Mirapex ER

Formes posologiques et forces

• 0,375 mg blanc à blanc cassé, rond, à bords biseautés comprimés à libération prolongée portant l'inscription «ER» sur une face et «0,375» sur la de l'autre côté
• 0,75 mg blanc à blanc cassé, rond, à bords biseautés comprimés à libération prolongée portant l'inscription «ER» sur une face et «0,75» sur l'autre côté
• Comprimés blancs à blanc cassé, ovales, à libération prolongée de 1,5 mg gravé «ER» d'un côté et «1,5» de l'autre
• 2,25 mg blanc à blanc cassé, ovale, à libération prolongée comprimés gravés «ER» sur une face et «2,25» sur l'autre face
• Comprimés blancs à blanc cassé, ovales, à libération prolongée gravé «ER» d'un côté et «3.0» de l'autre
• 3,75 mg blanc à blanc cassé, ovale, à libération prolongée comprimés portant l'inscription «ER» sur une face et «3,75» sur l'autre face
• Comprimés blancs à blanc cassé, ovales, à libération prolongée à 4,5 mg gravé «ER» d'un côté et «4,5» de l'autre

MIRAPEX ER les comprimés sont disponibles comme suit:

0,375 mg: blanc à blanc cassé, rond, à bords biseautés, comprimés à libération prolongée portant l'inscription «ER» sur une face et «0,375» sur la de l'autre côté.

Bouteilles d'unité d'utilisation de 7 NDC 0597-0109-17
Bouteilles d'unité d'utilisation de 30 NDC 0597-0109-30

0,75 mg: blanc à blanc cassé, rond, à bords biseautés, comprimés à libération prolongée portant l'inscription «ER» sur une face et «0,75» sur l'autre côté.

Bouteilles d'unité d'utilisation de 7 NDC 0597-0285-17
Bouteilles d'unité d'utilisation de 30 NDC 0597-0285-30

1,5 mg: blanc à blanc cassé, ovale, à libération prolongée comprimés gravés «ER» sur une face et «1,5» sur l'autre face.

Bouteilles d'unité d'utilisation de 7 NDC 0597-0113-17
Bouteilles d'unité d'utilisation de 30 NDC 0597-0113-30

2,25 mg: blanc à blanc cassé, ovale, à libération prolongée comprimés gravés «ER» sur une face et «2,25» sur l'autre face.

Bouteilles d'unité d'utilisation de 30 NDC 0597-0286-30

3 mg: comprimés blancs à blanc cassé, ovales, à libération prolongée gravé «ER» d'un côté et «3.0» de l'autre.

Bouteilles d'unité d'utilisation de 30 NDC 0597-0115-30

3,75 mg: blanc à blanc cassé, ovale, à libération prolongée comprimés portant l'inscription «ER» sur une face et «3,75» sur l'autre face.

Bouteilles d'unité d'utilisation de 30 NDC 0597-0287-30

4,5 mg: blanc à blanc cassé, ovale, à libération prolongée comprimés gravés «ER» sur une face et «4,5» sur l'autre face.

Bouteilles d'unité d'utilisation de 30 NDC 0597-0116-30

Stockage et manutention

Conserver à 25 ° C (77 ° F); excursions autorisées à 15 ° -30 ° C (59 ° -86 ° F). Protéger de l'exposition à une humidité élevée. Conserver dans un endroit sûr hors de portée des enfants.

Distribué par: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Ridgefield, CT 06877 USA. Révisé: janvier 2016

Les comprimés MIRAPEX ER® le sont indiqué pour le traitement de la maladie de Parkinson.

Considérations générales posologiques

Les comprimés MIRAPEX ER sont pris par voie orale une fois par jour, avec ou sans nourriture.

Les comprimés MIRAPEX ER doivent être avalés entiers et ne doivent pas être mâché, écrasé ou divisé.

Si une interruption significative du traitement par MIRAPEX ER des comprimés sont survenus, une nouvelle titration du traitement peut être justifiée.

Dosage pour la maladie de Parkinson

La dose initiale est de 0,375 mg administrée une fois par jour. Basé sur l'efficacité et la tolérabilité, les doses peuvent être augmentées progressivement, pas plus fréquemment tous les 5 à 7 jours, d'abord à 0,75 mg par jour puis à 0,75 mg incréments jusqu'à une dose maximale recommandée de 4,5 mg par jour.

Dans les essais cliniques, la posologie a été initiée à 0,375 mg / jour et graduellement titré sur la base de la réponse thérapeutique individuelle et tolérabilité. Les doses supérieures à 4,5 mg / jour n'ont pas été étudiées en clinique essais. Les patients doivent être évalués pour la réponse thérapeutique et la tolérabilité à un intervalle minimal de 5 jours ou plus après chaque incrément de dose.

En raison de la conception de dose flexible utilisée dans les essais cliniques aucune information spécifique dose-réponse n'a pu être déterminée.

Les comprimés MIRAPEX ER peuvent être effacés à un taux de 0,75 mg par jour jusqu'à ce que la dose quotidienne soit réduite à 0,75 mg. Par la suite, le la dose peut être réduite de 0,375 mg par jour.

Posologie chez les patients atteints d'insuffisance rénale

Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (créatinine une clairance comprise entre 30 et 50 ml / min), les comprimés MIRAPEX ER doivent être initialement pris tous les deux jours. Il faut faire preuve de prudence et évaluer soigneusement la réponse thérapeutique et la tolérabilité doivent être effectuées avant d'augmenter au quotidien posologie après une semaine et avant tout titrage supplémentaire à 0,375 mg incréments jusqu'à 2,25 mg par jour. L'ajustement de la dose ne devrait plus se produire fréquemment qu'à intervalles hebdomadaires.

Les comprimés MIRAPEX ER n'ont pas été étudiés chez les patients atteints insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml / min) ou patients sous hémodialyse et ne sont pas recommandés chez ces patients.

Passer des comprimés de pramipexole à libération immédiate à MIRAPEX ER

Les patients peuvent être commutés pendant la nuit à partir d'une libération immédiate comprimés de pramipexole aux comprimés MIRAPEX ER à la même dose quotidienne. Quand commutation entre les comprimés de pramipexole à libération immédiate et les comprimés MIRAPEX ER les patients doivent être surveillés pour déterminer si un ajustement posologique est nécessaire.

Aucun.

AVERTISSEMENTS

Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.

PRÉCAUTIONS

Tomber endormi pendant les activités de la vie quotidienne et de la somnolence

Les patients traités par pramipexole ont signalé une chute endormi tout en étant engagé dans des activités de la vie quotidienne, y compris le fonctionnement de les véhicules à moteur, qui ont parfois entraîné des accidents. Bien que beaucoup d'entre eux les patients ont signalé une somnolence sur des comprimés de pramipexole, certains l'ont perçu ils n'avaient aucun signe d'avertissement (attaque du sommeil) tel qu'une somnolence excessive, et croyait qu'ils étaient alertes immédiatement avant l'événement. Certains d'entre eux les événements avaient été signalés jusqu'à un an après le début du traitement. Dans les essais cliniques contrôlés contre placebo sur la maladie de Parkinson, l'apparition soudaine des crises de sommeil ou de sommeil ont été signalées chez 8 des 387 (2%) patients traités MIRAPEX ER comprimés contre 2 des 281 (1%) patients sous placebo.

Au début de la maladie de Parkinson, une somnolence a été rapportée 36% des 223 patients traités par MIRAPEX ER, dose médiane de 3,0 mg / jour, comparativement à 15% des 103 patients sous placebo. Dans la maladie de Parkinson avancée, la somnolence a été signalé chez 15% des 164 patients traités par des comprimés MIRAPEX ER, médiane dose 3 mg / jour, contre 16% des 178 patients sous placebo. Cela a été signalé que s'endormir alors qu'il est engagé dans des activités de la vie quotidienne se produit généralement dans un contexte de somnolence préexistante, bien que les patients ne puissent pas donner un tel histoire. Pour cette raison, les prescripteurs doivent réévaluer les patients pour leur somnolence ou somnolence, d'autant plus que certains événements se produisent bien après le début de traitement. Les prescripteurs doivent également savoir que les patients peuvent ne pas le faire reconnaître la somnolence ou la somnolence jusqu'à ce qu'elle soit directement interrogée sur la somnolence ou somnolence lors d'activités spécifiques.

Avant d'initier le traitement avec les comprimés MIRAPEX ER, conseiller les patients sur le potentiel de développer une somnolence, et demander spécifiquement sur les facteurs qui peuvent augmenter le risque de somnolence tels que l'utilisation de médicaments sédatifs ou alcool concomitants, présence de troubles du sommeil et des médicaments concomitants qui augmentent les taux plasmatiques de pramipexole (par ex., cimétidine). Si un patient se développe somnolence diurne importante ou épisodes d'endormissement pendant les activités qui nécessitent une participation active (par ex., conversations, manger, etc.), MIRAPEX Les comprimés ER doivent normalement être arrêtés. Si une décision est prise de continuer MIRAPEX ER comprimés, conseille aux patients de ne pas conduire et d'éviter d'autres potentiellement activités dangereuses qui pourraient entraîner des dommages si les patients devenaient somnolents. Bien que la réduction de la dose réduise le degré de somnolence, il est insuffisant des informations pour établir que la réduction de la dose éliminera les épisodes de chute endormi tout en étant engagé dans des activités de la vie quotidienne.

Hypotension orthostatique symptomatique

Agonistes de la dopamine, dans les études cliniques et cliniques l'expérience semble altérer la régulation systémique de la pression artérielle, avec hypotension orthostatique résultante, en particulier pendant l'escalade de dose. Les patients atteints de la maladie de Parkinson semblent en outre avoir une capacité réduite pour répondre à un défi orthostatique. Pour ces raisons, la maladie de Parkinson les patients traités par des agonistes dopaminergiques, y compris MIRAPEX ER, nécessitent généralement une surveillance attentive des signes et symptômes orthostatiques hypotension, en particulier pendant l'escalade de dose, et doit en être informé risque. Dans les essais cliniques contrôlés contre placebo sur la maladie de Parkinson, symptomatique une hypotension orthostatique a été rapportée chez 10 des 387 (3%) patients traités MIRAPEX ER comprimés contre 3 des 281 (1%) patients sous placebo. Un patient sur 387 sur MIRAPEX ER comprimés interrompus du traitement en raison d'une hypotension.

Contrôle impulsif / comportements compulsifs

Rapports de cas et résultats d'études transversales suggérer que les patients peuvent ressentir des envies intenses de jouer, une augmentation sexuelle exhorte, exhorte intense à dépenser de l'argent, à manger des frénésie et / ou à d'autres envies intenses et l'incapacité de contrôler ces envies tout en prenant un ou plusieurs des les médicaments, y compris MIRAPEX ER, qui augmentent le ton dopaminergique central et qui sont généralement utilisés pour le traitement de la maladie de Parkinson. Dans certains des cas, mais pas tous, ces envies auraient cessé lorsque le la dose a été réduite ou le médicament a été arrêté. Parce que les patients peuvent ne pas reconnaître ces comportements comme anormaux, il est important pour les prescripteurs interroger spécifiquement les patients ou leurs soignants sur le développement de nouveaux ou augmentation des pulsions de jeu, des pulsions sexuelles, des dépenses incontrôlées ou d'autres pulsions tout en étant traité avec MIRAPEX ER. Les médecins doivent envisager une réduction de la dose ou arrêter le médicament si un patient développe de telles envies pendant la prise MIRAPEX ER .

Un total de 1056 patients atteints de la maladie de Parkinson qui a participé à deux études contrôlées contre placebo MIRAPEX ER pouvant aller jusqu'à 33 semaines la durée a été spécifiquement demandée à chaque visite au sujet de leur occurrence symptômes. 14 des 387 (4%) traités avec des comprimés MIRAPEX ER, 12 des 388 (3%) traités avec des comprimés de pramipexole à libération immédiate et 4 des 281 (1%) traité par placebo a signalé des comportements compulsifs, y compris pathologiques jeu, hypersexualité et / ou achat compulsif.

Hallucinations et comportement psychotique

Dans les essais cliniques contrôlés contre placebo dans la maladie de Parkinson maladie, des hallucinations (visuelles ou auditives ou mixtes) ont été signalées dans 25 des cas 387 (6%) patients traités par des comprimés MIRAPEX ER contre 5 sur 281 (2%) patients recevant un placebo. Les hallucinations ont entraîné l'arrêt du traitement chez 5 des 387 (1%) patients sous comprimés MIRAPEX ER.

L'âge semble augmenter le risque d'hallucinations attribuable au pramipexole. Dans les essais cliniques contrôlés contre placebo en Maladie de Parkinson, des hallucinations ont été signalées dans 15 des 162 (9%) SDWLHQWV \ HDUV RI DJH WDNLQJ MIRAPEX ER comprimés contre 10 patients sur 225 (4%) <65 ans prenant des comprimés MIRAPEX ER.

Rapports post-commercialisation avec des agonistes de la dopamine, y compris MIRAPEX ER, indique que les patients peuvent ressentir une maladie mentale nouvelle ou qui s'aggrave les changements de statut et de comportement, qui peuvent être graves, y compris psychotiques comportement pendant le traitement par MIRAPEX ER ou après le début ou l'augmentation du dose de MIRAPEX ER. Autres médicaments prescrits pour améliorer les symptômes de La maladie de Parkinson peut avoir des effets similaires sur la pensée et le comportement. Cette la pensée et le comportement anormaux peuvent consister en une ou plusieurs variétés de manifestations, y compris les idées paranoïaques, les délires, les hallucinations confusion, comportement psychotique, désorientation, comportement agressif agitation et délire.

Les patients souffrant d'un trouble psychotique majeur devraient ne pas être traité habituellement avec des agonistes de la dopamine, y compris MIRAPEX ER, car du risque d'aggravation de la psychose. De plus, certains médicaments utilisé pour traiter la psychose peut exacerber les symptômes de la maladie de Parkinson et peut diminuer l'efficacité de MIRAPEX ER .

Dyskinésie

Les comprimés MIRAPEX ER peuvent potentialiser le côté dopaminergique effets de la lévodopa et peut provoquer ou exacerber une dyskinésie préexistante.

Insuffisance rénale

L'élimination du pramipexole dépend du rein fonction. Patients présentant un rénal léger une déficience (une clairance de la créatinine supérieure à 50 ml / min) ne nécessite aucune réduction de dose quotidienne. Les comprimés MIRAPEX ER n'ont pas été étudiés chez les patients modérés à une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <50 ml / min) ou plus hémodialyse.

Rhabdomyolyse

Dans le programme de développement clinique pour une libération immédiate comprimés de pramipexole, un seul cas de rhabdomyolyse s'est produit chez un homme de 49 ans mâle atteint de la maladie de Parkinson avancée. Le patient a été hospitalisé avec un CPK élevé (10 631 UI / L). Les symptômes ont disparu avec l'arrêt du médicament.

Conseillez aux patients de contacter un médecin s'ils en ont l'expérience toute douleur, sensibilité ou faiblesse musculaire inexpliquée, car il peut s'agir de symptômes de rhabdomyolyse.

Pathologie rétinienne

Données humaines

Une sécurité de deux ans en ouvert, randomisée et en groupes parallèles étude de la détérioration et de la vision rétiniennes comparée à la libération immédiate comprimés de pramipexole et ropinirole à libération immédiate. Deux cent trente-quatre Patients atteints de la maladie de Parkinson (115 sur le pramipexole, dose moyenne 3,0 mg / jour et 119 sur le ropinirole, dose moyenne 9,5 mg / jour) ont été évalués à l'aide d'un panel clinique évaluations ophtalmologiques. Sur 234 patients évaluables, 196 l'avaient été traités pendant deux ans et 29 ont été jugés comme ayant développé des anomalies cliniques qui étaient considérés comme significatifs (19 patients dans chaque bras de traitement avaient reçu traitement depuis moins de deux ans). Il n'y avait aucune différence statistique dans détérioration rétinienne entre les bras de traitement; cependant, l'étude était seulement capable de détecter une très grande différence entre les traitements. De plus, parce que l'étude ne comprenait pas de groupe de comparaison non traité (placebo traité), on ne sait pas si les résultats rapportés chez les patients traités l'un ou l'autre médicament est supérieur au taux de base d'une population vieillissante.

Données animales

Changements pathologiques (dégénérescence et perte de cellules photoréceptrices) ont été observées dans la rétine de rats albinos en 2 ans étude de cancérogénicité. Bien que la dégénérescence rétinienne n'ait pas été diagnostiquée rats pigmentés traités pendant 2 ans, un amincissement dans la couche nucléaire externe de la rétine était légèrement plus élevée chez les rats recevant un médicament par rapport aux témoins. L'évaluation des rétines de souris albinos, de singes et de minipigs n'a pas révélé changements similaires. La signification potentielle de cet effet pour l'homme ne l'a pas été a été établi, mais ne peut être ignoré en raison de la perturbation d'un mécanisme qui est universellement présent chez les vertébrés (c.-à-d., perte de disque) peut l'être impliqué.

Événements signalés avec la thérapie dopaminergique

Bien que les événements énumérés ci-dessous ne l'aient peut-être pas été rapportés avec l'utilisation du pramipexole dans son programme de développement, ils le sont associé à l'utilisation d'autres médicaments dopaminergiques. L'incidence attendue de ces événements, cependant, sont si faibles que même si le pramipexole a provoqué ces événements à des taux similaires à ceux attribuables à d'autres thérapies dopaminergiques, il il serait peu probable que même un seul cas se soit produit dans une cohorte de la taille exposée au pramipexole dans les études à ce jour.

Hyperpyrexie et confusion

Bien qu'il n'ait pas été signalé avec du pramipexole dans la clinique programme de développement, un complexe de symptômes ressemblant au malin neuroleptique syndrome (caractérisé par une température élevée, une rigidité musculaire, altéré conscience et instabilité autonome), sans autre étiologie évidente, a a été signalé en association avec une réduction rapide de la dose, le retrait ou changements dans la thérapie dopaminergique. Si possible, évitez l'arrêt brutal ou réduction rapide de la dose chez les patients prenant des comprimés MIRAPEX ER. Si la décision est pour arrêter les comprimés MIRAPEX ER, la dose doit être effilée pour réduire le risque d'hyperpyrexie et de confusion.

Complications fibrotiques

Cas de fibrose rétropéritonéale, infiltrats pulmonaires, épanchement pleural, épaississement pleural, péricardite et valvulopathie cardiaque ont été rapportés chez des patients traités par des agents dopaminergiques dérivés de l'ergot. Bien que ces complications puissent disparaître lorsque le médicament est arrêté, terminer la résolution ne se produit pas toujours.

Bien que ces événements indésirables soient considérés comme liés à la structure ergoline de ces composés, qu'ils soient autres, non dérivés de l'ergot les agonistes de la dopamine peuvent les provoquer est inconnu.

Cas de complications fibrotiques possibles, y compris la fibrose péritonéale, la fibrose pleurale et la fibrose pulmonaire l'ont été signalé dans l'expérience post-commercialisation avec le pramipexole à libération immédiate comprimés. Bien que les preuves ne soient pas suffisantes pour établir un lien de causalité relation entre le pramipexole et ces complications fibrotiques, a la contribution du pramipexole ne peut être totalement exclue.

Mélanome

Des études épidémiologiques ont montré que les patients avec La maladie de Parkinson présente un risque plus élevé (2 à environ 6 fois plus élevé) développer un mélanome que la population générale. Que l'observation ait augmenté le risque était dû à la maladie de Parkinson ou à d'autres facteurs, tels que les médicaments utilisés traiter la maladie de Parkinson n'est pas clair.

Pour les raisons exposées ci-dessus, les patients et les prestataires le sont conseillé de surveiller les mélanomes fréquemment et régulièrement lors de l'utilisation MIRAPEX ER comprimés pour toute indication. Idéalement, des examens cutanés périodiques doit être effectuée par des personnes dûment qualifiées (par ex., dermatologues).

Information sur le conseil aux patients

Conseillez au patient de lire le patient approuvé par la FDA étiquetage (INFORMATIONS PATIENTES).

Instructions posologiques

Demandez aux patients de prendre les comprimés MIRAPEX ER uniquement en tant que prescrit. Si une dose est oubliée, les comprimés MIRAPEX ER doivent être pris dès que possible, mais au plus tard 12 heures après l'heure prévue. Après 12 heures, la dose oubliée doit être ignorée et la dose suivante doit être prise le lendemain à l'heure prévue.

Les comprimés MIRAPEX ER peuvent être pris avec ou sans nourriture. Si les patients développent des nausées, conseillent que la prise de comprimés MIRAPEX ER avec de la nourriture peut réduire la survenue de nausées.

Les comprimés MIRAPEX ER doivent être avalés entiers. Ils devraient ne pas être mâché, écrasé ou divisé.

Le pramipexole est l'ingrédient actif des deux MIRAPEX ER comprimés et comprimés de pramipexole à libération immédiate. Assurer que les patients ne prennent pas à la fois de pramipexole à libération immédiate et de MIRAPEX ER

Effets de sédation

Alerter les patients sur les effets sédatifs potentiels de MIRAPEX ER comprimés, y compris somnolence et possibilité de s'endormir tout en étant engagé dans des activités de la vie quotidienne. Puisque la somnolence est fréquente réaction indésirable ayant des conséquences potentiellement graves, les patients ne devraient pas non plus conduire une voiture et ne pas vous engager dans d'autres activités potentiellement dangereuses jusqu'à ce qu'elles ont acquis une expérience suffisante avec les comprimés MIRAPEX ER pour évaluer si ou cela n'affecte pas négativement leurs performances mentales et / ou motrices. Conseillez les patients que si augmentation de la somnolence ou de nouveaux épisodes d'endormissement pendant activités de la vie quotidienne (par ex., conversations ou manger) sont vécus à à tout moment pendant le traitement, ils ne doivent pas conduire ni participer à un danger potentiel activités jusqu'à ce qu'ils aient contacté leur médecin. À cause de possible effets additifs, conseiller la prudence lorsque les patients prennent d'autres sédatifs médicaments ou alcool en association avec MIRAPEX ER et lors de la prise médicaments concomitants qui augmentent les taux plasmatiques de pramipexole (par ex., cimétidine).

Symptômes de contrôle des impulsions, y compris les comportements compulsifs

Alertez les patients et leurs soignants à cette possibilité qu'ils peuvent ressentir d'intenses envies de dépenser de l'argent, d'intenses envies de jouer accrus des pulsions sexuelles, des frénésie alimentaire et / ou d'autres pulsions intenses et le incapacité à contrôler ces envies lors de la prise de MIRAPEX ER .

Hallucinations et comportement psychotique

Informez les patients que les hallucinations et autres un comportement psychotique peut se produire et les personnes âgées sont plus à risque que les patients plus jeunes atteints de la maladie de Parkinson.

Hypotension posturale (orthostatique)

Informez les patients qu'ils peuvent développer une posturale hypotension (orthostatique), avec ou sans symptômes tels que étourdissements, nausées, évanouissement ou pannes, et parfois transpiration. L'hypotension peut se produire davantage fréquemment pendant le traitement initial. En conséquence, avertissez les patients de ne pas augmenter rapidement après s'être assis ou couché, surtout s'ils l'ont fait périodes prolongées et notamment au début du traitement par MIRAPEX ER .

Grossesse

Parce que le potentiel tératogène du pramipexole ne l'a pas fait a été complètement établi chez les animaux de laboratoire, et parce que l'expérience dans les humains sont limités, conseillent aux femmes d'informer leurs médecins si elles le deviennent enceinte ou ont l'intention de devenir enceinte pendant le traitement.

Mères infirmières

En raison de la possibilité que le pramipexole soit excrétée dans le lait maternel, conseille aux femmes d'informer leur médecin si elles en ont l'intention pour allaiter ou allaiter un nourrisson.

Toxicologie non clinique

Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

Des études de cancérogénicité de deux ans avec le pramipexole ont a été menée chez la souris et le rat. Pramipexole a été administré dans l'alimentation souris à des doses allant jusqu'à 10 mg / kg / jour [ou environ 10 fois le maximum dose humaine recommandée (MRHD) de 1,5 mg TID en mg / m²]. Le pramipexole a été administré dans l'alimentation aux rats à des doses allant jusqu'à 8 mg / kg / jour. Ces doses ont été associées à des AUC plasmatiques jusqu'à environ 12 fois chez l'homme au MRHD. Aucune augmentation significative des tumeurs ne s'est produite non plus espèce.

Le pramipexole n'était ni mutagène ni clastogène dans une batterie de in vitro (mutation inverse bactérienne, mutation du gène V79 / HGPRT, chromosomique aberration dans les cellules CHO) et in vivo (micronoyau de souris) tests.

Dans les études de fertilité chez le rat, le pramipexole à une dose de 2,5 mg / kg / jour (5 fois le MRHD en mg / m²) cycles d'œstrus prolongés et implantation inhibée. Ces effets étaient associés à des réductions de taux sériques de prolactine, une hormone nécessaire à l'implantation et au maintien de grossesse précoce chez le rat.

Utilisation dans des populations spécifiques

Grossesse

Catégorie de grossesse C

Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées femmes enceintes. MIRAPEX ER ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus.

Lorsque le pramipexole a été administré à des rats femelles tout au long grossesse, l'implantation a été inhibée à une dose de 2,5 mg / kg / jour [5 fois la dose humaine maximale recommandée (MRHD) en mg / m²]. Administration de 1,5 mg / kg / jour de pramipexole pour les rates gravides pendant la période de l'organogenèse (jours de gestation 7 à 16) a entraîné une incidence élevée de résorption totale d'embryons. L'ASC plasmatique chez le rat à cette dose était de 4 fois l'ASC chez l'homme au MRHD. On pense que ces résultats sont dus au effet hypolétrant de la prolactine du pramipexole, car la prolactine est nécessaire implantation et maintien d'une grossesse précoce chez le rat (mais pas chez le lapin ou humains). En raison d'une interruption de grossesse et d'une perte embryonnaire précoce études, le potentiel tératogène du pramipexole ne pouvait pas être adéquat évalué. Il n'y avait aucune preuve d'effets indésirables sur le développement embryo-fœtal après administration jusqu'à 10 mg / kg / jour aux lapines gravides pendant l'organogenèse (l'ASC plasmatique était 70 fois celle chez l'homme au MRHD). La croissance postnatale l'était inhibé chez la progéniture de rats traités avec 0,5 mg / kg / jour (environ équivalent au MRHD sur une base mg / m²) ou supérieur pendant la dernière partie de la grossesse et tout au long de l'allaitement.

Mères infirmières

Une étude radiomarquée à dose unique l'a montré du matériel lié à la drogue était présent dans le lait de rat aux concentrations de trois à six fois plus élevé que dans le plasma à des points de temps équivalents.

Des études ont montré que le traitement par le pramipexole a abouti une inhibition de la sécrétion de prolactine chez l'homme et le rat.

On ne sait pas si ce médicament est excrété chez l'homme lait. Parce que de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel et à cause de la potentiel d'effets indésirables graves chez les nourrissons allaités du pramipexole, a il convient de décider s'il faut interrompre l'allaitement ou interrompre le médicament, compte tenu de l'importance du médicament pour la mère.

Utilisation pédiatrique

Sécurité et efficacité des comprimés MIRAPEX ER en pédiatrie les patients n'ont pas été évalués.

Utilisation gériatrique

La clairance orale totale du pramipexole est d'environ 30% moins chez les sujets de plus de 65 ans que chez les sujets plus jeunes, car d'une baisse de la clairance rénale du pramipexole due à une réduction liée à l'âge de fonction rénale. Cela a entraîné une augmentation de la demi-vie d'élimination environ 8,5 heures à 12 heures. Dans un essai clinique contrôlé par placebo de MIRAPEX ER comprimés au début de la maladie de Parkinson, 47% des 259 patients ZHUH . \ HDUV RI DJH Parmi les patients recevant des comprimés MIRAPEX ER, les hallucinations l'étaient plus fréquent chez les personnes âgées, survenant dans 13 RI WKH SDWLHQWV. \ HDUV RI DJH FRPSDUHG WR RI WKH SDWLHQWV \ HDUV RI DJH

Insuffisance rénale

L'élimination du pramipexole dépend du rein fonction. La clairance du pramipexole est extrêmement faible chez les patients dialysés, en tant que la quantité négligeable de pramipexole est éliminée par dialyse.

Aucun essai spécifique d'interaction médicamenteuse pharmacocinétique n'a été menée avec les comprimés MIRAPEX ER depuis le potentiel d'interactions médicamenteuses dépend principalement de la substance médicamenteuse active pramipexole et non de la formulation. Les données d'interaction suivantes ont été obtenues à l'aide d'une libération immédiate comprimés de pramipexole.

Carbidopa / lévodopa: Carbidopa / lévodopa ne l'a pas fait influencer la pharmacocinétique du pramipexole chez des volontaires sains (N = 10). Le pramipexole n'a pas modifié le degré d'absorption (ASC) ni l'élimination de carbidopa / lévodopa, bien qu'il ait provoqué une augmentation de la lévodopa Cmax d'environ 40% et une diminution du Tmax de 2,5 à 0,5 heure.

Selegiline: Chez les volontaires sains (N = 11) la sélégiline n'a pas influencé la pharmacocinétique du pramipexole.

Amantadine: Analyses pharmacocinétiques de population suggérer que l'amantadine peut légèrement diminuer la clairance orale de pramipexole.

Cimétidine: La cimétidine, un inhibiteur connu du rein la sécrétion tubulaire des bases organiques via le système de transport cationique, a provoqué un Augmentation de 50% de l'ASC du pramipexole et augmentation de 40% de la demi-vie (N = 12).

Probénécide: Probénécide, un inhibiteur connu du rein sécrétion tubulaire d'acides organiques via le transporteur anionique, ne l'a pas fait influencer sensiblement la pharmacocinétique du pramipexole (N = 12).

Autres médicaments éliminés par sécrétion rénale: Population l'analyse pharmacocinétique suggère que la co-administration de médicaments qui le sont sécrété par le système de transport cationique (par ex., cimétidine, ranitidine, le diltiazem, le triamtérène, le vérapamil, la quinidine et la quinine) diminuent la voie orale clairance du pramipexole d'environ 20%, tandis que celles sécrétées par l'anionique système de transport (par ex., céphalosporines, pénicillines, indométhacine, l'hydrochlorothiazide et le chlorpropamide) sont susceptibles d'avoir peu d'effet la clairance orale du pramipexole. Autre transport de cations biologiques connu substrats et / ou inhibiteurs (par ex., cisplatine et procaïnamide) peut également diminuer la clairance du pramipexole.

Interactions CYP: Inhibiteurs du cytochrome P450 les enzymes ne devraient pas affecter l'élimination du pramipexole car le pramipexole n'est pas sensiblement métabolisé par ces enzymes in vivo ou in vitro. Le pramipexole n'inhibe pas les enzymes CYP CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1 et CYP3A4. Une inhibition du CYP2D6 a été observée avec un Ki apparent de 30 μM indiquant que le pramipexole n'inhibera pas les enzymes CYP au plasma concentrations observées après la dose clinique de 4,5 mg / jour.

Médicaments affectant la motilité gastro-intestinale ou gastrique pH: L'analyse pharmacocinétique de population suggère que la co-administration de les antiacides (N = 6) ont diminué la clairance orale du pramipexole d'environ 25%, tandis que Bloqueurs de H2 (N = 5), anticholinergiques (N = 27), propulsifs (N = 7) et pompe à protons les inhibiteurs (N = 16) sont susceptibles d'avoir peu d'effet sur la clairance orale du pramipexole.

Catégorie de grossesse C

Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées femmes enceintes. MIRAPEX ER ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus.

Lorsque le pramipexole a été administré à des rats femelles tout au long grossesse, l'implantation a été inhibée à une dose de 2,5 mg / kg / jour [5 fois la dose humaine maximale recommandée (MRHD) en mg / m²]. Administration de 1,5 mg / kg / jour de pramipexole pour les rates gravides pendant la période de l'organogenèse (jours de gestation 7 à 16) a entraîné une incidence élevée de résorption totale d'embryons. L'ASC plasmatique chez le rat à cette dose était de 4 fois l'ASC chez l'homme au MRHD. On pense que ces résultats sont dus au effet hypolétrant de la prolactine du pramipexole, car la prolactine est nécessaire implantation et maintien d'une grossesse précoce chez le rat (mais pas chez le lapin ou humains). En raison d'une interruption de grossesse et d'une perte embryonnaire précoce études, le potentiel tératogène du pramipexole ne pouvait pas être adéquat évalué. Il n'y avait aucune preuve d'effets indésirables sur le développement embryo-fœtal après administration jusqu'à 10 mg / kg / jour aux lapines gravides pendant l'organogenèse (l'ASC plasmatique était 70 fois celle chez l'homme au MRHD). La croissance postnatale l'était inhibé chez la progéniture de rats traités avec 0,5 mg / kg / jour (environ équivalent au MRHD sur une base mg / m²) ou supérieur pendant la dernière partie de la grossesse et tout au long de l'allaitement.

Les effets indésirables suivants sont examinés plus en détail détail dans d'autres sections de l'étiquetage:

• Tomber endormi pendant les activités de la vie quotidienne et Somnolence
• Hypotension orthostatique symptomatique
• Contrôle impulsif / comportements compulsifs
• Hallucinations et comportement psychotique
• Dyskinésie
• Rhabdomyolyse
• Pathologie rétinienne
• Événements signalés avec la thérapie dopaminergique

Expérience des essais cliniques

Parce que les essais cliniques sont menés sous de nombreux conditions variables, taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques de a le médicament ne peut pas être directement comparé aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament (ou d'un autre programme de développement d'une formulation différente de celui-ci médicament) et peut ne pas refléter les taux observés dans la pratique.

Lors du développement de pré-commercialisation de MIRAPEX ER les comprimés, les patients atteints de la maladie de Parkinson précoce ont été traités par MIRAPEX ER comprimés, placebo ou comprimés de pramipexole à libération immédiate. De plus, un un essai de groupe parallèle randomisé, en double aveugle, a été mené en 156 au début Patients atteints de la maladie de Parkinson (Hoehn et Yahr étapes I-III) à évaluer commutation pendant la nuit des comprimés de pramipexole à libération immédiate en comprimés MIRAPEX ER. Dans cette dernière étude, traitement concomitant avec des doses stables de lévodopa , médicaments inhibiteurs de la monoamine oxydase B (MAOB-I), anticholinergiques ou amantadine individuellement ou en combinaison, était autorisé. Dans un troisième essai, avancé Les patients atteints de la maladie de Parkinson ont reçu des comprimés MIRAPEX ER, un placebo ou comprimés de pramipexole à libération immédiate en traitement d'appoint à la lévodopa.

Maladie de Parkinson précoce

Les effets indésirables les plus fréquents (≥ 5% et plus fréquents que le placebo) après 33 semaines de traitement avec les comprimés MIRAPEX ER dans l'essai des premiers patients atteints de la maladie de Parkinson étaient la somnolence, les nausées, la constipation étourdissements, fatigue, hallucinations, bouche sèche, spasmes musculaires et œdème périphérique.

Vingt-quatre des 223 (11%) patients traités par MIRAPEX ER comprimés pendant 33 semaines, arrêt du traitement en raison d'effets indésirables comparés à 4 des 103 (4%) patients ayant reçu un placebo et environ 20 des 213 (9%) les patients qui ont reçu des comprimés de pramipexole à libération immédiate. Le défavorable réaction provoquant le plus souvent l'arrêt du traitement par MIRAPEX ER les comprimés étaient des nausées (2%).

Le tableau 1 répertorie les effets indésirables survenus avec a fréquence d'au moins 2% avec MIRAPEX ER et étaient plus fréquentes qu'avec placebo pendant 33 semaines de traitement en double aveugle, contrôlé par placebo étude sur la maladie de Parkinson précoce. Dans cette étude, les patients n'ont pas reçu lévodopa concomitante; cependant, la lévodopa était autorisée comme médicament de sauvetage.

Tableau 1: Effets indésirables dans un double aveugle de 33 semaines Essai contrôlé par placebo avec MIRAPEX ER dans la maladie de Parkinson précoce

Parce que cette étude a utilisé un conception flexible de titration de dose, il n'a pas été possible d'évaluer les effets de dose sur l'incidence des effets indésirables.

Les effets indésirables peuvent initialement se produire dans la phase de titrage ou de maintenance. Quelques effets indésirables développé chez les patients traités par MIRAPEX ER pendant la phase de titration et SHUVLVWHG .7 jours) dans la phase de maintenance (c.-à-d., MIRAPEX ER% -SODFHER WUHDWPHQW GLIIHUHQFH. Les réactions de la DGYHUVH SHUVLVWHQW étaient somnolence, nausées constipation, fatigue et bouche sèche.

Un double aveugle, randomisé , essai de groupe parallèle a évalué la tolérabilité d'un interrupteur de nuit comprimés de pramipexole à libération immédiate sur les comprimés MIRAPEX ER au même jour dose chez 156 patients atteints de la maladie de Parkinson précoce avec ou sans lévodopa. Un de 104 patients sont passés des comprimés de pramipexole à libération immédiate à MIRAPEX ER comprimés arrêtés en raison d'effets indésirables (vertiges et nausées).

Maladie de Parkinson avancée

Le défavorable le plus courant réactions. DQG JUHDWHU IUHTXHQF \ WKDQ LQ SODFHER GXULQJ ZHHNV RI WUHDWPHQW avec MIRAPEX ER comprimés dans l'essai des patients avancés atteints de la maladie de Parkinson la lévodopa concomitante était une dyskinésie, des nausées, de la constipation, des hallucinations maux de tête et anorexie.

Huit des 164 (5%) patients traité avec des comprimés MIRAPEX ER pendant 18 semaines, arrêt du traitement dû à effets indésirables comparés à 7 des 178 (4%) patients ayant reçu un placebo et 8 sur 175 (5%) patients ayant reçu des comprimés de pramipexole à libération immédiate. Le effets indésirables les plus courants conduisant à l'arrêt du traitement par Les comprimés MIRAPEX ER étaient des nausées (1%) et des hallucinations (1%).

Le tableau 2 répertorie les effets indésirables qui s'est produit avec une fréquence d'au moins 2% avec MIRAPEX ER et étaient plus fréquents qu'avec le placebo pendant 18 semaines de traitement chez les patients ayant avancé Maladie de Parkinson traitée avec des comprimés MIRAPEX ER. Dans cette étude, MIRAPEX ER comprimés, comprimés de pramipexole à libération immédiate ou placebo ont été administrés patients qui recevaient également de la lévodopa concomitante.

Tableau 2: Effets indésirables dans un essai à double aveugle de 18 semaines, contrôlé par placebo avec MIRAPEX ER Maladie de Parkinson avancée

Parce que cette dose flexible étude utilisée comme modèle de titration, il n'a pas été possible d'évaluer les effets de dose sur l'incidence des effets indésirables.

Les effets indésirables peuvent initialement se produire dans la phase de titrage ou de maintenance. Quelques effets indésirables développé chez les patients traités par MIRAPEX ER pendant la phase de titration et pHUVLVWHG Phase de maintenance GD \ V LQWR WKH (c.-à-d., MIRAPEX ER% -SODFHER WUHDWPHQW.GLIIHUHQFH. Les réactions de la DGYHUVH SHUVLVWHQW étaient la dyskinésie et l'insomnie.

Tests de laboratoire

Pendant le développement de MIRAPEX ER comprimés, aucune anomalie systématique lors des tests de laboratoire de routine ont été notés.

Autres effets indésirables observé lors des essais cliniques de MIRAPEX à libération immédiate ou MIRAPEX ER in maladie de Parkinson précoce et avancée

Autres effets indésirables dans études cliniques impliquant des comprimés MIRAPEX à libération immédiate ou MIRAPEX ER inclure des rêves anormaux, akathisie, amnésie, diminution de la libido, diminution poids, dyspnée, pneumonie et anomalies de la vision.

Expérience post-commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation de MIRAPEX à libération immédiate ou MIRAPEX ER comprimés, principalement chez les patients atteints de la maladie de Parkinson. Parce que ça les réactions sont rapportées volontairement d'une population de taille incertaine, c'est le cas pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir un lien de causalité relation avec l'exposition au médicament. Décisions d'inclure ces réactions dans l'étiquetage sont généralement basés sur un ou plusieurs des facteurs suivants: (1) gravité de la réaction, (2) la fréquence des rapports ou (3) la force du lien de causalité aux comprimés de pramipexole. Des types de réactions similaires ont été regroupés en un plus petit nombre de catégories normalisées utilisant la terminologie MedDRA: cardiaque échec, sécrétion inappropriée d'hormones antidiurétiques (SIADH), réactions cutanées (y compris érythème, éruption cutanée, prurit, urticaire), syncope, vomissements et poids augmenter.

Il n'y a aucune expérience clinique significative surdosage. Un patient a pris 11 mg / jour de pramipexole pendant 2 jours dans une clinique essai à usage expérimental. La pression artérielle est restée stable, cependant pouls est passé entre 100 et 120 battements / minute. Aucun autre inconvénient des réactions ont été rapportées liées à l'augmentation de la dose.

Il n'y a pas d'antidote connu pour le surdosage d'une dopamine agoniste. Si des signes de stimulation du système nerveux central sont présents, a la phénothiazine ou un autre agent neuroleptique de la butyrophénone peut être indiqué; le l'efficacité de ces médicaments pour inverser les effets du surdosage n'a pas été évalué. La gestion du surdosage peut nécessiter des mesures de soutien générales avec lavage gastrique, fluides intraveineux et surveillance par électrocardiogramme.

L'effet du pramipexole activé l'intervalle QT de l'ECG a été étudié dans une étude clinique sur 60 en bonne santé volontaires masculins et féminins. Tous les sujets ont commencé un traitement à 0,375 mg Les comprimés MIRAPEX ER administrés une fois par jour et ont été titrés tous les 3 jours à 2,25 mg et 4,5 mg par jour, un taux de titration plus rapide que celui recommandé dans le étiquette. Aucun effet lié à la dose ou à l'exposition sur les intervalles QT moyens n'a été observé; cependant, l'étude n'avait pas d'évaluation valide de la sensibilité du test. L'effet du pramipexole sur les intervalles QTc à des expositions plus élevées atteint soit en raison des interactions médicamenteuses (par ex., avec la cimétidine), une insuffisance rénale ou à des doses plus élevées n'ont pas été systématiquement évaluées.

Bien que les valeurs moyennes restent dans la référence normale varie tout au long de l'étude, la pression artérielle systolique en décubitus dorsal (SBP), diastolique pression artérielle (DBP) et pouls pour les sujets traités par le pramipexole généralement augmenté pendant la phase de titration rapide, de 10 mmHg, 7 mmHg, et 10 bpm de plus que le placebo, respectivement. SBP, DBP et pouls plus élevés par rapport au placebo ont été maintenus jusqu'à ce que les doses de pramipexole soient effilées; les valeurs du dernier jour de diminution étaient généralement similaires aux valeurs de référence. De tels effets n'ont pas été observés dans les études cliniques avec la maladie de Parkinson patients atteints de la maladie, qui ont été titrés selon des recommandations étiquetées.

MIRAPEX ER comprimés, comme le pramipexole à libération immédiate comprimés, afficher une pharmacocinétique linéaire sur toute la plage posologique clinique. Libération lente du pramipexole des comprimés MIRAPEX ER avec une fois par jour l'administration se traduit par le même plasma quotidien maximum et minimum de pramipexole concentrations (Cmax, Cmin) sous forme d'administration trois fois par jour de comprimés de pramipexole à libération immédiate.

Absorption

La biodisponibilité absolue du pramipexole est plus grande à 90%, ce qui indique qu'il est bien absorbé et subit peu de présystémique métabolisme.

Augmentation de l'exposition systémique au pramipexole après l'administration orale de 0,375 mg à 4,5 mg de comprimés MIRAPEX ER était proportionnel à la dose. Pour les comprimés MIRAPEX ER, l'état d'exposition stable est atteint dans les 5 jours suivant l'administration continue.

Biodisponibilité relative des comprimés MIRAPEX ER comparée avec des comprimés à libération immédiate était d'environ 100%. Dans une étude à doses répétées chez des volontaires sains et normaux, MIRAPEX ER comprimés 4,5 mg administrés une fois quotidiennement était bioéquivalent en ce qui concerne la Cmax et l'ASC sur 24 heures comprimés de pramipexole à libération immédiate 1,5 mg administrés trois fois par jour. La concentration moyenne de temps à pic pour les comprimés MIRAPEX ER est de 6 heures. Administration des comprimés MIRAPEX ER avec des aliments (c.-à-d., repas riche en graisses) ne l'a pas fait affecter l'ASC mais augmenter la Cmax d'environ 20% et retarder le Tmax d'environ 2 heures par rapport au dosage dans des conditions de jeûne; ces différences ne le sont pas considéré comme cliniquement pertinent.

Distribution

Le pramipexole est largement distribué, avec un volume de distribution d'environ 500 L (coefficient de variation [CV] = 20%). C'est environ 15% liés aux protéines plasmatiques. Le pramipexole se distribue dans le sang rouge cellules comme indiqué par un rapport érythrocytaire / plasma d'environ 2.

Métabolisme

Le pramipexole n'est métabolisé que dans une mesure négligeable (<10%). Aucun métabolite actif spécifique n'a été identifié dans le plasma humain ou urine.

Élimination

L'excrétion urinaire est la principale voie du pramipexole élimination, avec 90% d'une dose de pramipexole récupérée dans l'urine, presque tout médicament inchangé. La clairance rénale du pramipexole est d'environ 400 ml / min (CV = 25%), environ trois fois plus élevé que le taux de filtration glomérulaire. Ainsi, le pramipexole est sécrété par les tubules rénaux, probablement par les organiques système de transport cation.