Malanil

Prévention du paludisme

Malanil® est indiqué pour la prophylaxie du paludisme à Plasmodium falciparum, y compris dans les zones où une résistance à la chloroquine a été rapportée.

Traitement du paludisme

Malanil est indiqué pour le traitement des aigus, non compliqués P. falciparum paludisme. Le malanil s'est révélé efficace dans les régions où les médicaments chloroquine, halofantrine, méfloquine et amodiaquine peuvent avoir des taux d'échec inacceptables, probablement en raison de la résistance aux médicaments.

La dose quotidienne doit être prise à la même heure chaque jour avec de la nourriture ou une boisson lactée. En cas de vomissements dans l'heure suivant l'administration, une nouvelle dose doit être prise.

Le malanil peut être écrasé et mélangé avec du lait concentré juste avant l'administration aux patients qui peuvent avoir des difficultés à avaler des comprimés.

Prévention du paludisme

Commencez le traitement prophylactique avec Malanil 1 ou 2 jours avant d'entrer dans une zone d'endémie palustre et continuez quotidiennement pendant le séjour et pendant 7 jours après le retour.

Adultes: Un comprimé de Malanil (résistance adulte = 250 mg d'atovaquone / 100 mg de chlorhydrate de proguanil) par jour.

Patients pédiatriques: La posologie de prévention du paludisme chez les patients pédiatriques est basée sur le poids corporel (tableau 1).

Tableau 1: Posologie pour la prévention du paludisme chez les patients pédiatriques

Traitement du paludisme aigu

Adultes: Quatre comprimés de Malanil (résistance adulte; dose quotidienne totale de 1 g d'atovaquone / 400 mg de chlorhydrate de proguanil) en dose quotidienne unique pendant 3 jours consécutifs.

Patients pédiatriques: La posologie pour le traitement du paludisme aigu chez les patients pédiatriques est basée sur le poids corporel (tableau 2).

Tableau 2: Posologie pour le traitement du paludisme aigu chez les patients pédiatriques

Insuffisance rénale

N'utilisez pas Malanil pour la prophylaxie du paludisme chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml / min). Utilisation avec prudence pour le traitement du paludisme chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère, uniquement si les avantages du schéma thérapeutique de 3 jours l'emportent sur les risques potentiels associés à une exposition accrue au médicament. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine de 50 à 80 ml / min) ou modérée (clairance de la créatinine de 30 à 50 ml / min).

Hypersensibilité

Malanil est contre-indiqué chez les personnes présentant des réactions d'hypersensibilité connues (par ex., anaphylaxie, érythème polymorphe ou syndrome de Stevens-Johnson, œdème de Quincke, vascularite) à l'atovaquone ou au chlorhydrate de proguanil ou à tout composant de la formulation.

Insuffisance rénale sévère

Malanil est contre-indiqué pour la prophylaxie de P. falciparum paludisme chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml / min) en raison d'une pancytopénie chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère traités par le proguanil.

AVERTISSEMENTS

Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.

PRÉCAUTIONS

Vomissements et diarrhée

L'absorption de l'atovaquone peut être réduite chez les patients souffrant de diarrhée ou de vomissements. Si Malanil est utilisé chez les patients qui vomissent, la parasitémie doit être étroitement surveillée et l'utilisation d'un antiémétique doit être envisagée. Des vomissements sont survenus chez jusqu'à 19% des patients pédiatriques ayant reçu des doses de traitement de Malanil. Dans les essais cliniques contrôlés, 15,3% des adultes ont reçu un antiémétique lorsqu'ils ont reçu de l'atovaquone / proguanil et 98,3% de ces patients ont été traités avec succès. Chez les patients souffrant de diarrhée ou de vomissements sévères ou persistants, un traitement antipaludique alternatif peut être nécessaire.

Rechute d'infection

En mixte P. falciparum et Plasmodium vivax infections, P. vivax une rechute parasitaire s'est produite fréquemment lorsque les patients ont été traités avec Malanil seul.

En cas de récurage P. falciparum infections après un traitement par Malanil ou une défaillance de la chimioprophylaxie avec Malanil, les patients doivent être traités avec un schizonticide sanguin différent.

Hépatotoxicité

Des tests de laboratoire hépatique élevés et des cas d'hépatite et d'insuffisance hépatique nécessitant une transplantation hépatique ont été rapportés avec l'utilisation prophylactique de Malanil.

Paludisme sévère ou compliqué

Malanil n'a pas été évalué pour le traitement du paludisme cérébral ou d'autres manifestations graves de paludisme compliqué, y compris l'hyperparasitémie, l'œdème pulmonaire ou l'insuffisance rénale. Les patients atteints de paludisme sévère ne sont pas candidats à une thérapie orale.

Toxicologie non clinique

Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

Aucune étude de génotoxicité n'a été réalisée avec l'atovaquone en association avec le proguanil. Les effets du malanil sur les performances de reproduction des hommes et des femmes sont inconnus.

Atovaquone

Une étude de cancérogénicité de 24 mois chez des rats CD a été négative pour les néoplasmes à des doses allant jusqu'à 500 mg / kg / jour correspondant à environ 54 fois les concentrations plasmatiques moyennes à l'état d'équilibre chez l'homme pendant la prophylaxie du paludisme. Chez les souris CD-1, une étude de 24 mois a montré une augmentation liée au traitement de l'incidence de l'adénome hépatocellulaire et du carcinome hépatocellulaire à toutes les doses testées (50, 100 et 200 mg / kg / jour) qui étaient corrélées avec au moins 15 fois la concentration plasmatique moyenne à l'état d'équilibre chez l'homme pendant la prophylaxie du paludisme.

L'atovaquone était négative avec ou sans activation métabolique dans le test de mutagénicité d'Ames Salmonella, le test de mutagenèse de Mouse Lymphoma et le test cytogénétique de Cultured Human Lymphocyte. Aucun signe de génotoxicité n'a été observé dans le test in vivo du micronoyau de souris.

L'atovaquone n'a pas altéré la fertilité chez les rats mâles et femelles à des doses allant jusqu'à 1 000 mg / kg / jour correspondant à des expositions plasmatiques d'environ 7,3 fois l'exposition humaine estimée pendant le traitement du paludisme à base d'ASC

Proguanil

Aucun signe d'effet cancérogène n'a été observé dans des études de 24 mois menées chez des souris CD-1 à des doses allant jusqu'à 16 mg / kg / jour correspondant à 1,5 fois l'exposition plasmatique humaine moyenne pendant la prophylaxie du paludisme basée sur l'ASC, et chez les rats Wistar Hannover à des doses allant jusqu'à 20 mg / kg / jour correspondant à 1,1 fois l'exposition plasmatique humaine moyenne pendant la prophylaxie du paludisme basée sur l'ASC

Le proguanil était négatif avec ou sans activation métabolique dans le test de mutagénicité d'Ames Salmonella et le test de mutagenèse de Mouse Lymphoma. Aucun signe de génotoxicité n'a été observé dans le test in vivo du micronoyau de souris.

Le cycloguanil, le métabolite actif du proguanil, était également négatif dans le test d'Ames, mais était positif dans le test du lymphome de souris et le test du micronoyau de souris. Ces effets positifs avec le cycloguanil, un inhibiteur de la dihydrofolate réductase, ont été significativement réduits ou abolis avec une supplémentation en acide folinique.

Une étude de fertilité chez des rats Sprague-Dawley n'a révélé aucun effet indésirable à des doses allant jusqu'à 16 mg / kg / jour de chlorhydrate de proguanil (jusqu'à 0,04 fois l'exposition humaine moyenne pendant le traitement du paludisme à base d'ASC). Aucune étude de fertilité du proguanil chez les animaux à des expositions similaires ou supérieures à celles observées chez l'homme n'a été menée.

Utilisation dans des populations spécifiques

Grossesse

Catégorie de grossesse C

Atovaquone

L'atovaquone n'était pas tératogène et n'a pas provoqué de toxicité pour la reproduction chez le rat à des doses allant jusqu'à 1 000 mg / kg / jour correspondant aux concentrations plasmatiques maternelles jusqu'à 7,3 fois l'exposition humaine estimée pendant le traitement du paludisme à base d'ASC. Chez le lapin, l'atovaquone a provoqué des effets fœtaux indésirables et une toxicité maternelle à une dose de 1 200 mg / kg / jour correspondant à des concentrations plasmatiques qui étaient environ 1,3 fois l'exposition humaine estimée pendant le traitement du paludisme à base d'ASC. Effets fœtaux indésirables chez le lapin, y compris la diminution de la longueur du corps fœtal et l'augmentation des résorptions précoces et des pertes post-implantation, n'ont été observés qu'en présence d'une toxicité maternelle.

Dans une étude pré et postnatale chez le rat, l'atovaquone n'a pas produit d'effets indésirables chez la progéniture à des doses allant jusqu'à 1 000 mg / kg / jour correspondant à des expositions à l'ASC d'environ 7,3 fois l'exposition humaine estimée pendant le traitement du paludisme.

Proguanil

Une étude pré et postnatale chez des rats Sprague-Dawley n'a révélé aucun effet indésirable à des doses allant jusqu'à 16 mg / kg / jour de chlorhydrate de proguanil (jusqu'à 0,04 fois l'exposition humaine moyenne basée sur l'ASC). Aucune étude pré et postnatale du proguanil chez l'animal à des expositions similaires ou supérieures à celles observées chez l'homme n'a été menée.

Atovaquone et Proguanil

L'association d'atovaquone et de chlorhydrate de proguanil n'était pas tératogène chez les rates gravides au chlorhydrate d'atovaquone: proguanil (50:20 mg / kg / jour) correspondant à des concentrations plasmatiques jusqu'à 1,7 et 0,1 fois, respectivement, l'exposition humaine estimée pendant le traitement du paludisme à base d'ASC. Chez les lapines gravides, la combinaison d'atovaquone et de chlorhydrate de proguanil n'était ni tératogène ni embryotoxique pour les fœtus de lapin à atovaquone: chlorhydrate de proguanil (100: 40 mg / kg / jour) correspondant à des concentrations plasmatiques d'environ 0,3 et 0,5 fois, respectivement, l'exposition humaine estimée pendant le traitement du paludisme à base d'ASC

Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées sur l'atovaquone et / ou le chlorhydrate de proguanil chez la femme enceinte. Le malanil ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus.

Le paludisme à Falciparum présente un risque plus élevé de morbidité et de mortalité chez les femmes enceintes que dans la population générale. La mort maternelle et la perte fœtale sont toutes deux des complications connues du paludisme à falciparum pendant la grossesse. Chez les femmes enceintes qui doivent se rendre dans des zones d'endémie palustre, une protection personnelle contre les piqûres de moustiques doit toujours être utilisée en plus des antipaludiques.

La composante proguanil de Malanil agit en inhibant la dihydrofolate réductase parasitaire. Cependant, aucune donnée clinique n'indique que la supplémentation en folates diminue l'efficacité du médicament. Pour les femmes en âge de procréer recevant des suppléments de folate pour prévenir les malformations congénitales du tube neural, ces suppléments peuvent être poursuivis pendant la prise de Malanil.

Mères infirmières

On ne sait pas si l'atovaquone est excrétée dans le lait maternel. Dans une étude chez le rat, les concentrations d'atovaquone dans le lait représentaient 30% des concentrations simultanées d'atovaquone dans le plasma maternel.

Le proguanil est excrété dans le lait maternel en petites quantités.

La prudence s'impose lorsque Malanil est administré à une femme qui allaite.

Utilisation pédiatrique

Prophylaxie du paludisme

La sécurité et l'efficacité n'ont pas été établies chez les patients pédiatriques pesant moins de 11 kg. L'efficacité et l'innocuité de Malanil ont été établies pour la prophylaxie du paludisme dans des essais contrôlés impliquant des patients pédiatriques pesant 11 kg ou plus.

Traitement du paludisme

La sécurité et l'efficacité n'ont pas été établies chez les patients pédiatriques pesant moins de 5 kg. L'efficacité et l'innocuité de Malanil pour le traitement du paludisme ont été établies dans des essais contrôlés impliquant des patients pédiatriques pesant 5 kg ou plus.

Utilisation gériatrique

Les essais cliniques de Malanil n'ont pas inclus un nombre suffisant de sujets âgés de 65 ans et plus pour déterminer s'ils répondent différemment des sujets plus jeunes. En général, la sélection des doses pour un patient âgé doit être prudente, reflétant la fréquence plus élevée de diminution de la fonction hépatique, rénale ou cardiaque, l'exposition systémique plus élevée au cycloguanil et la fréquence plus élevée de la maladie concomitante ou d'une autre thérapie médicamenteuse.

Insuffisance rénale

N'utilisez pas Malanil pour la prophylaxie du paludisme chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml / min). Utilisation avec prudence pour le traitement du paludisme chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère, uniquement si les avantages du schéma thérapeutique de 3 jours l'emportent sur les risques potentiels associés à une exposition accrue au médicament. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine de 50 à 80 ml / min) ou modérée (clairance de la créatinine de 30 à 50 ml / min).

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée. Aucun essai n'a été mené chez des patients atteints d'insuffisance hépatique sévère.

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très variables, les taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique.

Étant donné que Malanil contient de l'atovaquone et du chlorhydrate de proguanil, le type et la gravité des effets indésirables associés à chacun des composés peuvent être attendus. Les doses prophylactiques plus faibles de Malanil étaient mieux tolérées que les doses de traitement plus élevées.

Prophylaxie de P. falciparum Malaria

Dans 3 essais cliniques (dont 2 contrôlés contre placebo), 381 adultes (âge moyen 31 ans) ont reçu Malanil pour la prophylaxie du paludisme; la majorité des adultes étaient noirs (90%) et 79% étaient des hommes. Dans un essai clinique pour la prophylaxie du paludisme, 125 patients pédiatriques (âge moyen 9 ans) ont reçu du malanil; tous les sujets étaient noirs et 52% étaient des hommes. Des expériences indésirables rapportées chez l'adulte et le patient pédiatrique, considérées comme attribuables au traitement, sont survenues dans des proportions similaires de sujets recevant Malanil ou un placebo dans toutes les études. La prophylaxie avec Malanil a été interrompue prématurément en raison d'une expérience indésirable liée au traitement chez 3 des 381 adultes (0,8%) et 0 des 125 patients pédiatriques.

Dans une étude contrôlée contre placebo sur la prophylaxie du paludisme à Malanil impliquant 330 patients pédiatriques (âgés de 4 à 14 ans) au Gabon, une zone d'endémie palustre, le profil de sécurité de Malanil était cohérent avec celui observé dans les études prophylactiques antérieures chez l'adulte et les patients pédiatriques. Les événements indésirables liés au traitement les plus courants avec Malanil étaient les douleurs abdominales (13%), les céphalées (13%) et la toux (10%). Douleurs abdominales (13% contre. 8%) et des vomissements (5% contre. 3%) ont été rapportés plus souvent avec Malanil qu'avec un placebo. Aucun patient ne s'est retiré de l'étude en raison d'une expérience indésirable avec Malanil. Aucune donnée de laboratoire de routine n'a été obtenue au cours de cette étude.

Des voyageurs non immunisés visitant une zone d'endémie palustre ont reçu Malanil (n = 1 004) pour prophylaxie du paludisme dans 2 essais cliniques contrôlés actifs. Dans une étude (n = 493), l'âge moyen des sujets était de 33 ans et 53% étaient des hommes; 90% des sujets étaient blancs, 6% des sujets étaient noirs et les autres appartenaient à d'autres groupes raciaux / ethniques. Dans l'autre étude (n = 511), l'âge moyen des sujets était de 36 ans et 51% étaient des femmes; la majorité des sujets (97%) étaient blancs. Des expériences indésirables se sont produites chez une proportion similaire ou inférieure de sujets recevant Malanil par rapport à un comparateur actif (tableau 3). Moins d'expériences indésirables neuropsychiatriques se sont produites chez des sujets ayant reçu du malanil que de la méfloquine. Moins d'expériences indésirables gastro-intestinales se sont produites chez des sujets recevant du malanil que de la chloroquine / proguanil. Par rapport aux médicaments de comparaison actifs, les sujets recevant Malanil ont eu moins d'expériences indésirables dans l'ensemble qui ont été attribuées à la thérapie prophylactique (tableau 3). La prophylaxie avec Malanil a été interrompue prématurément en raison d'une expérience indésirable liée au traitement chez 7 des 1 004 voyageurs.

Tableau 3: Expériences défavorables dans les essais cliniques contrôlés actifs de Malanil pour la prophylaxie de P. falciparum Paludisme

Dans une troisième étude contrôlée active, Malanil (n = 110) a été comparé à la chloroquine / proguanil (n = 111) pour la prophylaxie du paludisme chez 221 patients pédiatriques non immuns (âgés de 2 à 17 ans). La durée moyenne d'exposition était de 23 jours pour le malanil, de 46 jours pour la chloroquine et de 43 jours pour le proguanil, reflétant les différents schémas posologiques recommandés pour ces produits. Moins de patients traités par Malanil ont signalé des douleurs abdominales (2% contre. 7%) ou nausées (<1% contre. 7%) que les enfants qui ont reçu de la chloroquine / proguanil. Ulcération orale (2% contre. 2%), des rêves vifs (2% contre. <1%), et vision floue (0% contre. 2%) sont survenus dans des proportions similaires de patients recevant respectivement du malanil ou de la chloroquine / proguanil. Deux patients ont arrêté la prophylaxie avec la chloroquine / proguanil en raison d'événements indésirables, tandis qu'aucun de ceux qui ont reçu Malanil n'a arrêté en raison d'événements indésirables.

Traitement du paludisme aigu et non compliqué à P. falciparum

Dans 7 essais contrôlés, 436 adolescents et adultes ont reçu Malanil pour le traitement de l'aigu, non compliqué P. falciparum paludisme. L'éventail des âges moyens des sujets était de 26 à 29 ans; 79% des sujets étaient des hommes. Dans ces études, 48% des sujets ont été classés comme autres groupes raciaux / ethniques, principalement asiatiques; 42% des sujets étaient noirs et les autres sujets étaient blancs. Les expériences indésirables attribuables survenues chez ≥ 5% des patients étaient des douleurs abdominales (17%), des nausées (12%), des vomissements (12%), des maux de tête (10%), de la diarrhée (8%), de l'asthénie (5%) et des étourdissements (5%). Le traitement a été interrompu prématurément en raison d'une expérience indésirable chez 4 des 436 adolescents et adultes traités par Malanil.

Dans 2 essais contrôlés, 116 patients pédiatriques (pesant 11 à 40 kg) (âge moyen 7 ans) ont reçu Malanil pour le traitement du paludisme. La majorité des sujets étaient noirs (72%); 28% appartenaient à d'autres groupes raciaux / ethniques, principalement asiatiques. Les expériences indésirables attribuables survenues chez ≥ 5% des patients étaient des vomissements (10%) et du prurit (6%). Des vomissements sont survenus chez 43 des 319 (13%) patients pédiatriques qui n'avaient pas de paludisme symptomatique mais ont reçu des doses de traitement de Malanil pendant 3 jours dans un essai clinique. La conception de cet essai clinique a nécessité que tout patient vomi soit retiré de l'essai. Chez les patients pédiatriques atteints de paludisme symptomatique traités par Malanil, le traitement a été interrompu prématurément en raison d'une expérience indésirable chez 1 sur 116 (0,9%).

Dans une étude portant sur 100 patients pédiatriques (5 à <11 kg de poids corporel) qui ont reçu Malanil pour le traitement de non-compliqué P. falciparum paludisme, seule la diarrhée (6%) est survenue chez ≥ 5% des patients comme expérience indésirable attribuable au malanil. Chez 3 patients (3%), le traitement a été interrompu prématurément en raison d'une expérience indésirable.

Les anomalies des tests de laboratoire rapportées dans les essais cliniques se sont limitées à des élévations des transaminases chez les patients atteints de paludisme traités par Malanil. La fréquence de ces anomalies variait considérablement entre les essais de traitement et n'a pas été observée dans les parties randomisées des essais de prophylaxie.

Un essai contrôlé par des actifs a évalué le traitement du paludisme chez des adultes thaïlandais (n = 182); l'âge moyen des sujets était de 26 ans (de 15 à 63 ans); 80% des sujets étaient des hommes. Les premières élévations de l'ALAT et de l'AST sont survenues plus fréquemment chez les patients traités par Malanil (n = 91) que chez les patients traités par un contrôle actif, la méfloquine (n = 91). Au jour 7, les taux d'ALAT et d'AST élevés avec le malanil et la méfloquine (pour les patients qui avaient des niveaux de référence normaux de ces paramètres de laboratoire clinique) étaient de l'ALAT 26,7% contre. 15,6%; AST 16,9% contre. 8,6%, respectivement. Au jour 14 de cette étude de 28 jours, la fréquence des élévations des transaminases s'est égalisée dans les 2 groupes.

Expérience post-commercialisation

En plus des événements indésirables rapportés lors des essais cliniques, les événements suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-commercialisation de Malanil. Parce qu'ils sont signalés volontairement par une population de taille inconnue, des estimations de fréquence ne peuvent pas être faites. Ces événements ont été choisis pour inclusion en raison d'une combinaison de leur gravité, de leur fréquence de déclaration ou de leur lien de causalité potentiel avec Malanil.

Troubles du sang et du système lymphatique: Neutropénie et anémie. Pancytopénie chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère traités par le proguanil.

Troubles du système immunitaire: Réactions allergiques, y compris anaphylaxie, œdème de Quincke et urticaire et vascularite.

Troubles du système nerveux: Convulsions et événements psychotiques (tels que des hallucinations); cependant, aucune relation causale n'a été établie.

Troubles gastro-intestinaux: Stomatite.

Troubles hépatobiliaires: Tests de laboratoire hépatiques élevés, hépatite, cholestase; une insuffisance hépatique nécessitant une transplantation a été rapportée.

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés: Photosensibilité, éruption cutanée, érythème polymorphe et syndrome de Stevens-Johnson.

Il n'y a aucune information sur les surdoses de Malanil sensiblement supérieures aux doses recommandées pour le traitement.

Il n'y a pas d'antidote connu pour l'atovaquone, et on ne sait actuellement pas si l'atovaquone est dialyzable. Des surdoses allant jusqu'à 31 500 mg d'atovaquone ont été signalées. Chez un de ces patients qui a également pris une dose non spécifiée de dapsone, une méthémoglobinémie s'est produite. Des éruptions cutanées ont également été signalées après une surdose.

Des surdoses de chlorhydrate de proguanil aussi importantes que 1 500 mg ont été suivies d'une récupération complète, et des doses pouvant atteindre 700 mg deux fois par jour ont été prises pendant plus de 2 semaines sans toxicité grave. Des expériences indésirables parfois associées à des doses de chlorhydrate de proguanil de 100 à 200 mg / jour, telles que l'inconfort épigastrique et les vomissements, seraient susceptibles de se produire avec un surdosage. Des cas de perte de cheveux réversibles et de desquamation de la peau sur les paumes et / ou les semelles, d'ulcération aphteuse réversible et d'effets secondaires hématologiques sont également signalés.

Aucun essai de pharmacodynamique de Malanil n'a été mené.

Absorption

L'atovaquone est un composé hautement lipophile à faible solubilité aqueuse. La biodisponibilité de l'atovaquone présente une variabilité interindividuelle considérable.

Les graisses alimentaires prises avec de l'atovaquone augmentent le taux et le degré d'absorption, augmentant l'ASC 2 à 3 fois et la Cmax 5 fois au jeûne. La biodisponibilité absolue de la formulation de comprimés d'atovaquone lorsqu'elle est prise avec de la nourriture est de 23%. Les comprimés de Malanil doivent être pris avec de la nourriture ou une boisson lactée.

Distribution

L'atovaquone est fortement liée aux protéines (> 99%) sur la plage de concentration de 1 à 90 mcg / ml. Une analyse pharmacocinétique de population a démontré que le volume apparent de distribution de l'atovaquone (V / F) chez les patients adultes et pédiatriques après administration orale est d'environ 8,8 L / kg.

Le proguanil est lié à 75% aux protéines. Une analyse pharmacocinétique de population a démontré que la V / F apparente du proguanil chez les patients adultes et pédiatriques> 15 ans avec un poids corporel de 31 à 110 kg variait de 1 617 à 2 502 L. Chez les patients pédiatriques ≤ 15 ans avec un poids corporel de 11 à 56 kg, le V / F du proguanil variait de 462 à 966 L .

Dans le plasma humain, la liaison de l'atovaquone et du proguanil n'a pas été affectée par la présence de l'autre.

Métabolisme

Dans une étude où ¹⁴L'atovaquone marqué C a été administré à des volontaires sains, plus de 94% de la dose a été récupérée sous forme d'atovaquone inchangée dans les fèces sur 21 jours. Il y avait peu ou pas d'excrétion d'atovaquone dans l'urine (moins de 0,6%). Il existe des preuves indirectes que l'atovaquone peut subir un métabolisme limité; cependant, aucun métabolite spécifique n'a été identifié. Entre 40% et 60% du proguanil est excrété par les reins. Le proguanil est métabolisé en cycloguanil (principalement via le CYP2C19) et en 4-chlorophénylbiguanide. Les principales voies d'élimination sont la biotransformation hépatique et l'excrétion rénale.

Élimination

La demi-vie d'élimination de l'atovaquone est d'environ 2 à 3 jours chez les patients adultes.

La demi-vie d'élimination du proguanil est de 12 à 21 heures chez les patients adultes et les patients pédiatriques, mais peut être plus longue chez les individus qui sont des métaboliseurs lents.

Une analyse pharmacocinétique de population chez les patients adultes et pédiatriques a montré que la clairance apparente (CL / F) de l'atovaquone et du proguanil est liée au poids corporel. Les valeurs CL / F pour l'atovaquone et le proguanil chez les sujets ayant un poids corporel ≥ 11 kg sont présentées dans le tableau 4.

Tableau 4: Dégagement apparent pour l'atovaquone et le proguanil chez les patients en fonction du poids corporel

La pharmacocinétique de l'atovaquone et du proguanil chez les patients dont le poids corporel est inférieur à 11 kg n'a pas été suffisamment caractérisée.

Pédiatrie

La pharmacocinétique du proguanil et du cycloguanil est similaire chez les patients adultes et les patients pédiatriques. Cependant, la demi-vie d'élimination de l'atovaquone est plus courte chez les patients pédiatriques (1 à 2 jours) que chez les patients adultes (2 à 3 jours). Dans les essais cliniques, les concentrations plasmatiques minimales d'atovaquone et de proguanil chez les patients pédiatriques pesant de 5 à 40 kg se situaient dans la plage observée chez les adultes après l'administration par poids corporel.

Gériatrie

Dans une étude à dose unique, la pharmacocinétique de l'atovaquone, du proguanil et du cycloguanil a été comparée chez 13 sujets âgés (âgés de 65 à 79 ans) à 13 sujets plus jeunes (âgés de 30 à 45 ans). Chez les sujets âgés, l'étendue de l'exposition systémique (ASC) au cycloguanil a été augmentée (estimation ponctuelle = 2,36, IC à 90% = 1,70, 3,28). Le Tmax était plus long chez les sujets âgés (médiane 8 heures) par rapport aux sujets plus jeunes (médiane 4 heures) et la demi-vie d'élimination moyenne était plus longue chez les sujets âgés (moyenne 14,9 heures) par rapport aux sujets plus jeunes (moyenne 8,3 heures).

Insuffisance rénale

Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine de 50 à 80 ml / min), la clairance orale et / ou les données de l'ASC de l'atovaquone, du proguanil et du cycloguanil se situent dans la plage de valeurs observées chez les patients ayant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine> 80 ml / min). Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine 30 à 50 ml / min) la clairance orale moyenne du proguanil a été réduite d'environ 35% par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine> 80 ml / min) et la clairance orale de l'atovaquone était comparable entre les patients ayant une fonction rénale normale et une insuffisance rénale légère. Il n'existe aucune donnée sur l'utilisation du malanil pour la prophylaxie à long terme (plus de 2 mois) chez les personnes présentant une insuffisance rénale modérée. Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml / min), la Cmax et l'ASC de l'atovaquone sont réduites, mais les demi-vies d'élimination de la proguanil et du cycloguanil sont prolongées, avec des augmentations correspondantes de l'ASC, ce qui entraîne un potentiel d'accumulation de médicament et toxicité avec dosage répété.

Insuffisance hépatique

Dans une étude à dose unique, la pharmacocinétique de l'atovaquone, du proguanil et du cycloguanil a été comparée chez 13 sujets atteints d'insuffisance hépatique (9 bénins, 4 modérés, comme indiqué par la méthode Child-Pugh) à 13 sujets ayant une fonction hépatique normale. Chez les sujets atteints d'insuffisance hépatique légère ou modérée par rapport aux sujets sains, il n'y avait pas de différences marquées (<50%) dans le taux ou l'étendue de l'exposition systémique à l'atovaquone. Cependant, chez les sujets atteints d'insuffisance hépatique modérée, la demi-vie d'élimination de l'atovaquone a été augmentée (estimation ponctuelle = 1,28, IC à 90% = 1,00 à 1,63). L'ASC, la Cmax et sa demi-vie d'élimination ont augmenté chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère par rapport aux sujets sains (tableau 5). De plus, l'ASC du proguanil et sa demi-vie d'élimination ont augmenté chez les sujets atteints d'insuffisance hépatique modérée par rapport aux sujets sains. Conformément à l'augmentation de l'ASC du proguanil, il y a eu des diminutions marquées de l'exposition systémique au cycloguanil (Cmax et AUC) et une augmentation de sa demi-vie d'élimination chez les sujets atteints d'insuffisance hépatique légère par rapport aux volontaires sains (tableau 5). Il y avait peu de concentrations mesurables de cycloguanil chez les sujets atteints d'insuffisance hépatique modérée. La pharmacocinétique de l'atovaquone, du proguanil et du cycloguanil après l'administration de Malanil n'a pas été étudiée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère.

Tableau 5: Estimations ponctuelles (IC à 90%) des paramètres du proguanil et du cycloguanil chez les sujets présentant une déficience hépatique légère et modérée par rapport aux volontaires sains