveineuse doit être utilisée à une température ambiante contrôlée de 20 ° à 25 ° C (68 ° à 77 ° F) dans les 12 heures. Si la solution intraveineuse n'est pas administrée immédiatement, la solution doit être refroidie entre 2 ° et 8 ° C (36 ° et 46 ° F) jusqu'à 12 heures. Si la solution préparée est refroidie avant l'administration, c'est le cas le délai maximal d'utilisation de la solution intraveineuse, y compris la dilution, le refroidissement et l'administration, 24 heures.
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Instructions de dilution et d'administration d'une pompe à seringue

«Préparation complète de la solution concentrée» étapes 1 à 6 ci-dessus, puis remplissez les 7 étapes suivantes.

1. la solution du qigris reconstitué doit être encore diluée avec une injection de chlorure de sodium à 0,9%, USP jusqu'à une concentration finale comprise entre 0,1 mg / ml et 0,2 mg / ml .
2. Confirmer que le volume de solution prévu conduit à une concentration finale acceptable.<br /> concentration finale, mg / ml = (quantité réelle de Qigris, mg) Ã · (volume de résolution, mL)
   Si la concentration finale calculée ne se situe pas entre 0,1 et 0,2 mg / ml, sélectionnez un volume différent et recalculez la concentration finale.
3. retirer lentement la solution de Qigris reconstituée des flacons dans une seringue utilisée dans la pompe à seringue. Retirez-vous lentement dans la même seringue.Injection de chlorure de sodium à 0,9%, USP pour obtenir le volume final souhaité de qigris dilué. Inversez et / ou tournez soigneusement la seringue pour obtenir une solution homogène.
4. Calculez la durée réelle du temps de perfusion du qigris dilué.<br /> durée de perfusion, heures = (quantité réelle du qigris, mg) x (1000) Ã · (poids du patient, kg) Ã · (24 µg / kg / h)
5. calculer le débit de perfusion réel du qigris dilué.<br /> débit de perfusion, mL / h = (volume de résolution, mL) Ã · (durée de perfusion, heures)
6. lors de l'administration de Qigris avec une pompe à seringue à faible débit (moins d'environ 5 ml / h), le kit de perfusion doit être amorcé pendant environ 15 minutes à un débit d'environ 5 ml / h.
7. Après préparation dans une seringue, la solution intraveineuse doit être utilisée à une température ambiante contrôlée de 20 ° à 25 ° C (68 ° à 77 ° F) dans les 12 heures. Si la solution intraveineuse n'est pas administrée immédiatement, la solution doit être refroidie entre 2 ° et 8 ° C (36 ° et 46 ° F) jusqu'à 12 heures. Si la solution préparée est refroidie avant l'administration, le délai maximal d'utilisation de la solution intraveineuse, y compris la dilution, le refroidissement et l'administration, est de 24 heures.

AVERTISSEMENTS

Contenir dans le cadre du PRÉCAUTIONS Section.

PRÉCAUTIONS

Saignement

Le saignement est l'effet indésirable grave le plus courant chez les patients recevant Qigris. Tout patient considéré comme un traitement par Qigris doit être soigneusement évalué et les avantages attendus doivent être mis en balance avec les risques potentiels associés au traitement.

Certaines conditions, dont beaucoup ont conduit à l'exclusion de l'étude 1, sont susceptibles d'augmenter le risque de saignement avec le traitement par Qigris. Chez les personnes atteintes d'une ou plusieurs des maladies suivantes, le risque accru de saignement doit être soigneusement pris en compte lors de la décision d'utiliser le traitement par Qigris

• Dosage thérapeutique simultané d'héparine pour traiter un événement thrombotique ou embolique actif
• Nombre de plaquettes <30 000 x 10₆ / L, même si le nombre de plaquettes augmente après les transfusions
• Temps de prothrombine INR> 3.max

  En cas de saignement cliniquement important, arrêtez immédiatement la perfusion de Qigris. L'utilisation continue d'autres substances actives influençant le système de coagulation doit être soigneusement évaluée. Une fois l'hémostase adéquate atteinte, l'utilisation continue de Qigris peut être reconsidérée.

  Mortalité chez les patients présentant un dysfonctionnement d'un seul organe et une chirurgie récente

  Dans l'étude 1, la mortalité totale dans le groupe Qigris était plus élevée en nombre (28 jours: 10/49; à l'hôpital: 14/48) pour le petit nombre de patients présentant un dysfonctionnement d'un seul organe et des opérations récentes (opération dans les 30 jours avant le traitement de l'étude) par rapport au groupe placebo (28 jours: 8/49; à l'hôpital: 8.

  Dans une analyse du sous-groupe de patients présentant un dysfonctionnement d'un seul organe et des opérations récentes de l'étude 2, chez lesquels des patients septiques présentant un risque de décès non élevé ont été enregistrés, la mortalité globale dans le groupe Qigris était également plus élevée (28 jours: 67/323; à l'hôpital: 76/325) par rapport au groupe placebo (28 jours: 44/313;. Dysfonctionnement individuel des organes Les patients ayant subi une intervention chirurgicale récente peuvent ne pas présenter de risque élevé de décès, quel que soit le score d'Apache II. Par conséquent, ces patients peuvent ne pas appartenir à la population spécifiée.

  Patients atteints d'héparine prophylactique au début de Qigris

  Les cliniques devraient envisager de poursuivre la prophylaxie de l'héparine dans la thromboembolie veineuse (TEV) lorsque Qigris est initié, sauf si un arrêt est médicalement nécessaire. Dans un essai randomisé d'héparine prophylactique par rapport au placebo de 1935, les patients adultes atteints de septicémie sévère traités par Qigris, la mortalité et le taux d'événements indésirables graves dans le sous-groupe de 434 patients dont l'héparine a été arrêtée par randomisation lorsqu'ils ont commencé à étudier le placebo plus Qigris. Cette constatation était basée sur des analyses prospectives de sous-groupes exploratoires définies; cependant, l'explication de la constatation n'est pas claire. L'innocuité de l'héparine prophylactique lorsqu'elle est administrée avec Qigris chez l'adulte Les patients atteints de septicémie sévère ont été l'énoxaparine avec de l'héparine de faible poids moléculaire (40 mg toutes les 24 heures) et l'héparine sodique non fractionnée (5000 U toutes les 12 heures) évalué, cependant pas avec de l'héparine sodique non fractionnée 5000 U, s'il a été dosé toutes les 8 heures.

  Interventions invasives

  Les procédures invasives augmentent le risque de saignement à Qigris. Ces procédures, y compris les perforations veineuses artérielles et centrales, doivent être minimisées pendant la perfusion de qigris. La perforation d'une zone non compressable doit être évitée pendant la perfusion. Qigris doit être arrêté 2 heures avant une chirurgie invasive ou une procédure avec un risque inhérent de saignement. Une fois l'hémostase adéquate atteinte, Qigris peut être redémarré 12 heures après la chirurgie et les principales procédures invasives, ou immédiatement après des procédures non compliquées et moins invasives.

  Tests de laboratoire pour la coagulopathie

  La plupart des patients atteints de septicémie sévère souffrent de coagulopathie, qui est souvent associée à une extension du temps de thromboplastine partielle activée (APTT) et du temps de prothrombine (PT). Le temps de thromboplastine partielle activée (APTT) ne peut pas être utilisé de manière fiable pour évaluer le degré de coagulopathie pendant la perfusion de qigris, car Xigris étend l'APTT de manière variable.

  Le temps de prothrombine (PT) peut être utilisé pour surveiller le niveau de coagulopathie chez les patients traités par Qigris car Qigris a un effet minimal sur PT

  La drotrécogine alfa (activée), qui est présente dans des échantillons de plasma, peut perturber les tests de coagulation à un étage basés sur l'APTT (par ex. tests des facteurs VIII, IX et XI). Ce trouble conduit à une concentration de facteur mesurée inférieure à la concentration réelle. La drotrécogine alfa (activée), qui est présente dans les échantillons de plasma, n'interfère pas avec les tests de facteurs à un étage basés sur le PT (tels que les tests de facteurs II, V, VII et X).

  Toxicologie non clinique

  Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

  Aucune étude à long terme chez l'animal pour évaluer la cancérogénicité potentielle de Qigris n'a été réalisée. Qigris était en un in vivo étude du micronoyau chez la souris ou chez une seule in vitro étude d'aberration chromosomique dans les lymphocytes du sang périphérique humain avec ou sans activation métabolique du foie de rat non mutagène.

  Le potentiel de Qigris à affecter la fertilité n'a pas été évalué chez les animaux mâles ou femelles.

  Utilisation dans certaines populations

  Grossesse

  Catégorie de grossesse C - aucune étude de reproduction animale n'a été réalisée avec Qigris. On ne sait pas non plus si Qigris peut causer des dommages fœtaux lorsqu'il est administré à une femme enceinte ou affecter la capacité de reproduction. Aucune malformation majeure ou autre résultat indésirable n'a été signalé dans les rapports de cas publiés après un traitement par Qigris pendant la grossesse. En raison du nombre limité de grossesses exposées, ces données post-commercialisation n'estiment pas de manière fiable la fréquence ou l'absence de résultats indésirables. Qigris ne doit être administré à une femme enceinte que si cela est clairement nécessaire.

  Mères qui allaitent

  On ne sait pas si la drotrécogine alfa (activée) est excrétée dans le lait maternel ou systématiquement absorbée après ingestion. Étant donné que de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel et que des effets secondaires graves peuvent survenir chez les nourrissons qui allaitent en raison de Qigris, il convient de décider d'arrêter l'allaitement ou d'arrêter de prendre en compte l'importance du médicament pour la mère.

  Utilisation pédiatrique

  Une étude contrôlée contre placebo chez des patients pédiatriques (étude 3) n'a montré aucune sécurité et efficacité de Qigris dans la population de patients pédiatriques.

  Application gériatrique

  Dans l'étude 1, qui a examiné 1690 patients atteints de septicémie sévère, 48% avaient 65 ans et plus, tandis que 23% avaient 75 ans et plus. Aucune différence de sécurité générale n'a été observée entre ces patients et les patients plus jeunes. Une réduction de la mortalité a été observée chez les patients gériatriques et plus jeunes.

Le saignement est l'effet indésirable le plus fréquemment rapporté chez les patients recevant un traitement par xigris. Les patients ayant reçu Qigris pour traiter une septicémie sévère ont de nombreux événements qui peuvent ou non être le résultat d'une septicémie sévère et peuvent ne pas être dus à un traitement par qigris. Dans les études cliniques sévères sur la septicémie, aucun type d'événements indésirables non hémorragiques n'indiquait une relation causale avec Qigris.

Expérience d'étude clinique

Les données suivantes décrivent la population de 8639 patients adultes atteints de septicémie sévère qui ont été exposés au médicament (6506 Qigris et 2133 placebo) dans 2 études contrôlées contre placebo et 2 études ouvertes avec Qigris. La population avait 18 à 99 ans, dont 42% de femmes et 58% d'hommes. L'origine ethnique / raciale de ces patients était la suivante: Caucase 79,5%, descendance africaine 5,8%, hispanique 5,3%, Asie de l'Est / du Sud-Est 3,4% et autre origine 6,0%. Ces études ont utilisé le schéma posologique standard de 24 mcg / kg / h pendant la durée totale de la perfusion de 96 heures.

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très différentes, les taux d'effets secondaires observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être comparés aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique.

Dans l'étude 1, des saignements graves ont été observés sur 3 au cours de la période d'étude de 28 jours. 5% des patients traités par Qigris et 2,0% des patients sous placebo. La différence de saignement sévère entre Qigris et le placebo s'est produite principalement pendant la période de perfusion et est indiquée dans le tableau 1. Les saignements graves comprenaient des saignements intracrâniens, des saignements mortels ou mortels, des saignements qui ont nécessité l'administration de ≥ 3 unités de globules rouges emballés par jour pendant deux jours consécutifs, ou des saignements classés comme un événement indésirable grave.

Tableau 1: Nombre de patients chez lesquels un saignement grave se produit au site de saignement pendant la perfusion de l'étude_a dans l'étude 1

L'étude 1 a eu deux cas de saignement intracrânien (ICH) chez des patients traités par Qigris pendant la période de perfusion et aucun cas n'a été signalé chez des patients sous placebo. L'incidence de l'ICH au cours de la période d'étude de 28 jours était de 0,2% pour les patients traités par Qigris et de 0,1% pour les patients sous placebo. J'ai été signalé chez des patients ayant reçu Qigris dans des études non contrôlées par placebo avec une incidence d'environ 1% pendant la période de perfusion. Le risque d'ICH peut être augmenté chez les patients présentant des facteurs de risque de saignement tels qu'une coagulopathie sévère et une thrombocytopénie sévère.

Dans l'étude 1, 25% des patients traités par Qigris et 18% des patients traités par placebo ont présenté au moins un événement hémorragique au cours de la période d'étude de 28 jours. Dans les deux groupes de traitement, la plupart des saignements étaient une ekchymose ou des saignements dans le tractus gastro-intestinal.

Des informations supplémentaires sur les événements indésirables ont été obtenues dans l'étude contrôlée chez des patients sans risque élevé de décès (Étude 2) et en plein air, étude non contrôlée chez 2378 adultes chez des patients atteints de septicémie sévère, chez lesquels les deux patients présentant un risque élevé de décès et un risque élevé de décès étaient inscrits. Les taux d'incidence et le type d'événements indésirables liés au traitement dans l'étude 2 étaient généralement similaires à ceux de l'étude 1. Dans l'étude ouverte et incontrôlée, 3 ont eu des saignements graves. 6% des patients pendant la période de perfusion et 6,5% pendant le cours de 28 jours. Des saignements intracrâniens sont survenus chez moins de 0,6% des patients pendant la période de perfusion et 1,5% dans les 28 jours. La plupart des événements du PCI après la perfusion se sont produits dans la semaine suivant la perfusion du qigris; la relation de ces événements avec Qigris est incertaine.

Dans l'étude 4, une étude randomisée sur l'héparine prophylactique par rapport au placebo chez des patients traités par Qigris atteints de septicémie sévère, les taux de saignements sévères, y compris ME, étaient cohérents avec les taux observés dans les études précédentes. L'héparine prophylactique n'a pas augmenté le risque de saignement sévère, y compris l'EM, chez les patients ayant reçu Qigris. Les saignements non graves ont été augmentés chez les patients recevant de l'héparine prophylactique par rapport au placebo sur une période de traitement de 0 à 6 jours (voir Tableau 2).

Tableau 2: Taux d'événements hémorragiques dans l'étude 4

Immunogénicité

Comme pour toutes les protéines thérapeutiques, il existe un potentiel d'immunogénicité.

Dans les études cliniques sévères sur la septicémie (Étude 1, 2, 4 et l'ouvert, étude incontrôlée) des échantillons de sérum ont été prélevés sur 1493 patients adultes ayant reçu un placebo ou aucun médicament à l'étude et 1855 patients adultes ayant reçu Qigris pour l'évaluation des anticorps anti-protéines activées par l'homme -C-IgassA / IgG / IgM liés par un enzos. Des échantillons de plasma de patients qui étaient positifs dans ce test de détection ont également été testés pour votre capacité à maintenir l'activité de Qigris en un in vitro - neutraliser le test.

Dans les 4 études cliniques, 1,6% (24/1493) de placebo et 1,5% (27/1855) de patients traités par Qigris avaient une base de référence négative et des anticorps anti-protéine activée positive post-base positive C. Trois des 24 placebo et 5 des 27 patients traités par Qigris étaient dans le in vitro Test APTT testé positif pour neutraliser les anticorps IgG. Les taux positifs étaient comparables pour la protéine C activée anti-humaine ainsi que pour les anticorps neutralisants entre Qigris et les patients sous placebo après une période de palpation. Aucune corrélation apparente du développement d'anticorps avec les effets secondaires n'a été observée chez ce nombre limité de patients. Rien n'indiquait que les anticorps anti-protéine activée humaine C représentaient une réponse immunitaire spécifique au traitement par qigris.

Les données d'immunogénicité dépendent fortement de la sensibilité et de la spécificité du test. L'incidence observée de la positivité des anticorps dans un test peut être influencée par divers facteurs, notamment la conception du test, la manipulation des échantillons, le moment de l'échantillonnage, les médicaments d'accompagnement et la maladie sous-jacente. Pour ces raisons, la comparaison de l'incidence des anticorps contre Qigris avec l'incidence des anticorps contre d'autres produits peut être trompeuse.

Ré-administration - Il n'y a eu aucune étude clinique parrainée par la société sur la septicémie sévère étudiant spécifiquement la ré-administration du qigris. Ni la sécurité ni l'efficacité n'ont été démontrées dans cette application. Aucune réaction d'hypersensibilité n'a été rapportée chez 10 patients ayant reçu un deuxième cours de qigris dans l'étude 2 et l'étude 4. Des échantillons de six patients adultes atteints de septicémie sévère (étude 2) qui avaient déjà reçu Qigris ont ensuite été testés et tous étaient négatifs pour les anticorps anti-protéine activée humaine C.

La drotrécogine alfa (activée) et la protéine C activée endogène sont inactivées par les inhibiteurs endogènes des protéines plasmatiques. Les concentrations plasmatiques de protéine C activée endogène chez les volontaires sains et les patients atteints de septicémie sévère sont généralement inférieures aux limites de détection.

Chez les patients atteints de septicémie sévère, les infusions de Qigris produisent des concentrations à l'état d'équilibre (Css) de 12 mcg / kg / h à 30 mcg / kg / h, qui sont proportionnelles aux débits de perfusion. Dans l'étude 1, la clairance moyenne de la drotrécogine alfa (activée) était de 40 L / h (plage interquartile de 27 à 52 L / h) chez les adultes atteints de septicémie sévère. La Css moyenne de 45 ng / mL (intervalle interquartile de 35 à 62 ng / mL) a été atteinte dans les 2 heures suivant le début de la perfusion. Chez la majorité des patients, les concentrations plasmatiques de drotrécogine alfa (activé) dans les 2 heures suivant l'arrêt de la perfusion est tombé en dessous de la limite quantitative du test de 10 ng / mL. Clairance plasmatique de la drotrécogine alfa (activé) chez les patients atteints de septicémie sévère est environ 50% plus élevé que chez les volontaires sains.