Kyprolis

Formes posologiques et forces

Kyprolis est fourni comme suit:

• Pour injection: 30 mg de gâteau ou de poudre lyophilisé flacon unidose pour reconstitution
• Pour injection: 60 mg de gâteau ou de poudre lyophilisé flacon unidose pour reconstitution

Kyprolis (carfilzomib) est fourni comme:

Flacon unidose emballé individuellement contenant 30 mg de carfilzomib sous forme de gâteau ou de poudre lyophilisé blanc à blanc cassé: NDC 76075-102-01.

Flacon unidose emballé individuellement contenant 60 mg de carfilzomib sous forme de gâteau ou de poudre lyophilisé blanc à blanc cassé: NDC 76075-101-01.

Stockage et manutention

Les flacons non ouverts doivent être conservés au réfrigérateur (entre 2 ° C et 8 ° C; 36 ° F à 46 ° F). Conserver dans son emballage d'origine pour se protéger de la lumière.

Fabriqué pour: Onyx Pharmaceuticals, Inc. Mille Oaks, CA 91320-1799 U.S.A. Révisé: janvier 2018

Myélome multiple en rechute ou réfractaire

• Kyprolis est indiqué en association avec la dexaméthasone ou avec du lénalidomide plus dexaméthasone pour le traitement des patients avec myélome multiple rechuté ou réfractaire qui a reçu une à trois lignes de thérapie.
• Kyprolis est indiqué comme un seul agent pour le traitement des patients atteints de myélome multiple en rechute ou réfractaire qui en ont reçu un ou plus de lignes de thérapie.

Précautions administratives

Hydratation

Une hydratation adéquate est requise avant le dosage dans Cycle 1, en particulier chez les patients à haut risque de syndrome de lyse tumorale ou rénale toxicité. L'hydratation recommandée comprend les deux fluides oraux (30 ml par kg à au moins 48 heures avant le cycle 1, jour 1) et les fluides intraveineux (250 ml à 500 ml de liquide intraveineux approprié avant chaque dose au cycle 1). Si nécessaire, donner 250 ml supplémentaires à 500 ml de fluides intraveineux après Kyprolis administration. Poursuivre l'hydratation orale et / ou intraveineuse, au besoin, en cycles suivants. Surveillez les patients pour détecter des signes de surcharge volumique et ajustez hydratation aux besoins individuels des patients, en particulier chez les patients présentant ou à risque pour insuffisance cardiaque.

Surveillance des électrolytes

Surveillez régulièrement les taux sériques de potassium pendant le traitement avec Kyprolis.

Prémédications

Prémédicat avec la dose recommandée de dexaméthasone fo En monothérapie ou à la dose de dexaméthasone recommandée en association. Administrer la dexaméthasone par voie orale ou par voie intraveineuse au moins 30 minutes mais pas plus de 4 heures avant toutes les doses de Kyprolis pendant le cycle 1 pour réduire l'incidence et la gravité de la perfusion réactions. Rétablir la dexaméthasone prémédication si ces symptômes surviennent au cours des cycles suivants.

Administration

Kyprolis peut être administré en 50 ml ou 100 ml sac intraveineux de 5% d'injection de de dextrose, USP. Infuser plus de 10 ou 30 minutes selon le schéma posologique de Kyprolis. Ne pas administrer en bolus. Rincer la ligne d'administration intraveineuse avec saline normale ou injection de de dextrose à 5%, USP immédiatement avant et après Administration de Kyprolis. Ne pas mélanger Kyprolis avec ou administrer en perfusion avec d'autres médicaments.

Calcul de la dose

Calculez la dose de Kyprolis en utilisant la surface corporelle réelle du patient au départ. Chez les patients dont la surface corporelle est supérieure à 2,2 m², calculez la dose sur une surface corporelle de 2,2 m².

Thromboprophylaxie

La thromboprophylaxie est recommandée pour les patients traité avec l'association de Kyprolis avec de la dexaméthasone ou avec lénalidomide plus dexaméthasone. Le schéma de thromboprophylaxie doit être basé sur une évaluation des risques sous-jacents du patient.

Prophylaxie de l'infection

Considérez la prophylaxie antivirale pour les patients traités avec Kyprolis pour diminuer le risque de réactivation de l'herpès zoster.

Patients sous hémodialyse

Administrer Kyprolis après la procédure d'hémodialyse.

Dosage recommandé

Kyprolis en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone

Pour le régime combiné avec le lénalidomide et dexaméthasone, administrer Kyprolis par voie intraveineuse en perfusion de 10 minutes sur deux jours consécutifs, chaque semaine pendant trois semaines suivies d'une période de repos de 12 jours comme montré dans le tableau 1. Chaque période de 28 jours est considérée comme un cycle de traitement. Le la dose initiale recommandée de Kyprolis est de 20 mg / m² au cycle 1 les jours 1 et 2. Si elle est tolérée, faire passer la dose à 27 mg / m² au jour 8 du cycle 1. Du cycle 13, omettez les doses de Kyprolis du jour 8 et 9. Arrêtez Kyprolis après le cycle 18. Lenalidomide 25 mg sont pris par voie orale les jours 1 à 21 et la dexaméthasone 40 mg par voie orale ou intraveineuse les jours 1, 8, 15 et 22 des cycles de 28 jours.

Tableau 1: Kyprolis (infusion de 10 minutes) en combinaison avec le lénalidomide et la dexaméthasone

Poursuivre le traitement jusqu'à progression de la maladie ou une toxicité inacceptable se produit. Se référer à les informations de prescription de lénalidomide et dexaméthasone pour les autres médicaments concomitants, tels que l'utilisation d'anticoagulant et de prophylaxie antiacide, qui peut être requis avec ces agents.

Kyprolis en association avec la dexaméthasone

Pour le régime combiné avec la dexaméthasone, administrer Kyprolis par voie intraveineuse en perfusion de 30 minutes sur deux consécutifs jours, chaque semaine pendant trois semaines, suivis d'une période de repos de 12 jours comme indiqué dans Tableau 2. Chaque période de 28 jours est considérée comme un cycle de traitement. Administrer Kyprolis par perfusion de 30 minutes à une dose initiale de 20 mg / m² au cycle 1 Jours 1 et 2. Si elle est tolérée, faire passer la dose à 56 mg / m² au jour 8 du cycle 1. Dexaméthasone 20 mg sont pris par voie orale ou intraveineuse aux jours 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 et 23 de chaque cycle de 28 jours. Administrer la dexaméthasone 30 minutes à 4 heures avant Kyprolis.

Tableau 2: Kyprolis (infusion de 30 minutes) en combinaison avec Dexaméthasone

Le traitement peut être poursuivi jusqu'à progression de la maladie ou une toxicité inacceptable se produit. Se référer à les informations de prescription de dexaméthasone pour d'autres médicaments concomitants.

Monothérapie Kyprolis

Pour la monothérapie, administrer Kyprolis par voie intraveineuse sous forme a Perfusion de 10 minutes ou 30 minutes selon le schéma décrit ci-dessous.

20/27 mg / m² Régime par perfusion de 10 minutes

Pour la monothérapie utilisant le schéma 20/27 mg / m², administrer Kyprolis par voie intraveineuse en perfusion de 10 minutes. Dans les cycles 1 à 12, administrez Kyprolis deux jours consécutifs, chaque semaine pendant trois semaines suivies d'une période de repos de 12 jours, comme indiqué dans le tableau 3. Chaque La période de 28 jours est considérée comme un cycle de traitement. À partir du cycle 13, omettez le jour 8 et 9 doses de Kyprolis (voir tableau 3). Prémédicat avec de la dexaméthasone 4 mg par voie orale ou par voie intraveineuse 30 minutes à 4 heures avant chaque dose de Kyprolis au cycle 1, puis au besoin pour aider à prévenir les réactions de perfusion. La dose initiale recommandée de Kyprolis est de 20 mg / m² au cycle 1 les jours 1 et 2. Si elle est tolérée, faire passer la dose à 27 mg / m² au jour 8 du cycle 1. Le traitement peut continuer jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable.

Tableau 3: Monothérapie Kyprolis (10 minutes) Infusion)

20/56 mg / m² Régime par perfusion de 30 minutes

Pour la monothérapie utilisant le schéma 20/56 mg / m², administrer Kyprolis par voie intraveineuse en perfusion de 30 minutes. Dans les cycles 1 à 12, administrez Kyprolis deux jours consécutifs, chaque semaine pendant trois semaines suivies d'une période de repos de 12 jours, comme indiqué dans le tableau 4. Chaque La période de 28 jours est considérée comme un cycle de traitement. À partir du cycle 13, omettez le jour 8 et 9 doses de Kyprolis (voir tableau 4). Prémédicat avec de la dexaméthasone 8 mg oralement ou intraveineuse 30 minutes à 4 heures avant chaque dose de Kyprolis Cycle 1, puis au besoin pour aider à prévenir les réactions à la perfusion. La dose initiale recommandée de Kyprolis est de 20 mg / m² au cycle 1 les jours 1 et 2. Si elle est tolérée, augmentez la dose à 56 mg / m² Jour 8 du cycle 1. Le traitement peut se poursuivre jusqu'à progression de la maladie ou une toxicité inacceptable se produit.

Tableau 4: Monothérapie Kyprolis (30 minutes) Infusion)

Modifications posologiques basées sur des toxicités

Modifier le dosage en fonction de la toxicité. Actions recommandées et les modifications de dose de Kyprolis sont présentées dans le tableau 5. Réductions du niveau de dose sont présentés dans le tableau 6. Voir la prescription de lénalidomide et dexaméthasone Informations respectivement pour les recommandations posologiques.

Tableau 5: Modifications posologiques pour Toxicitya pendant Traitement Kyprolis

Tableau 6: Réductions du niveau de dose pour Kyprolis

Modifications posologiques à utiliser dans l'insuffisance hépatique

Pour les patients atteints d'insuffisance hépatique légère ou modérée, réduire la dose de Kyprolis de 25%. La recommandation posologique ne peut être faite patients atteints d'insuffisance hépatique sévère.

Posologie chez les patients atteints d'une maladie rénale terminale

Pour les patients atteints d'insuffisance rénale terminale en marche dialyse, administrer Kyprolis après la procédure d'hémodialyse.

Reconstitution et préparation pour Intraveineux Administration

Les flacons de Kyprolis ne contiennent aucun conservateur antimicrobien et sont destinés à un usage unique uniquement. Les flacons non ouverts de Kyprolis sont stables jusqu'à la date indiquée sur l'emballage lorsqu'il est stocké dans l'emballage d'origine à 2 ° C à 8 ° C (36 ° F à 46 ° F). La solution reconstituée contient du carfilzomib à a concentration de 2 mg / ml .

Lisez les instructions de préparation complètes avant reconstitution. Les médicaments parentéraux doivent être inspectés visuellement particules et décoloration avant administration, chaque fois que solution et permis de conteneur.

Étapes de reconstitution / préparation

1. Retirer le flacon du réfrigérateur juste avant utilisation.
2. Calculez la dose (mg / m²) et le nombre de flacons de Kyprolis a dû utiliser la surface corporelle (BSA) du patient au départ. Les patients dont le BSA est supérieur à 2,2 m² doivent recevoir une dose basée sur un BSA de 2,2 m². Il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose pour des changements de poids inférieurs supérieur ou égal à 20%.
3. Utilisez une aiguille de calibre 21 ou plus (0,8 mm ou aiguille de plus petit diamètre extérieur) pour reconstituer aseptiquement chaque flacon par injecter lentement 29 ml (pour flacon de 60 mg) ou 15 ml (pour flacon de 30 mg) d'eau stérile pour l'injection, USP, à travers le bouchon et la direction de la solution sur le MUR INTÉRIEUR DE LA FLACON pour minimiser la formation de mousse.
4. Agiter doucement et / ou inverser lentement le flacon pendant environ 1 minute, ou jusqu'à la dissolution complète. NE PAS SECOUER pour éviter la génération de mousse. En cas de moussage, laissez la solution se déposer dans le flacon jusqu'à moussage disparaît (environ 5 minutes) et la solution est claire.
5. Inspectez visuellement les particules et décoloration avant administration. Le produit reconstitué doit être a solution limpide et incolore et ne doit pas être administré en cas de décoloration ou des particules sont observées.
6. Jeter toute portion inutilisée laissée dans le flacon. NE PAS regrouper les portions inutilisées des flacons. N'administrez PAS plus d'une dose de un flacon.
7. Kyprolis peut être administré directement par voie intraveineuse perfusion ou facultativement, administrée dans une poche intraveineuse de 50 ml à 100 ml contenant 5% d'injection de de dextrose, USP . Ne pas administrer en tant que poussée ou bolus intraveineux.
8. Lors de l'administration dans un sac intraveineux, utilisez a Aiguille de calibre 21 ou plus (aiguille de 0,8 mm ou plus petit diamètre extérieur) à retirer la dose calculée du flacon et diluer dans un sac intraveineux de 50 ml ou 100 ml contenant 5% de dextrose Injection, USP (sur la base de la dose totale et du temps de perfusion calculés).

Les capacités de Kyprolis reconstitué sous divers la température et les conditions du récipient sont indiquées dans le tableau 7.

Tableau 7: Stabilité de Kyprolis reconstitué

Aucun.

AVERTISSEMENTS

Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.

PRÉCAUTIONS

Toxicités cardiaques

Nouvelle apparition ou aggravation d'une insuffisance cardiaque préexistante (par ex., insuffisance cardiaque congestive, œdème pulmonaire, diminution de la fraction d'éjection), cardiomyopathie restrictive, ischémie myocardique et infarctus du myocarde y compris des décès survenus après l'administration de Kyprolis. Certains des événements sont survenus chez des patients ayant une fonction ventriculaire de base normale. Dans études cliniques avec Kyprolis, ces événements se sont produits tout au long de Thérapie par Kyprolis. La mort due à un arrêt cardiaque s'est produite dans la journée suivant Kyprolis administration. Dans un essai multicentrique randomisé en ouvert évaluant Kyprolis en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone (KRd) contre le lénalidomide / dexaméthasone (Rd), l'incidence des événements d'insuffisance cardiaque était de 6% dans le bras KRd contre 4% dans le bras Rd. Dans un essai multicentrique randomisé en ouvert de Kyprolis plus dexaméthasone (Kd) contre le bortézomib plus la dexaméthasone (Vd), l'incidence de l'insuffisance cardiaque les événements étaient de 11% dans le bras Kd contre 3% dans le bras Vd.

Surveillez les patients pour détecter les signes ou symptômes cliniques de insuffisance cardiaque ou ischémie cardiaque. Évaluez rapidement si la toxicité cardiaque l'est suspecté. Retenir Kyprolis pour les événements indésirables cardiaques de grade 3 ou 4 jusqu'à récupérer et déterminer s'il faut redémarrer Kyprolis à 1 dose de réduction sur la base d'une évaluation avantages / risques.

Bien qu'une hydratation adéquate soit nécessaire avant chaque dose au cycle 1, tous les patients doivent également être surveillés pour détecter des signes de volume surcharge, en particulier les patients à risque d'insuffisance cardiaque. Ajustez le liquide total prise cliniquement appropriée chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque de base ou qui sont à risque d'insuffisance cardiaque.

Chez les patients ≥ 75 ans, le risque de cardiologie l'échec est augmenté par rapport aux patients <75 ans. Patients avec Insuffisance cardiaque de classe III et IV de la New York Heart Association, myocarde récent infarctus, anomalies de conduction, angine de poitrine ou arythmies non contrôlées par les médicaments n'étaient pas éligibles aux essais cliniques. Ces patients peuvent être à un risque accru de complications cardiaques et devrait avoir un examen médical complet évaluation (y compris le contrôle de la pression artérielle et la gestion des fluides) avant commencer le traitement par Kyprolis et rester sous suivi étroit.

Échec rénal aigu

Des cas d'insuffisance rénale aiguë sont survenus chez des patients recevoir Kyprolis. Certains de ces événements ont été mortels. Insuffisance rénale défavorable des événements (y compris une insuffisance rénale) sont survenus chez environ 10% des patients traité avec Kyprolis. Une insuffisance rénale aiguë a été rapportée plus fréquemment patients atteints de myélome multiple rechuté et réfractaire avancé qui ont reçu Monothérapie Kyprolis. Le risque d'insuffisance rénale fatale était plus élevé chez les patients atteints une ligne de base a réduit la clairance estimée de la créatinine (calculée à l'aide de Cockcroft et équation de Gault). Surveiller la fonction rénale avec une mesure régulière du créatinine sérique et / ou clairance estimée de la créatinine. Réduisez ou retenez la dose selon le cas.

Syndrome de lyse tumorale

Cas du syndrome de lyse tumorale (TLS), y compris mortels des résultats ont été rapportés chez des patients ayant reçu Kyprolis. Patients avec le myélome multiple et une charge tumorale élevée devraient être considérés comme plus importants risque de TLS. Assurez-vous que les patients sont bien hydratés avant l'administration de Kyprolis au cycle 1 et aux cycles suivants selon les besoins. Considérez les médicaments hypolipidémiants chez les patients à risque de TLS Surveillez les preuves de TLS pendant le traitement et gérez rapidement, y compris l'interruption de Kyprolis jusqu'à ce que TLS soit résolu.

Toxicité pulmonaire

Syndrome de détresse respiratoire aigu (SDRA), aigu insuffisance respiratoire et maladie pulmonaire infiltrante diffuse aiguë telle que une pneumonie et une maladie pulmonaire interstitielle sont survenues dans moins de 1% des cas patients recevant Kyprolis. Certains événements ont été mortels. En cas de drogue toxicité pulmonaire, arrêter Kyprolis.

Hypertension pulmonaire

Une hypertension artérielle pulmonaire a été rapportée environ 1% des patients traités par Kyprolis et de grade 3 ou plus moins de 1% des patients. Évaluez avec l'imagerie cardiaque et / ou d'autres tests comme indiqué. Retenir Kyprolis pour l'hypertension pulmonaire jusqu'à disparition ou retourné à la ligne de base et examiner s'il faut redémarrer Kyprolis en fonction d'un avantage / risque évaluation.

Dyspnée

Une dyspnée a été rapportée chez 31% des patients traités Kyprolis et était de 3e année ou plus chez 5% des patients. Évaluez la dyspnée à exclure les affections cardiopulmonaires, y compris l'insuffisance cardiaque et pulmonaire syndromes. Arrêtez Kyprolis pour la dyspnée de grade 3 ou 4 jusqu'à ce qu'elle soit résolue ou retournée ligne de base. Réfléchissez à l'opportunité de redémarrer Kyprolis en fonction d'un avantage / risque évaluation.

Hypertension

Hypertension, y compris crise hypertensive et urgence hypertensive, a été observée avec Kyprolis. Dans un randomisé, essai multicentrique ouvert évaluant KRd par rapport à Rd, l'incidence de les événements d'hypertension étaient de 16% dans le bras KRd contre 8% dans le bras Rd. Dans un randomisé, essai multicentrique ouvert de Kd versus Vd, l'incidence des événements d'hypertension était de 34% dans le bras Kd contre 11% dans le bras Vd. Certains de ces événements ont été mortels. Il est recommandé de contrôler l'hypertension avant de commencer Kyprolis. Moniteur pression artérielle régulièrement chez tous les patients sous Kyprolis. Si hypertension ne peut pas être correctement contrôlé, retenir Kyprolis et évaluer. Considérer s'il faut redémarrer Kyprolis sur la base d'une évaluation avantages / risques.

Thrombose veineuse

Événements thromboemboliques veineux (y compris veineux profonds thrombose et embolie pulmonaire) ont été observées avec Kyprolis. Dans un essai multicentrique randomisé, ouvert, évaluant KRd versus Rd (avec thromboprophylaxie utilisée dans les deux bras), l'incidence de la thromboembolique veineuse les événements des 12 premiers cycles étaient de 13% dans le bras KRd contre 6% dans le bras Rd. Dans un essai multicentrique randomisé, ouvert, de Kd versus Vd, l'incidence des événements thromboemboliques veineux des mois 1 à 6 était de 9% dans le bras Kd contre 2% le bras Vd. Avec Kyprolis en monothérapie, l'incidence du thromboembolique veineux les événements étaient de 2%.

La thromboprophylaxie est recommandée pour les patients traité avec l'association de Kyprolis avec de la dexaméthasone ou avec lénalidomide plus dexaméthasone. Le schéma de thromboprophylaxie doit être basé sur une évaluation des risques sous-jacents du patient.

Patients utilisant des contraceptifs oraux ou une méthode hormonale de la contraception associée à un risque de thrombose doit tenir compte d'un méthode alternative de contraception efficace pendant le traitement par Kyprolis in combinaison avec dexaméthasone ou lénalidomide plus dexaméthasone.

Réactions de perfusion

Réactions de perfusion, y compris réactions mettant la vie en danger, sont survenus chez des patients recevant Kyprolis. Les symptômes comprennent de la fièvre, des frissons arthralgie, myalgie, bouffées vasomotrices, œdème facial, vomissements, faiblesse, essoufflement, hypotension, syncope, oppression thoracique ou angine de poitrine. Ceux-ci des réactions peuvent survenir immédiatement après ou jusqu'à 24 heures après administration de Kyprolis. Administrer la dexaméthasone avant Kyprolis réduire l'incidence et la gravité des réactions à la perfusion. Informer les patients du risque et des symptômes et contacter un médecin immédiatement si des symptômes de réaction de perfusion surviennent.

Hémorragie

Des cas mortels ou graves d'hémorragie ont été rapportés chez les patients traités par Kyprolis. Les événements hémorragiques ont inclus gastro-intestinal hémorragie pulmonaire et intracrânienne et épistaxis. Le saignement peut être une hémorragie spontanée et intracrânienne s'est produite sans traumatisme. Une hémorragie a été rapportée chez des patients présentant une plaquette faible ou normale compte. Une hémorragie a également été rapportée chez des patients qui n'étaient pas allumés thérapie antiplaquettaire ou anticoagulation. Évaluez rapidement les signes et symptômes de perte de sang. Réduisez ou retenez la dose selon le cas.

Thrombocytopénie

Kyprolis provoque une thrombocytopénie avec des nadirs plaquettaires observé entre le jour 8 et le jour 15 de chaque cycle de 28 jours, avec récupération à nombre de plaquettes de base généralement au début du cycle suivant. Une thrombocytopénie a été rapportée chez environ 34% des patients dans les essais cliniques avec Kyprolis. Surveiller fréquemment le nombre de plaquettes pendant le traitement avec Kyprolis. Réduisez ou retenez la dose selon le cas. Une hémorragie peut survenir.

Toxicité hépatique et insuffisance hépatique

Les cas d'insuffisance hépatique, y compris les cas mortels, l'ont fait a été signalé (<1%) pendant le traitement par Kyprolis. Kyprolis peut provoquer augmentation des transaminases sériques. Surveillez régulièrement les enzymes hépatiques, peu importe valeurs de référence. Réduisez ou retenez la dose selon le cas.

Microangiopathie thrombotique

Cas de microangiopathie thrombotique, y compris thrombotique purpura thrombocytopénique / syndrome urémique hémolytique (TTP / HUS), l'ont été signalé chez des patients ayant reçu Kyprolis. Certains de ces événements ont été fatal. Surveiller les signes et symptômes du TTP / HUS. Si le diagnostic est suspecté, arrêtez Kyprolis et évaluez. Si le diagnostic de TTP / HUS est exclu, Kyprolis peut être redémarré. L'innocuité de la réinitialisation du traitement par Kyprolis les patients qui ont déjà subi un TTP / HUS ne sont pas connus.

Syndrome d'encéphalopathie réversible postérieur

Cas de syndrome d'encéphalopathie réversible postérieure (PRES) ont été rapportés chez des patients recevant Kyprolis. PRES, anciennement appelé Le syndrome réversible de leucoencéphalopathie (RPLS) est un neurologique trouble pouvant présenter des convulsions, des maux de tête, une léthargie, une confusion cécité, altération de la conscience et autres visuels et neurologiques troubles, avec hypertension, et le diagnostic est confirmé par des neuro-radiologiques imagerie (IRM). Cesser Kyprolis si le PRES est suspecté et évaluer. Le sécurité de réinitialisation du traitement par Kyprolis chez les patients précédemment expérimentés PRES n'est pas connu.

Augmentation des toxicités fatales et graves en combinaison avec Melphalan et Prednisone chez les patients non éligibles à la transplantation nouvellement diagnostiqués

Dans un essai clinique de 955 patients non éligibles à la transplantation avec un myélome multiple nouvellement diagnostiqué randomisé à Kyprolis (20/36 mg / m² par Perfusion de 30 minutes deux fois par semaine pour quatre de chaque cycle de six semaines), melphalan et prednisone (KMP) ou bortézomib, melphalan et prednisone (VMP), une valeur plus élevée incidence d'effets indésirables mortels (7% contre 4%) et d'effets indésirables graves des réactions (50% contre 42%) ont été observées dans le bras KMP par rapport aux patients le bras VMP, respectivement. On a observé que les patients du bras KMP avaient un incidence plus élevée de tout effet indésirable lié à une insuffisance cardiaque (11% contre 4%), hypertension (25% contre 8%), insuffisance rénale aiguë (14% contre 6%), et dyspnée (18% contre 9%). Cette étude n'a pas atteint sa principale mesure des résultats supériorité dans la survie sans progression du bras KMP. Kyprolis in la combinaison avec le melphalan et la prednisone n'est pas indiquée patients non éligibles à la transplantation avec un myélome multiple nouvellement diagnostiqué.

Toxicité embryo-fœtale

Kyprolis peut causer des dommages fœtaux lorsqu'il est administré à a femme enceinte sur la base de son mécanisme d'action et de ses découvertes chez les animaux. Là ne sont pas des études adéquates et bien contrôlées chez les femmes enceintes utilisant Kyprolis.

Conseillez aux femmes en potentiel reproducteur d'éviter devenir enceinte pendant le traitement par Kyprolis. Conseillez aux hommes de potentiel de reproduction pour éviter de engendrer un enfant pendant le traitement Kyprolis. Conseillez les femmes qui utilisent Kyprolis pendant la grossesse ou qui tombent enceintes pendant le traitement par Kyprolis du danger potentiel pour le fœtus.

Toxicologie non clinique

Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

Aucune étude de cancérogénicité n'a été menée avec carfilzomib.

Le carfilzomib était clastogène dans la chromosomique in vitro test d'aberration dans les lymphocytes du sang périphérique. Le carfilzomib n'était pas mutagène dans le test de mutation inverse bactérienne in vitro (Ames) et n'était pas clastogène dans le test in vivo de la moelle osseuse de souris micronoyau.

Les études de fertilité avec le carfilzomib ne l'ont pas été mené. Aucun effet sur les tissus reproducteurs n'a été noté pendant 28 jours études de toxicité à doses répétées chez le rat et le singe ou chez le rat de 6 mois et 9 mois études de toxicité chronique chez le singe.

Utilisation dans des populations spécifiques

Grossesse

Résumé des risques

Kyprolis peut causer des dommages fœtaux sur la base des résultats de études animales et mécanisme d'action du médicament. Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées femmes enceintes utilisant Kyprolis.

Les femelles en potentiel reproducteur doivent être conseillées éviter de tomber enceinte pendant le traitement par Kyprolis. Hommes de le potentiel reproducteur doit être conseillé pour éviter de engendrer un enfant tout en étant traité avec Kyprolis. Considérez les avantages et les risques de Kyprolis et possibles risques pour le fœtus lors de la prescription de Kyprolis à une femme enceinte. Si Kyprolis est utilisé pendant la grossesse ou si la patiente tombe enceinte pendant la prise médicament, informer le patient du danger potentiel pour le fœtus. Aux États-Unis général population, le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et la fausse couche dans les grossesses cliniquement reconnues est de 2% à 4% et de 15% à 20% respectivement.

Données

Données animales

Carfilzomib administré par voie intraveineuse à des rates gravides et les lapins pendant la période d'organogenèse n'étaient pas tératogènes à des doses plus élevées à 2 mg / kg / jour chez le rat et 0,8 mg / kg / jour chez le lapin. Carfilzomib ne l'était pas tératogène à n'importe quelle dose testée. Chez le lapin, il y a eu une augmentation perte préimplantatoire à ≥0,4 mg / kg / jour et augmentation précoce résorptions et perte post-implantation et diminution du poids fœtal au dose toxique pour la mère de 0,8 mg / kg / jour. Les doses de 0,4 et 0,8 mg / kg / jour en les lapins représentent respectivement environ 20% et 40% de la dose recommandée humains de 27 mg / m² sur la base de la surface corporelle.

Allaitement

Résumé des risques

Il n'y a aucune information concernant la présence de Kyprolis dans le lait maternel, les effets sur le nourrisson allaité ou les effets sur production de lait. Les avantages pour le développement et la santé de l'allaitement maternel devraient être pris en compte avec le besoin clinique de la mère pour Kyprolis et tout autre effets indésirables potentiels sur le nourrisson allaité de Kyprolis ou du condition maternelle sous-jacente.

Femmes et mâles du potentiel reproducteur

Contraception

Kyprolis peut causer des dommages fœtaux. Conseiller les patientes en potentiel reproductif à utiliser des mesures contraceptives efficaces ou s'abstenir d'activité sexuelle pour prévenir grossesse pendant le traitement par Kyprolis et pendant au moins 30 jours après achèvement du traitement. Conseiller les patients masculins en potentiel reproductif à utiliser efficacement mesures contraceptives ou s'abstenir d'activité sexuelle pour prévenir la grossesse pendant le traitement par Kyprolis et pendant au moins 90 jours après la fin de thérapie.

Utilisation pédiatrique

L'innocuité et l'efficacité de Kyprolis en pédiatrie les patients n'ont pas été établis.

Utilisation gériatrique

Sur 598 patients dans les études cliniques de Kyprolis en monothérapie dosée à 20/27 mg / m² par perfusion jusqu'à 10 minutes, 49% étaient 65 et plus, alors que 16% étaient 75 ans et plus. L'incidence des événements indésirables graves était 44% chez les patients <65 ans, 55% chez les patients de 65 à 74 ans, et 56% chez les patients ≥ 75 ans. Dans un essai clinique multicentrique à un seul bras de la monothérapie Kyprolis administré à 20/27 mg / m² (N = 266), aucune différence globale d'efficacité n'a été observée entre les patients plus âgés et plus jeunes.

Sur 392 patients traités par Kyprolis en association avec lénalidomide et dexaméthasone, 47% étaient 65 ans et plus et 11% avaient 75 ans et plus de. L'incidence des événements indésirables graves était de 50% chez les patients <65 ans âgés de 70% chez les patients âgés de 65 à 74 ans et 74% chez les patients ≥ 75 ans années d'âge. Aucune différence globale une efficacité a été observée entre les patients plus âgés et plus jeunes.

Sur 463 patients traités par Kyprolis dosé à 20/56 mg / m² en perfusion de 30 minutes en association avec la dexaméthasone, 52% avaient 65 ans et plus et 17% étaient 75 ans et plus. L'incidence des événements indésirables graves était de 54% patients <65 ans, 60% chez les patients de 65 à 74 ans et 70% chez les patients ≥ 75 ans. Non des différences globales d'efficacité ont été observées entre les plus âgés et les plus jeunes patients.

Insuffisance hépatique

Réduisez la dose de Kyprolis de 25% chez les patients légers ou insuffisance hépatique modérée. La recommandation posologique ne peut être faite patients présentant une fonction hépatique sévère.

La pharmacocinétique et la sécurité de Kyprolis l'étaient évalué chez les patients atteints de tumeurs malignes avancées qui avaient soit une insuffisance hépatique normale fonction, ou légère (bilirubine> 1 à 1,5 × ULN ou AST> ULN), modérée (bilirubine> 1,5 à 3 × ULN), ou insuffisance hépatique sévère (bilirubine> 3 × ULN). L'ASC du carfilzomib a augmenté d'environ 50% chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée par rapport aux patients dont la fonction hépatique est normale. Les données PK n'ont pas été collectées chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère. Le l'incidence des événements indésirables graves était plus élevée chez les patients présentant une légère, modérée et insuffisance hépatique sévère combinée (22/35 ou 63%) que chez les patients atteints fonction hépatique normale (3/11 ou 27%).

Surveillez régulièrement les enzymes hépatiques, quelle que soit la ligne de base et modifier la dose en fonction de la toxicité.

Insuffisance rénale

Aucun ajustement de la dose initiale n'est nécessaire chez les patients insuffisance rénale légère, modérée ou sévère de base ou patients atteints de chronique hémodialyse. La pharmacocinétique et la sécurité de Kyprolis ont été évaluées dans un Essai de phase 2 chez les patients dont la fonction rénale est normale et ceux qui sont légers insuffisance rénale modérée et sévère et patients sous hémodialyse chronique. De plus, une étude pharmacocinétique a été menée chez des patients ayant une fonction rénale normale et maladie rénale terminale (ESRD).

Dans ces études, la pharmacocinétique de Kyprolis l'était non influencé par le degré d'insuffisance rénale de base, y compris le patients hémodialysés. Depuis la clairance de la dialyse des concentrations de Kyprolis n'a pas été étudié, le médicament doit être administré après l'hémodialyse procédure.

Le carfilzomib est principalement métabolisé par la peptidase et les activités d'époxyde hydrolase et, par conséquent, le profil pharmacocinétique de il est peu probable que le carfilzomib soit affecté par l'administration concomitante de inhibiteurs et inducteurs du cytochrome P450. Le carfilzomib ne devrait pas influencer exposition d'autres médicaments.

Cytochrome P450

Dans une étude in vitro utilisant des microsomes hépatiques humains, le carfilzomib a montré une vitesse directe modeste (Ki = 1,7 micromolaire) et dépendante du temps inhibition (Ki = 11 micromolaire) du cytochrome humain CYP3A4 / 5. Études in vitro a indiqué que le carfilzomib n'a pas induit le CYP1A2 et le CYP3A4 humains en culture hépatocytes humains frais. Les mécanismes médiés par le cytochrome P450 jouent un rôle mineur dans le métabolisme global du carfilzomib. Un essai clinique de 17 patients utilisant le midazolam oral sous forme de sonde CYP3A a démontré que la pharmacocinétique de le midazolam n'a pas été affecté par l'administration concomitante de carfilzomib. Kyprolis ne devrait pas inhiber les activités du CYP3A4 / 5 et / ou affecter l'exposition au CYP3A4 / 5 substrats.

P-gp

Le carfilzomib est un substrat de la glycoprotéine P (P-gp). Dans in vitro, le carfilzomib a inhibé le transport efflux de digoxine de substrat P-gp par 25% dans un système monocouche Caco-2. Cependant, étant donné que Kyprolis est administré par voie intraveineuse et largement métabolisée, la pharmacocinétique de Kyprolis est peu susceptible d'être affecté par les inhibiteurs ou inducteurs de la P-gp.

Résumé des risques

Kyprolis peut causer des dommages fœtaux sur la base des résultats de études animales et mécanisme d'action du médicament. Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées femmes enceintes utilisant Kyprolis.

Les femelles en potentiel reproducteur doivent être conseillées éviter de tomber enceinte pendant le traitement par Kyprolis. Hommes de le potentiel reproducteur doit être conseillé pour éviter de engendrer un enfant tout en étant traité avec Kyprolis. Considérez les avantages et les risques de Kyprolis et possibles risques pour le fœtus lors de la prescription de Kyprolis à une femme enceinte. Si Kyprolis est utilisé pendant la grossesse ou si la patiente tombe enceinte pendant la prise médicament, informer le patient du danger potentiel pour le fœtus. Aux États-Unis général population, le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et la fausse couche dans les grossesses cliniquement reconnues est de 2% à 4% et de 15% à 20% respectivement.

Données

Données animales

Carfilzomib administré par voie intraveineuse à des rates gravides et les lapins pendant la période d'organogenèse n'étaient pas tératogènes à des doses plus élevées à 2 mg / kg / jour chez le rat et 0,8 mg / kg / jour chez le lapin. Carfilzomib ne l'était pas tératogène à n'importe quelle dose testée. Chez le lapin, il y a eu une augmentation perte préimplantatoire à ≥0,4 mg / kg / jour et augmentation précoce résorptions et perte post-implantation et diminution du poids fœtal au dose toxique pour la mère de 0,8 mg / kg / jour. Les doses de 0,4 et 0,8 mg / kg / jour en les lapins représentent respectivement environ 20% et 40% de la dose recommandée humains de 27 mg / m² sur la base de la surface corporelle.

Les effets indésirables suivants sont examinés plus en détail détail dans d'autres sections de l'étiquetage:

• Toxicités cardiaques
• Échec rénal aigu
• Syndrome de lyse tumorale
• Toxicité pulmonaire
• Hypertension pulmonaire
• Dyspnée
• Hypertension
• Thrombose veineuse
• Réactions de perfusion
• Hémorragie
• Thrombocytopénie
• Toxicité hépatique et insuffisance hépatique
• Microangiopathie thrombotique
• Syndrome d'encéphalopathie réversible postérieur
• Augmentation des toxicités fatales et graves en combinaison avec Melphalan et Prednisone chez les patients nouvellement diagnostiqués non éligibles à la transplantation

Expérience des essais cliniques

Parce que les essais cliniques sont menés sous de nombreux conditions variables, taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques de a le médicament ne peut pas être directement comparé aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peut ne pas refléter les taux observés dans la pratique médicale.

Expérience de sécurité avec Kyprolis en combinaison avec le lénalidomide Et la dexaméthasone chez les patients atteints de myélome multiple

La sécurité de Kyprolis en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone (KRd) a été évaluée dans une étude randomisée en ouvert patients atteints de myélome multiple rechuté. Â Les détails du traitement à l'étude sont décrit à la section 14.1. Le nombre médian de cycles initiés était de 22 cycles pour le bras KRd et 14 cycles pour le bras Rd.

Décès dus à des effets indésirables dans les 30 jours suivant la la dernière dose de tout traitement dans le bras KRd est survenue chez 27/392 (7%) patients par rapport à 27/389 (7%) patients décédés des suites d'événements indésirables sur 30 jours de la dernière dose de tout traitement Rd. La cause de décès la plus fréquente survenant chez les patients (%) dans les deux bras (KRd versus Rd) inclus cardiaque 10 (3%) contre 7 (2%), infection 9 (2%) contre 10 (3%), rénale 0 (0%) contre 1 (< 1%) et autres effets indésirables 9 (2%) contre 10 (3%). Grave défavorable des réactions ont été rapportées chez 60% des patients du bras KRd et 54% des patients dans le bras Rd. Les effets indésirables graves les plus courants signalés le bras KRd par rapport au bras Rd était une pneumonie (14% contre 11%) infection des voies respiratoires (4% contre 1,5%), pyrexie (4% contre 2%), et embolie pulmonaire (3% contre 2%). Arrêt dû à tout effet indésirable s'est produit à 26% dans le bras KRd contre 25% dans le bras Rd. Effets indésirables conduisant à l'arrêt de Kyprolis est survenu chez 12% des patients et le plus les réactions courantes comprenaient une pneumonie (1%), un infarctus du myocarde (0,8%) et infection des voies respiratoires supérieures (0,8%).

Effets indésirables fréquents (≥ 10%)

Les effets indésirables des 12 premiers cycles de traitement qui se sont produits à un taux de 10% ou plus dans le bras KRd sont présentés dans le tableau 8.

Tableau 8: Effets indésirables les plus courants (≥ 10% en le bras KRd) survenant dans les cycles 1 à 12 (20/27 mg / m² de régime en combinaison avec Lénalidomide et Dexaméthasone)

Il y avait 274 (70%) patients dans le bras KRd qui ont reçu traitement au-delà du cycle 12.

Il n'y a eu aucun nouvel effet indésirable cliniquement pertinent qui est apparu dans les cycles de traitement ultérieurs.

Effets indésirables survenant à une fréquence <10%

• Affections hématologiques et du système lymphatique: fébrile neutropénie, lymphopénie
• Troubles cardiaques: arrêt cardiaque, cardiaque échec, insuffisance cardiaque congestive, infarctus du myocarde, myocarde ischémie, épanchement péricardique
• Troubles oculaires: cataracte, vision floue
• Affections gastro-intestinales: douleur abdominale, douleur abdominale supérieure, dyspepsie, hémorragie gastro-intestinale, mal de dents
• Troubles généraux et anomalies au site d'administration : frissons, réaction au site de perfusion, défaillance multi-organes, douleur
• Infections et infestations: grippe, poumon infection, rhinite, septicémie, infection des voies urinaires, infection virale
• Troubles du métabolisme et de la nutrition : déshydratation, hyperkaliémie, hyperuricémie, hypoalbuminémie, hyponatrémie, lyse tumorale syndrome
• Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif: musclé faiblesse, myalgie
• Affections du système nerveux: hypoesthésie, hémorragie intracrânienne, paresthésie, surdité
• Troubles psychiatriques: anxiété, délire
• Troubles rénaux et urinaires: insuffisance rénale, rénale insuffisance aiguë, insuffisance rénale
• Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales: dysphonie, épistaxis, douleurs oropharyngées, embolie pulmonaire, œdème pulmonaire, pulmonaire hémorragie
• Affections de la peau et du tissu sous-cutané: érythème, hyperhidrose, prurit
• Troubles vasculaires: thrombose veineuse profonde, hémorragie, hypotension

Effets indésirables de grade 3 et supérieurs survenus pendant Cycles 1 à 12 avec une différence substantielle (≥ 2%) entre les deux bras étaient la neutropénie, la thrombocytopénie, l'hypokaliémie et l'hypophosphatémie.

Anomalies de laboratoire

Le tableau 9 décrit les anomalies biologiques de grade 3 à 4 rapporté à un taux ≥ 10% dans le bras KRd pour les patients qui ont reçu thérapie combinée.

Tableau 9: Anomalies de laboratoire de grade 3 à 4 (≥ 10% dans le bras KRd) dans les cycles 1 à 12 (20/27 mg / m² de régime en combinaison avec Lénalidomide et Dexaméthasone)

Expérience de sécurité avec Kyprolis en association avec la Dexaméthasone Chez les patients atteints de myélome multiple

La sécurité de Kyprolis en association avec la dexaméthasone a été évalué dans un essai randomisé en ouvert de patients en rechute myélome multiple. Le traitement de l'étude est décrit à la section 14.2. Les patients a reçu un traitement pour une durée médiane de 48 semaines dans le Bras Kyprolis / dexaméthasone (Kd) et 27 semaines dans le bortézomib / dexaméthasone (Vd) bras.

Décès dus à des effets indésirables dans les 30 derniers jours le traitement à l'étude est survenu chez 32/463 (7%) patients dans le bras Kd et 21/456 (5%) patients dans le bras Vd. Les causes de décès survenant chez les patients (%) dans le deux bras (Kd versus Vd) comprenaient cardiaque 4 (1%) contre 5 (1%), infections 8 (2%) contre 8 (2%), progression de la maladie 7 (2%) contre 4 (1%), pulmonaire 3 (1%) contre 2 (<1%), rénal 1 (<1%) contre 0 (0%) et autres événements indésirables 9 (2%) contre 2 (<1%). Des effets indésirables graves ont été rapportés chez 59% des patients du Bras Kd et 40% des patients du bras Vd. Dans les deux bras de traitement, pneumonie était l'effet indésirable grave le plus fréquemment signalé (8% contre 9%). L'arrêt dû à tout effet indésirable s'est produit à 29% dans le bras Kd contre 26% dans le bras Vd. La réaction la plus courante conduisant à l'arrêt a été insuffisance cardiaque dans le bras Kd (n = 8, 2%) et neuropathie périphérique dans le Vd bras (n = 22, 5%).

Effets indésirables fréquents (≥ 10%)

Effets indésirables au cours des 6 premiers mois de traitement survenu à un taux de 10% ou plus dans le bras Kd sont présentés dans le tableau 10.

Tableau 10: Effets indésirables les plus courants (≥ 10% dans le bras Kd) survenant au cours des mois 1 à 6 (20/56 mg / m² de régime en combinaison avec Dexaméthasone)

Le taux d'événements de neuropathie périphérique ≥ grade 2 dans le bras Kd était de 7% (IC à 95%: 5, 9) contre 35% (IC à 95%: 31, 39) dans le bras Vd.

Effets indésirables survenant à une fréquence <10%

• Affections hématologiques et du système lymphatique: fébrile neutropénie, leucopénie, lymphopénie, neutropénie, microangiopathie thrombotique , purpura thrombocytopénique thrombotique
• Troubles cardiaques: fibrillation auriculaire, cardiaque arrêt, insuffisance cardiaque, insuffisance cardiaque congestive, infarctus du myocarde, ischémie myocardique, palpitations, tachycardie
• Troubles oculaires: cataracte, vision floue
• Affections gastro-intestinales: douleur abdominale, douleur abdominale supérieure, dyspepsie, hémorragie gastro-intestinale, mal de dents
• Troubles généraux et anomalies au site d'administration : douleur thoracique, frissons, syndrome pseudo-grippal, réactions au site de perfusion (y compris inflammation, douleur et érythème), malaise, douleur
• Affections hépatobiliaires: cholestase, hépatique échec, hyperbilirubinémie
• Troubles du système immunitaire : hypersensibilité médicamenteuse
• Infections et infestations: bronchopneumonie, gastro-entérite, grippe, infection pulmonaire, rhinopharyngite, pneumonie, rhinite, septicémie, infection des voies urinaires, infection virale
• Troubles du métabolisme et de la nutrition : diminué appétit, déshydratation, hypercalcémie, hyperkaliémie, hyperuricémie , hypoalbuminémie, hypocalcémie, hypomagnésémie, hyponatrémie, hypophosphatémie , syndrome de lyse tumorale
• Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif: musclé faiblesse, douleur thoracique musculo-squelettique, douleur musculo-squelettique, myalgie
• Affections du système nerveux: cérébrovasculaire accident, étourdissements, hypoesthésie, paresthésie, réversible postérieur syndrome d'encéphalopathie
• Troubles psychiatriques: anxiété
• Troubles rénaux et urinaires: insuffisance rénale, rénale insuffisance aiguë, insuffisance rénale
• Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales: aigu syndrome de détresse respiratoire, dysphonie, épistaxis, maladie pulmonaire interstitielle, douleur oropharyngée, pneumonie embolie pulmonaire, œdème pulmonaire, pulmonaire hypertension, respiration sifflante
• Affections de la peau et du tissu sous-cutané: érythème, hyperhidrose, prurit, éruption cutanée
• Troubles vasculaires: thrombose veineuse profonde, bouffées vasomotrices, hypotension

Anomalies de laboratoire

Le tableau 11 décrit les anomalies biologiques de grade 3 à 4 rapporté à un taux ≥ 10% dans le bras Kd.

Tableau 11: Anomalies de laboratoire de grade 3 à 4 (≥ 10%) en mois 1 à 6 (20/56 mg / m² de régime en association avec la dexaméthasone)

Expérience de sécurité avec Kyprolis chez les patients présentant plusieurs Myélome qui a reçu la monothérapie

L'innocuité de Kyprolis, dosé à 20/27 mg / m² jusqu'à Perfusion de 10 minutes, a été évaluée dans des essais cliniques avec lesquels 598 patients le myélome rechuté et / ou réfractaire a reçu la monothérapie Kyprolis en commençant par la dose de 20 mg / m² au cycle 1, jour 1 et passant à 27 mg / m² au cycle 1, jour 8 ou cycle 2, jour 1. Une prémédication avec de la dexaméthasone 4 mg était nécessaire auparavant chaque dose au cycle 1 et était facultative pour les cycles suivants. L'âge médian était 64 ans (entre 32 et 87 ans) et environ 57% étaient des hommes. Les patients ont reçu une médiane de 5 (plage 1 à 20) régimes antérieurs. Le nombre médian de cycles initié était 4 (plage 1–35).

Les effets indésirables graves, quelle que soit la causalité, l'ont été rapporté chez 50% des patients dans les études de monothérapie de Kyprolis en commun (N = 598). Les effets indésirables graves les plus courants étaient: pneumonie (8%), aiguë insuffisance rénale (5%), progression de la maladie (4%), pyrexie (3%), hypercalcémie (3%) insuffisance cardiaque congestive (3%), myélome multiple (3%), anémie (2%) et dyspnée (2%). Chez les patients traités par Kyprolis, l'incidence des effets indésirables graves était plus élevé chez les ≥ 65 ans et les ≥ 75 ans.

Décès dus à des effets indésirables dans les 30 jours suivant la la dernière dose de Kyprolis est survenue chez 30/598 (5%) patients recevant Kyprolis monothérapie. Ces effets indésirables étaient liés à des troubles cardiaques sur 10 (2%) patients, infections chez 8 (1%) patients, troubles rénaux chez 4 (<1%) patients et autres effets indésirables chez 8 (1%) patients. Dans un essai randomisé comparer Kyprolis en un seul agent aux corticostéroïdes avec le cyclophosphamide oral en option pour les patients atteints de myélome multiple en rechute et réfractaire, la mortalité était plus élevée chez les patients traités par Kyprolis par rapport au bras témoin dans le sous-groupe de 48 patients ≥ 75 ans. La cause la plus courante de l'arrêt dû à un effet indésirable était une insuffisance rénale aiguë (2%).

Sécurité de la monothérapie Kyprolis dosée à 20/56 mg / m² par La perfusion de 30 minutes a été évaluée dans une étude multicentrique ouverte chez des patients avec myélome multiple rechuté et / ou réfractaire. Le traitement de l'étude est décrit à la section 14.3. Les patients ont reçu une médiane de 4 (plage 1–10) schémas thérapeutiques antérieurs.

Les effets indésirables courants survenant à un taux de 20% ou plus avec Kyprolis en monothérapie sont présentés dans le tableau 12.

Tableau 12: Effets indésirables les plus courants (≥ 20%) avec Kyprolis Monotherapy

Effets indésirables survenant à une fréquence <20%

• Affections hématologiques et du système lymphatique: fébrile neutropénie, leucopénie, neutropénie
• Troubles cardiaques: arrêt cardiaque, cardiaque échec, insuffisance cardiaque congestive, infarctus du myocarde, ischémie myocardique
• Troubles oculaires: cataracte, vision floue
• Affections gastro-intestinales: douleur abdominale, douleur abdominale supérieure, constipation, dyspepsie, hémorragie gastro-intestinale, mal aux dents
• Troubles généraux et anomalies au site d'administration : asthénie, réaction au site de perfusion, défaillance multi-organes, douleur
• Affections hépatobiliaires: insuffisance hépatique
• Infections et infestations: bronchite, bronchopneumonie, grippe, infection pulmonaire, pneumonie, rhinopharyngite , infection des voies respiratoires, rhinite, septicémie, infection des voies urinaires
• Troubles du métabolisme et de la nutrition : hypercalcémie , hyperglycémie, hyperkaliémie, hyperuricémie, hypoalbuminémie, hypocalcémie , hypokaliémie, hypomagnésémie, hyponatrémie, hypophosphatémie, lyse tumorale syndrome
• Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif: arthralgie , douleur musculo-squelettique, douleur thoracique musculo-squelettique, myalgie, douleur aux extrémités
• Affections du système nerveux: hypoesthésie, hémorragie intracrânienne, paresthésie, neuropathie motrice périphérique, périphérique neuropathie, neuropathie sensorielle périphérique
• Troubles psychiatriques: anxiété
• Troubles rénaux et urinaires: insuffisance rénale aiguë , insuffisance rénale, insuffisance rénale
• Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales: dysphonie, épistaxis, douleurs oropharyngées, œdème pulmonaire, hémorragie pulmonaire
• Affections de la peau et du tissu sous-cutané: érythème, hyperhidrose, prurit, éruption cutanée
• Troubles vasculaires: événements emboliques et thrombotiques, veineux (y compris thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire), hémorragie , hypotension

Effets indésirables de grade 3 et supérieurs survenant à un l'incidence de> 1% comprend la neutropénie fébrile, l'arrêt cardiaque, le cardiaque échec congestif, douleur, septicémie, infection des voies urinaires, hyperglycémie , hyperkaliémie, hyperuricémie, hypoalbuminémie, hypocalcémie, hyponatrémie , hypophosphatémie, insuffisance rénale, insuffisance rénale aiguë, insuffisance rénale, pulmonaire œdème et hypotension.

Anomalies de laboratoire

Le tableau 13 décrit les anomalies biologiques de grade 3 à 4 rapporté à un taux> 10% pour les patients ayant reçu la monothérapie Kyprolis.

Tableau 13: Anomalies de laboratoire de grade 3 à 4 (> 10%) avec Kyprolis Monotherapy

Apparition aiguë de frissons, hypotension, insuffisance rénale , une thrombocytopénie et une lymphopénie ont été rapportées après une dose de 200 mg de Kyprolis administré par erreur.

Il n'y a pas d'antidote spécifique connu pour Kyprolis surdosage. En cas de surdosage, le patient doit être surveillé spécifiquement pour les effets secondaires et / ou les effets indésirables énumérés dans PUBLICITÉ RÉACTIONS.

L'administration intraveineuse de carfilzomib a abouti suppression de l'activité protéasomique de type chymotrypsine (CT-L) lorsqu'elle est mesurée en sang 1 heure après la première dose. Doses de carfilzomib ≥ 15 mg / m² avec ou sans lénalidomide et dexaméthasone induit une inhibition ≥ 80% de l'activité CT-L du protéasome. De plus, le carfilzomib, 20 mg / m² par voie intraveineuse en monothérapie, a entraîné une inhibition moyenne du polypeptide de faible masse moléculaire 2 (LMP2) et sous-unités de type complexe d'endopeptidase multicatalytique 1 (MECL1) du protéasome allant de 26% à 32% et 41% à 49%, respectivement. Inhibition des protéasomes a été maintenu pendant ≥ 48 heures après la première dose de carfilzomib chaque semaine de dosage.

La Cmax et l'ASC moyennes (CV%) après une période de 2 à 10 minutes la perfusion intraveineuse de 27 mg / m² de carfilzomib était de 4232 ng / mL (49%) et 379 ng • h / mL (25%), respectivement. Après des doses répétées de carfilzomib à 15 ans et 20 mg / m², l'exposition systémique (ASC) et la demi-vie étaient similaires aux jours 1 et 15 ou 16 du cycle 1, suggérant qu'il n'y avait pas d'accumulation systémique de carfilzomib.

Après une perfusion de 30 minutes de la dose de 56 mg / m², le (CV%) L'ASC de 948 ng • h / mL (34%) était environ le double de celle observée après une perfusion de 2 à 10 minutes à la dose de 27 mg / m² avec une moyenne (CV%) de 379 ng • h / mL (25%). Cmax moyenne (CV%) de 2079 ng / mL (44%) après a La perfusion de 30 minutes de la dose de 56 mg / m² était plus faible que celle de 27 mg / m² la perfusion de 2 à 10 minutes avec une moyenne (CV%) de 4232 ng / mL (49%).

À des doses comprises entre 20 et 56 mg / m², il y avait un augmentation dose-dépendante de l'exposition à l'une ou l'autre de la durée de la perfusion.

Distribution

Volume de distribution moyen à l'état d'équilibre de 20 mg / m² la dose de carfilzomib était de 28 L. Lorsqu'elle a été testée in vitro, la liaison du carfilzomib aux protéines plasmatiques humaines en moyenne 97% sur la plage de concentration de 0,4 à 4 micromolaire.

Métabolisme

Le carfilzomib a été rapidement et largement métabolisé. Le métabolites prédominants mesurés dans le plasma humain et l'urine, et générés dans in vitro par des hépatocytes humains, étaient des fragments de peptide et le diol de carfilzomib , suggérant que le clivage de la peptidase et l'hydrolyse de l'époxyde étaient le principal voies du métabolisme. Les mécanismes médiés par le cytochrome P450 ont joué un rôle mineur dans le métabolisme global du carfilzomib. Les métabolites n'ont pas de produit biologique connu activité.

Élimination

Après administration intraveineuse de doses ≥ 15 mg / m², le carfilzomib a été rapidement éliminé de la circulation systémique avec a demi-vie ≤ 1 heure le jour 1 du cycle 1. La clairance systémique variait de 151 à 263 L / heure, et a dépassé le flux sanguin hépatique, ce qui suggère cela le carfilzomib a été largement éliminé de façon extra-hépatique. En 24 heures, environ 25% de la dose administrée de carfilzomib a été excrétée dans l'urine sous forme de métabolites. L'excrétion urinaire et fécale du composé d'origine était négligeable (0,3% de dose totale).