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Utilisé dans le traitement:
Examiné médicalement par Kovalenko Svetlana Olegovna, Pharmacie Dernière mise à jour le 23.03.2022
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La dose quotidienne doit être prise à la même heure chaque jour avec de la nourriture ou une boisson lactée. Si des vomissements surviennent dans l'heure suivant l'administration, une nouvelle dose doit être prise.
Provaquoneg peut être écrasé et mélangé avec du lait concentré peu de temps avant l'administration aux patients qui ont des difficultés à avaler des comprimés.
Prévention du paludisme
Commencez le traitement prophylactique avec Provaquoneg 1 ou 2 jours avant d'entrer dans une zone d'endémie palustre et continuez quotidiennement pendant votre séjour et pendant 7 jours après votre retour.
Adultes: Un comprimé de provaquoneg (amidon adulte = 250 mg d'atovaquon / 100 mg de chlorhydrate de proguanil) par jour.
Patients pédiatriques: la posologie de prévention du paludisme chez les patients pédiatriques est basée sur le poids corporel (tableau 1).
Tableau 1: Posologie pour la prévention du paludisme chez les patients pédiatriques
Traitement du paludisme aigu
Adultes: Quatre comprimés de Provaquoneg (résistance adulte; dose quotidienne totale de 1 g d'atovaquon / 400 mg de chlorhydrate de proguanil) en dose quotidienne unique pendant 3 jours consécutifs.
Patients pédiatriques: la posologie pour le traitement du paludisme aigu chez les patients pédiatriques est basée sur le poids corporel (tableau 2).
Tableau 2: Posologie du traitement du paludisme aigu chez les patients pédiatriques
Poids (kg) | Atoquon / Proguanil HCl Dose quotidienne totale | Schéma posologique |
11-20 | 62,5 mg / 25 mg | 1 comprimé pédiatrique provaquoneg par jour |
21-30 | 125 mg / 50 mg | 2 comprimés pédiatriques Provaquoneg en dose quotidienne unique |
31-40 | 187,5 mg / 75 mg | 3 comprimés pédiatriques provaquoneg en dose unique quotidienne |
> 40 | 250 mg / 100 mg | 1 comprimé de provaquoneg (amidon adulte) en une seule dose quotidienne |
Poids (kg) | atovaquon / Proguanil HCl Dose quotidienne totale | Schéma posologique | |
5-8 | 125 mg / 50 mg | 2 comprimés pédiatriques provaquoneg par jour pendant 3 jours consécutifs | td> |
9-10 | 187.max N'utilisez pas Provaquoneg pour la prophylaxie du paludisme chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml / min). Ne soyez prudent lorsque vous traitez le paludisme chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère que si les avantages du schéma thérapeutique de 3 jours l'emportent sur les risques potentiels associés à une exposition accrue au médicament. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine de 50 à 80 ml / min) ou modérée (clairance de la créatinine de 30 à 50 ml / min). |
Hypersensibilité
Provaquoneg est contre-indiqué chez les personnes présentant des réactions d'hypersensibilité connues (par ex. anaphylaxie, érythème polymorphe ou syndrome de Stevens-Johnson, œdème de Quincke, vascularite) contre l'atovaquon ou le chlorhydrate de proguanil ou une partie de la formulation.
Dysfonction rénale sévère
Provaquoneg est destiné à la prophylaxie de P. falciparum paludisme chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml / min) due à une pancytopénie chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère qui ont été traités par le proguanil.
AVERTISSEMENTS
Contenir dans le cadre du PRÉCAUTIONS Section.
PRÉCAUTIONS
Vomissements et diarrhée
L'absorption d'atovaquon peut être réduite chez les patients souffrant de diarrhée ou de vomissements. Lors de l'utilisation de Provaquoneg chez les patients souffrant de vomissements, la parasitémie doit être étroitement surveillée et l'utilisation d'un antiémétique doit être envisagée. Des vomissements sont survenus chez jusqu'à 19% des patients pédiatriques auxquels des doses de traitement de Provaquoneg ont été administrées. Dans les essais cliniques contrôlés, 15,3% des adultes ont reçu un médicament antiémétique lorsqu'ils ont reçu de l'atovaquon / du proguanil, et 98,3% de ces patients ont été traités avec succès. Un traitement alternatif par malariat peut être nécessaire chez les patients souffrant de diarrhée ou de vomissements sévères ou persistants.
Rechute d'infection
À mixte P. falciparum - etPlasmodium vivax - Des infections se sont produites P. vivax - Réchute de parasite Souvent lorsque les patients étaient traités par Provaquoneg seul.
Avec re-cuding P. falciparum - Les infections après traitement par Provaquoneg ou l'échec de la chimioprophylaxie avec Provaquoneg doivent être traités avec un autre bluchizonticide.
Hépatotoxicité
Des tests de laboratoire hépatique élevés et des cas d'hépatite et d'insuffisance hépatique qui nécessitent une transplantation hépatique ont été rapportés avec une utilisation prophylactique de provaquoneg.
Malaria sévère ou compliquée
Provaquoneg n'a pas été étudié pour traiter le paludisme cérébral ou d'autres manifestations graves de paludisme compliqué, y compris l'hyperparasitémie, l'œdème pulmonaire ou l'insuffisance rénale. Les patients atteints de paludisme sévère ne sont pas candidats à une thérapie orale.
Toxicologie non clinique
Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité
Aucune étude de génotoxicité n'a été réalisée avec l'atovaquon en association avec le proguanil. Les effets de Provaquoneg sur les performances de reproduction des hommes et des femmes sont inconnus.
Atovaquon
Une étude de cancérogénicité de 24 mois chez des rats CD a été négative pour les néoplasmes à des doses allant jusqu'à 500 mg / kg / jour, ce qui était environ 54 fois les concentrations plasmatiques moyennes à l'état d'équilibre chez l'homme pendant la prophylaxie du paludisme. Chez les souris CD-1, une étude de 24 mois a montré une augmentation liée au traitement de l'incidence de l'adénome hépatocellulaire et du carcinome hépatocellulaire à toutes les doses testées (50, 100 et 200 mg / kg / jour) corrélées avec au moins 15 fois la moyenne concentrations plasmatiques stables chez l'homme pendant la prophyle du paludisme.
Atovaquon était négatif avec ou sans activation métabolique dans le test de mutagénicité d'Ames Salmonella, dans le test de mutagenèse du lymphome de souris et dans le test cytogénétique des lymphocytes humains cultivés. Aucun signe de génotoxicité n'a été observé dans le test in vivo du micronoyau chez la souris.
Atovaquon n'a pas affecté la fertilité chez les rats mâles et femelles à des doses allant jusqu'à 1 000 mg / kg / jour, soit environ 7,3 fois l'exposition humaine estimée pendant le traitement du paludisme à base de l'ASC
Proguanil
Dans des études de 24 mois, qui ont été réalisées sur des souris CD-1 à des doses allant jusqu'à 16 mg / kg / jour, ce qui correspondait à 1,5 fois l'exposition moyenne au plasma humain pendant la prophylaxie du paludisme sur la base de l'ASC, et sur les rats Wistar à des doses allant jusqu'à 20 mg / kg / jour, qui correspondait à 1,1 fois l'exposition moyenne au plasma humain pendant la prophylaxie du paludisme sur la base de l'ASC, aucun signe d'effets cancérigènes n'a été observé.
Le proguanil était négatif avec ou sans activation métabolique dans le test de mutagénicité d'Ames Salmonella et dans le test de mutagenèse de Lymphoma de souris. Aucun signe de génotoxicité n'a été observé dans le test in vivo du micronoyau chez la souris.
Le cycloguanil, le métabolite actif du proguanil, était également négatif dans le test d'Ames, mais positif dans le test du lymphome de souris et dans le test du micronoyau de souris. Ces effets positifs avec le cycloguanil, un inhibiteur de la dihydrofolate réductase, ont été significativement réduits ou abolis par supplémentation en acide folinique.
Une étude de fertilité chez des rats Sprague-Dawley n'a montré aucun effet secondaire à des doses allant jusqu'à 16 mg / kg / jour de chlorhydrate de proguanil (jusqu'à 0,04 fois l'exposition humaine moyenne pendant le traitement du paludisme à base d'ASC). Aucune étude de fertilité avec le proguanil chez les animaux à des expositions similaires ou supérieures à celles chez l'homme n'a été réalisée.
Utilisation dans certaines populations
Grossesse
Catégorie de grossesse C
Atovaquon
Atovaquon n'était pas tératogène et n'a pas provoqué de toxicité pour la reproduction chez le rat à des doses allant jusqu'à 1 000 mg / kg / jour, qui correspondait à des concentrations plasmatiques maternelles allant jusqu'à 7,3 fois l'exposition humaine estimée pendant le traitement du paludisme à base d'ASC. Chez le lapin, atovaquon a provoqué des effets fœtaux indésirables et une toxicité maternelle à une dose de 1 200 mg / kg / jour, qui correspondait aux concentrations plasmatiques, environ 1 était 3 fois l'exposition humaine estimée pendant le traitement du paludisme à base d'ASC. Effets fœtaux indésirables chez le lapin, y compris la diminution de la longueur du corps fœtal et l'augmentation des résorptions précoces et des pertes post-implantation, n'ont été observés qu'avec une toxicité maternelle.
Dans une étude pré et postnatale chez le rat, l'atovaquon n'a pas provoqué d'effets indésirables chez la progéniture à des doses allant jusqu'à 1 000 mg / kg / jour, soit environ 7,3 fois l'exposition humaine estimée pendant le traitement du paludisme correspondait.
Proguanil
Une étude pré et postnatale chez des rats sprague-dawley n'a montré aucun effet indésirable à des doses allant jusqu'à 16 mg / kg / jour de chlorhydrate de proguanil (jusqu'à 0,04 fois l'exposition humaine moyenne basée sur l'ASC). Aucune étude pré et postnatale avec le proguanil n'a été réalisée chez des animaux où l'exposition est similaire ou supérieure à celle chez l'homme.
Atoquon et Proguanil
L'association d'atovaquon et de chlorhydrate de proguanil n'était pas tératogène chez les rates gravides avec atovaquon: chlorhydrate de proguanil (50:20 mg / kg / jour) correspondant à des concentrations plasmatiques allant jusqu'à 1,7 et 0,1 fois l'exposition humaine estimée pendant le traitement du paludisme à base de l'ASC. Chez les lapines gravides, la combinaison d'atovaquone et de chlorhydrate de proguanil dans l'atovaquone n'était ni tératogène ni embryotoxique pour les fœtus de lapin: chlorhydrate de proguanil (100: 40 mg / kg / jour) correspondant à des concentrations plasmatiques d'environ 0,3 et 0,5 fois l'exposition humaine estimée pendant le traitement du paludisme sur la base de l'ASC .
Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées sur l'atovaquon et / ou le chlorhydrate de proguanil chez la femme enceinte. Provaquoneg ne doit être utilisé pendant la grossesse que si l'utilisation potentielle justifie le risque potentiel pour le fœtus.
Le paludisme à Falciparum présente un risque plus élevé de morbidité et de mortalité chez les femmes enceintes que dans la population générale. La mort de la mère et la perte du fœtus sont toutes deux des complications connues du paludisme à falciparum pendant la grossesse. Chez les femmes enceintes qui doivent se rendre dans des zones d'endémie palustre, une protection personnelle contre les piqûres de moustiques doit toujours être utilisée en plus des agents du paludisme.
Le composant proguanil de Provaquoneg inhibe la dihydrofolate réductase parasitaire. Cependant, aucune donnée clinique ne suggère que la supplémentation en folates réduit l'efficacité du médicament. Chez les femmes en âge de procréer qui reçoivent des préparations folates pour prévenir les malformations congénitales dans le tube neural, ces préparations peuvent être poursuivies pendant la prise de Provaquoneg.
Mères qui allaitent
On ne sait pas si l'atovaquon est excrété dans le lait maternel. Dans une étude chez le rat, les concentrations d'atovaquon dans le lait représentaient 30% des concentrations simultanées d'atovaquon dans le plasma maternel.
Le proguanil est excrété dans le lait maternel en petites quantités.
La prudence est de mise lorsque Provaquoneg est administré à une femme qui allaite.
Utilisation pédiatrique
Prophylaxie du paludisme
L'innocuité et l'efficacité n'ont pas été démontrées chez les patients pédiatriques pesant moins de 11 kg. L'efficacité et l'innocuité de Provaquoneg ont été démontrées pour la prophylaxie du paludisme dans des études contrôlées avec des patients pédiatriques pesant 11 kg ou plus.
Traitement du paludisme
L'innocuité et l'efficacité n'ont pas été démontrées chez les patients pédiatriques pesant moins de 5 kg. L'efficacité et l'innocuité de Provaquoneg dans le traitement du paludisme ont été démontrées dans des études contrôlées avec des patients pédiatriques pesant 5 kg ou plus.
Application gériatrique
Les essais cliniques avec Provaquoneg n'ont pas inclus un nombre suffisant de sujets âgés de 65 ans et plus pour déterminer si vous avez répondu différemment des sujets plus jeunes. En général, la sélection des doses pour un patient âgé doit être prudente, reflétant la fréquence accrue de la diminution de la fonction hépatique, rénale ou cardiaque, une exposition systémique accrue au cycloguanil et une fréquence accrue des comorbidités ou d'autres médicaments.
Insuffisance rénale
N'utilisez pas Provaquoneg pour la prophylaxie du paludisme chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml / min). Ne soyez prudent lorsque vous traitez le paludisme chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère que si les avantages du schéma thérapeutique de 3 jours l'emportent sur les risques potentiels associés à une exposition accrue au médicament. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine de 50 à 80 ml / min) ou modérée (clairance de la créatinine de 30 à 50 ml / min).
Insuffisance hépatique
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une dysfonction hépatique légère ou modérée. Aucune étude n'a été réalisée chez des patients présentant une dysfonction hépatique sévère.
Il n'y a aucune information sur les surdoses de Provaquoneg qui sont significativement plus élevées que les doses recommandées pour le traitement.
Aucun antidote n'est connu à l'atovaquon, et on ne sait pas actuellement si l'atovaquon est dialysable. Des surdoses allant jusqu'à 31 500 mg d'atovaquon ont été signalées. Une méthémoglobinémie est survenue chez un tel patient qui a également pris une dose non spécifiée de dapon. Une éruption cutanée a également été signalée après une surdose.
Des surdoses de chlorhydrate de proguanil allant jusqu'à 1 500 mg ont été suivies d'une récupération complète, et des doses allant jusqu'à 700 mg deux fois par jour ont été prises pendant 2 semaines sans toxicité grave. Des effets secondaires qui sont parfois associés à des doses de chlorhydrate de proguanil de 100 à 200 mg / jour, tels que des troubles épigastriques et des vomissements, peuvent survenir en cas de surdosage. Des pertes de cheveux réversibles et une desquamation de la peau ont également été signalées sur la paume et / ou la plante des pieds, une ulcération aphteuse réversible et des effets secondaires hématologiques.
Absorption
L'atovaquon est un composé hautement lipophile à faible solubilité aqueuse. La biodisponibilité de l'atovaquon présente une variabilité interindividuelle considérable.
Les graisses alimentaires prises avec l'atovaquon augmentent la vitesse et l'étendue de l'absorption, augmentent l'ASC 2 à 3 fois et la Cmax 5 fois au jeûne. La biodisponibilité absolue de la formulation du comprimé d'atovaquon lors de l'alimentation est de 23%. Les comprimés de Provaquoneg doivent être pris avec de la nourriture ou une boisson lactée.
Distribution
Atovaquon est fortement lié aux protéines (> 99%) sur la plage de concentration de 1 à 90 mcg / mL. Une analyse de la population pharmacocinétique a montré que le volume apparent de distribution de l'atovaquon (V / F) chez les adultes et les patients pédiatriques après administration orale est d'environ 8,8 L / kg.
Le proguanil est lié à 75% aux protéines. Une analyse pharmacocinétique de population a montré, que le V / F apparent de proguanil chez l'adulte et le pédiatre> 15 ans avec un poids corporel de 31 à 110 kg variait de 1 617 à 2 502 L. chez les patients pédiatriques> 15 ans avec un poids corporel de 11 à 56 kg, le V / F variait du proguanil. de 46 à 966 L .
Dans le plasma humain, la liaison de l'atovaquon et du proguanil n'a pas été affectée par la présence de l'autre.
Métabolisme
Dans une étude dans laquelle14 Des volontaires sains marqués à l'atovaquon ont été administrés, plus de 94% de la dose a été récupérée sous forme inchangée d'atovaquon dans les fèces sur 21 jours. Il y avait peu ou pas d'excrétion d'atovaquon dans l'urine (moins de 0,6%). Il existe des preuves indirectes que l'atovaquon peut subir un métabolisme limité; cependant, aucun métabolite spécifique n'a été identifié. Entre 40% et 60% de proguanil est excrété dans les reins. Le proguanil est métabolisé en cycloguanil (principalement via le CYP2C19) et en 4-chlorophénylbiguanide. Les principales voies d'élimination sont la biotransformation hépatique et l'excrétion rénale.
Élimination
La demi-vie d'élimination de l'atovaquon chez les patients adultes est d'environ 2 à 3 jours.
La demi-vie d'élimination du proguanil est de 12 à 21 heures chez les patients adultes et les patients pédiatriques, mais peut être plus longue chez les personnes métabolisant lentement.
Une analyse pharmacocinétique de population chez l'adulte et le pédiatre a montré que la clairance apparente (CL / F) de l'atovaquon et du proguanil est liée au poids corporel. Les valeurs CL / F pour l'atovaquon et le proguanil chez les sujets ayant un poids corporel ≥ 11 kg sont présentées dans le tableau 4.
Tableau 4: clairance apparente de l'atovaquon et du proguanil chez les patients en fonction du poids corporel
Poids corporel | atovaquon | Proguanil | ||
N | CL / F (L / h) Moyenne ± ETa (plage) | / td> | N | CL / f (L / h) signifie & Plusmn; SD une (Portée) |
11-20 kg | 159 | 1,34 ± 0,63 (0,52-4,26) | 146 | 29,5 ± 6,5 (10,3-48,3) |
21-30 kg | 117 | 1,87 ± 0,81 (0,52-5,38) | 113 | 40,0 ± 7,5 (15,9-62,7) |
31-40 kg | 95 | 2,76 ± 2,07 (0,97-12,5) | 91 | 49,5 ± 8,30 (25,8-71,5) |
> 40 kg | 368 | 6,61 ± 3,92 (1,32-20,3) | 282 | 67,9 ± 19,9 (14,0-145) |
aSD = écart type. |
La pharmacocinétique de l'atovaquon et du proguanil chez les patients pesant moins de 11 kg n'a pas été suffisamment caractérisée.
Pédiatrie
La pharmacocinétique du proguanil et du cycloguanil est similaire chez les adultes et les patients pédiatriques. Cependant, la demi-vie d'élimination de l'atovaquon est plus courte (1 à 2 jours) chez les patients pédiatriques que chez les patients adultes (2 à 3 jours). Dans les essais cliniques, les concentrations plasmatiques minimales d'atovaquon et de proguanil chez les patients pédiatriques pesant de 5 à 40 kg étaient de l'ordre observé chez les adultes après l'administration par poids corporel.
Gériatrie
Dans une étude à dose unique, la pharmacocinétique de l'atovaquon, du proguanil et du cycloguanil chez 13 sujets plus âgés (âgés de 65 à 79 ans) a été comparée à 13 sujets plus jeunes (âgés de 30 à 45 ans). Chez les sujets plus âgés, le niveau d'exposition systémique (ASC) du cycloguanil a été augmenté (estimation ponctuelle = 2,36, IC à 90% = 1,70, 3,28). Le Tmax était plus long chez les sujets plus âgés (médiane 8 heures) que chez les sujets plus jeunes (médiane 4 heures) et la demi-vie d'élimination moyenne était plus longue chez les sujets plus âgés (moyenne 14,9 heures) par rapport aux sujets plus jeunes (moyenne 8,3 heures).
Insuffisance rénale
Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine de 50 à 80 ml / min), la clairance orale et / ou les données de l'ASC pour l'atovaquon, la proguanil et le cycloguanil se situent dans la plage de valeurs observées chez les patients ayant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine> 80 ml / min). Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine 30 à 50 ml / min) la clairance orale moyenne du proguanil a été comparée aux patients ayant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine> 80 ml / min) et la clairance orale de l'atovaquon était comparable entre les patients ayant une fonction rénale normale et une insuffisance rénale légère. Il n'y a pas de données sur l'utilisation de Provaquoneg pour la prophylaxie à long terme (plus de 2 mois) chez les personnes souffrant d'insuffisance rénale modérée. Les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml / min), Cmax et ASC de l'atovaquon sont réduits, mais les demi-vies d'élimination de la proguanil et du cycloguanil sont prolongées, avec des augmentations correspondantes de l'ASC, conduisant au potentiel d'accumulation de médicament et de répétitions. les pistes de toxicité de la dose.
Insuffisance hépatique
Dans une étude à dose unique, la pharmacocinétique de l'atovaquon, du proguanil et du cycloguanil chez 13 sujets présentant une dysfonction hépatique (9 bénigne, 4 modérée, comme indiqué par la méthode Child-Pugh) a été comparée à 13 sujets ayant une fonction hépatique normale. Chez les sujets présentant une dysfonction hépatique légère ou modérée par rapport aux volontaires sains, il n'y avait pas de différences significatives (<50%) dans le taux ou l'étendue de l'exposition systémique à l'atovaquon. Chez les sujets présentant une dysfonction hépatique modérée, la demi-vie d'élimination de l'atovaquon a cependant été augmentée (estimation ponctuelle = 1,28, IC à 90% = 1,00 à 1,63). L'ASC, la Cmax et sa demi-vie d'élimination ont augmenté chez les sujets présentant une légère dysfonction hépatique par rapport aux volontaires sains (tableau 5). L'ASC du proguanil et sa demi-vie d'élimination ont également augmenté chez les sujets présentant une dysfonction hépatique modérée par rapport aux volontaires sains. Conformément à l'augmentation de l'ASC du proguanil, il y a eu une diminution significative de l'exposition systémique au cycloguanil (Cmax et AUC) et une augmentation de la demi-vie d'élimination chez les patients présentant une légère dysfonction hépatique par rapport aux volontaires sains (tableau 5). Il y avait peu de concentrations mesurables de cycloguanil chez les sujets présentant une dysfonction hépatique modérée. La pharmacocinétique de l'atovaquon, du proguanil et du cycloguanil après l'administration de Provaquoneg n'a pas été étudiée chez les patients présentant une dysfonction hépatique sévère.
Tableau 5: Estimations ponctuelles (IC à 90%) des paramètres du proguanil et du cycloguanil chez les sujets atteints d'insuffisance hépatique légère et modérée par rapport aux sujets sains
Paramètres | Comparaison | Proguanil | Cycloguanil | ||||
AUC (0-inf)a | > | doux: sain | 1,96 (1,51, 2,54) | 0,32 (0,22, 0,45) | |||
Cmax a | doux: sain | 1,41 (1,16, 1,71) | 0,35 (0,24, 0,50) | ||||
t½ b | doux: sain | 1,21 (0,92, 1,60) | 0,86 (0,49, 1,48) | ||||
AUC (0-inf) a | Moyen: sain | 1,64 (1,14, 2,34) | ND | ||||
Cmax a | Moyen: sain | 0,97 (0,69, 1,36) | ND | ||||
t½b | Moyen: sain | 1,46 (1,05, 2,05) | ND | ||||
ND = non déterminé en raison du manque de données quantifiables. a Rapport des valeurs moyennes géométriques. bDifférence moyenne. |