Composition:
Application:
Utilisé dans le traitement:
Examiné médicalement par Oliinyk Elizabeth Ivanovna, Pharmacie Dernière mise à jour le 25.03.2022
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Atovaquone / Proguanil Mylan
Atovaquone, Chlorhydrate De Proguanil
Prévention du paludisme
Atovaquone / Proguanil Mylan® est indiqué pour la prophylaxie du paludisme à Plasmodium falciparum, y compris dans les zones où une résistance à la chloroquine a été signalée.
Traitement du paludisme
Atovaquone / Proguanil Mylan est indiqué pour le traitement de P. falciparum paludisme. Atovaquone / Proguanil Mylan s'est avéré efficace dans les régions où les médicaments chloroquine, halofantrine, méfloquine et amodiaquine peuvent présenter des taux d'échec inacceptables, probablement dus à la résistance aux médicaments.
La dose quotidienne doit être prise à la même heure chaque jour avec de la nourriture ou une boisson lactée. En cas de vomissement dans les 1 heure suivant l'administration, une dose répétée doit être prise.
Atovaquone / Proguanil Mylan peut être broyé et mélangé avec du lait condensé juste avant l'administration aux patients qui peuvent avoir des difficultés à avaler les comprimés.
Prévention du paludisme
Commencer le traitement prophylactique par Atovaquone / Proguanil Mylan 1 ou 2 jours avant d'entrer dans une zone d'endémie du paludisme et continuer tous les jours pendant le séjour et pendant 7 jours après le retour.
Adulte: Un comprimé D'Atovaquone / Proguanil Mylan (concentration adulte = 250 mg d'atovaquone / 100 mg de chlorhydrate de proguanil) par jour.
Les Patients Pédiatriques: La posologie pour la prévention du paludisme chez les patients pédiatriques est basée sur le poids corporel (Tableau 1).
Tableau 1: posologie pour la prévention du paludisme chez les patients pédiatriques
Poids (kg) | Atovaquone / Proguanil HCl Dose Quotidienne Totale | Posologie |
11-20 | 62,5 mg/25 mg | 1 comprimé pédiatrique Atovaquone / Proguanil Mylan par jour |
21-30 | 125 mg/50 mg | 2 comprimés pédiatriques D'atovaquone / Proguanil Mylan en dose quotidienne unique |
31-40 | 187,5 mg / 75 mg | 3 comprimés pédiatriques D'atovaquone / Proguanil Mylan en dose quotidienne unique |
> 40 | 250 mg/100 mg | 1 comprimé D'atovaquone / proguanil Mylan (posologie adulte) en dose quotidienne unique |
Traitement du paludisme aigu
Adulte: Quatre comprimés D'Atovaquone / Proguanil Mylan (concentration adulte, dose quotidienne totale 1 g d'atovaquone / 400 mg de chlorhydrate de proguanil) en une seule dose quotidienne pendant 3 jours consécutifs.
Les Patients Pédiatriques: La posologie pour le traitement du paludisme aigu chez les patients pédiatriques est basée sur le poids corporel (Tableau 2).
Tableau 2: posologie pour le traitement du paludisme aigu chez les patients pédiatriques
Poids (kg) | Atovaquone / Proguanil HCl Dose Quotidienne Totale | Posologie |
5-8 | 125 mg/50 mg | 2 comprimés pédiatriques D'atovaquone / proguanil Mylan par jour pendant 3 jours consécutifs |
9-10 | 187,5 mg / 75 mg | 3 comprimés pédiatriques D'atovaquone / proguanil Mylan par jour pendentif 3 jours consécutifs |
11-20 | 250 mg/100 mg | 1 comprimé D'atovaquone / proguanil Mylan (force adulte) par jour pendant 3 jours consécutifs |
21-30 | 500 mg/200 mg | 2 comprimés D'atovaquone / proguanil Mylan (force adulte) en une seule dose quotidienne pendant 3 jours consécutifs |
31-40 | 750 mg/300 mg | 3 comprimés D'atovaquone / proguanil Mylan (force adulte) en une seule dose quotidienne pendant 3 jours consécutifs |
> 40 | 1 g / 400 mg | 4 comprimés D'atovaquone / proguanil Mylan (force adulte) en une seule dose quotidienne pendant 3 jours consécutifs |
Insuffisance Rénale
Ne pas utiliser Atovaquone / Proguanil Mylan pour la prophylaxie du paludisme chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 mL/min). Utiliser avec prudence dans le traitement du paludisme chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère, uniquement si les avantages du régime de traitement de 3 jours l'emportent sur les risques potentiels associés à une exposition accrue au médicament. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine de 50 à 80 mL/min) ou modérée (clairance de la créatinine de 30 à 50 mL/min).
Hypersensibilité
Atovaquone / Proguanil Mylan est contre-indiqué chez les personnes présentant des réactions d'hypersensibilité connues (par exemple, anaphylaxie, érythème polymorphe ou syndrome de Stevens-Johnson, œdème de Quincke, vascularite) à l'atovaquone ou au chlorhydrate de proguanil ou à l'un des composants de la formulation.
Insuffisance Rénale Sévère
Atovaquone / Proguanil Mylan est contre-indiqué pour la prophylaxie de P. falciparum paludisme chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 mL/min) en raison d'une pancytopénie chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère traités par proguanil.
AVERTISSEMENT
Inclus en tant que partie de la PRÉCAUTION section.
PRÉCAUTION
Des vomissements et de la Diarrhée
L'Absorption d'atovaquone peut être réduite chez les patients souffrant de diarrhée ou de vomissements. Si Atovaquone / Proguanil Mylan est utilisé chez les patients qui vomissent, la parasitémie doit être étroitement surveillée et l'utilisation d'un antiémétique envisagée. Des vomissements sont survenus chez jusqu'à 19% des patients pédiatriques ayant reçu des doses d'Atovaquone / Proguanil Mylan. Dans les essais cliniques contrôlés, 15,3% des adultes ont reçu un antiémétique lorsqu'ils ont reçu atovaquone/proguanil et 98,3% de ces patients ont été traités avec succès. Chez les patients présentant une diarrhée ou des vomissements sévères ou persistants, un traitement antipaludique alternatif peut être nécessaire.
Rechute de L'Infection
En mixte P. falciparum et Plasmodium vivax infection, P. vivax les rechutes parasitaires sont fréquemment survenues lorsque les patients étaient traités par Atovaquone / Proguanil Mylan seul.
Dans le cas de recrudescence de P. falciparum infections après un traitement par Atovaquone / Proguanil Mylan ou un échec de la chimioprophylaxie par Atovaquone / Proguanil Mylan, les patients doivent être traités par un schizonticide sanguin différent.
Hépatotoxicité
Des tests de laboratoire hépatiques élevés et des cas d'hépatite et d'insuffisance hépatique nécessitant une transplantation hépatique ont été rapportés avec L'utilisation prophylactique D'Atovaquone / Proguanil Mylan.
Paludisme grave ou compliqué
Atovaquone / Proguanil Mylan n'a pas été évalué pour le traitement du paludisme cérébral ou d'autres manifestations graves du paludisme compliqué, y compris l'hyperparasitémie, l'œdème pulmonaire ou l'insuffisance rénale. Les Patients atteints de paludisme grave ne sont pas candidats à un traitement oral.
Toxicologie Non Clinique
Carcinogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité
Aucune étude de génotoxicité n'a été réalisée avec l'atovaquone en association avec le proguanil. Les effets de L'Atovaquone / Proguanil Mylan sur les performances reproductives des mâles et des femelles sont inconnus.
Atovaquone
Une étude de carcinogénicité de 24 mois chez le rat CD s'est révélée négative pour les néoplasmes à des doses allant jusqu'à 500 mg/kg/jour correspondant à environ 54 fois les concentrations plasmatiques moyennes à l'état d'équilibre chez l'homme pendant la prophylaxie du paludisme. Chez la souris CD-1, une étude de 24 mois a montré des augmentations liées au traitement de l'incidence de l'adénome hépatocellulaire et du carcinome hépatocellulaire à toutes les doses testées (50, 100 et 200 mg/kg/jour) qui étaient corrélées avec au moins 15 fois les concentrations plasmatiques moyennes à l'état d'équilibre chez l'homme pendant la prophylaxie du paludisme.
L'Atovaquone a été négative avec ou sans activation métabolique dans le test de mutagénicité de Salmonella D'Ames, le test de mutagénèse de lymphome de souris et le test cytogénétique de lymphocytes humains en culture. Aucun signe de génotoxicité n'a été observé dans le test in vivo du micronoyau de souris.
L'Atovaquone n'a pas altéré la fertilité chez les rats mâles et femelles à des doses allant jusqu'à 1 000 mg/kg/jour correspondant à des expositions plasmatiques d'environ 7,3 fois l'exposition humaine estimée pendant le traitement du paludisme sur la base de L'ASC.
Le Proguanil
Aucun effet cancérigène n'a été observé dans les études de 24 mois menées chez la souris CD-1 à des doses allant jusqu'à 16 mg/kg/jour, ce qui correspond à 1,5 fois l'exposition plasmatique moyenne chez l'homme pendant la prophylaxie du paludisme fondée sur L'ASC, et chez le rat Wistar Hannover à des doses allant jusqu'à 20 mg/kg/jour, ce qui correspond à 1,1 fois l'exposition plasmatique moyenne chez l'homme pendant la prophylaxie du paludisme fondée sur L'ASC.
Le Proguanil a été négatif avec ou sans activation métabolique dans le test de mutagénicité de Salmonella D'Ames et le test de mutagénèse de lymphome de souris. Aucun signe de génotoxicité n'a été observé dans le test in vivo du micronoyau de souris.
Le Cycloguanil, le métabolite actif du proguanil, était également négatif dans le test D'Ames, mais était positif dans le test de lymphome de souris et le test de micronoyau de souris. Ces effets positifs avec le cycloguanil, un inhibiteur de la dihydrofolate réductase, ont été significativement réduits ou abolis avec la supplémentation en acide folinique.
Une étude de fertilité chez des rats Sprague-Dawley n'a révélé aucun effet indésirable à des doses allant jusqu'à 16 mg/kg/jour de chlorhydrate de proguanil (jusqu'à 0,04 fois l'exposition humaine moyenne pendant le traitement du paludisme basé sur L'ASC). Aucune étude de fertilité du proguanil chez l'animal à des expositions similaires ou supérieures à celles observées chez l'homme n'a été réalisée.
Utilisation Dans Des Populations Spécifiques
Grossesse
Grossesse Catégorie C
Atovaquone
L'Atovaquone n'a pas été tératogène et n'a pas provoqué de toxicité pour la reproduction chez le rat à des doses allant jusqu'à 1 000 mg/kg/jour correspondant à des concentrations plasmatiques maternelles allant jusqu'à 7.3 fois l'exposition humaine estimée pendant le traitement du paludisme sur la base de L'ASC. Chez le lapin, l'atovaquone a provoqué des effets indésirables sur le fœtus et une toxicité maternelle à une dose de 1 200 mg / kg / jour correspondant à des concentrations plasmatiques d'environ 1.3 fois l'exposition humaine estimée pendant le traitement du paludisme sur la base de L'ASC. Des effets indésirables sur le fœtus chez le lapin, notamment une diminution de la longueur du corps fœtal et une augmentation des résorptions précoces et des pertes post-implantatoires, n'ont été observés qu'en présence d'une toxicité maternelle
Dans une étude pré et postnatale chez le rat, l'atovaquone n'a pas produit d'effets indésirables chez la progéniture à des doses allant jusqu'à 1 000 mg/kg/jour correspondant à une exposition à L'ASC d'environ 7,3 fois l'exposition humaine estimée pendant le traitement du paludisme.
Le Proguanil
Une étude pré et postnatale chez des rats Sprague-Dawley n'a révélé aucun effet indésirable à des doses allant jusqu'à 16 mg/kg/jour de chlorhydrate de proguanil (jusqu'à 0,04 fois l'exposition humaine moyenne basée sur L'ASC). Aucune étude pré et postnatale du proguanil chez l'animal à des expositions similaires ou supérieures à celles observées chez l'homme n'a été réalisée.
Atovaquone et Proguanil
L 'association d' atovaquone et de chlorhydrate de proguanil n 'a pas été tératogène chez les rates gravides à l' atovaquone:chlorhydrate de proguanil (50:20 mg/kg/jour) correspondant à des concentrations plasmatiques allant jusqu 'à 1,7 et 0,1 fois, respectivement, l' exposition humaine estimée pendant le traitement du paludisme sur la base de l ' ASC. Chez les lapines gravides, l 'association d' atovaquone et de chlorhydrate de proguanil n 'a pas été tératogène ni embryotoxique pour les fœtus de lapin à l' atovaquone:chlorhydrate de proguanil (100:40 mg/kg/jour) correspondant à des concentrations plasmatiques d 'environ 0,3 et 0,5 fois, respectivement, l' exposition humaine estimée pendant le traitement du paludisme sur la base de l ' ASC.
Il n'existe pas d'études adéquates et bien contrôlées sur l'atovaquone et/ou le chlorhydrate de proguanil chez la femme enceinte. Atovaquone / Proguanil Mylan ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus.
Le paludisme à Falciparum comporte un risque de morbidité et de mortalité plus élevé chez les femmes enceintes que dans la population générale. La mort maternelle et la perte fœtale sont deux complications connues du paludisme à falciparum pendant la grossesse. Chez les femmes enceintes qui doivent se rendre dans des zones d'endémie du paludisme, une protection individuelle contre les piqûres de moustiques doit toujours être utilisée en plus des antipaludiques.
Le composant proguanil de L'Atovaquone / proguanil Mylan agit en inhibant la dihydrofolate réductase parasite. Cependant, il n'existe aucune donnée clinique indiquant que la supplémentation en folate diminue l'efficacité du médicament. Pour les femmes en âge de procréer recevant des suppléments de folate pour prévenir les malformations congénitales du tube neural, ces suppléments peuvent être poursuivis tout en prenant Atovaquone / Proguanil Mylan.
Les Mères Qui Allaitent
On ne sait pas si l'atovaquone est excrétée dans le lait maternel. Dans une étude chez le rat, les concentrations d'atovaquone dans le lait étaient de 30% des concentrations simultanées d'atovaquone dans le plasma maternel.
Le Proguanil est excrété dans le lait humain en petites quantités.
Des précautions doivent être prises lors de L'administration D'Atovaquone / Proguanil Mylan à une femme qui allaite.
Utilisation Pédiatrique
Prophylaxie du paludisme
L'innocuité et l'efficacité n'ont pas été établies chez les patients pédiatriques pesant moins de 11 kg. L'efficacité et la sécurité D'Atovaquone / Proguanil Mylan ont été établies pour la prophylaxie du paludisme dans des essais contrôlés impliquant des patients pédiatriques pesant 11 kg ou plus.
Traitement du paludisme
L'innocuité et l'efficacité n'ont pas été établies chez les patients pédiatriques pesant moins de 5 kg. L'efficacité et la sécurité D'Atovaquone / Proguanil Mylan pour le traitement du paludisme ont été établies dans des essais contrôlés impliquant des patients pédiatriques pesant 5 kg ou plus.
Utilisation Gériatrique
Les essais cliniques d'Atovaquone / Proguanil Mylan n'ont pas inclus un nombre suffisant de sujets âgés de 65 ans et plus pour déterminer s'ils répondent différemment des sujets plus jeunes. En général, la sélection de la dose chez un patient âgé doit être prudente, compte tenu de la plus grande fréquence de diminution de la fonction hépatique, rénale ou cardiaque, de l'exposition systémique plus élevée au cycloguanil et de la plus grande fréquence de maladie concomitante ou d'un autre traitement médicamenteux.
Insuffisance Rénale
Ne pas utiliser Atovaquone / Proguanil Mylan pour la prophylaxie du paludisme chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 mL/min). Utiliser avec prudence dans le traitement du paludisme chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère, uniquement si les avantages du schéma thérapeutique de 3 jours l'emportent sur les risques potentiels associés à une exposition accrue au médicament. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine de 50 à 80 mL/min) ou modérée (clairance de la créatinine de 30 à 50 mL/min).
Insuffisance Hépatique
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée. Aucun essai n'a été mené chez des patients présentant une insuffisance hépatique sévère.
Expérience Des Essais Cliniques
Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très diverses, taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique.
Étant donné que Atovaquone / Proguanil Mylan contient de l'atovaquone et du chlorhydrate de proguanil, le type et la gravité des effets indésirables associés à chacun des composés peuvent être attendus. Les doses prophylactiques inférieures D'Atovaquone / Proguanil Mylan ont été mieux tolérées que les doses de traitement plus élevées.
Prophylaxie du paludisme à P. falciparum
Dans 3 essais cliniques (dont 2 contrôlés contre placebo), 381 adultes (âge moyen 31 ans) ont reçu de L'Atovaquone / proguanil Mylan pour la prophylaxie du paludisme, la majorité des adultes étaient noirs (90%) et 79% étaient des hommes. Dans un essai clinique pour la prophylaxie du paludisme, 125 patients pédiatriques (âge moyen 9 ans) ont reçu Atovaquone / proguanil Mylan, tous les sujets étaient noirs et 52% étaient des hommes. Les effets indésirables rapportés chez les adultes et les enfants, considérés comme attribuables au traitement, se sont produits dans des proportions similaires chez les sujets recevant Atovaquone / Proguanil Mylan ou un placebo dans toutes les études. La prophylaxie par Atovaquone / Proguanil Mylan a été arrêtée prématurément en raison d'une expérience indésirable liée au traitement chez 3 des 381 patients (0.8%) adultes et 0 des 125 patients pédiatriques
Dans une étude contrôlée versus placebo de prophylaxie du paludisme avec Atovaquone / Proguanil Mylan impliquant 330 patients pédiatriques (âgés de 4 à 14 ans) au Gabon, une zone d'endémie du paludisme, le profil de sécurité D'Atovaquone / Proguanil Mylan était cohérent avec celui observé dans les études prophylactiques antérieures chez les adultes et les patients pédiatriques. Les effets indésirables les plus fréquents liés au traitement par Atovaquone / Proguanil Mylan ont été des douleurs abdominales (13%), des céphalées (13%) et une toux (10%). Douleurs abdominales (13% vs. 8%) et vomissements (5% vs. 3%) ont été rapportés plus souvent avec Atovaquone / Proguanil Mylan qu'avec le placebo. Aucun patient ne s'est retiré de l'étude en raison d'une expérience indésirable avec Atovaquone / Proguanil Mylan. Aucune donnée de laboratoire de routine n'a été obtenue au cours de cette étude
Les voyageurs non immunisés visitant une zone d'endémie du paludisme ont reçu de L'Atovaquone / proguanil Mylan (n = 1 004) pour la prophylaxie du paludisme dans le cadre de 2 essais cliniques contrôlés actifs. Dans une étude (n = 493), l'âge moyen des sujets était de 33 ans et 53% étaient des hommes, 90% des sujets étaient de race blanche, 6% des sujets étaient noirs et les autres ont d'autres groupes raciaux/ethniques. Dans l'autre étude (n = 511), l'âge moyen des sujets était de 36 ans et 51% étaient des femmes, la majorité des sujets (97%) étaient de race blanche. Des expériences indésirables ont été observées chez une proportion similaire ou inférieure de sujets recevant Atovaquone / Proguanil Mylan par rapport à un comparateur actif (Tableau 3). Moins d'effets indésirables neuropsychiatriques ont été observés chez les sujets ayant reçu Atovaquone / proguanil Mylan que la méfloquine. Moins d'effets indésirables gastro-intestinaux ont été observés chez les sujets recevant Atovaquone / Proguanil Mylan que la chloroquine / proguanil. Par rapport aux médicaments de comparaison actifs, les sujets recevant Atovaquone / Proguanil Mylan ont eu moins d'effets indésirables dans l'ensemble qui ont été attribués à un traitement prophylactique (Tableau 3). La prophylaxie par Atovaquone / Proguanil Mylan a été arrêtée prématurément en raison d'une expérience indésirable liée au traitement chez 7 des 1 004 voyageurs
Tableau 3: Effets indésirables observés dans les essais cliniques contrôlés actifs d ' Atovaquone / Proguanil Mylan pour la prophylaxie de P. falciparum Paludisme
Pourcentage de sujets ayant des expériences irréalisablesL'ONU (Pourcentage de sujets ayant des expériences irréalisables attribuables au traitement) | ||||
L'Étude 1 | L'étude 2 | |||
Atovaquone / Proguanil Mylan n = 493 (28 jours)b | La méfloquine n = 483 (53 jours)b | Atovaquone / Proguanil Mylan n = 511 (26 jours)b | Chloroquine plus Proguanil n = 511 (49 jours)b | |
Diarrhée | 38 (8) | 36 (7) | 34 (5) | 39 (7) |
Nausée | 14 (3) | 20 (8) | 11 (2) | 18 (7) |
Les douleurs abdominales | 17 (5) | 16 (5) | 14 (3) | 22 (6) |
Mal | 12 (4) | 17 (7) | 12 (4) | 14 (4) |
Rêve | 7 (7) | 16 (14) | 6 (4) | 7 (3) |
Insomnie | 5 (3) | 16 (13) | 4 (2) | 5 (2) |
Fièvre | 9 ( < 1) | 11 (1) | 8 ( < 1) | 8 ( < 1) |
Vertige | 5 (2) | 14 (9) | 7 (3) | 8 (4) |
Vomissement | 8 (1) | 10 (2) | 8 (0) | 14 (2) |
Ulcérations buccales | 9 (6) | 6 (4) | 5 (4) | 7 (5) |
Le prurit | 4 (2) | 5 (2) | 3 (1) | 2 ( < 1) |
Des difficultés visuelles | 2 (2) | 5 (3) | 3 (2) | 3 (2) |
Dépression | < 1 ( < 1) | 5 (4) | < 1 ( < 1) | 1 ( < 1) |
Anxiété | 1 ( < 1) | 5 (4) | < 1 ( < 1) | 1 ( < 1) |
Toute expérience défavorable | 64 (30) | 69 (42) | 58 (22) | 66 (28) |
Tout événement neuropsychiatrique | 20 (14) | 37 (29) | 16 (10) | 20 (10) |
Tout événement gastro-intestinal | 49 (16) | 50 (19) | 43 (12) | 54 (20) |
L'ONULes expériences irréalisables qui ont commencé lors de la réception du médicament d'étude actif. bDurée moyenne de la posologie en fonction des schémas posologiques recommandés. |
Dans une troisième étude contrôlée active, L'Atovaquone / proguanil Mylan (n = 110) a été comparé à la chloroquine/proguanil (n = 111) pour la prophylaxie du paludisme chez 221 patients pédiatriques non immunisés (âgés de 2 à 17 ans). La durée moyenne d'exposition était de 23 jours pour L'Atovaquone / Proguanil Mylan, de 46 jours pour la chloroquine et de 43 jours pour le proguanil, ce qui reflète les différents schémas posologiques recommandés pour ces produits. Moins de patients traités par Atovaquone / Proguanil Mylan ont rapporté des douleurs abdominales (2% vs. 7%) ou des nausées ( < 1% vs. 7%) que les enfants qui ont reçu chloroquine / proguanil. Ulcération buccale (2% vs. 2%), rêves vifs (2% vs. < 1%), et une vision floue (0% vs. 2%) sont survenus dans des proportions similaires chez les patients recevant respectivement Atovaquone / Proguanil Mylan ou chloroquine / proguanil. Deux patients ont interrompu la prophylaxie par chloroquine/proguanil en raison d'événements indésirables, tandis qu'aucun des patients recevant Atovaquone / proguanil Mylan n'a interrompu la prophylaxie en raison d'événements indésirables
Traitement du paludisme aigu et non compliqué à P. falciparum
Au cours de 7 essais contrôlés, 436 adolescents et adultes ont reçu de L'Atovaquone / proguanil Mylan pour un traitement P. falciparum paludisme. L'âge moyen des sujets était de 26 à 29 ans, 79% des sujets étaient des hommes. Dans ces études, 48% des sujets étaient classés comme d'autres groupes raciaux/ethniques, principalement asiatiques, 42% des sujets étaient noirs et les autres sujets étaient blancs. Les effets indésirables attribuables survenus chez ≥ 5% des patients étaient des douleurs abdominales (17%), des nausées (12%), des vomissements (12%), des maux de tête (10%), de la diarrhée (8%), de l'asthénie (8%), de l'anorexie (5%) et des étourdissements (5%). Le traitement a été interrompu prématurément en raison d'une expérience indésirable chez 4 des 436 adolescents et adultes (0,9%) traités par Atovaquone / Proguanil Mylan.
Dans 2 essais contrôlés, 116 patients pédiatriques (pesant de 11 à 40 kg) (âgés en moyenne de 7 ans) ont reçu de L'Atovaquone / proguanil Mylan pour le traitement du paludisme. La majorité des sujets étaient noir (72%), 28% étaient d'autres groupes raciaux/ethniques, principalement Asiatiques. Les effets indésirables attribuables survenus chez ≥ 5% des patients étaient des vomissements (10%) et un prurit (6%). Des vomissements sont survenus chez 43 des 319 patients pédiatriques (13%) qui n'avaient pas de paludisme symptomatique mais qui ont reçu des doses de traitement D'Atovaquone / Proguanil Mylan pendant 3 jours dans un essai clinique. La conception de cet essai clinique exigeait que tout patient qui vomissait soit retiré de l'essai. Chez les patients pédiatriques présentant un paludisme symptomatique traités par Atovaquone / Proguanil Mylan, le traitement a été interrompu prématurément en raison d'une expérience indésirable chez 1 patient sur 116 (0.9%)
Dans une étude de 100 patients pédiatriques (5 à < 11 kg de poids corporel) ayant reçu de L'Atovaquone / Proguanil Mylan pour le traitement de P. falciparum paludisme, seule la diarrhée (6%) est survenue chez ≥ 5% des patients en tant qu ' expérience indésirable imputable à Atovaquone / Proguanil Mylan. Chez 3 patients (3%), le traitement a été interrompu prématurément en raison d'une expérience indésirable.
Les anomalies dans les tests de laboratoire rapportés dans les essais cliniques ont été limitées à des élévations des transaminases chez les patients atteints de paludisme traités par Atovaquone / Proguanil Mylan. La fréquence de ces anomalies variait considérablement selon les essais de traitement et n'a pas été observée dans les parties randomisées des essais de prophylaxie.
Un essai contrôlé actif a évalué le traitement du paludisme chez les adultes Thaïlandais (n = 182), l'âge moyen des sujets était de 26 ans (plage de 15 à 63 ans), 80% des sujets étaient des hommes. Les élévations précoces des ALT et ASAT sont survenues plus fréquemment chez les patients traités par Atovaquone / Proguanil Mylan (n = 91) que chez les patients traités par un témoin actif, la méfloquine (n = 91). Au Jour 7, les taux d'ALAT et D'ASAT élevés associés à L'Atovaquone / proguanil Mylan et à la méfloquine (chez les patients présentant des niveaux de base normaux de ces paramètres de laboratoire clinique) étaient de 26 alat.7% vs. 15.6%, AST 16.9% vs. 8.6%, respectivement. Au jour 14 de cette étude de 28 jours, la fréquence des élévations des transaminases s'est égalisée dans les 2 groupes
Expérience Post-Commercialisation
Outre les effets indésirables rapportés lors des essais cliniques, les événements suivants ont été identifiés lors de L'utilisation d'Atovaquone / Proguanil Mylan après la commercialisation. Étant donné qu'ils sont déclarés volontairement à partir d'une population de taille inconnue, il est impossible d'estimer leur fréquence. Ces événements ont été choisis pour être inclus en raison d'une combinaison de leur gravité, de leur fréquence de signalement ou d'un lien de causalité potentiel avec Atovaquone / Proguanil Mylan.
Affections du système sanguin et lymphatique: La neutropénie et anémie. Pancytopénie chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère traités par proguanil.
Troubles Du Système Immunitaire: Réactions allergiques, y compris l'anaphylaxie, l'œdème de Quincke, l'urticaire et la vascularite.
Troubles Du Système Nerveux: Convulsions et événements psychotiques (tels que des hallucinations), cependant, une relation causale n'a pas été établie.
Troubles Gastro-Intestinaux: Stomatite.
Affections Hépatobiliaires: Des tests de laboratoire hépatiques élevés, une hépatite, une cholestase, une insuffisance hépatique nécessitant une greffe ont été rapportés.
Affections de la peau et des tissus sous-cutanés: Photosensibilité, éruption cutanée, érythème polymorphe et syndrome de Stevens-Johnson.
Il n'existe aucune information sur les surdoses D'Atovaquone / Proguanil Mylan sensiblement supérieures aux doses recommandées pour le traitement.
Il n'y a pas d'antidote connu pour l'atovaquone, et on ignore actuellement si l'atovaquone est dialysable. Des surdoses allant jusqu'à 31 500 mg d'atovaquone ont été rapportées. Chez un de ces patients qui a également pris une dose non spécifiée de dapsone, une méthémoglobinémie s'est produite. Des éruptions cutanées ont également été rapportées après un surdosage.
Des surdoses de chlorhydrate de proguanil aussi grandes que 1 500 mg ont été suivies d'une récupération complète, et des doses aussi élevées que 700 mg deux fois par jour ont été prises pendant plus de 2 semaines sans toxicité grave. Des effets indésirables associés occasionnellement à des doses de chlorhydrate de proguanil de 100 à 200 mg/jour, tels qu'une gêne épigastrique et des vomissements, seraient susceptibles de survenir en cas de surdosage. Il existe également des rapports de perte de cheveux réversible et de desquamation de la peau sur les paumes et/ou les plantes, d'ulcération aphteuse réversible et d'effets secondaires hématologiques.
Aucun essai pharmacodynamique de L'Atovaquone / Proguanil Mylan n'a été réalisé.
Absorption
L'Atovaquone est un composé hautement lipophile à faible solubilité aqueuse. La biodisponibilité de l'atovaquone montre une variabilité inter-individuelle considérable.
Les graisses alimentaires prises avec l'atovaquone augmentent le taux et l'étendue de l'absorption, augmentant L'ASC 2 à 3 fois et la Cmax 5 fois au cours du jeûne. La biodisponibilité absolue de la formulation en comprimés d'atovaquone lorsqu'elle est prise avec de la nourriture est de 23%. Atovaquone / Proguanil Mylan comprimés doivent être pris avec de la nourriture ou une boisson laiteuse.
Distribution
L'Atovaquone est fortement liée aux protéines (>99%) sur la plage de concentration de 1 à 90 mcg/mL. Une analyse pharmacocinétique de population a démontré que le volume apparent de distribution de l'atovaquone (V/F) chez les patients adultes et pédiatriques après administration orale est d'environ 8,8 L/kg.
Le Proguanil est lié à 75% aux protéines. Une analyse pharmacocinétique de population a démontré que la V/F apparente du proguanil chez les patients adultes et pédiatriques âgés de plus de 15 ans et pesant de 31 à 110 kg variait de 1 617 à 2 502 L. chez les patients pédiatriques ≤ 15 ans pesant de 11 à 56 kg, la V/F du proguanil variait de 462 à 966 L.
Dans le plasma humain, la liaison de l'atovaquone et du proguanil n'a pas été affectée par la présence de l'autre.
Métabolisme
Dans une étude où les 14L'atovaquone marquée en C a été administrée à des volontaires sains, plus de 94% de la dose a été retrouvée sous forme d'atovaquone inchangée dans les fèces pendant 21 jours. Il y avait peu ou pas d'excrétion d'atovaquone dans les urines (moins de 0,6%). Il existe des preuves indirectes que l'atovaquone peut subir un métabolisme limité, cependant, un métabolite spécifique n'a pas été identifié. Entre 40% et 60% du proguanil est excrété par les reins. Le Proguanil est métabolisé en cycloguanil (principalement via le CYP2C19) et en 4-chlorophénylbiguanide. Les principales voies d'élimination sont la biotransformation hépatique et l'excrétion rénale.
Élimination
La demi-vie d'élimination de l'atovaquone est d'environ 2 à 3 jours chez les patients adultes.
La demi-vie d'élimination du proguanil est de 12 à 21 heures chez les patients adultes et les patients pédiatriques, mais peut être plus longue chez les personnes qui sont des métaboliseurs lents.
Une analyse pharmacocinétique de population chez des patients adultes et pédiatriques a montré que la clairance apparente (CL/F) de l'atovaquone et du proguanil est liée au poids corporel. Les valeurs CL/F pour l'atovaquone et le proguanil chez les sujets ayant un poids corporel ≥ 11 kg sont indiquées dans le tableau 4.
Tableau 4: clairance apparente de L'atovaquone et du Proguanil chez les Patients en fonction du poids corporel
Le Poids Du Corps | Atovaquone | Le Proguanil | ||
Et | CL / F (L / H) moyenne ± écart-typeL'ONU (gamme) | Et | CL / F (L / H) moyenne ± écart-typeL'ONU (gamme) | |
11-20 kg | 159 | 1.34 ± 0.63 (0.52-4.26) | 146 | 29.5 ± 6.5 (10.3-48.3) |
21-30 kg | 117 | 1.87 ± 0.81 (0.52-5.38) | 113 | 40.0 ± 7.5 (15.9-62.7) |
31-40 kg | 95 | 2.76 ± 2.07 (0.97-12.5) | 91 | 49.5 ± 8.30 (25.8-71.5) |
>40 kg | 368 | 6.61 ± 3.92 (1.32-20.3) | 282 | 67.9 ± 19.9 (14.0-145) |
L'ONUSD = écart type. |
La pharmacocinétique de l'atovaquone et du proguanil chez les patients ayant un poids corporel inférieur à 11 kg n'a pas été suffisamment caractérisée.
Pédiatrie
La pharmacocinétique du proguanil et du cycloguanil est similaire chez les patients adultes et les patients pédiatriques. Cependant, la demi-vie d'élimination de l'atovaquone est plus courte chez les patients pédiatriques (1 à 2 jours) que chez les patients adultes (2 à 3 jours). Dans les essais cliniques, les concentrations plasmatiques minimales d'atovaquone et de proguanil chez les enfants pesant de 5 à 40 kg étaient dans la plage observée chez les adultes après administration par poids corporel.
Gériatrie
Dans une étude à dose unique, la pharmacocinétique de l'atovaquone, du proguanil et du cycloguanil a été comparée chez 13 sujets âgés (âgés de 65 à 79 ans) à 13 sujets plus jeunes (âgés de 30 à 45 ans). Chez les sujets âgés, l'étendue de l'exposition systémique (ASC) au cycloguanil a été augmentée (estimation ponctuelle = 2,36, IC à 90% = 1,70, 3,28). Le Tmax était plus long chez les sujets âgés (médiane de 8 heures) que chez les sujets plus jeunes (médiane de 4 heures) et la demi-vie d'élimination moyenne était plus longue chez les sujets âgés (moyenne de 14,9 heures) que chez les sujets plus jeunes (moyenne de 8,3 heures).
Insuffisance Rénale
Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine de 50 à 80 mL / min), les données de clairance orale et / ou D'ASC de l'atovaquone, du proguanil et du cycloguanil se situent dans la plage des valeurs observées chez les patients ayant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine > 80 mL / min). Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine de 30 à 50 mL / min), la clairance orale moyenne du proguanil a été réduite d'environ 35% par rapport aux patients présentant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine > 80 mL / min) et la clairance orale de l'atovaquone a été comparable entre les patients présentant une fonction rénale normale et une insuffisance rénale légère. Il n'existe pas de données sur L'utilisation D'Atovaquone / Proguanil Mylan en prophylaxie à long terme (plus de 2 mois) chez les personnes présentant une insuffisance rénale modérée. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 mL / min), la Cmax et L'ASC de l'atovaquone sont réduites, mais les demi-vies d'élimination du proguanil et du cycloguanil sont prolongées, avec des augmentations correspondantes de L'ASC, ce qui entraîne un potentiel d'accumulation de médicaments et de toxicité avec des doses répétées
Insuffisance Hépatique
Dans une étude à dose unique, la pharmacocinétique de l'atovaquone, du proguanil et du cycloguanil a été comparée chez 13 sujets présentant une insuffisance hépatique (9 légère, 4 modérée, comme indiqué par la méthode de Child-Pugh) à 13 sujets présentant une fonction hépatique normale. Chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée par rapport aux sujets sains, il n'y a pas eu de différences marquées (<50%) dans le taux ou l'étendue de l'exposition systémique à l'atovaquone. Cependant, chez les sujets présentant une insuffisance hépatique modérée, la demi-vie d'élimination de l'atovaquone a été augmentée (estimation ponctuelle = 1.28, IC à 90% = 1.00 à 1.63). L'ASC, la Cmax et la demi-vie d'élimination du Proguanil ont augmenté chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère par rapport aux sujets sains (Tableau 5). En outre, l'ASC du proguanil et sa demi-vie d'élimination ont augmenté chez les sujets présentant une insuffisance hépatique modérée par rapport aux sujets sains. Conformément à l'augmentation de l'ASC du proguanil, on a observé une diminution marquée de l'exposition systémique au cycloguanil (Cmax et ASC) et une augmentation de sa demi-vie d'élimination chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère par rapport aux volontaires sains (Tableau 5). Il y avait peu de concentrations mesurables de cycloguanil chez les sujets présentant une insuffisance hépatique modérée. La pharmacocinétique de l'atovaquone, du proguanil et du cycloguanil après administration D'Atovaquone / Proguanil Mylan N'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère
Tableau 5: estimations ponctuelles (IC à 90%) des paramètres du Proguanil et du Cycloguanil chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère et modérée par rapport aux volontaires sains
Paramètre | Comparaison | Le Proguanil | Cycloguanil |
ASC (0-inf) L'ONU | doux:la santé et de la | 1.96 (1.51, 2.54) | 0.32 (0.22, 0.45) |
Cmax L'ONU | doux:la santé et de la | 1.41 (1.16, 1.71) | 0.35 (0.24, 0.50) |
t½ b | doux:la santé et de la | 1.21 (0.92, 1.60) | 0.86 (0.49, 1.48) |
ASC (0-inf) L'ONU | modéré: en bonne santé | 1.64 (1.14, 2.34) | ND |
Cmax L'ONU | modéré: en bonne santé | 0.97 (0.69, 1.36) | ND |
t½b | modéré: en bonne santé | 1.46 (1.05, 2.05) | ND |
ND = Non déterminé en raison du manque de données quantifiables. L'ONURapport des moyennes géométriques. bLa différence moyenne. |