Composition:
Application:
Utilisé dans le traitement:
Examiné médicalement par Fedorchenko Olga Valeryevna, Pharmacie Dernière mise à jour le 14.03.2022
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Formes et forces pharmaceutiques
Xigris (drotrecogin alfa) est fourni en flacons jetables avec 5 mg et 20 mg de drotrécogine alfa (activée) sous forme de poudre stérile, sans conservateur, lyophilisée blanche à blanc cassé pour reconstitution.
Xigris (drotrecogin alfa) est fourni en flacons jetables de 5 mg et 20 mg avec de la drotrécogine alfa lyophilisée stérile, sans conservateur (activée).
5 mg Bouteille emballée individuellement dans une boîte - NDR 0002-7559-01
20 mg Bouteille emballée individuellement dans une boîte - NDR 0002-7561-01
Stockage et manutention
Poudre lyophilisée
Les flacons de Xigris (drotrecogin alfa) doivent être conservés au réfrigérateur de 2 ° à 8 ° C (36 ° à 46 ° F). Ne pas congeler. Protéger les ampoules de Xigris (drotrecogin alfa) de la lumière. Conserver dans la boîte jusqu'à utilisation.
Solution reconstituée
Évitez d'exposer les solutions xigris (drotrecogin alfa) à la chaleur et / ou à la lumière directe du soleil. L'intrave la solution doit être immédiatement après reconstitution du xigris (drotrecogin alfa) la ou les bouteilles. Si le flacon de Xigris reconstitué (drotrecogin alfa) n'est pas utilisé immédiatement, peut être conservé à une température ambiante contrôlée de 20 ° à 25 ° C (68 ° à 77 ° F) doit être utilisé dans les 3 heures.
Pompe à perfusion intraveineuse avec poche à perfusion - Après la finale Dilution et préparation, la solution intraveineuse doit être contrôlée Température ambiante 20 ° à 25 ° C (68 ° à 77 ° F) dans les 12 heures. Si la solution intraveineuse n'est pas administrée immédiatement, la solution doit à 2 ° à 8 ° C (36 ° à 46 ° F) jusqu'à 12 heures. Si la solution préparée est refroidie avant l'administration, c'est maximum Date limite d'utilisation de la solution intraveineuse avec une poche de perfusion, y compris La dilution, le refroidissement et l'administration sont de 24 heures.
Perfusion intraveineuse avec une pompe à seringue - Après la dilution finale et préparation, la solution intraveineuse doit être utilisée dans une pièce contrôlée Température 20 ° à 25 ° C (68 ° à 77 ° F) dans les 12 heures. Si le la solution intraveineuse n'est pas administrée immédiatement, la solution doit l'être réfrigéré entre 2 ° et 8 ° C (36 ° à 46 ° F) jusqu'à 12 heures. Si la solution préparée est refroidie avant administration, le maximum Date limite d'utilisation de la solution intraveineuse avec une pompe à seringue, y compris La dilution, le refroidissement et l'administration sont de 24 heures.
Eli Lilly and Company Indianapolis, IN 46285. Littérature révisée 9. Octobre 2008.
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Xigris (drotrecogin alfa) ® est indiqué pour la réduction de la mortalité chez les patients adultes atteints septicémie sévère (septicémie associée à un dysfonctionnement aigu des organes), qui est élevée Risque de mort (par ex. tel que déterminé par le score APACHE II ≥ 25).
Restrictions d'utilisation:
Xigris (drotrecogin alfa) n'est pas indiqué chez les adultes atteints de septicémie sévère et à risque moindre de la mort (par ex. Score APACHE II <25).
Xigris (drotrecogin alfa) n'est pas indiqué chez les patients pédiatriques.
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Posologie recommandée et aperçu de la gestion
Xigris (drotrecogin alfa) doit être administré par voie intraveineuse à un débit de perfusion de 24 µg / kg / h (sur la base du poids corporel réel) pour une perfusion totale de 96 heures. Aucun ajustement posologique basé sur des mesures cliniques ou de laboratoire n'est recommandé L'escalade de dose ou les doses bolus de Xigris (drotrecogin alfa) le sont. non recommandé.
Si la perfusion est interrompue, Xigris (drotrecogin alfa) doit être redémarré au débit de perfusion de 24 µg / kg / h.
En cas de saignement cliniquement important, la perfusion doit être arrêtée immédiatement .
Xigris (drotrecogin alfa) doit être administré via une ligne intraveineuse spéciale ou une lumière spéciale d'un cathéter veineux à multilumène. Les seules autres solutions pouvant être administrées sur la même ligne sont l'injection de chlorure de sodium à 0,9% Ige, USP; Injection de sonnerie lactée, USP; Injection de de dextrose, USP; et injection de de dextrose et de chlorure de sodium, USP .
Évitez d'exposer les solutions xigris (drotrecogin alfa) à la chaleur et / ou à la lumière directe du soleil. Des études menées dans les concentrations recommandées indiquent que la solution intraveineuse Xigris (drotrécogine alfa) est compatible avec les flacons de perfusion en verre, les poches de perfusion et les seringues en chlorure de polyvinyle, polyéthylène, polypropylène ou polyoléfine.
Production de la solution concentrée
Remarque: flacons avec xigris lyophilisé (drotrecogin alfa) uniquement avec de l'eau stérile pour Injection, USP .
- technique aseptique appropriée dans la production de Xigris (drotrecogin alfa) For administration intraveineuse.
- Calculez la quantité approximative de Xigris (drotrecogin alfa) requise en fonction du
Poids corporel réel et durée du temps de perfusion. La durée maximale de
la perfusion d'une poche ou d'une seringue de perfusion est de 12 heures. Plusieurs périodes de perfusion
est nécessaire pour couvrir toute l'administration de 96 heures.
mg de Xigris (drotrecogin alfa) = (poids du patient, kg) x (24 mcg / kg / h) x (heures de perfusion) Ã · (1000)
Arrondir la quantité réelle de Xigris (drotrecogin alfa) à l'incrément suivant de 5 mg pour éviter que le xigris (drotrecogin alfa) ne soit jeté). - Déterminer le nombre de flacons de Xigris (drotrecogin alfa) nécessaires pour faire ce montant.
- reconstituer chaque flacon de Xigris (drotrecogin alfa) uniquement avec de l'eau stérile pour injection USP. les flacons de 5 mg doivent être de 2,5 ml. Les flacons de 20 mg doit être reconstitué avec 10 ml. Ajouter lentement l'eau stérile pour injection USP sur le flacon et éviter d'inverser ou de secouer le flacon. Tout le monde tourbillonne doucement Flacon jusqu'à dissolution complète de la poudre. La concentration de Xigris (drotrecogin alfa) résultante la solution est de 2 mg / ml .
- Xigris (drotrecogin alfa) ne contient aucun conservateur antibactérien, la solution intraveineuse doit être préparé immédiatement après reconstitution du xigris (drotrecogin alfa) dans le (s) flacon (s)). Si le flacon de Xigris reconstitué (drotrecogin alfa) n'est pas utilisé immédiatement, il peut être conservé à température ambiante contrôlée 20 ° à 25 ° C (68 ° à 77 ° F), doit être utilisé dans les 3 heures.
- Examiner le Xigris reconstitué (drotrecogin alfa) dans les flacons pour les particules et Décoloration avant dilution supplémentaire. N'utilisez pas de flacons lorsque des particules est visible ou la solution est décolorée.
Instructions de dilution et d'administration d'une pompe à perfusion intraveineuse Utilisation d'une poche de perfusion
«Préparation complète de la solution concentrée» étapes 1 à 6 ci-dessus, puis complétées les 7 prochaines étapes.
- la solution de xigris reconstitué (drotrecogin alfa) doit être encore diluée en perfusion Sachet avec injection de chlorure de sodium à 0,9%, USP à une concentration finale entre 0,1 mg / ml et 0,2 mg / ml. Les volumes de sacs se situent entre 50 ml et 250 ml typique.
- Confirmez que le volume de sac prévu mène à une finale acceptable
Concentration.
Concentration finale, mg / ml = (valeur réelle de xigris (drotrecogin alfa), mg) Ã · (volume du sac, mL)
Si la concentration finale calculée ne se situe pas entre 0,1 mg / ml et 0,2 mg / ml, sélectionnez un volume de sac différent et recalculez la concentration finale. - retirer lentement la solution de xigris (drotrecogin alfa) reconstituée du (des) flacon (s) et ajouter le xigris reconstitué (drotrecogin alfa) à la poche de perfusion avec du chlorure de sodium à 0,9% Injection, USP. Si vous injectez Xigris (drotrecogin alfa) dans la poche de perfusion, installez-le affluer sur le côté du sac pour minimiser le mouvement de la solution. Inversez soigneusement la poche de perfusion pour obtenir une solution homogène. Ne transportez pas la poche de perfusion avec des systèmes de transport mécaniques tels que le tube pneumatique Systèmes pouvant provoquer une forte excitation de la solution.
- calculer la durée réelle du temps de perfusion du Xigris dilué (drotrecogin alfa).
Durée de perfusion, heures = (valeur réelle de xigris (drotrécogine alfa), mg) x (1000) Ã · (poids du patient, kg) Ã · (24 mcg / kg / h) - Facture pour la quantité ajoutée de Xigris reconstitué (drotrecogin alfa) (0,5 ml par mg
Xigris (drotrecogin alfa) utilisé) et le volume du sac saline (si saline
est retiré avant d'ajouter le Xigris reconstitué (drotrecogin alfa)).
Volume du sac final, mL = (volume du sac de départ, mL) + (volume Xigris (drotrecogin alfa) reconstitué, mL) - [diminution du volume de sel (si disponible), mL] - Calcul du débit de perfusion réel du Xigris dilué (drotrécogine alfa).
Taux de perfusion, mL / h = (volume du sac final, mL) Ã · (temps de perfusion, heures) - Après préparation dans une poche de perfusion, la solution intraveineuse doit être utilisé à température ambiante contrôlée de 20 ° à 25 ° C (68 ° à 77 ° F) dans les 12 heures. Si la solution intraveineuse n'est pas administrée immédiatement, la solution doit être refroidie entre 2 ° et 8 ° C (36 ° à 46 ° F) jusqu'à 12 heures. Si la solution préparée est refroidie avant administration, le délai maximal d'utilisation de la solution intraveineuse, y compris la dilution Le refroidissement et la gestion sont à 24 heures.
Instructions de dilution et d'administration d'une pompe à seringue
«Préparation complète de la solution concentrée» étapes 1 à 6 ci-dessus, puis complétées les 7 prochaines étapes.
- la solution de Xigris reconstitué (drotrecogin alfa) doit être encore diluée avec 0,9% Injection de chlorure de sodium, USP jusqu'à une concentration finale comprise entre 0,1 mg / ml et 0,2 mg / ml .
- Confirmez que le volume de solution prévu est acceptable
concentration finale.
Concentration finale, mg / ml = (valeur réelle de xigris (drotrecogin alfa), mg) Ã · (volume de résolution, mL)
Si la concentration finale calculée ne se situe pas entre 0,1 et 0,2 mg / ml, choisissez recalculer un volume différent et la concentration finale. - lentement la solution de xigris (drotrecogin alfa) reconstituée du ou des flacons une seringue utilisée dans la pompe à seringue. Dans la même seringue, lentement Retrait de l'injection de chlorure de sodium à 0,9%, USP pour obtenir le volume final souhaité de Xigris dilué (drotrecogin alfa). Inversez et / ou tournez soigneusement la seringue en une homogène Solution.
- calculer la durée réelle du temps de perfusion du Xigris dilué (drotrecogin alfa).
Durée de perfusion, heures = (valeur réelle de xigris (drotrécogine alfa), mg) x (1000) Ã · (poids du patient, kg) Ã · (24 mcg / kg / h) - Calcul du débit de perfusion réel du Xigris dilué (drotrécogine alfa).
Taux de perfusion, mL / h = (volume de résolution, mL) Ã · (durée de perfusion, heures) - lorsque Xigris (drotrecogin alfa) est administré avec une pompe à seringue à faible débit (moins 5 ml / h) le jeu de perfusion doit être d'environ 15 minutes à un débit d'environ 5 ml / h.
- Après préparation dans une seringue, la solution intraveineuse doit être utilisée à température ambiante contrôlée de 20 ° à 25 ° C (68 ° à 77 ° F) à l'intérieur 12 heures. Si la solution intraveineuse n'est pas administrée immédiatement, le La solution doit être refroidie entre 2 ° et 8 ° C (36 ° à 46 ° F) jusqu'à 12 heures. Si la solution préparée est refroidie avant administration, le délai maximal d'utilisation de la solution intraveineuse, y compris la dilution Le refroidissement et la gestion sont à 24 heures.
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Xigris (drotrecogin alfa) augmente le risque de saignement. Xigris (drotrecogin alfa) est contre-indiqué dans les situations cliniques suivantes où les saignements peuvent entraîner une morbidité ou un décès importants
- Saignement intérieur actif
- Dernier (dans les 3 mois) AVC hémorragique
- Chirurgie intracrânienne ou intraspinale récente (dans les 2 mois) ou sévère kopftrauma
- Traumatisme avec un risque accru de saignement mortel
- Présence d'un cathéter péridural
- NeoPlasma intracrânien ou lésion de masse ou signes de fracture cérébrale
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AVERTISSEMENTS
Contenir dans le cadre du PRÉCAUTIONS Section.
PRÉCAUTIONS
Saignement
Le saignement est l'effet indésirable grave le plus courant chez les patients recevant Xigris (drotrécogine alfa). Tout patient considéré pour le traitement par Xigris (drotrecogin alfa) doit être soigneusement évalué et les avantages attendus doivent être mis en balance avec les risques potentiels associés au traitement.
Certaines conditions, dont beaucoup ont conduit à l'exclusion de l'étude 1, sont susceptibles d'augmenter le risque de saignement avec le traitement par Xigris (drotrecogin alfa). Pour les personnes présentant une ou plusieurs des conditions suivantes, la majoration le risque de saignement doit être soigneusement pris en compte lors de la décision de l'utiliser ou non Thérapie par Xigris (drotrecogin alfa):
- Dosage thérapeutique simultané d'héparine pour traiter une thrombotique active ou événement embolique
- Nombre de plaquettes <30 000 x 106/ L, même si le nombre de plaquettes est augmenté après les transfusions
- Temps de prothrombine INR> 3.max
En cas de saignement cliniquement important, arrêtez immédiatement la perfusion de Xigris (drotrécogine alfa). L'utilisation continue d'autres substances actives influençant le système de coagulation doit être soigneusement évaluée. Une fois l'hémostase adéquate atteinte, l'utilisation continue de Xigris (drotrécogine alfa) peut être reconsidérée.
Mortalité chez les patients présentant un dysfonctionnement d'un seul organe et des opérations récentes
Dans l'étude 1, la mortalité totale dans le groupe Xigris (drotrécogine alfa) était plus élevé en nombre (28 jours: 10/49) pour le petit nombre de patients souffrant de troubles fonctionnels des organes individuels et d'opérations récentes (opération dans les 30 jours avant le traitement de l'étude) ; à l'hôpital: 14/48) par rapport au groupe placebo: 8 jours:.
Dans une analyse du sous-groupe de patients présentant un dysfonctionnement d'un seul organe et des opérations récentes de l'étude 2, qui comprenait des patients septiques sans risque élevé de décès, mortalité globale dans le groupe Xigris (drotrécogine alfa) était également plus élevé (28 jours: 67/323; à l'hôpital: 76/325) par rapport au groupe placebo (28 jours:. Dysfonctionnement individuel des organes Les patients ayant subi une intervention chirurgicale récente peuvent ne pas présenter de risque élevé de décès, quel que soit le score d'Apache II. Par conséquent, ces patients peuvent ne pas appartenir à la population spécifiée.
Patients atteints d'héparine prophylactique lorsque Xigris (drotrécogine alfa) est initié
Les cliniques devraient envisager de poursuivre l'héparine dans la thromboembolie veineuse (TEV)) Prophylaxie lors de l'initiation de Xigris (drotrécogine alfa), sauf si le sevrage est médicalement nécessaire. Dans une étude randomisée sur l'héparine prophylactique par rapport au placebo chez un adulte sévère patients atteints de septicémie traités par Xigris (drotrécogine alfa), mortalité et taux d'effets secondaires graves Les événements ont été augmentés dans le sous-groupe de 434 patients dont l'héparine a été arrêtée lors de l'entrée dans l'étude en randomisant vers placebo-plus-Xigris (drotrécogine alfa). Cette découverte était basée Lorsqu'on lui a demandé s'il pouvait imaginer emménager au Bundestag, il a répondu: "Non". parce que la découverte n'est pas claire. La sécurité de l'héparine prophylactique lorsqu'elle est utilisée en même temps administration avec Xigris (drotrecogin alfa) chez l'adulte Des patients atteints de septicémie sévère ont été étudiés avec de l'héparine énoxaparine de faible poids moléculaire (40 mg toutes les 24 heures) et non fractionnée L'héparine sodique (5000 U toutes les 12 heures), mais n'a pas été utilisée avec non fractionnée Héparine sodique 5000 U au dosage toutes les 8 heures.
Interventions invasives
Les procédures invasives augmentent le risque de saignement avec Xigris (drotrécogine alfa). Ces procédures, y compris les perforations veineuses artérielles et centrales, doivent être minimisées pendant la perfusion de dritre (drotrecogin alfa). La perforation d'une zone non compressable doit être évitée pendant la perfusion. Xigris (drotrecogin alfa) doit être arrêté 2 heures avant une chirurgie invasive ou une procédure avec un risque inhérent de saignement. Une fois l'hémostase adéquate atteinte, Xigris (drotrecogin alfa) peut être redémarré 12 heures après la chirurgie et les principales procédures invasives, ou immédiatement après des procédures non compliquées et moins invasives.
Tests de laboratoire pour la coagulopathie
La plupart des patients atteints de septicémie sévère souffrent de coagulopathie, qui est souvent associée avec extension du temps de thromboplastine partielle activée (APTT) et du Temps de prothrombine (PT). Le temps de thromboplastine partielle activée (APTT) ne peut pas être utilisé de manière fiable pour évaluer le niveau de coagulopathie pendant la perfusion de Xigris (drotrecogin alfa) car xigris étend l'APTT de manière variable.
Le temps de prothrombine (PT) peut être utilisé pour surveiller le niveau de coagulopathie chez les patients traités par Xigris (drotrecogin alfa) car Xigris (drotrecogin alfa) a un effet minimal sur PT .
La drotrécogine alfa (activée), présente dans des échantillons de plasma, peut interférer en une seule étape les tests de coagulation sont basés sur les tests APTT (tels que les tests de facteur VIII, IX et XI). Ce trouble conduit à une concentration de facteur mesurée qui est plus faible que la concentration réelle. Drotrecogine alfa (activée) présente dans le plasma Les échantillons n'interfèrent pas avec les tests de facteurs à une seule étape basés sur le PT (comme comme les essais des facteurs II, V, VII et X).
Toxicologie non clinique
Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité
Études à long terme chez l'animal pour évaluer la cancérogénicité potentielle de Xigris (drotrécogine alfa) n'ont pas été réalisées. Xigris (drotrecogin alfa) était en un in vivo - Micronoyau non mutagène Étudiez chez la souris ou chez unein vitro étude d'aberration chromosomique chez l'homme lymphocytes du sang périphérique avec ou sans activation métabolique du foie de rat.
Le potentiel de Xigris (drotrecogin alfa) à affecter la fertilité n'a pas été évalué chez les animaux mâles ou femelles.
Utilisation dans certaines populations
Grossesse
Catégorie de grossesse C - Les études de reproduction animale ne l'ont pas été réalisée avec Xigris (drotrecogin alfa). On ne sait pas non plus si Xigris (drotrecogin alfa) peut causer des dommages fœtaux lorsqu'il est administré à une femme enceinte ou peut affecter la capacité de reproduction. Dans rapports de cas publiés, il n'y a eu aucune malformation majeure ou autre résultat indésirable rapporté après un traitement par Xigris (drotrecogin alfa) pendant la grossesse. En raison du limité Nombre de grossesses exposées, n'évaluez pas de manière fiable ces données post-commercialisation la fréquence ou l'absence de résultats négatifs. Xigris (drotrecogin alfa) doit être administré à une femme enceinte Femme uniquement en cas de besoin évident.
Mères qui allaitent
On ne sait pas si la drotrécogine alfa (activée) est excrétée dans le lait maternel ou systématiquement absorbée après ingestion. Parce que de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel et en raison du potentiel d'effets secondaires graves chez les nourrissons allaités de Xigris (drotrécogine alfa) il convient de décider d'arrêter l'allaitement ou d'arrêter de prendre le médicament, compte tenu de l'importance du médicament pour la mère.
Utilisation pédiatrique
Une étude contrôlée contre placebo chez des patients pédiatriques (étude 3) n'en a révélé aucune l'innocuité et l'efficacité de Xigris (drotrecogin alfa) dans la population de patients pédiatriques.
Application gériatrique
Dans l'étude 1, qui a examiné 1690 patients atteints de septicémie sévère, 48% avaient 65 ans et plus, tandis que 23% avaient 75 ans et plus. Aucune différence de sécurité générale n'a été observée entre ces patients et les patients plus jeunes. Une réduction de la mortalité a été observée chez les patients gériatriques et plus jeunes.
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Héparine prophylactique - dans un placebo randomisé, en double aveugle Étude chez l'adulte Patients atteints de septicémie sévère (étude 4), co-administration de Xigris (drotrécogine alfa) (24 mcg / kg / h pendant 96 heures) et l'héparine prophylactique (énoxaparine 40 mg) 24 heures ou héparine sodique non fractionnée 5000 U administrée toutes les 12 heures par voie sous-cutanée) n'a pas modifié la clairance et les concentrations à l'état d'équilibre par drotrécogine alfa (activée). Aucun ajustement posologique de Xigris (drotrecogin alfa) n'est recommandé avec utilisation simultanée avec de l'héparine prophylactique.
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Catégorie de grossesse C - Les études de reproduction animale ne l'ont pas été réalisée avec Xigris (drotrecogin alfa). On ne sait pas non plus si Xigris (drotrecogin alfa) peut causer des dommages fœtaux lorsqu'il est administré à une femme enceinte ou peut affecter la capacité de reproduction. Dans rapports de cas publiés, il n'y a eu aucune malformation majeure ou autre résultat indésirable rapporté après un traitement par Xigris (drotrecogin alfa) pendant la grossesse. En raison du limité Nombre de grossesses exposées, n'évaluez pas de manière fiable ces données post-commercialisation la fréquence ou l'absence de résultats négatifs. Xigris (drotrecogin alfa) doit être administré à une femme enceinte Femme uniquement en cas de besoin évident.
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Le saignement est l'effet indésirable le plus fréquemment signalé chez les patients qui Thérapie Xigris. Patients administrés Xigris (drotrecogin alfa) en tant que traitement de la septicémie sévère connaît de nombreux événements potentiels Conséquences d'une septicémie sévère et peut ou non être due à un traitement par Xigris (drotrecogin alfa). Il n'y avait aucun type de non-saignement dans les études cliniques sévères sur la septicémie. Événements qui indiquent une relation causale avec Xigris (drotrécogine alfa).
Expérience d'étude clinique
Les données suivantes décrivent la population de 8639 patients adultes atteints de septicémie sévère qui ont été exposés à 2 études contrôlées contre placebo et à 2 études ouvertes avec Xigris (drotrecogin alfa) un médicament (6506 Xigris (drotrecogin alfa) et 2133 placebo). La population avait 18 à 99 ans, dont 42% de femmes et 58% d'hommes. L'origine ethnique / raciale de ces patients était la suivante: Caucase 79,5%, descendance africaine 5,8%, hispanique 5,3%, Asie de l'Est / du Sud-Est 3,4% et autre origine 6,0%. Ces études ont utilisé le schéma posologique standard de 24 mcg / kg / h pendant la durée totale de la perfusion de 96 heures.
Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très différentes, les taux d'effets secondaires observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être comparés aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique.
Des saignements graves ont été observés dans l'étude 1 traités dans 3,5% de Xigris (drotrécogine alfa) au cours de 28 jours et 2,0% des étudiants sous placebo Patients ou.. La différence de saignement abondant entre Xigris (drotrecogin alfa) et le placebo s'est principalement produit pendant la période de perfusion et est indiqué dans le tableau 1. Les événements hémorragiques graves comprenaient tous les saignements intracrâniens, tous les cas mettant la vie en danger ou saignement mortel, tout événement hémorragique nécessitant l'administration de ≥ 3 unités de globules rouges emballés par jour pendant 2 jours consécutifs ou un saignement classé comme un événement indésirable grave.
Tableau 1: Nombre de patients présentant des saignements graves
Événement par lieu de saignement pendant la période de perfusion du médicament à l'étudea
dans l'étude 1
Dans l'étude 1, deux cas de saignement intracrânien (ICH) se sont produits au cours de la Période de perfusion pour les patients traités par Xigris (drotrecogin alfa) et aucun cas n'a été observé patients sous placebo. L'incidence de l'ICH pendant la période d'étude de 28 jours était de 0,2% pour les patients traités par Xigris (drotrecogin alfa) et 0,1% pour les patients sous placebo. J'ai été rapporté chez des patients prenant Xigris (drotrecogin alfa) dans des études non contrôlées par placebo une incidence d'environ 1% pendant la période de perfusion. Je suis en danger peut être augmenté chez les patients présentant des facteurs de risque de saignement tels qu'une coagulopathie sévère et thrombocytopénie sévère.
Dans l'étude 1, 25% des patients traités par Xigris (drotrécogine alfa) et 18% des patients traités par placebo ont présenté au moins un saignement au cours de la période d'étude de 28 jours. Dans les deux groupes de traitement, la plupart des saignements étaient une ekchymose ou des saignements dans le tractus gastro-intestinal.
Des informations supplémentaires sur les événements indésirables ont été obtenues dans le contrôle Étude chez les patients sans risque élevé de décès (étude 2) et une étude ouverte et incontrôlée chez 2378 patients adultes atteints de septicémie sévère En conséquence, les deux patients présentaient un risque élevé de décès et aucun risque élevé de décès. Les taux d'incidence et le type d'événements indésirables liés au traitement dans l'étude 2 étaient généralement similaires à l'étude 1. Non contrôlé en ouvert Étude, des saignements graves sont survenus chez 3,6% des patients pendant la période de perfusion et 6,5% pendant le cours de 28 jours. Des saignements intracrâniens se sont produits 0,6% des patients pendant la perfusion et 1,5% dans les 28 jours. Surtout les événements après la perfusion se sont produits dans la semaine suivant la perfusion de Xigris (drotrecogin alfa) la relation de ces événements avec Xigris (drotrecogin alfa) est incertaine.
L'étude 4 a montré un essai randomisé d'héparine prophylactique par rapport au placebo chez des patients traités par Xigris (drotrécogine alfa) atteints de septicémie sévère, taux de Le saignement, y compris ME, était cohérent avec les taux observés dans les études précédentes. L'héparine prophylactique n'a pas augmenté le risque de saignement sévère, y compris I, chez les patients prenant Xigris (drotrecogin alfa). Les saignements non graves ont augmenté chez les patients Préservation de l'héparine prophylactique par rapport au placebo pendant la période de traitement de 0 à 6 jours (voir Tableau 2).
Tableau 2: Taux d'événements hémorragiques dans l'étude 4
Xigris N = 850 |
Placebo N = 840 |
|
Total | 20 (2,4%) | 8 (1.max. b Patients ayant emballé l'administration de ≥ 3 pièces globules rouges par jour pendant 2 jours consécutifs sans zone identifiée de saignement. |
Immunogénicité
Comme pour toutes les protéines thérapeutiques, il existe un potentiel d'immunogénicité.
Dans les études cliniques sur la septicémie sévère (étude 1, 2, 4 et étiquette ouverte, non contrôlée Étude), des échantillons de sérum ont été prélevés sur 1493 patients adultes ayant reçu un placebo ou pas de médicament à l'étude et 1855 patients adultes ayant reçu Xigris (drotrecogin alfa) pour évaluation d'anticorps anti-protéine activée humaine C IgA / IgG / IgM avec une enzyme liée dosage immuno-immuno-cent (ELISA). Échantillons plasmatiques de patients positifs dans cette détection un test a également été testé pour votre capacité à effectuer une activité Xigris (drotrecogin alfa) en un in vitro - test.
Dans les 4 études cliniques, 1,6% (24/1493) placebo et 1,5% (27/1855) Xigris (drotrecogin alfa) ont été traités les patients avaient une ligne de base négative et une activité anti-humaine post-base positive anticorps de la protéine C. Trois des 24 placebo et 5 des 27 Xigris (drotrecogin alfa) traités les patients étaient positifs pour neutraliser les anticorps IgG dans le in vitrotesté Dosage APTT. Les taux positifs étaient comparables pour les protéines activées anti-humaines C et anticorps neutralisants entre Xigris (drotrécogine alfa) et les patients sous placebo temps d'échantillonnage. Aucune corrélation évidente entre le développement d'anticorps et les effets secondaires a été observé chez ce nombre limité de patients. Il n'y avait aucune preuve anti-humaine anticorps activés de la protéine C qui ont été détectés comme une réponse immunitaire spécifique à la thérapie Xigris (drotrecogin alfa).
Les données d'immunogénicité dépendent fortement de la sensibilité et de la spécificité du test. L'incidence observée de la positivité des anticorps dans un test peut être influencée par divers facteurs, notamment la conception du test, la manipulation des échantillons, le moment de l'échantillonnage, les médicaments d'accompagnement et la maladie sous-jacente. Pour ces raisons, la comparaison de l'incidence des anticorps dirigés contre Xigris (drotrécogine alfa) avec l'incidence des anticorps dirigés contre d'autres produits peut être trompeuse.
Ré-administration - Il n'y a eu aucun essai clinique parrainé par l'entreprise dans la septicémie sévère, en particulier lors de la ré-administration de Xigris (drotrecogin alfa). Ni la sécurité aucune efficacité n'a été démontrée dans cette demande. Dans l'étude 2 et l'étude 4, aucune hypersensibilité Des réactions ont été rapportées chez 10 patients prenant un deuxième cours de Xigris (drotrécogine alfa). Dégustations de six patients adultes atteints de septicémie sévère (étude 2) qui avaient reçu un cours précédent de Xigris (drotrecogin alfa) a ensuite été testé et tous étaient négatifs protéine activée anti-humaine - anticorps C.
Héparine plus xigris N = 976 |
Placebo plus xigris N = 959 |
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Événements hémorragiques gravesa (%) | ||
Jours 0-6 | 22 (2,3%) | 24 (2,5%) |
Jours 0-28 | 38 (3,9%) | 50 (5,2%) |
JEb (%) | ||
Jours 0-28 | 10 (1,0%) | 7 (0,7%) |
Événements hémorragiques généraux (sévères et non graves) (%) | ||
Jours 0-6 | 105 (10,8%) | 78 (8,1%) |
Jours 0-28 | 121 (12,4%) | 105 (10,9%) |
a Les saignements graves comprenaient des saignements mortels
tout saignement mortel, saignement du SNC ou saignement.
l'enquêteur le prend si au sérieux. b J'inclus tout saignement dans le système nerveux central, y compris les types de saignement suivants - pétéchial, parenchyme, sous-arachnoïdien, sous-dural et accident vasculaire cérébral avec transformation hémorragique. |
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Aucun antidote n'est connu pour Xigris (drotrécogine alfa). Arrêtez-vous immédiatement en cas de surdosage la perfusion et surveiller étroitement les complications hémorragiques.
Dans l'expérience post-commercialisation, il y a eu un nombre limité de rapports d'erreur de médication concernant un débit de perfusion excessif de Xigris (drotrecogin alfa) pendant de courtes périodes (médiane 2 heures). Aucun événement indésirable inattendu n'a été observé pendant la surdose. Cependant, ces informations ne sont pas suffisantes pour évaluer si une surdose de Xigris (drotrécogine alfa) est associée à un risque accru de saignement, qui va au-delà de celui observé avec Xigris (drotrécogine alfa) à la dose recommandée.
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Les effets pharmacologiques spécifiques par lesquels Xigris (drotrecogin alfa) a un effet sur la survie des patients atteints de septicémie sévère ne sont pas entièrement compris. Chez les patients atteints de septicémie sévère, des perfusions de xigris (drotrécogine alfa) de 48 ou 96 heures ont entraîné une diminution dose-dépendante du dimère D et de l'IL-6. Par rapport au placebo, les patients traités par Xigris (drotrécogine alfa) ont vu une diminution plus rapide du D-dimère, des niveaux de PAI-1, des taux de thrombine-antithrombine, de la prothrombine F1.2, de l'IL-6, une augmentation plus rapide des taux de protéines C et d'antithrombine et normalisation du plasminogène. Comme évalué sur la base de la durée de la perfusion, l'effet pharmacodynamique maximal observé de la drotrécogine alfa (activée) sur les niveaux de D-dimère s'est produit à la fin de 96 heures de perfusion pour le groupe de traitement 24 mcg / kg / h.
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La drotrécogine alfa (activée) et la protéine C activée endogène sont inactivées par les inhibiteurs endogènes des protéines plasmatiques. Les concentrations plasmatiques de protéine C activée endogène chez les volontaires sains et les patients atteints de septicémie sévère sont généralement inférieures aux limites de détection.
Chez les patients atteints de septicémie sévère, des perfusions de Xigris (drotrécogine alfa) de 12 mcg / kg / h à 30 mcg / kg / h produire des concentrations à l'état d'équilibre (Css) proportionnelles à la perfusion Prix des chambres. Dans l'étude 1, la clairance moyenne de la drotrécogine fraude alfa (activée) 40 L / h (intervalle interquartile de 27 à 52 L / h) chez l'adulte avec une septicémie lourde. Css moyen de 45 ng / mL (plage interquartile de 35 à 62 ng / mL) a été atteint dans les 2 heures suivant le début de la perfusion. Dans la majorité des patients, les concentrations plasmatiques de drotrécogine alfa (activée) ont été perdues la limite quantitative du test de 10 ng / mL dans les 2 heures suivant l'arrêt du Infusion. Clairance plasmatique de la drotrécogine alfa (activée) chez les patients atteints la septicémie sévère est environ 50% plus élevée que chez les volontaires sains.