Composition:
Application:
Utilisé dans le traitement:
Examiné médicalement par Fedorchenko Olga Valeryevna, Pharmacie Dernière mise à jour le 12.03.2022
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Formes posologiques et forces
Chaque tablette MALARONE (adulte force) contient 250 mg d'atovaquone et 100 mg de chlorhydrate de proguanil. Les comprimés MALARONE sont des comprimés roses, pelliculés, ronds et biconvexes gravés «GX CM3» d'un côté.
Chaque comprimé pédiatrique MALARONE contient 62,5 mg d'atovaquone et 25 mg de chlorhydrate de proguanil. MALARONE Les comprimés pédiatriques sont des comprimés roses, pelliculés, ronds et biconvexes gravés «GX CG7» d'un côté.
Stockage et manutention
Comprimés MALARONE, contenant 250 mg d'atovaquone et 100 mg chlorhydrate de proguanil.
Flacon de 100 comprimés avec fermeture à l'épreuve des enfants (NDC 0173-0675-01).
Paquet de dose unitaire de 24 (NDC 0173-0675-02).
Comprimés pédiatriques MALARONE, contenant 62,5 mg d'atovaquone et 25 mg de chlorhydrate de proguanil.
Flacon de 100 comprimés avec fermeture à l'épreuve des enfants (NDC 0173-0676-01).
Conditions de stockage
Conserver à 25 ° C (77 ° F). Les excursions de température sont autorisé à 15 ° à 30 ° C (59 ° à 86 ° F) (voir Température de la pièce contrôlée USP).
GlaxoSmithKline Research Triangle Park, NC 27709. Révisé: février 2013
Prévention du paludisme
MALARONE® l'est indiqué pour la prophylaxie du paludisme à Plasmodium falciparum, y compris dans les zones où une résistance à la chloroquine a été signalée.
Traitement du paludisme
MALARONE est indiqué pour le traitement aigu, simple P. falciparum paludisme. MALARONE l'a fait s'est révélé efficace dans les régions où les médicaments chloroquine, l'halofantrine, la méfloquine et l'amodiaquine peuvent avoir des taux d'échec inacceptables probablement en raison de la résistance aux médicaments.
La dose quotidienne doit être prise à la même heure chaque jour avec de la nourriture ou une boisson lactée. En cas de vomissements dans l'heure suivant l'administration, une dose répétée doit être prise.
MALARONE peut être écrasé et mélangé avec du lait concentré juste avant l'administration aux patients qui peuvent en avoir difficulté à avaler des comprimés.
Prévention du paludisme
Commencez le traitement prophylactique avec MALARONE 1 ou 2 jours avant d'entrer dans une zone d'endémie palustre et continuer tous les jours pendant le séjour et pendant 7 jours après le retour.
Adultes: Une tablette MALARONE (résistance adulte = 250 mg d'atovaquone / 100 mg de chlorhydrate de proguanil) par jour.
Patients pédiatriques: La posologie pour la prévention du paludisme chez les patients pédiatriques est basé sur le poids corporel (Tableau 1).
Tableau 1: Posologie pour
Prévention du paludisme chez les patients pédiatriques
Poids (kg) | Dose quotidienne totale d'Atovaquone / Proguanil HCl | Régime posologique |
11-20 | 62,5 mg / 25 mg | 1 comprimé pédiatrique MALARONE par jour |
21-30 | 125 mg / 50 mg | 2 comprimés pédiatriques MALARONE en une seule dose quotidienne |
31-40 | 187,5 mg / 75 mg | 3 comprimés pédiatriques MALARONE en une seule dose quotidienne |
> 40 | 250 mg / 100 mg | 1 comprimé MALARONE (résistance adulte) en une seule dose quotidienne |
Traitement du paludisme aigu
Adultes: Quatre comprimés MALARONE (résistance adulte; dose quotidienne totale 1 g d'atovaquone / 400 mg de chlorhydrate de proguanil) en dose quotidienne unique pour 3 jours consécutifs.
Patients pédiatriques: La posologie pour le traitement de le paludisme aigu chez les patients pédiatriques est basé sur le poids corporel (tableau 2).
Tableau 2: Posologie pour le traitement du paludisme aigu dans
Patients pédiatriques
Poids (kg) | Dose quotidienne totale d'Atovaquone / Proguanil HCl | Régime posologique |
5-8 | 125 mg / 50 mg | 2 comprimés pédiatriques MALARONE par jour pendant 3 jours consécutifs |
9-10 | 187,5 mg / 75 mg | 3 comprimés pédiatriques MALARONE par jour pendant 3 jours consécutifs |
11-20 | 250 mg / 100 mg | 1 tablette MALARONE (résistance adulte) par jour pendant 3 jours consécutifs |
21-30 | 500 mg / 200 mg | 2 comprimés MALARONE (résistance adulte) en dose quotidienne unique pendant 3 jours consécutifs |
31-40 | 750 mg / 300 mg | 3 comprimés MALARONE (résistance adulte) en dose quotidienne unique pendant 3 jours consécutifs |
> 40 | 1 g / 400 mg | 4 comprimés MALARONE (résistance adulte) en dose quotidienne unique pendant 3 jours consécutifs |
Insuffisance rénale
N'utilisez pas MALARONE pour le paludisme prophylaxie chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml / min). Utilisez avec prudence pour le traitement du paludisme chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère, uniquement si le les avantages du schéma thérapeutique de 3 jours l'emportent sur les risques potentiels associés avec une exposition accrue au médicament. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients léger (clairance de la créatinine de 50 à 80 ml / min) ou modéré (clairance de la créatinine Insuffisance rénale de 30 à 50 ml / min).
Hypersensibilité
MALARONE est contre-indiqué les personnes présentant des réactions d'hypersensibilité connues (par ex., anaphylaxie, érythème syndrome de Stevens-Johnson, œdème de Quincke, vascularite) à l'atovaquone ou chlorhydrate de proguanil ou tout composant de la formulation.
Insuffisance rénale sévère
MALARONE est contre-indiqué pour la prophylaxie de P. falciparum paludisme chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (créatinine clairance <30 ml / min) en raison de la pancytopénie chez les patients atteints de rein sévère déficience traitée au proguanil.
AVERTISSEMENTS
Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.
PRÉCAUTIONS
Vomissements et diarrhée
L'absorption de l'atovaquone peut être réduite chez les patients atteints diarrhée ou vomissements. Si MALARONE est utilisé chez les patients qui vomissent , la parasitémie doit être étroitement surveillée et l'utilisation d'un antiémétique considéré. Des vomissements se sont produits jusqu'à 19% des patients pédiatriques ont reçu des doses de traitement de MALARONE. Dans le contrôlé essais cliniques, 15,3% des adultes ont reçu un antiémétique lorsqu'ils ont reçu atovaquone / proguanil et 98,3% de ces patients ont été traités avec succès. Dans patients souffrant de diarrhée ou de vomissements sévères ou persistants, alternative un traitement antipaludique peut être nécessaire.
Rechute d'infection
En mixte P. falciparum et Plasmodium vivax infections, P. vivax une rechute parasitaire s'est produite fréquemment lorsque les patients ont été traités avec MALARONE seul.
En cas de récurage P. falciparum infections après traitement par MALARONE ou échec de la chimioprophylaxie avec MALARONE, les patients doivent être traités avec un schizonticide sanguin différent.
Hépatotoxicité
Tests de laboratoire hépatique élevés et cas d'hépatite et une insuffisance hépatique nécessitant une transplantation hépatique a été rapportée avec utilisation prophylactique de MALARONE .
Paludisme sévère ou compliqué
MALARONE n'a pas été évalué pour le traitement de paludisme cérébral ou autres manifestations graves de paludisme compliqué , y compris hyperparasitémie, œdème pulmonaire ou insuffisance rénale. Patients avec le paludisme sévère n'est pas candidat à une thérapie orale.
Toxicologie non clinique
Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité
Aucune étude de génotoxicité n'a été réalisée avec atovaquone en association avec le proguanil. Effets de MALARONE sur les hommes et les performances de reproduction des femmes sont inconnues.
Atovaquone
Une étude de cancérogénicité de 24 mois chez des rats CD était négative pour les néoplasmes à des doses allant jusqu'à 500 mg / kg / jour correspondant à environ 54 multiplié par les concentrations plasmatiques moyennes à l'état d'équilibre chez l'homme pendant prophylaxie du paludisme. Chez les souris CD-1, une étude de 24 mois a montré un traitement lié au traitement augmentation de l'incidence de l'adénome hépatocellulaire et du carcinome hépatocellulaire à toutes les doses testées (50, 100 et 200 mg / kg / jour) qui étaient corrélées avec au moins 15 fois les concentrations plasmatiques moyennes à l'état d'équilibre chez l'homme pendant prophylaxie du paludisme.
L'atovaquone était négatif avec ou sans métabolique activation dans le test de mutagénicité d'Ames Salmonella, le lymphome de souris test de mutagenèse et test cytogénétique des lymphocytes humains cultivés. Non des preuves de génotoxicité ont été observées dans le test in vivo de Micronucleus de souris.
L'atovaquone n'a pas altéré la fertilité chez les hommes et les femmes rats à des doses allant jusqu'à 1 000 mg / kg / jour correspondant à des expositions plasmatiques d'environ 7,3 fois l'exposition humaine estimée pendant le traitement du paludisme sur la base de AUC .
Proguanil
Aucun signe d'effet cancérogène n'a été observé Études de 24 mois menées chez des souris CD-1 à des doses allant jusqu'à 16 mg / kg / jour correspondant à 1,5 fois l'exposition plasmatique humaine moyenne pendant la prophylaxie du paludisme à base d'ASC et chez les rats de Wistar Hannover à des doses allant jusqu'à 20 mg / kg / jour correspondant à 1,1 fois l'exposition plasmatique humaine moyenne pendant la prophylaxie du paludisme basé sur l'ASC .
Le proguanil était négatif avec ou sans métabolique activation dans le test de mutagénicité d'Ames Salmonella et le lymphome de souris test de mutagenèse. Aucun signe de génotoxicité n'a été observé in vivo Dosage de souris micronoyau.
Le cycloguanil, le métabolite actif du proguanil, l'était également négatif dans le test d'Ames, mais était positif dans le test de lymphome de souris et le Dosage de souris micronoyau. Ces effets positifs avec le cycloguanil, a l'inhibiteur de la dihydrofolate réductase a été considérablement réduit ou aboli avec supplémentation en acide folinique.
Une étude de fertilité chez des rats Sprague-Dawley a révélé non effets indésirables à des doses allant jusqu'à 16 mg / kg / jour de chlorhydrate de proguanil (jusqu'à 0,04 fois l'exposition humaine moyenne pendant le traitement du paludisme sur la base de AUC). Études de fertilité du proguanil chez les animaux à des expositions similaires ou supérieur à ceux observés chez l'homme n'a pas été mené.
Utilisation dans des populations spécifiques
Grossesse
Catégorie de grossesse C
Atovaquone
L'atovaquone n'était pas tératogène et n'a pas causé toxicité pour la reproduction chez le rat à des doses allant jusqu'à 1 000 mg / kg / jour correspondant à concentrations plasmatiques maternelles jusqu'à 7,3 fois l'exposition humaine estimée pendant le traitement du paludisme à base d'ASC. Chez le lapin, l'atovaquone a provoqué des troubles indésirables effets fœtaux et toxicité maternelle à une dose de 1 200 mg / kg / jour correspondante à des concentrations plasmatiques qui étaient environ 1,3 fois supérieures à l'humain estimé exposition pendant le traitement du paludisme à base d'ASC. Effets fœtaux indésirables chez le lapin , y compris la diminution de la longueur du corps fœtal et l'augmentation des résorptions précoces et des pertes post-implantation n'ont été observées qu'en présence de la maternelle toxicité.
Dans une étude pré et postnatale chez le rat, l'atovaquone l'a fait ne pas produire d'effets indésirables chez la progéniture à des doses allant jusqu'à 1 000 mg / kg / jour correspondant à des expositions à l'ASC d'environ 7,3 fois l'humain estimé exposition pendant le traitement du paludisme.
Proguanil
Une étude pré et postnatale chez des rats Sprague-Dawley n'a révélé aucun effet indésirable à des doses allant jusqu'à 16 mg / kg / jour de proguanil chlorhydrate (jusqu'à 0,04 fois l'exposition humaine moyenne basée sur l'ASC). Pré- et études postnatales du proguanil chez les animaux à des expositions similaires ou supérieur à ceux observés chez l'homme n'a pas été mené.
Atovaquone et Proguanil
La combinaison d'atovaquone et de chlorhydrate de proguanil n'était pas tératogène chez les rates gravides à atovaquone: chlorhydrate de proguanil (50:20 mg / kg / jour) correspondant à des concentrations plasmatiques allant jusqu'à 1,7 et 0,1 fois respectivement, l'exposition humaine estimée pendant le traitement du paludisme sur la base de AUC. Chez les lapines gravides, la combinaison d'atovaquone et de proguanil le chlorhydrate n'était pas tératogène ou embryotoxique pour les fœtus de lapin à atovaquone: chlorhydrate de proguanil (100: 40 mg / kg / jour) correspondant au plasma concentrations d'environ 0,3 et 0,5 fois, respectivement, estimées exposition humaine pendant le traitement du paludisme à base d'ASC
Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées chlorhydrate d'atovaquone et / ou de proguanil chez la femme enceinte. MALARONE devrait l'être utilisé pendant la grossesse uniquement si le bénéfice potentiel justifie le potentiel risque pour le fœtus.
Le paludisme à Falciparum comporte un risque plus élevé de morbidité et mortalité chez les femmes enceintes que dans la population générale. Mort maternelle et la perte fœtale sont toutes deux des complications connues du paludisme à falciparum pendant la grossesse. Dans les femmes enceintes qui doivent se rendre dans des zones d'endémie palustre, protection personnelle contre les piqûres de moustiques doit toujours être utilisé en plus des antipaludiques.
La composante proguanil de MALARONE agit en inhibant la dihydrofolate réductase parasitaire. Cependant, aucune donnée clinique n'indique cette supplémentation en folates diminue l'efficacité du médicament. Pour les femmes en âge de procréer recevant des suppléments de folate pour prévenir les malformations congénitales du tube neural, ces suppléments peuvent être poursuivis pendant ce temps prendre MALARONE .
Mères infirmières
On ne sait pas si l'atovaquone est excrétée chez l'homme lait. Dans une étude chez le rat, les concentrations d'atovaquone dans le lait représentaient 30% de la concentrations simultanées d'atovaquone dans le plasma maternel.
Le proguanil est excrété dans le lait maternel en petit quantités.
La prudence s'impose lors de l'administration de MALARONE à une femme qui allaite.
Utilisation pédiatrique
Prophylaxie du paludisme
La sécurité et l'efficacité n'ont pas été établies patients pédiatriques pesant moins de 11 kg. L'efficacité et l'innocuité de MALARONE a été créé pour la prophylaxie du paludisme sous contrôle essais impliquant des patients pédiatriques pesant 11 kg ou plus.
Traitement du paludisme
La sécurité et l'efficacité n'ont pas été établies patients pédiatriques pesant moins de 5 kg. L'efficacité et l'innocuité de MALARONE pour le traitement du paludisme a été établi en contrôlé essais impliquant des patients pédiatriques pesant 5 kg ou plus.
Utilisation gériatrique
Les essais cliniques de MALARONE n'ont pas inclus suffisamment nombre de sujets âgés de 65 ans et plus pour déterminer s'ils répondent différemment des sujets plus jeunes. En général, sélection de doses pour une personne âgée le patient doit être prudent, reflétant la fréquence plus élevée de diminution fonction hépatique, rénale ou cardiaque, l'exposition systémique plus élevée à cycloguanil et la fréquence plus élevée de la maladie concomitante ou d'un autre médicament thérapie.
Insuffisance rénale
N'utilisez pas MALARONE pour la prophylaxie du paludisme chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml / min). Utiliser avec mise en garde pour le traitement du paludisme chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère uniquement si les avantages du schéma thérapeutique de 3 jours l'emportent sur les risques potentiels associé à une exposition accrue au médicament. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire patients présentant une légère (clairance de la créatinine de 50 à 80 ml / min) ou modérée (clairance de la créatinine de 30 à 50 ml / min) insuffisance rénale.
Insuffisance hépatique
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une légère ou insuffisance hépatique modérée. Aucun essai n'a a été menée chez des patients atteints d'insuffisance hépatique sévère.
Il n'y a pas de pharmacocinétique interactions entre l'atovaquone et le proguanil à la dose recommandée.
L'atovaquone est hautement protéique lié (> 99%) mais ne déplace pas d'autres médicaments fortement liés aux protéines in vitro.
Le proguanil est métabolisé principalement par le CYP2C19. Interactions pharmacocinétiques potentielles entre le proguanil ou le cycloguanil et d'autres médicaments qui sont des substrats ou des inhibiteurs du CYP2C19 le sont inconnu.
Rifampine / Rifabutine: Concomitant l'administration de rifampicine ou de rifabutine est connue pour réduire l'atovaquone concentrations d'environ 50% et 34%, respectivement. Les mécanismes de ces interactions sont inconnues.
Tétracyline: Traitement concomitant avec la tétracycline a été associée à une réduction d'environ 40% concentrations plasmatiques d'atovaquone.
Métoclopramide: Un traitement concomitant par le métoclopramide a été associée à une biodisponibilité réduite de l'atovaquone.
Indinavir: Concomitant administration d'atovaquone (750 mg deux fois par jour avec de la nourriture pendant 14 jours) et d'indinavir (800 mg de TID sans nourriture pendant 14 jours) n'a entraîné aucun changement dans le AUC et Cmax à l'état d'équilibre de l'indinavir, mais ont entraîné une diminution du Ctrough de l'indinavir (diminution de 23% [IC à 90% = 8%, 35%]).
Catégorie de grossesse C
Atovaquone
L'atovaquone n'était pas tératogène et n'a pas causé toxicité pour la reproduction chez le rat à des doses allant jusqu'à 1 000 mg / kg / jour correspondant à concentrations plasmatiques maternelles jusqu'à 7,3 fois l'exposition humaine estimée pendant le traitement du paludisme à base d'ASC. Chez le lapin, l'atovaquone a provoqué des troubles indésirables effets fœtaux et toxicité maternelle à une dose de 1 200 mg / kg / jour correspondante à des concentrations plasmatiques qui étaient environ 1,3 fois supérieures à l'humain estimé exposition pendant le traitement du paludisme à base d'ASC. Effets fœtaux indésirables chez le lapin , y compris la diminution de la longueur du corps fœtal et l'augmentation des résorptions précoces et des pertes post-implantation n'ont été observées qu'en présence de la maternelle toxicité.
Dans une étude pré et postnatale chez le rat, l'atovaquone l'a fait ne pas produire d'effets indésirables chez la progéniture à des doses allant jusqu'à 1 000 mg / kg / jour correspondant à des expositions à l'ASC d'environ 7,3 fois l'humain estimé exposition pendant le traitement du paludisme.
Proguanil
Une étude pré et postnatale chez des rats Sprague-Dawley n'a révélé aucun effet indésirable à des doses allant jusqu'à 16 mg / kg / jour de proguanil chlorhydrate (jusqu'à 0,04 fois l'exposition humaine moyenne basée sur l'ASC). Pré- et études postnatales du proguanil chez les animaux à des expositions similaires ou supérieur à ceux observés chez l'homme n'a pas été mené.
Atovaquone et Proguanil
La combinaison d'atovaquone et de chlorhydrate de proguanil n'était pas tératogène chez les rates gravides à atovaquone: chlorhydrate de proguanil (50:20 mg / kg / jour) correspondant à des concentrations plasmatiques allant jusqu'à 1,7 et 0,1 fois respectivement, l'exposition humaine estimée pendant le traitement du paludisme sur la base de AUC. Chez les lapines gravides, la combinaison d'atovaquone et de proguanil le chlorhydrate n'était pas tératogène ou embryotoxique pour les fœtus de lapin à atovaquone: chlorhydrate de proguanil (100: 40 mg / kg / jour) correspondant au plasma concentrations d'environ 0,3 et 0,5 fois, respectivement, estimées exposition humaine pendant le traitement du paludisme à base d'ASC
Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées chlorhydrate d'atovaquone et / ou de proguanil chez la femme enceinte. MALARONE devrait l'être utilisé pendant la grossesse uniquement si le bénéfice potentiel justifie le potentiel risque pour le fœtus.
Le paludisme à Falciparum comporte un risque plus élevé de morbidité et mortalité chez les femmes enceintes que dans la population générale. Mort maternelle et la perte fœtale sont toutes deux des complications connues du paludisme à falciparum pendant la grossesse. Dans les femmes enceintes qui doivent se rendre dans des zones d'endémie palustre, protection personnelle contre les piqûres de moustiques doit toujours être utilisé en plus des antipaludiques.
La composante proguanil de MALARONE agit en inhibant la dihydrofolate réductase parasitaire. Cependant, aucune donnée clinique n'indique cette supplémentation en folates diminue l'efficacité du médicament. Pour les femmes en âge de procréer recevant des suppléments de folate pour prévenir les malformations congénitales du tube neural, ces suppléments peuvent être poursuivis pendant ce temps prendre MALARONE .
Expérience des essais cliniques
Parce que les essais cliniques sont menés sous de nombreux conditions variables, taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques de a le médicament ne peut pas être directement comparé aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peut ne pas refléter les taux observés dans la pratique.
Parce que MALARONE contient de l'atovaquone et du proguanil chlorhydrate, type et gravité des effets indésirables associés à chacun des composés peut être attendu. Les doses prophylactiques inférieures de MALARONE étaient mieux toléré que les doses de traitement plus élevées.
Prophylaxie de P. falciparum Malaria
Dans 3 essais cliniques (dont 2 contrôlés contre placebo) 381 adultes (âge moyen 31 ans) ont reçu MALARONE pour la prophylaxie de paludisme; la majorité des adultes étaient noirs (90%) et 79% étaient des hommes. Dans un essai clinique pour la prophylaxie du paludisme, 125 patients pédiatriques (âge moyen 9 ans) reçu MALARONE; tous les sujets étaient noirs et 52% étaient des hommes. Averse expériences rapportées chez l'adulte et le pédiatre, considérées comme attribuables à la thérapie, est survenu dans des proportions similaires de sujets recevant MALARONE ou placebo dans toutes les études. La prophylaxie avec MALARONE a été interrompue prématurément en raison d'une expérience indésirable liée au traitement chez 3 des 381 adultes (0,8%) et 0 sur 125 patients pédiatriques.
Dans une étude contrôlée contre placebo sur la prophylaxie du paludisme avec MALARONE impliquant 330 patients pédiatriques (âgés de 4 à 14 ans) au Gabon, a zone d'endémie palustre, le profil de sécurité de MALARONE était cohérent avec cela observé dans les études prophylactiques antérieures chez l'adulte et le pédiatre. Les événements indésirables les plus courants liés au traitement par MALARONE étaient abdominaux douleur (13%), maux de tête (13%) et toux (10%). Douleurs abdominales (13% contre. 8%) et des vomissements (5% contre. 3%) ont été rapportés plus souvent avec MALARONE qu'avec un placebo. Non le patient s'est retiré de l'étude en raison d'une expérience indésirable avec MALARONE. Non des données de laboratoire de routine ont été obtenues au cours de cette étude.
Voyageurs non immunisés visitant une zone d'endémie palustre reçu MALARONE (n = 1 004) pour la prophylaxie du paludisme chez 2 contrôlés actifs essais cliniques. Dans une étude (n = 493), l'âge moyen des sujets était de 33 ans et 53% étaient des hommes; 90% des sujets étaient blancs, 6% des sujets étaient noirs et les autres appartenaient à d'autres groupes raciaux / ethniques. Dans l'autre étude (n = 511), l'âge moyen des sujets était de 36 ans et 51% étaient des femmes; la majorité de les sujets (97%) étaient blancs. Des expériences indésirables se sont produites dans un contexte similaire ou inférieur proportion de sujets recevant MALARONE qu'un comparateur actif (tableau 3). Moins d'expériences indésirables neuropsychiatriques se sont produites chez des sujets qui ont reçu MALARONE que mefloquine. Moins d'expériences indésirables gastro-intestinales se sont produites chez les sujets recevant MALARONE que la chloroquine / proguanil. Comparé à actif les médicaments de comparaison, les sujets recevant MALARONE ont eu moins d'expériences indésirables dans l'ensemble, qui ont été attribués à un traitement prophylactique (tableau 3). Prophylaxie avec MALARONE a été arrêté prématurément en raison d'un problème lié au traitement expérience chez 7 des 1 004 voyageurs.
Tableau 3: Expériences défavorables en contrôle actif
Essais cliniques de MALARONE pour la prophylaxie de P. falciparum Paludisme
Pourcentage de sujets ayant des expériences défavorablesa (Pourcentage de sujets ayant des expériences défavorables attribuables à la thérapie) | ||||
Étude 1 | Étude 2 | |||
MALARONE n = 493 (28 jours)b |
Méfloquine n = 483 (53 jours)b |
MALARONE n = 511 (26 jours)b |
Chloroquine plus Proguanil n = 511 (49 jours)b |
|
Diarrhée | 38 (8) | 36 (7) | 34 (5) | 39 (7) |
Nausées | 14 (3) | 20 (8) | 11 (2) | 18 (7) |
Douleur abdominale | 17 (5) | 16 (5) | 14 (3) | 22 (6) |
Maux de tête | 12 (4) | 17 (7) | 12 (4) | 14 (4) |
Rêves | 7 (7) | 16 (14) | 6 (4) | 7 (3) |
Insomnie | 5 (3) | 16 (13) | 4 (2) | 5 (2) |
Fièvre | 9 (<1) | 11 (1) | 8 (<1) | 8 (<1) |
Vertiges | 5 (2) | 14 (9) | 7 (3) | 8 (4) |
Vomissements | 8 (1) | 10 (2) | 8 (0) | 14 (2) |
Ulcères oraux | 9 (6) | 6 (4) | 5 (4) | 7 (5) |
Prurit | 4 (2) | 5 (2) | 3 (1) | 2 (<1) |
Difficultés visuelles | 2 (2) | 5 (3) | 3 (2) | 3 (2) |
Dépression | <1 (<1) | 5 (4) | <1 (<1) | 1 (<1) |
Anxiété | 1 (<1) | 5 (4) | <1 (<1) | 1 (<1) |
Toute expérience indésirable | 64 (30) | 69 (42) | 58 (22) | 66 (28) |
Tout événement neuropsychiatrique | 20 (14) | 37 (29) | 16 (10) | 20 (10) |
Tout événement GI | 49 (16) | 50 (19) | 43 (12) | 54 (20) |
aDes expériences indésirables qui ont commencé tout en recevant des actifs
médicament à l'étude. bDurée moyenne de dosage basée sur les schémas posologiques recommandés. |
Dans un troisième contrôlé actif étude, MALARONE (n = 110) a été comparé à la chloroquine / proguanil (n = 111) pour la prophylaxie du paludisme chez 221 patients pédiatriques non immuns (2 à 17 ans d'âge). La durée moyenne d'exposition était de 23 jours pour MALARONE, 46 jours pour chloroquine et 43 jours pour le proguanil, reflétant les différents recommandés schémas posologiques de ces produits. Moins de patients traités par MALARONE douleur abdominale rapportée (2% contre. 7%) ou nausées (<1% contre. 7%) que les enfants qui a reçu de la chloroquine / proguanil. Ulcération orale (2% contre. 2%), vif rêves (2% contre. <1%), et vision floue (0% contre. 2%) s'est produit de la même manière proportions de patients recevant MALARONE ou chloroquine / proguanil, respectivement. Deux patients ont arrêté la prophylaxie avec la chloroquine / proguanil en raison d'événements indésirables, alors qu'aucun de ceux qui reçoivent MALARONE n'a cessé d'être dû aux événements indésirables.
Traitement du paludisme aigu et non compliqué à P. falciparum
Dans 7 essais contrôlés, 436 adolescents et adultes reçu MALARONE pour le traitement des aigus, non compliqués P. falciparum paludisme. L'éventail des âges moyens des sujets était de 26 à 29 ans; 79% des sujets l'étaient mâle. Dans ces études, 48% des sujets ont été classés comme autres raciaux / ethniques groupes, principalement asiatiques; 42% des sujets étaient noirs et les autres sujets étaient blancs. Expériences indésirables attribuables survenues dans ≥ 5% des cas les patients étaient des douleurs abdominales (17%), des nausées (12%), des vomissements (12%), des maux de tête (10%), diarrhée (8%), asthénie (8%), anorexie (5%) et étourdissements (5%). Le traitement a été interrompu prématurément en raison d'une expérience indésirable dans 4 des 436 (0,9%) adolescents et adultes traités par MALARONE .
Dans 2 essais contrôlés, 116 patients pédiatriques (pesant 11 à 40 kg) (âge moyen 7 ans) ont reçu MALARONE pour le traitement du paludisme. La majorité des sujets étaient noirs (72%); 28% étaient d'autres raciaux / ethniques groupes, principalement asiatiques. Expériences indésirables attribuables survenues dans ≥ 5% des patients vomissaient (10%) et prurit (6%). Des vomissements se sont produits dans 43 des cas 319 (13%) patients pédiatriques qui n'avaient pas de paludisme symptomatique mais l'étaient administré des doses de traitement de MALARONE pendant 3 jours dans un essai clinique. Le design de cet essai clinique a nécessité que tout patient vomi soit retiré du procès. Parmi les patients pédiatriques atteints de paludisme symptomatique traités par MALARONE, le traitement a été interrompu prématurément en raison d'une expérience indésirable dans 1 des 116 (0,9%).
Dans une étude portant sur 100 patients pédiatriques (5 à <11 kg de corps poids) qui a reçu MALARONE pour le traitement de non compliqué P. falciparum paludisme, seule la diarrhée (6%) est survenue chez ≥ 5% des patients comme expérience indésirable attribuable à MALARONE. Chez 3 patients (3%) , le traitement a été interrompu prématurément en raison d'une expérience indésirable.
Anomalies des tests de laboratoire rapportées en clinique les essais se sont limités à l'élévation des transaminases chez les patients atteints de paludisme traité avec MALARONE. La fréquence de ces anomalies variait sensiblement dans les essais de traitement et n'ont pas été observés dans le portions randomisées des essais de prophylaxie.
Un essai contrôlé par des actifs a évalué le traitement de paludisme chez les adultes thaïlandais (n = 182); l'âge moyen des sujets était de 26 ans (intervalle 15 à 63 ans); 80% des sujets étaient des hommes. Élévations précoces d'ALT et d'AST est survenu plus fréquemment chez les patients traités par MALARONE (n = 91) par rapport à patients traités par un contrôle actif, la méfloquine (n = 91). Au jour 7, tarifs d'ALAT et d'AST élevés avec MALARONE et méfloquine (pour les patients qui en avaient les niveaux de référence normaux de ces paramètres de laboratoire clinique) étaient de 26,7% ALT vs. 15,6%; AST 16,9% contre. 8,6%, respectivement. Au jour 14 de cette étude de 28 jours la fréquence des élévations des transaminases égalisée dans les 2 groupes.
Expérience post-commercialisation
En plus des événements indésirables rapportés par la clinique essais, les événements suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-commercialisation de MALARONE. Parce qu'ils sont signalés volontairement par une population inconnue taille, les estimations de fréquence ne peuvent pas être faites. Ces événements ont été choisis pour inclusion en raison d'une combinaison de leur gravité, de la fréquence des rapports, ou connexion causale potentielle à MALARONE .
Troubles du sang et du système lymphatique: Neutropénie et l'anémie. Pancytopénie chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère traités proguanil.
Troubles du système immunitaire: Réactions allergiques y compris l'anaphylaxie, l'œdème de Quincke et l'urticaire et la vascularite.
Troubles du système nerveux: Saisies et psychotiques événements (tels que des hallucinations); cependant, aucune relation causale n'a été établi.
Troubles gastro-intestinaux: Stomatite.
Troubles hépatobiliaires: Laboratoire hépatique élevé tests, hépatite, cholestase; une insuffisance hépatique nécessitant une transplantation a été signalé.
Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés: Photosensibilité, éruption cutanée, érythème polymorphe et syndrome de Stevens-Johnson.
Il n'y a aucune information sur les surdoses de MALARONE sensiblement plus élevé que les doses recommandées pour le traitement.
Il n'y a pas d'antidote connu pour l'atovaquone, et c'est le cas actuellement inconnu si l'atovaquone est dialyzable. Surdosages jusqu'à 31 500 mg de de l'atovaquone ont été signalés. Chez un de ces patients qui a également pris une non-spécification dose de dapsone, une méthémoglobinémie s'est produite. Des éruptions cutanées ont également été signalées après surdosage.
Surdosages de chlorhydrate de proguanil pouvant atteindre 1 500 mg ont été suivis d'une récupération complète et de doses pouvant atteindre 700 mg deux fois ont été pris quotidiennement pendant plus de 2 semaines sans toxicité grave. Averse expériences parfois associées à des doses de chlorhydrate de proguanil de 100 à 200 mg / jour, comme une gêne épigastrique et des vomissements, serait susceptible de le faire survient avec surdosage. Il existe également des rapports de perte et de mise à l'échelle réversibles des cheveux de la peau sur les paumes et / ou les semelles, ulcération aphteuse réversible, et effets secondaires hématologiques.
Pas d'essais du la pharmacodynamique de MALARONE a été réalisée.
Absorption
Atovaquone est un très haut composé lipophile à faible solubilité aqueuse. La biodisponibilité de l'atovaquone présente une variabilité interindividuelle considérable.
Graisse alimentaire prise avec l'atovaquone augmente le taux et le degré d'absorption, augmentant l'ASC 2 à 3 fois et Cmax 5 fois au jeûne. La biodisponibilité absolue du comprimé la formulation d'atovaquone lorsqu'elle est prise avec de la nourriture est de 23%. Les tablettes MALARONE devraient être pris avec de la nourriture ou une boisson lactée.
Distribution
L'atovaquone est hautement protéique lié (> 99%) sur la plage de concentration de 1 à 90 mcg / mL. Une population l'analyse pharmacocinétique a démontré que le volume de distribution apparent d'atovaquone (V / F) chez les patients adultes et pédiatriques après administration orale est d'environ 8,8 L / kg.
Le proguanil est lié à 75% aux protéines. Une analyse pharmacocinétique de population a démontré que le V / F apparent de proguanil chez les patients adultes et pédiatriques> 15 ans avec poids corporel de 31 à 110 kg variaient de 1 617 à 2 502 L. Chez les patients pédiatriques ≤ 15 ans avec un poids corporel de 11 à 56 kg le V / F du proguanil variait de 462 à 966 L .
Dans le plasma humain, la liaison de l'atovaquone et du proguanil n'a pas été affecté par la présence de l'autre.
Métabolisme
Dans une étude où 14Atovaquone, labellisé C, l'était administré à des volontaires sains, plus de 94% de la dose a été récupérée sous forme inchangée d'atovaquone dans les fèces sur 21 jours. Il y en avait peu ou pas excrétion d'atovaquone dans l'urine (moins de 0,6%). Il y a indirect la preuve que l'atovaquone peut subir un métabolisme limité; cependant, un spécifique le métabolite n'a pas été identifié. Entre 40% et 60% du proguanil est excrété par les reins. Le proguanil est métabolisé en cycloguanil (principalement via le CYP2C19) et 4-chlorophénylbiguanide. Les principales voies d'élimination sont hépatiques biotransformation et excrétion rénale.
Élimination
La demi-vie d'élimination de l'atovaquone est d'environ 2 à 3 jours chez les patients adultes.
La demi-vie d'élimination du proguanil est de 12 à 21 heures chez les patients adultes et les patients pédiatriques, mais peut être plus long chez les individus qui sont des métaboliseurs lents.
Une analyse pharmacocinétique de population chez l'adulte et les patients pédiatriques ont montré que la clairance apparente (CL / F) des deux atovaquones et le proguanil sont liés au poids corporel. Les valeurs CL / F pour les deux l'atovaquone et le proguanil chez les sujets de poids corporel ≥ 11 kg sont présentés dans le tableau 4.
Tableau 4: Dégagement apparent pour l'atovaquone et
Proguanil chez les patients en fonction du poids corporel
Poids corporel | Atovaquone | Proguanil | ||
N | CL / F (L / h) Moyenne ± ETa (plage) | N | CL / F (L / h) Moyenne ± ETa (plage) | |
11-20 kg | 159 | 1,34 ± 0,63 (0,52-4,26) | 146 | 29,5 ± 6,5 (10,3-48,3) |
21-30 kg | 117 | 1,87 ± 0,81 (0,52-5,38) | 113 | 40,0 ± 7,5 (15,9-62,7) |
31-40 kg | 95 | 2,76 ± 2,07 (0,97-12,5) | 91 | 49,5 ± 8,30 (25,8-71,5) |
> 40 kg | 368 | 6,61 ± 3,92 (1,32-20,3) | 282 | 67,9 ± 19,9 (14,0-145) |
aSD = écart type. |
La pharmacocinétique de l'atovaquone et le proguanil chez les patients dont le poids corporel est inférieur à 11 kg ne l'ont pas été adéquatement caractérisé.
Pédiatrie
La pharmacocinétique de le proguanil et le cycloguanil sont similaires chez les patients adultes et les patients pédiatriques. Cependant, la demi-vie d'élimination de l'atovaquone est plus courte en pédiatrie patients (1 à 2 jours) que chez les patients adultes (2 à 3 jours). En clinique essais, concentrations plasmatiques minimales d'atovaquone et de proguanil en pédiatrie les patients pesant de 5 à 40 kg se situaient dans la plage observée chez les adultes par la suite dosage par poids corporel.
Gériatrie
Dans une étude à dose unique, la pharmacocinétique de l'atovaquone, le proguanil et le cycloguanil ont été comparés chez 13 sujets âgés (65 à 79 ans) à 13 sujets plus jeunes (30 à 45 ans). Dans le sujets âgés, l'étendue de l'exposition systémique (ASC) du cycloguanil était augmenté (estimation ponctuelle = 2,36, IC à 90% = 1,70, 3,28). Tmax était plus long sujets âgés (médiane 8 heures) par rapport aux sujets plus jeunes (médiane 4 heures) et la demi-vie d'élimination moyenne était plus longue chez les sujets âgés (moyenne 14,9 heures) par rapport aux sujets plus jeunes (moyenne 8,3 heures).
Insuffisance rénale
Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (créatinine clairance 50 à 80 ml / min), clairance orale et / ou données AUC pour l'atovaquone, le proguanil et le cycloguanil se situent dans la plage de valeurs observées chez les patients avec une fonction rénale normale (clairance de la créatinine> 80 ml / min). Chez les patients avec insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine de 30 à 50 ml / min), moyenne la clairance orale du proguanil a été réduite d'environ 35% par rapport à patients ayant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine> 80 ml / min) et le la clairance orale de l'atovaquone était comparable entre les patients atteints d'insuffisance rénale normale fonction et insuffisance rénale légère. Il n'existe aucune donnée sur l'utilisation de MALARONE pour prophylaxie à long terme (plus de 2 mois) chez les personnes atteintes d'une insuffisance rénale modérée échec. Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 mL / min), la Cmax et l'ASC de l'atovaquone sont réduites mais les demi-vies d'élimination sont pour le proguanil et le cycloguanil sont prolongés, avec des augmentations correspondantes de l'ASC entraînant le potentiel d'accumulation de médicament et de toxicité avec des répétitions dosage.
Insuffisance hépatique
Dans une étude à dose unique, la pharmacocinétique de l'atovaquone, le proguanil et le cycloguanil ont été comparés chez 13 sujets insuffisance hépatique (9 légère, 4 modérée, comme indiqué par la méthode Child-Pugh) à 13 sujets ayant une fonction hépatique normale. Chez les sujets légers ou modérés insuffisance hépatique par rapport aux sujets sains, il n'y avait pas de marque différences (<50%) dans le taux ou l'étendue de l'exposition systémique à l'atovaquone. Cependant, chez les sujets présentant une insuffisance hépatique modérée, l'élimination la demi-vie de l'atovaquone a été augmentée (estimation ponctuelle = 1,28, IC à 90% = 1,00 à 1,63). L'ASC, la Cmax et sa demi-vie d'élimination ont augmenté chez les sujets avec une insuffisance hépatique légère par rapport aux sujets sains (tableau 5). Aussi, l'ASC du proguanil et sa demi-vie d'élimination ont augmenté chez les sujets atteints insuffisance hépatique modérée par rapport aux sujets sains. Conforme à l'augmentation de l'ASC du proguanil, il y a eu des diminutions marquées du systémique exposition au cycloguanil (Cmax et AUC) et augmentation de son élimination demi-vie chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère par rapport à une santé bénévoles (tableau 5). Il y avait peu de concentrations mesurables de cycloguanil sujets atteints d'insuffisance hépatique modérée. La pharmacocinétique de l'atovaquone , le proguanil et le cycloguanil après l'administration de MALARONE ne l'ont pas été étudié chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère.
Tableau 5: Estimations ponctuelles (IC à 90%) pour le proguanil et
Paramètres du cycloguanil chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère et modérée
Comparé aux volontaires sains
Paramètre | Comparaison | Proguanil | Cycloguanil |
AUC (0-inf) a | doux: sain | 1,96 (1,51, 2,54) | 0,32 (0,22, 0,45) |
Cmax a | doux: sain | 1,41 (1,16, 1,71) | 0,35 (0,24, 0,50) |
t½ b | doux: sain | 1,21 (0,92, 1,60) | 0,86 (0,49, 1,48) |
AUC (0-inf) a | modéré: sain | 1,64 (1,14, 2,34) | ND |
Cmax a | modéré: sain | 0,97 (0,69, 1,36) | ND |
t½b | modéré: sain | 1,46 (1,05, 2,05) | ND |
ND = non déterminé par manque
de données quantifiables. aRapport des moyens géométriques. bDifférence moyenne. |