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Utilisé dans le traitement:
Examiné médicalement par Militian Inessa Mesropovna, Pharmacie Dernière mise à jour le 26.06.2023
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Prévention du paludisme
Numal® est indiqué pour la prophylaxie du paludisme à Plasmodium falciparum, également dans les zones où une résistance à la chloroquine a été rapportée.
Traitement du paludisme
Numal est indiqué pour le traitement des aigus, non compliqués P. falciparum paludisme. Numal s'est révélé efficace dans les régions où les médicaments à base de chloroquine, d'halofantrine, de méfloquine et d'amodiaquine peuvent présenter des taux d'échec inacceptables, probablement en raison de la résistance aux médicaments.
Die tägliche Dosis sollte jeden Tag zur gleichen Zeit mit Essen oder einem milchigen Getränk eingenommen werden. Bei Erbrechen innerhalb von 1 Stunde nach der Dosierung sollte eine wiederholungsdosis eingenommen werden.
Numal kann kurz vor der Verabreichung an Patienten, die Schwierigkeiten beim schlucken von Tabletten haben, zerkleinert und mit Kondensmilch gemischt werden.
Malariaprävention
Beginnen Sie die prophylaktische Behandlung mit Numal 1 oder 2 Tage vor Eintritt in ein malaria-endemisches Gebiet und fahren Sie täglich während des Aufenthalts und für 7 Tage nach der Rückkehr Fort.
Erwachsene: eine Numal-Tablette (Stärke für Erwachsene = 250 mg atovaquon/100 mg proguanil-Hydrochlorid) pro Tag.
Pädiatrische Patienten: die Dosierung zur malariaprävention bei pädiatrischen Patienten basiert auf dem Körpergewicht (Tabelle 1).
Tabelle 1: Dosierung Zur Malariaprävention bei Pädiatrischen Patienten
Behandlung von Akuter Malaria
Erwachsene: Vier Numal Tabletten (Erwachsene Stärke; tägliche Gesamtdosis 1 g atovaquon / 400 mg proguanil Hydrochlorid) als einzelne Tagesdosis für 3 aufeinanderfolgende Tage.
Pädiatrische Patienten: die Dosierung zur Behandlung akuter malaria bei pädiatrischen Patienten basiert auf dem Körpergewicht (Tabelle 2).
Tabelle 2: Dosierung zur Behandlung akuter Malaria bei Pädiatrischen Patienten
| Gewicht (kg) | Atovaquon / Proguanil HCl Tägliche Gesamtdosis | Dosierungsschema |
| 11-20 | 62.5 mg / 25 mg | 1 Numal Pädiatrische Tablette täglich |
| 21-30 | 125 mg / 50 mg | 2 Numal Pädiatrische Tabletten als einzelne Tagesdosis |
| 31-40 | 187.5 mg / 75 mg | 3 Numal Pädiatrische Tabletten als tägliche Einzeldosis |
| > 40 | 250 mg / 100 mg | 1 Numal Tablette (Erwachsene Stärke) als eine einzelne tägliche Dosis |
| Gewicht (kg) | atovaquon/ Proguanil HCl Tägliche Gesamtdosis | Dosierungsschema |
| 5-8 | 125 mg/50 mg | 2 Numal Pädiatrische Tabletten täglich für 3 aufeinanderfolgende Tage |
| 9-10 | 187.max Verwenden Sie Numal nicht zur Malariaprophylaxe bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-clearance < 30 mL/min). Vorsicht bei der Behandlung von malaria bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung nur dann anwenden, wenn die Vorteile des 3-tägigen behandlungsschemas die potenziellen Risiken überwiegen, die mit einer erhöhten arzneimittelexposition verbunden sind. Bei Patienten mit leichter (Kreatinin-clearance 50 bis 80 mL/min) oder mäßiger (Kreatinin-clearance 30 bis 50 mL/min) Nierenfunktionsstörung sind keine dosisanpassungen erforderlich. |
Hypersensibilité
Numal est contre-indiqué chez les personnes présentant des réactions d'hypersensibilité connues (par ex. anaphylaxie, érythème polymorphe ou syndrome de Stevens-Johnson, œdème de Quincke, vascularite) contre l'atovaquon ou le chlorhydrate de proguanil ou un composant de la formulation.
Dysfonction rénale sévère
Numal est pour la prophylaxie de P. falciparum paludisme contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml / min) due à une pancytopénie chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère qui ont été traités par le proguanil.
AVERTISSEMENTS
Contenir dans le cadre du PRÉCAUTIONS Section.
PRÉCAUTIONS
Vomissements et diarrhée
L'absorption d'atovaquon peut être réduite chez les patients souffrant de diarrhée ou de vomissements. Lorsque Numal est utilisé chez les patients souffrant de vomissements, la parasitémie doit être étroitement surveillée et l'utilisation d'un antiémétique doit être envisagée. Des vomissements sont survenus chez jusqu'à 19% des patients pédiatriques auxquels des doses de traitement Numal ont été administrées. Dans les essais cliniques contrôlés, 15,3% des adultes ont reçu un médicament antiémétique lorsqu'ils ont reçu de l'atovaquon / du proguanil, et 98,3% de ces patients ont été traités avec succès. Un traitement alternatif par malariat peut être nécessaire chez les patients souffrant de diarrhée ou de vomissements sévères ou persistants.
Rechute d'infection
À mixte P. falciparum - etPlasmodium vivax - Des infections se sont produites P. vivax - Réchute de parasite Souvent lorsque les patients étaient traités avec Numal seul.
Avec re-cuding P. falciparum - Les infections après traitement par Numal ou l'échec de la chimioprophylaxie avec Numal doivent être traités avec un autre bluchizonticide.
Hépatotoxicité
Des tests de laboratoire hépatique accrus et des cas d'hépatite et d'insuffisance hépatique nécessitant une transplantation hépatique ont été rapportés avec une utilisation prophylactique numale.
Malaria sévère ou compliquée
Numal n'a pas été étudié pour traiter le paludisme cérébral ou d'autres manifestations graves de paludisme compliqué, y compris l'hyperparasitémie, l'œdème pulmonaire ou l'insuffisance rénale. Les patients atteints de paludisme sévère ne sont pas candidats à une thérapie orale.
Toxicologie non clinique
Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité
Aucune étude de génotoxicité n'a été réalisée avec l'atovaquon en association avec le proguanil. Les effets de Numal sur les performances de reproduction des hommes et des femmes sont inconnus.
Atovaquon
Une étude de cancérogénicité de 24 mois chez des rats CD a été négative pour les néoplasmes à des doses allant jusqu'à 500 mg / kg / jour, ce qui était environ 54 fois les concentrations plasmatiques moyennes à l'état d'équilibre chez l'homme pendant la prophylaxie du paludisme. Chez les souris CD-1, une étude de 24 mois a montré une augmentation liée au traitement de l'incidence de l'adénome hépatocellulaire et du carcinome hépatocellulaire à toutes les doses testées (50, 100 et 200 mg / kg / jour) corrélées avec au moins 15 fois la moyenne concentrations plasmatiques stables chez l'homme pendant la prophyle du paludisme.
Atovaquon était négatif avec ou sans activation métabolique dans le test de mutagénicité d'Ames Salmonella, dans le test de mutagenèse du lymphome de souris et dans le test cytogénétique des lymphocytes humains cultivés. Aucun signe de génotoxicité n'a été observé dans le test in vivo du micronoyau chez la souris.
Atovaquon n'a pas affecté la fertilité chez les rats mâles et femelles à des doses allant jusqu'à 1 000 mg / kg / jour, soit environ 7,3 fois l'exposition humaine estimée pendant le traitement du paludisme à base de l'ASC
Proguanil
Dans des études de 24 mois, qui ont été réalisées sur des souris CD-1 à des doses allant jusqu'à 16 mg / kg / jour, ce qui correspondait à 1,5 fois l'exposition moyenne au plasma humain pendant la prophylaxie du paludisme sur la base de l'ASC, et sur les rats Wistar à des doses allant jusqu'à 20 mg / kg / jour, qui correspondait à 1,1 fois l'exposition moyenne au plasma humain pendant la prophylaxie du paludisme sur la base de l'ASC, aucun signe d'effets cancérigènes n'a été observé.
Le proguanil était négatif avec ou sans activation métabolique dans le test de mutagénicité d'Ames Salmonella et dans le test de mutagenèse de Lymphoma de souris. Aucun signe de génotoxicité n'a été observé dans le test in vivo du micronoyau chez la souris.
Le cycloguanil, le métabolite actif du proguanil, était également négatif dans le test d'Ames, mais positif dans le test du lymphome de souris et dans le test du micronoyau de souris. Ces effets positifs avec le cycloguanil, un inhibiteur de la dihydrofolate réductase, ont été significativement réduits ou abolis par supplémentation en acide folinique.
Une étude de fertilité chez des rats Sprague-Dawley n'a montré aucun effet secondaire à des doses allant jusqu'à 16 mg / kg / jour de chlorhydrate de proguanil (jusqu'à 0,04 fois l'exposition humaine moyenne pendant le traitement du paludisme à base d'ASC). Aucune étude de fertilité avec le proguanil chez les animaux à des expositions similaires ou supérieures à celles chez l'homme n'a été réalisée.
Utilisation dans certaines populations
Grossesse
Catégorie de grossesse C
Atovaquon
Atovaquon n'était pas tératogène et n'a pas provoqué de toxicité pour la reproduction chez le rat à des doses allant jusqu'à 1 000 mg / kg / jour, qui correspondait à des concentrations plasmatiques maternelles allant jusqu'à 7,3 fois l'exposition humaine estimée pendant le traitement du paludisme à base d'ASC. Chez le lapin, atovaquon a provoqué des effets fœtaux indésirables et une toxicité maternelle à une dose de 1 200 mg / kg / jour, qui correspondait aux concentrations plasmatiques, environ 1 était 3 fois l'exposition humaine estimée pendant le traitement du paludisme à base d'ASC. Effets fœtaux indésirables chez le lapin, y compris la diminution de la longueur du corps fœtal et l'augmentation des résorptions précoces et des pertes post-implantation, n'ont été observés qu'avec une toxicité maternelle.
Dans une étude pré et postnatale chez le rat, l'atovaquon n'a pas provoqué d'effets indésirables chez la progéniture à des doses allant jusqu'à 1 000 mg / kg / jour, soit environ 7,3 fois l'exposition humaine estimée pendant le traitement du paludisme correspondait.
Proguanil
Une étude pré et postnatale chez des rats sprague-dawley n'a montré aucun effet indésirable à des doses allant jusqu'à 16 mg / kg / jour de chlorhydrate de proguanil (jusqu'à 0,04 fois l'exposition humaine moyenne basée sur l'ASC). Aucune étude pré et postnatale avec le proguanil n'a été réalisée chez des animaux où l'exposition est similaire ou supérieure à celle chez l'homme.
Atoquon et Proguanil
L'association d'atovaquon et de chlorhydrate de proguanil n'était pas tératogène chez les rates gravides avec atovaquon: chlorhydrate de proguanil (50:20 mg / kg / jour) correspondant à des concentrations plasmatiques allant jusqu'à 1,7 et 0,1 fois l'exposition humaine estimée pendant le traitement du paludisme à base de l'ASC. Chez les lapines gravides, la combinaison d'atovaquone et de chlorhydrate de proguanil dans l'atovaquone n'était ni tératogène ni embryotoxique pour les fœtus de lapin: chlorhydrate de proguanil (100: 40 mg / kg / jour) correspondant à des concentrations plasmatiques d'environ 0,3 et 0,5 fois l'exposition humaine estimée pendant le traitement du paludisme sur la base de l'ASC .
Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées sur l'atovaquon et / ou le chlorhydrate de proguanil chez la femme enceinte. Numal ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus.
Le paludisme à Falciparum présente un risque plus élevé de morbidité et de mortalité chez les femmes enceintes que dans la population générale. La mort de la mère et la perte du fœtus sont toutes deux des complications connues du paludisme à falciparum pendant la grossesse. Chez les femmes enceintes qui doivent se rendre dans des zones d'endémie palustre, une protection personnelle contre les piqûres de moustiques doit toujours être utilisée en plus des agents du paludisme.
Le composant proguanil de Numal inhibe la dihydrofolate réductase parasitaire. Cependant, aucune donnée clinique ne suggère que la supplémentation en folates réduit l'efficacité du médicament. Chez les femmes en âge de procréer qui reçoivent des préparations folates pour prévenir les malformations congénitales dans le tube neural, ces suppléments peuvent être poursuivis pendant la prise de Numal.
Mères qui allaitent
On ne sait pas si l'atovaquon est excrété dans le lait maternel. Dans une étude chez le rat, les concentrations d'atovaquon dans le lait représentaient 30% des concentrations simultanées d'atovaquon dans le plasma maternel.
Le proguanil est excrété dans le lait maternel en petites quantités.
La prudence est de mise lorsque Numal est administré à une femme qui allaite.
Utilisation pédiatrique
Prophylaxie du paludisme
L'innocuité et l'efficacité n'ont pas été démontrées chez les patients pédiatriques pesant moins de 11 kg. L'efficacité et l'innocuité de Numal ont été démontrées pour la prophylaxie du paludisme dans des études contrôlées avec des patients pédiatriques pesant 11 kg ou plus.
Traitement du paludisme
L'innocuité et l'efficacité n'ont pas été démontrées chez les patients pédiatriques pesant moins de 5 kg. L'efficacité et l'innocuité de Numal pour le traitement du paludisme ont été démontrées dans des études contrôlées avec des patients pédiatriques pesant 5 kg ou plus.
Application gériatrique
Les essais cliniques avec Numal n'ont pas inclus un nombre suffisant de sujets âgés de 65 ans et plus pour déterminer si vous avez répondu différemment des sujets plus jeunes. En général, la sélection des doses pour un patient âgé doit être prudente, reflétant la fréquence accrue de la diminution de la fonction hépatique, rénale ou cardiaque, une exposition systémique accrue au cycloguanil et une fréquence accrue des comorbidités ou d'autres médicaments.
Insuffisance rénale
N'utilisez pas Numal pour la prophylaxie du paludisme chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml / min). Ne soyez prudent lorsque vous traitez le paludisme chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère que si les avantages du schéma thérapeutique de 3 jours l'emportent sur les risques potentiels associés à une exposition accrue au médicament. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine de 50 à 80 ml / min) ou modérée (clairance de la créatinine de 30 à 50 ml / min).
Insuffisance hépatique
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une dysfonction hépatique légère ou modérée. Aucune étude n'a été réalisée chez des patients présentant une dysfonction hépatique sévère.
Expérience des études cliniques
Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très différentes, les taux d'effets secondaires observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être comparés directement aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique.
Étant donné que Numal contient de l'atovaquon et du chlorhydrate de proguanil, le type et la gravité des effets secondaires associés à chacun des composés peuvent être attendus. Les doses prophylactiques inférieures de Numal étaient mieux tolérées que les doses de traitement plus élevées.
Prophylaxie du paludisme à P. falciparum
Dans 3 études cliniques (dont 2 contrôlées contre placebo), 381 adultes (âge moyen 31 ans) ont reçu un numéro pour la prophylaxie du paludisme; la majorité des adultes étaient noirs (90%) et 79% étaient des hommes. Dans une étude clinique sur la prophylaxie du paludisme, 125 patients pédiatriques (âge moyen 9 ans) ont reçu un engourdissement; tous les sujets étaient noirs et 52% masculins. Des expériences indésirables rapportées chez des adultes et des patients pédiatriques et considérées comme attribuables au traitement sont survenues dans des proportions similaires de sujets ayant reçu un numéro ou un placebo dans toutes les études. La prophylaxie avec Numal a été arrêtée prématurément en raison de l'expérience indésirable liée au traitement chez 3 des 381 (0). 8%) Adultes et 0 patient pédiatrique sur 125.
Dans une étude contrôlée contre placebo sur la prophylaxie du paludisme avec un engourdissement chez 330 patients pédiatriques (âgés de 4 à 14 ans) au Gabon, une zone d'endémie palustre, le profil de sécurité de Numal était cohérent avec celui observé dans les études prophylactiques précédentes chez l'adulte et le pédiatre a été. Les événements indésirables liés au traitement les plus courants chez Numal étaient les douleurs abdominales (13%), les céphalées (13%) et la toux (10%). Douleurs abdominales (13%). 8%) et des vomissements (5% contre.. 3%) ont été rapportés plus fréquemment avec Numal qu'avec le placebo. Aucun patient ne s'est retiré de l'étude en raison d'une expérience indésirable avec Numal. Aucune donnée de laboratoire de routine n'a été obtenue au cours de cette étude.
Les voyageurs non immunisés qui ont visité une zone d'endémie palustre ont reçu Numal (n = 1,004) pour la prophylaxie du paludisme dans 2 études cliniques activement contrôlées. Dans une étude (n = 493), l'âge moyen des sujets était de 33 ans, 53% étaient des hommes; 90% des patients étaient blancs, 6% des sujets étaient noirs et les autres appartenaient à d'autres races / groupes ethniques. Dans l'autre étude (n = 511), l'âge moyen des sujets était de 36 ans et 51% étaient des femmes; la majorité des sujets (97%) étaient blancs. Des expériences indésirables se sont produites dans une proportion similaire ou inférieure de sujets ayant reçu du Num comme comparateur actif (tableau 3). Moins d'effets secondaires neuropsychiatriques sont survenus chez des sujets qui ont reçu du numal sous forme de méfloquine. Moins d'effets secondaires gastro-intestinaux sont survenus chez les sujets ayant reçu du numal que la chloroquine / proguanil. Par rapport aux médicaments comparatifs actifs, les sujets qui ont reçu Numal ont eu moins d'effets secondaires globaux attribués à la thérapie prophylactique (tableau 3). La prophylaxie avec Numal a été arrêtée prématurément en raison de l'expérience indésirable liée au traitement chez 7 voyageurs sur 1 004.
Tableau 3: Effets secondaires dans les études cliniques contrôlées activées par Numal pour la prophylaxie de P.max.
bDurée moyenne de la dose basée sur les schémas posologiques recommandés.
Dans une troisième étude activement contrôlée, Numal (n = 110) a été comparé à la chloroquine / proguanil (n = 111) pour la prophylaxie du paludisme chez 221 patients non-immuns-pédiatriques (2 à 17 ans). La durée moyenne d'exposition était de 23 jours pour Numal, 46 jours pour la chloroquine et 43 jours pour le proguanil, reflétant les différents schémas posologiques recommandés pour ces produits. Les patients traités moins avec Numal ont signalé des douleurs abdominales (2% contre. 7%) ou nausées (<1% de contre. 7%) comme des enfants ayant reçu de la chloroquine / proguanil. Ulcération orale (2% contre. 2%), rêves vivants (2% contre. <1%) et voir flou (0% contre. 2%) sont survenus dans des proportions similaires de patients ayant reçu soit du numal soit de la chloroquine / proguanil. Deux patients ont arrêté la prophylaxie chloroquine / proguanil en raison d'événements indésirables, tandis qu'aucun des patients ayant reçu Numal ne s'est arrêté en raison d'événements indésirables.
Traitement du paludisme aigu et non compliqué à P. falciparum
Dans 7 essais contrôlés, 436 adolescents et adultes ont reçu Numal pour le traitement des aigus, non compliqués P. falciparum paludisme. La plage d'âge moyen des sujets de 26 à 29 ans; 79% des sujets étaient des hommes. Dans ces études, 48% des sujets ont été classés comme autres races / groupes ethniques, en particulier asiatiques; 42% des sujets étaient noirs et les autres sujets étaient blancs. Les effets indésirables pouvant survenir chez ≥ 5% des patients étaient des douleurs abdominales (17%), des nausées (12%), des vomissements (12%), des maux de tête (10%), de la diarrhée (8%), de l'asthénie ( 5%) et des étourdissements (5%). Le traitement a été interrompu prématurément en raison d'une expérience indésirable dans 4 des 436 (0). 9%) adolescents et adultes traités par Numal.
Dans 2 études contrôlées, 116 patients pédiatriques (11 à 40 kg) (âge moyen 7 ans) ont reçu un numéro pour le traitement du paludisme. La majorité des sujets étaient noirs (72%); 28% provenaient d'autres races / groupes ethniques, notamment asiatiques. Les effets indésirables pouvant survenir chez ≥ 5% des patients étaient des vomissements (10%) et du prurit (6%). Des vomissements sont survenus chez 43 des 319 (13%) patients pédiatriques qui n'avaient pas de paludisme symptomatique mais ont été traités par Numal pendant 3 jours dans un essai clinique. La conception de cet essai clinique a nécessité que chaque patient qui vomissait soit retiré de l'étude. Chez les patients pédiatriques atteints de paludisme symptomatique traités par Numal, le traitement a été arrêté prématurément en raison d'une expérience indésirable chez 1 sur 116 (0). 9%).
Dans une étude portant sur 100 patients pédiatriques (5 à <11 kg de poids corporel), le numéro du traitement des non-conformités P. falciparum paludisme, seule la diarrhée (6%) est survenue chez ≥ 5% des patients en tant qu'expérience indésirable due à l'engourdissement. Chez 3 patients (3%), le traitement a été arrêté prématurément en raison d'une expérience indésirable.
Les anomalies des tests de laboratoire rapportées dans les essais cliniques se sont limitées à l'augmentation des transaminases chez les patients atteints de paludisme traités par des chiffres. La fréquence de ces anomalies variait considérablement dans toutes les tentatives de traitement et n'a pas été observée dans les sections randomisées des études de prophylaxie.
Une étude activement contrôlée a examiné le traitement du paludisme chez les adultes thaïlandais (n = 182); l'âge moyen des sujets était de 26 ans (entre 15 et 63 ans); 80% des sujets étaient des hommes. Les augmentations précoces de l'ALAT et de l'AST étaient plus fréquentes chez les patients traités par numal (n = 91) que chez les patients traités par contrôle actif, la méfloquine (n = 91). Au jour 7, les taux d'ALAT et d'AST accrus avec le numal et la méfloquine (pour les patients avec une ligne de base normale de ces paramètres de laboratoire clinique) étaient de l'ALAT 26,7% contre. 15,6%; AST 16,9% contre. 8,6%, respectivement.. Au jour 14 de cette étude de 28 jours, la fréquence des augmentations de transaminases dans les deux groupes était équilibrée.
Expérience post-commercialisation
En plus des événements indésirables rapportés lors des essais cliniques, les événements suivants ont été identifiés lors de l'utilisation de Numal après la commercialisation. Puisqu'ils sont volontairement signalés par une population de taille inconnue, aucune estimation de fréquence ne peut être faite. Ces événements ont été sélectionnés pour être inclus en raison d'une combinaison de gravité, de fréquence des rapports ou de lien de causalité potentiel avec Numal.
Affections hématologiques et du système lymphatique: Neutropénie et anémie. Pancytopénie chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère traités par le proguanil.
Troubles du système immunitaire : Réactions allergiques, y compris anaphylaxie, œdème de Quincke, urticaire et vascularite.
Affections du système nerveux: Convulsions et événements psychotiques (tels que des hallucinations); cependant, aucune relation causale n'a été trouvée.
Affections gastro-intestinales: Stomatite.
Affections hépatobiliaires: Augmentation des tests de laboratoire du foie, hépatite, cholestase; Une insuffisance hépatique nécessitant une transplantation a été rapportée.
Affections de la peau et des tissus sous-cutanés: Photosensibilité, éruption cutanée, érythème polymorphe et syndrome de Stevens-Johnson.
Il n'y a aucune information sur les surdoses de Numal qui sont significativement plus élevées que les doses recommandées pour le traitement.
Aucun antidote n'est connu à l'atovaquon, et on ne sait pas actuellement si l'atovaquon est dialysable. Des surdoses allant jusqu'à 31 500 mg d'atovaquon ont été signalées. Une méthémoglobinémie est survenue chez un tel patient qui a également pris une dose non spécifiée de dapon. Une éruption cutanée a également été signalée après une surdose.
Des surdoses de chlorhydrate de proguanil allant jusqu'à 1 500 mg ont été suivies d'une récupération complète, et des doses allant jusqu'à 700 mg deux fois par jour ont été prises pendant 2 semaines sans toxicité grave. Des effets secondaires qui sont parfois associés à des doses de chlorhydrate de proguanil de 100 à 200 mg / jour, tels que des troubles épigastriques et des vomissements, peuvent survenir en cas de surdosage. Des pertes de cheveux réversibles et une desquamation de la peau ont également été signalées sur la paume et / ou la plante des pieds, une ulcération aphteuse réversible et des effets secondaires hématologiques.
Aucune étude de pharmacodynamique numale n'a été réalisée.
Absorption
L'atovaquon est un composé hautement lipophile à faible solubilité aqueuse. La biodisponibilité de l'atovaquon présente une variabilité interindividuelle considérable.
Les graisses alimentaires prises avec l'atovaquon augmentent la vitesse et l'étendue de l'absorption, augmentent l'ASC 2 à 3 fois et la Cmax 5 fois au jeûne. La biodisponibilité absolue de la formulation du comprimé d'atovaquon lors de l'alimentation est de 23%. Les comprimés de Numal doivent être pris avec de la nourriture ou une boisson lactée.
Distribution
Atovaquon est fortement lié aux protéines (> 99%) sur la plage de concentration de 1 à 90 mcg / mL. Une analyse de la population pharmacocinétique a montré que le volume apparent de distribution de l'atovaquon (V / F) chez les adultes et les patients pédiatriques après administration orale est d'environ 8,8 L / kg.
Le proguanil est lié à 75% aux protéines. Une analyse pharmacocinétique de population a montré, que le V / F apparent de proguanil chez l'adulte et le pédiatre> 15 ans avec un poids corporel de 31 à 110 kg variait de 1 617 à 2 502 L. chez les patients pédiatriques> 15 ans avec un poids corporel de 11 à 56 kg, le V / F variait du proguanil. de 46 à 966 L .
Dans le plasma humain, la liaison de l'atovaquon et du proguanil n'a pas été affectée par la présence de l'autre.
Métabolisme
Dans une étude dans laquelle14 Des volontaires sains marqués à l'atovaquon ont été administrés, plus de 94% de la dose a été récupérée sous forme inchangée d'atovaquon dans les fèces sur 21 jours. Il y avait peu ou pas d'excrétion d'atovaquon dans l'urine (moins de 0,6%). Il existe des preuves indirectes que l'atovaquon peut subir un métabolisme limité; cependant, aucun métabolite spécifique n'a été identifié. Entre 40% et 60% de proguanil est excrété dans les reins. Le proguanil est métabolisé en cycloguanil (principalement via le CYP2C19) et en 4-chlorophénylbiguanide. Les principales voies d'élimination sont la biotransformation hépatique et l'excrétion rénale.
Élimination
La demi-vie d'élimination de l'atovaquon chez les patients adultes est d'environ 2 à 3 jours.
La demi-vie d'élimination du proguanil est de 12 à 21 heures chez les patients adultes et les patients pédiatriques, mais peut être plus longue chez les personnes métabolisant lentement.
Une analyse pharmacocinétique de population chez l'adulte et le pédiatre a montré que la clairance apparente (CL / F) de l'atovaquon et du proguanil est liée au poids corporel. Les valeurs CL / F pour l'atovaquon et le proguanil chez les sujets ayant un poids corporel ≥ 11 kg sont présentées dans le tableau 4.
Tableau 4: clairance apparente de l'atovaquon et du proguanil chez les patients en fonction du poids corporel
| Poids corporel | atovaquon | Proguanil | ||
| N | CL / F (L / h) Moyenne ± ETa (plage) | / td> | N | CL / f (L / h) signifie & Plusmn; SD une (Portée) |
| 11-20 kg | 159 | 1,34 ± 0,63 (0,52-4,26) | 146 | 29,5 ± 6,5 (10,3-48,3) |
| 21-30 kg | 117 | 1,87 ± 0,81 (0,52-5,38) | 113 | 40,0 ± 7,5 (15,9-62,7) |
| 31-40 kg | 95 | 2,76 ± 2,07 (0,97-12,5) | 91 | 49,5 ± 8,30 (25,8-71,5) |
| > 40 kg | 368 | 6,61 ± 3,92 (1,32-20,3) | 282 | 67,9 ± 19,9 (14,0-145) |
| aSD = écart type. |
La pharmacocinétique de l'atovaquon et du proguanil chez les patients pesant moins de 11 kg n'a pas été suffisamment caractérisée.
Pédiatrie
La pharmacocinétique du proguanil et du cycloguanil est similaire chez les adultes et les patients pédiatriques. Cependant, la demi-vie d'élimination de l'atovaquon est plus courte (1 à 2 jours) chez les patients pédiatriques que chez les patients adultes (2 à 3 jours). Dans les essais cliniques, les concentrations plasmatiques minimales d'atovaquon et de proguanil chez les patients pédiatriques pesant de 5 à 40 kg étaient de l'ordre observé chez les adultes après l'administration par poids corporel.
Gériatrie
Dans une étude à dose unique, la pharmacocinétique de l'atovaquon, du proguanil et du cycloguanil chez 13 sujets plus âgés (âgés de 65 à 79 ans) a été comparée à 13 sujets plus jeunes (âgés de 30 à 45 ans). Chez les sujets plus âgés, le niveau d'exposition systémique (ASC) du cycloguanil a été augmenté (estimation ponctuelle = 2,36, IC à 90% = 1,70, 3,28). Le Tmax était plus long chez les sujets plus âgés (médiane 8 heures) que chez les sujets plus jeunes (médiane 4 heures) et la demi-vie d'élimination moyenne était plus longue chez les sujets plus âgés (moyenne 14,9 heures) par rapport aux sujets plus jeunes (moyenne 8,3 heures).
Insuffisance rénale
Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine de 50 à 80 ml / min), la clairance orale et / ou les données de l'ASC pour l'atovaquon, la proguanil et le cycloguanil se situent dans la plage de valeurs observées chez les patients ayant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine> 80 ml / min). Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine 30 à 50 ml / min) la clairance orale moyenne du proguanil a été comparée aux patients ayant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine> 80 ml / min) et la clairance orale de l'atovaquon était comparable entre les patients ayant une fonction rénale normale et une insuffisance rénale légère. Il n'y a pas de données sur l'utilisation du numal pour la prophylaxie à long terme (plus de 2 mois) chez les personnes souffrant d'insuffisance rénale modérée. Les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml / min), Cmax et ASC de l'atovaquon sont réduits, mais les demi-vies d'élimination de la proguanil et du cycloguanil sont prolongées, avec des augmentations correspondantes de l'ASC, conduisant au potentiel d'accumulation de médicament et de répétitions. les pistes de toxicité de la dose.
Insuffisance hépatique
Dans une étude à dose unique, la pharmacocinétique de l'atovaquon, du proguanil et du cycloguanil chez 13 sujets présentant une dysfonction hépatique (9 bénigne, 4 modérée, comme indiqué par la méthode Child-Pugh) a été comparée à 13 sujets ayant une fonction hépatique normale. Chez les sujets présentant une dysfonction hépatique légère ou modérée par rapport aux volontaires sains, il n'y avait pas de différences significatives (<50%) dans le taux ou l'étendue de l'exposition systémique à l'atovaquon. Chez les sujets présentant une dysfonction hépatique modérée, la demi-vie d'élimination de l'atovaquon a cependant été augmentée (estimation ponctuelle = 1,28, IC à 90% = 1,00 à 1,63). L'ASC, la Cmax et sa demi-vie d'élimination ont augmenté chez les sujets présentant une légère dysfonction hépatique par rapport aux volontaires sains (tableau 5). L'ASC du proguanil et sa demi-vie d'élimination ont également augmenté chez les sujets présentant une dysfonction hépatique modérée par rapport aux volontaires sains. Conformément à l'augmentation de l'ASC du proguanil, il y a eu une diminution significative de l'exposition systémique au cycloguanil (Cmax et AUC) et une augmentation de la demi-vie d'élimination chez les patients présentant une légère dysfonction hépatique par rapport aux volontaires sains (tableau 5). Il y avait peu de concentrations mesurables de cycloguanil chez les sujets présentant une dysfonction hépatique modérée. La pharmacocinétique de l'atovaquon, du proguanil et du cycloguanil après l'administration de Numal n'a pas été étudiée chez les patients présentant une dysfonction hépatique sévère.
Tableau 5: Estimations ponctuelles (IC à 90%) des paramètres du proguanil et du cycloguanil chez les sujets atteints d'insuffisance hépatique légère et modérée par rapport aux sujets sains
| Paramètres | Comparaison | Proguanil | Cycloguanil | ||||
| AUC (0-inf)a | > | doux: sain | 1,96 (1,51, 2,54) | 0,32 (0,22, 0,45) | |||
| Cmax a | doux: sain | 1,41 (1,16, 1,71) | 0,35 (0,24, 0,50) | ||||
| t½ b | doux: sain | 1,21 (0,92, 1,60) | 0,86 (0,49, 1,48) | ||||
| AUC (0-inf) a | Moyen: sain | 1,64 (1,14, 2,34) | ND | ||||
| Cmax a | Moyen: sain | 0,97 (0,69, 1,36) | ND | ||||
| t½b | Moyen: sain | 1,46 (1,05, 2,05) | ND | ||||
| ND = non déterminé en raison du manque de données quantifiables. a Rapport des valeurs moyennes géométriques. bDifférence moyenne. |
