Кипролис

Myélome multiple en rechute ou réfractaire

• Кипролис est indiqué en association avec la dexaméthasone ou avec le lénalidomide plus la dexaméthasone pour le traitement des patients atteints de myélome multiple en rechute ou réfractaire qui ont reçu une à trois lignes de traitement.
• Кипролис est indiqué comme un seul agent pour le traitement des patients atteints de myélome multiple en rechute ou réfractaire qui ont reçu une ou plusieurs lignes de thérapie.

Précautions administratives

Hydratation

Une hydratation adéquate est nécessaire avant l'administration au cycle 1, en particulier chez les patients à haut risque de syndrome de lyse tumorale ou de toxicité rénale. L'hydratation recommandée comprend à la fois les fluides oraux (30 ml par kg au moins 48 heures avant le cycle 1, jour 1) et les fluides intraveineux (250 ml à 500 ml de liquide intraveineux approprié avant chaque dose du cycle 1). Si nécessaire, donnez 250 ml supplémentaires à 500 ml de fluides intraveineux après l'administration de Кипролис. Poursuivre l'hydratation orale et / ou intraveineuse, au besoin, dans les cycles suivants. Surveillez les patients pour détecter des signes de surcharge volumique et ajustez l'hydratation aux besoins individuels des patients, en particulier chez les patients présentant ou à risque d'insuffisance cardiaque.

Surveillance des électrolytes

Surveiller régulièrement les taux sériques de potassium pendant le traitement par Кипролис.

Prémédications

Prémédicat avec la dose recommandée de dexaméthasone pour la monothérapie ou la dose recommandée de dexaméthasone si vous êtes en association. Administrer la dexaméthasone par voie orale ou intraveineuse au moins 30 minutes mais pas plus de 4 heures avant toutes les doses de Кипролис au cours du cycle 1 pour réduire l'incidence et la gravité des réactions à la perfusion. Rétablir la prémédication de la dexaméthasone si ces symptômes surviennent au cours des cycles suivants.

Administration

Кипролис peut être administré dans un sac intraveineux de 50 ml ou 100 ml de 5% d'injection de de dextrose, USP. Infuser plus de 10 ou 30 minutes selon le schéma posologique de Кипролис. Ne pas administrer en bolus. Rincer la ligne d'administration intraveineuse avec une solution saline normale ou une injection de dextrose à 5%, USP immédiatement avant et après l'administration de Кипролис. Ne pas mélanger Кипролис avec ou administrer en perfusion avec d'autres médicaments.

Calcul de la dose

Calculez la dose de Кипролис en utilisant la surface corporelle réelle du patient au départ. Chez les patients dont la surface corporelle est supérieure à 2,2 m², calculez la dose sur la base d'une surface corporelle de 2,2 m².

Thromboprophylaxie

La thromboprophylaxie est recommandée pour les patients traités par l'association de Кипролис avec de la dexaméthasone ou avec du lénalidomide plus dexaméthasone. Le schéma de thromboprophylaxie doit être basé sur une évaluation des risques sous-jacents du patient.

Prophylaxie de l'infection

Considérez la prophylaxie antivirale pour les patients traités par Кипролис pour diminuer le risque de réactivation de l'herpès zoster.

Patients sous hémodialyse

Administrer Кипролис après la procédure d'hémodialyse.

Dosage recommandé

Кипролис En association avec le lénalidomide et la dexaméthasone

Pour le régime combiné avec le lénalidomide et la dexaméthasone, administrer Кипролис par voie intraveineuse en perfusion de 10 minutes deux jours consécutifs, chaque semaine pendant trois semaines, suivie d'une période de repos de 12 jours, comme indiqué dans le tableau 1. Chaque période de 28 jours est considérée comme un cycle de traitement. La dose initiale recommandée de Кипролис est de 20 mg / m² au cycle 1 les jours 1 et 2. Si elle est tolérée, faire passer la dose à 27 mg / m² au jour 8 du cycle 1. À partir du cycle 13, omettez les doses de 8e et 9e jours de Кипролис. Arrêtez Кипролис après le cycle 18. Le lénalidomide 25 mg est pris par voie orale aux jours 1 à 21 et la dexaméthasone 40 mg par voie orale ou intraveineuse aux jours 1, 8, 15 et 22 des cycles de 28 jours.

Tableau 1: Кипролис (infusion de 10 minutes) en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone

Poursuivre le traitement jusqu'à ce que la progression de la maladie ou une toxicité inacceptable se produise. Se référer aux informations de prescription sur le lénalidomide et la dexaméthasone pour d'autres médicaments concomitants, tels que l'utilisation d'anticoagulant et de prophylaxie antiacide, qui peuvent être nécessaires avec ces agents.

Кипролис En association avec la dexaméthasone

Pour le régime combiné avec la dexaméthasone, administrer Кипролис par voie intraveineuse en perfusion de 30 minutes deux jours consécutifs, chaque semaine pendant trois semaines suivies d'une période de repos de 12 jours, comme indiqué dans le tableau 2. Chaque période de 28 jours est considérée comme un cycle de traitement. Administrer Кипролис par perfusion de 30 minutes à une dose initiale de 20 mg / m² au cycle 1 les jours 1 et 2. Si elle est tolérée, faire passer la dose à 56 mg / m² au jour 8 du cycle 1. La dexaméthasone 20 mg est prise par voie orale ou intraveineuse les jours 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 et 23 de chaque cycle de 28 jours. Administrer la dexaméthasone 30 minutes à 4 heures avant Кипролис.

Tableau 2: Кипролис (infusion de 30 minutes) en association avec la dexaméthasone

Le traitement peut être poursuivi jusqu'à ce que la progression de la maladie ou une toxicité inacceptable se produise. Reportez-vous à l'information de prescription de de dexaméthasone pour d'autres médicaments concomitants.

Monothérapie Кипролис

Pour la monothérapie, administrer Кипролис par voie intraveineuse en perfusion de 10 minutes ou 30 minutes selon le schéma décrit ci-dessous.

20/27 mg / m² Régime par perfusion de 10 minutes

Pour la monothérapie utilisant le schéma 20/27 mg / m², administrer Кипролис par voie intraveineuse en perfusion de 10 minutes. Dans les cycles 1 à 12, administrer Кипролис deux jours consécutifs, chaque semaine pendant trois semaines, suivi d'une période de repos de 12 jours, comme indiqué dans le tableau 3. Chaque période de 28 jours est considérée comme un cycle de traitement. À partir du cycle 13, omettez les doses de 8e et 9e jours de Кипролис (voir tableau 3). Prémédicat avec de la dexaméthasone 4 mg par voie orale ou intraveineuse 30 minutes à 4 heures avant chaque dose de Кипролис au cycle 1, puis au besoin pour aider à prévenir les réactions à la perfusion. La dose initiale recommandée de Кипролис est de 20 mg / m² au cycle 1 les jours 1 et 2. Si elle est tolérée, faire passer la dose à 27 mg / m² au jour 8 du cycle 1. Le traitement peut se poursuivre jusqu'à ce que la progression de la maladie ou une toxicité inacceptable se produise.

Tableau 3: Monothérapie Кипролис (infusion de 10 minutes)

20/56 mg / m² Régime par perfusion de 30 minutes

Pour la monothérapie utilisant le schéma 20/56 mg / m², administrer Кипролис par voie intraveineuse en perfusion de 30 minutes. Dans les cycles 1 à 12, administrer Кипролис deux jours consécutifs, chaque semaine pendant trois semaines, suivi d'une période de repos de 12 jours, comme indiqué dans le tableau 4. Chaque période de 28 jours est considérée comme un cycle de traitement. À partir du cycle 13, omettez les doses de 8e et 9e jours de Кипролис (voir tableau 4). Prémédicat avec de la dexaméthasone 8 mg par voie orale ou intraveineuse 30 minutes à 4 heures avant chaque dose de Кипролис au cycle 1, puis au besoin pour aider à prévenir les réactions à la perfusion. La dose initiale recommandée de Кипролис est de 20 mg / m² au cycle 1 les jours 1 et 2. Si elle est tolérée, faire passer la dose à 56 mg / m² au jour 8 du cycle 1. Le traitement peut se poursuivre jusqu'à ce que la progression de la maladie ou une toxicité inacceptable se produise.

Tableau 4: Monothérapie Кипролис (Infusion de 30 minutes)

Modifications posologiques basées sur des toxicités

Modifier le dosage en fonction de la toxicité. Les actions recommandées et les modifications de dose pour Кипролис sont présentées dans le tableau 5. Les réductions du niveau de dose sont présentées dans le tableau 6. Voir les informations de prescription de lénalidomide et dexaméthasone respectivement pour les recommandations posologiques.

Tableau 5: Modifications posologiques pour Toxicitya pendant le traitement par Кипролис

Tableau 6: Réductions du niveau de dose pour Кипролис

Modifications posologiques à utiliser dans l'insuffisance hépatique

Pour les patients atteints d'insuffisance hépatique légère ou modérée, réduire la dose de Кипролис de 25%. La recommandation posologique ne peut être faite chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.

Posologie chez les patients atteints d'une maladie rénale terminale

Pour les patients atteints d'insuffisance rénale terminale dialysés, administrer Кипролис après la procédure d'hémodialyse.

Reconstitution et préparation à une administration intraveineuse

Les flacons de Кипролис ne contiennent aucun conservateur antimicrobien et sont destinés à un usage unique. Les flacons non ouverts de Кипролис sont stables jusqu'à la date indiquée sur l'emballage lorsqu'ils sont stockés dans l'emballage d'origine entre 2 ° C et 8 ° C (36 ° F et 46 ° F). La solution reconstituée contient du carfilzomib à une concentration de 2 mg / ml

Lisez les instructions de préparation complètes avant la reconstitution. Les médicaments parentéraux doivent être inspectés visuellement à la recherche de particules et de décoloration avant l'administration, chaque fois que la solution et le récipient le permettent.

Étapes de reconstitution / préparation

1. Retirer le flacon du réfrigérateur juste avant utilisation.
2. Calculez la dose (mg / m²) et le nombre de flacons de Кипролис nécessaires en utilisant la surface corporelle (BSA) du patient au départ. Les patients dont le BSA est supérieur à 2,2 m² doivent recevoir une dose basée sur un BSA de 2,2 m². Il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose pour des changements de poids inférieurs ou égaux à 20%.
3. Utilisez une aiguille de calibre 21 ou plus (Aiguille de 0,8 mm ou plus petit diamètre extérieur) reconstituer aseptiquement chaque flacon en injectant lentement 29 ml (pour flacon de 60 mg) ou 15 ml (pour flacon de 30 mg) Eau stérile pour injection, USP, à travers le bouchon et diriger la solution sur le MUR INTÉRIEUR DU FLACON pour minimiser le moussage.
4. Agiter doucement et / ou inverser lentement le flacon pendant environ 1 minute, ou jusqu'à dissolution complète. NE PAS SECOUER pour éviter la génération de mousse. En cas de moussage, laissez la solution se déposer dans le flacon jusqu'à ce que le moussage disparaisse (environ 5 minutes) et que la solution soit limpide.
5. Inspectez visuellement les particules et la décoloration avant l'administration. Le produit reconstitué doit être une solution limpide et incolore et ne doit pas être administré en cas de décoloration ou de particules.
6. Jeter toute portion inutilisée laissée dans le flacon. NE PAS regrouper les portions inutilisées des flacons. N'administrez PAS plus d'une dose d'un flacon.
7. Кипролис peut être administré directement par perfusion intraveineuse ou éventuellement, administré dans une poche intraveineuse de 50 ml à 100 ml contenant 5% d'injection de de dextrose, USP . Ne pas administrer sous forme de poussée ou de bolus intraveineux.
8. Lors de l'administration dans un sac intraveineux, utilisez une aiguille de calibre 21 ou plus (aiguille de 0,8 mm ou plus petit diamètre extérieur) pour retirer la dose calculée du flacon et diluer dans un sac intraveineux de 50 ml ou 100 ml contenant 5% d'injection de de dextrose, USP (sur la base de la dose totale et du temps de perfusion calculés).

Les capacités des Кипролис reconstitués dans diverses conditions de température et de récipient sont présentées dans le tableau 7.

Tableau 7: Stabilité des Кипролис reconstitués

Aucun.

AVERTISSEMENTS

Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.

PRÉCAUTIONS

Toxicités cardiaques

Nouvelle apparition ou aggravation d'une insuffisance cardiaque préexistante (par ex., insuffisance cardiaque congestive, œdème pulmonaire, diminution de la fraction d'éjection), cardiomyopathie restrictive, ischémie myocardique et infarctus du myocarde, y compris des décès, sont survenus après l'administration de Кипролис. Certains événements sont survenus chez des patients ayant une fonction ventriculaire de base normale. Dans les études cliniques avec Кипролис, ces événements se sont produits tout au long du traitement par Кипролис. Le décès dû à un arrêt cardiaque s'est produit dans la journée suivant l'administration de Кипролис. Dans un essai multicentrique randomisé en ouvert évaluant Кипролис en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone (KRd) contre le lénalidomide / dexaméthasone (Rd), l'incidence des événements d'insuffisance cardiaque était de 6% dans le bras KRd contre 4% dans le bras Rd. Dans un essai multicentrique randomisé en ouvert de Кипролис plus dexamethasone (Kd) versus bortézomib plus dexaméthasone (Vd), l'incidence des événements d'insuffisance cardiaque était de 11% dans le bras Kd contre 3% dans le bras Vd.

Surveiller les patients pour les signes cliniques ou les symptômes d'insuffisance cardiaque ou d'ischémie cardiaque. Évaluez rapidement si une toxicité cardiaque est suspectée. Retenir Кипролис pour les événements indésirables cardiaques de grade 3 ou 4 jusqu'à la récupération, et examiner s'il faut redémarrer Кипролис à 1 dose de réduction sur la base d'une évaluation bénéfice / risque.

Bien qu'une hydratation adéquate soit nécessaire avant chaque dose du cycle 1, tous les patients doivent également être surveillés pour détecter des signes de surcharge volumique, en particulier les patients à risque d'insuffisance cardiaque. Ajuster l'apport hydrique total comme cliniquement approprié chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque de base ou à risque d'insuffisance cardiaque.

Chez les patients ≥ 75 ans, le risque d'insuffisance cardiaque est augmenté par rapport aux patients <75 ans. Les patients atteints d'insuffisance cardiaque de classe III et IV de la New York Heart Association, d'infarctus du myocarde récent, d'anomalies de conduction, d'angine de poitrine ou d'arythmies non contrôlées par les médicaments n'étaient pas éligibles aux essais cliniques. Ces patients peuvent présenter un risque accru de complications cardiaques et doivent subir une évaluation médicale complète (y compris un contrôle de la pression artérielle et une gestion des fluides) avant de commencer le traitement par Кипролис et rester sous étroite surveillance.

Échec rénal aigu

Des cas d'insuffisance rénale aiguë sont survenus chez des patients recevant Кипролис. Certains de ces événements ont été mortels. Des événements indésirables liés à l'insuffisance rénale (y compris une insuffisance rénale) sont survenus chez environ 10% des patients traités par Кипролис. Une insuffisance rénale aiguë a été rapportée plus fréquemment chez des patients atteints de myélome multiple rechuté et réfractaire avancé qui ont reçu la monothérapie Кипролис. Le risque d'insuffisance rénale fatale était plus élevé chez les patients dont la clairance de la créatinine estimée a été réduite au départ (calculée à l'aide de l'équation de Cockcroft et Gault). Surveiller la fonction rénale avec une mesure régulière de la créatinine sérique et / ou de la clairance estimée de la créatinine. Réduisez ou retenez la dose selon le cas.

Syndrome de lyse tumorale

Des cas de syndrome de lyse tumorale (TLS), y compris des résultats mortels, ont été rapportés chez des patients ayant reçu Кипролис. Les patients atteints de myélome multiple et d'une charge tumorale élevée doivent être considérés comme présentant un risque accru de TLS. Assurez-vous que les patients sont bien hydratés avant l'administration de Кипролис au cycle 1 et dans les cycles suivants au besoin. Considérez les médicaments hypolipidémiants chez les patients à risque de TLS. Surveillez les preuves de TLS pendant le traitement et gérez rapidement, y compris l'interruption de Кипролис jusqu'à ce que TLS soit résolu.

Toxicité pulmonaire

Le syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), l'insuffisance respiratoire aiguë et la maladie pulmonaire infiltrante aiguë comme la pneumonie et la maladie pulmonaire interstitielle sont survenus chez moins de 1% des patients recevant Кипролис. Certains événements ont été mortels. En cas de toxicité pulmonaire induite par un médicament, arrêter Кипролис.

Hypertension pulmonaire

Une hypertension artérielle pulmonaire a été rapportée chez environ 1% des patients traités par Кипролис et était de grade 3 ou plus chez moins de 1% des patients. Évaluez avec l'imagerie cardiaque et / ou d'autres tests comme indiqué. Retenir Кипролис pour l'hypertension pulmonaire jusqu'à ce qu'elle soit résolue ou retournée au départ, et examiner s'il faut redémarrer Кипролис sur la base d'une évaluation bénéfice / risque.

Dyspnée

La dyspnée a été rapportée chez 31% des patients traités par Кипролис et était de grade 3 ou plus chez 5% des patients. Évaluer la dyspnée pour exclure les affections cardiopulmonaires, y compris l'insuffisance cardiaque et les syndromes pulmonaires. Arrêtez Кипролис pour la dyspnée de grade 3 ou 4 jusqu'à ce qu'elle soit résolue ou retournée à la ligne de base. Examinez s'il faut redémarrer Кипролис sur la base d'une évaluation avantages / risques.

Hypertension

Une hypertension, y compris une crise hypertensive et une urgence hypertensive, a été observée avec Кипролис. Dans un essai multicentrique randomisé en ouvert évaluant KRd versus Rd, l'incidence des événements d'hypertension était de 16% dans le bras KRd contre 8% dans le bras Rd. Dans un essai multicentrique randomisé en ouvert de Kd versus Vd, l'incidence des événements d'hypertension était de 34% dans le bras Kd contre 11% dans le bras Vd. Certains de ces événements ont été mortels. Il est recommandé de contrôler l'hypertension avant de commencer Кипролис. Surveiller régulièrement la pression artérielle chez tous les patients pendant que vous êtes sous Кипролис. Si l'hypertension ne peut pas être correctement contrôlée, retenez Кипролис et évaluez. Examinez s'il faut redémarrer Кипролис sur la base d'une évaluation avantages / risques.

Thrombose veineuse

Des événements thromboemboliques veineux (y compris une thrombose veineuse profonde et une embolie pulmonaire) ont été observés avec Кипролис. Dans un essai multicentrique randomisé en ouvert évaluant KRd versus Rd (avec thromboprophylaxie utilisée dans les deux bras), l'incidence des événements thromboemboliques veineux au cours des 12 premiers cycles était de 13% dans le bras KRd contre 6% dans le bras Rd. Dans un essai multicentrique randomisé en ouvert de Kd versus Vd, l'incidence des événements thromboemboliques veineux au cours des mois 1 à 6 était de 9% dans le bras Kd contre 2% dans le bras Vd. Avec la monothérapie Кипролис, l'incidence des événements thromboemboliques veineux était de 2%.

La thromboprophylaxie est recommandée pour les patients traités par l'association de Кипролис avec de la dexaméthasone ou avec du lénalidomide plus dexaméthasone. Le schéma de thromboprophylaxie doit être basé sur une évaluation des risques sous-jacents du patient.

Les patients utilisant des contraceptifs oraux ou une méthode hormonale de contraception associée à un risque de thrombose doivent envisager une méthode alternative de contraception efficace pendant le traitement par Кипролис en association avec la dexaméthasone ou le lénalidomide plus la dexaméthasone.

Réactions de perfusion

Des réactions à la perfusion, y compris des réactions mettant la vie en danger, se sont produites chez des patients recevant Кипролис. Les symptômes comprennent de la fièvre, des frissons, de l'arthralgie, de la myalgie, des bouffées vasomotrices, un œdème facial, des vomissements, une faiblesse, un essoufflement, une hypotension, une syncope, une oppression thoracique ou une angine de poitrine. Ces réactions peuvent survenir immédiatement après ou jusqu'à 24 heures après l'administration de Кипролис. Administrer la dexaméthasone avant Кипролис pour réduire l'incidence et la gravité des réactions à la perfusion. Informer les patients du risque et des symptômes et contacter immédiatement un médecin en cas de symptômes d'une réaction de perfusion.

Hémorragie

Des cas mortels ou graves d'hémorragie ont été rapportés chez des patients traités par Кипролис. Les événements hémorragiques ont inclus une hémorragie et une épistaxis gastro-intestinaux, pulmonaires et intracrâniens. Le saignement peut être spontané et une hémorragie intracrânienne s'est produite sans traumatisme. Une hémorragie a été rapportée chez des patients présentant un nombre de plaquettes faible ou normal. Une hémorragie a également été rapportée chez des patients qui ne suivaient pas de traitement antiplaquettaire ou d'anticoagulation. Évaluez rapidement les signes et symptômes de la perte de sang. Réduisez ou retenez la dose selon le cas.

Thrombocytopénie

Кипролис provoque une thrombocytopénie avec des nadirs plaquettaires observés entre le jour 8 et le jour 15 de chaque cycle de 28 jours, avec une récupération au nombre de plaquettes de base généralement au début du cycle suivant. Une thrombocytopénie a été rapportée chez environ 34% des patients dans les essais cliniques avec Кипролис. Surveiller fréquemment le nombre de plaquettes pendant le traitement par Кипролис. Réduisez ou retenez la dose selon le cas. Une hémorragie peut survenir.

Toxicité hépatique et insuffisance hépatique

Des cas d'insuffisance hépatique, y compris des cas mortels, ont été rapportés (<1%) pendant le traitement par Кипролис. Les transaminases sériques peuvent entraîner une augmentation des transaminases sériques. Surveillez régulièrement les enzymes hépatiques, quelles que soient les valeurs de base. Réduisez ou retenez la dose selon le cas.

Microangiopathie thrombotique

Des cas de microangiopathie thrombotique, y compris le purpura thrombocytopénique / syndrome urémique hémolytique (TTP / HUS), ont été rapportés chez des patients ayant reçu Кипролис. Certains de ces événements ont été mortels. Surveiller les signes et symptômes du TTP / HUS. Si le diagnostic est suspecté, arrêter Кипролис et évaluer. Si le diagnostic de TTP / HUS est exclu, Кипролис peut être redémarré. L'innocuité de la réinitialisation du traitement par Кипролис chez les patients ayant déjà subi un TTP / HUS n'est pas connue.

Syndrome d'encéphalopathie réversible postérieur

Des cas de syndrome d'encéphalopathie réversible postérieure (PRES) ont été rapportés chez des patients recevant Кипролис. PRES, anciennement appelé syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (RPLS), est un trouble neurologique qui peut présenter des convulsions, des maux de tête, une léthargie, une confusion, une cécité, une altération de la conscience et d'autres troubles visuels et neurologiques, ainsi que de l'hypertension, et le diagnostic est confirmé par imagerie neuro-radiologique (IRM). Cesser Кипролис si le PRES est suspecté et évaluer. L'innocuité de la réinitialisation du traitement par Кипролис chez les patients ayant déjà subi une PRES n'est pas connue.

Augmentation des toxicités fatales et graves en association avec le melphalan et la prednisone chez les patients non éligibles à la transplantation nouvellement diagnostiqués

Dans un essai clinique de 955 patients inéligibles à une greffe avec un myélome multiple nouvellement diagnostiqué randomisé en Кипролис (20/36 mg / m² par perfusion de 30 minutes deux fois par semaine pour quatre de chaque cycle de six semaines) melphalan et prednisone (KMP) ou bortézomib, melphalan et prednisone (VMP) une incidence plus élevée d'effets indésirables mortels (7% contre 4%) et effets indésirables graves (50% contre 42%) ont été observés dans le bras KMP par rapport aux patients du bras VMP, respectivement. On a observé que les patients du bras KMP avaient une incidence plus élevée d'effets indésirables de grade impliquant une insuffisance cardiaque (11% contre 4%), une hypertension (25% contre 8%), une insuffisance rénale aiguë (14% contre 6%) et une dyspnée ( 18% contre 9%). Cette étude n'a pas atteint sa principale mesure des résultats de supériorité en survie sans progression pour le bras KMP. Кипролис en association avec le melphalan et la prednisone n'est pas indiqué pour les patients non éligibles à la transplantation atteints de myélome multiple nouvellement diagnostiqué.

Toxicité embryo-fœtale

Кипролис peut causer des dommages fœtaux lorsqu'il est administré à une femme enceinte en fonction de son mécanisme d'action et de ses découvertes chez les animaux. Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées chez les femmes enceintes utilisant Кипролис.

Conseiller les femelles en potentiel reproducteur pour éviter de devenir enceintes pendant le traitement par Кипролис. Conseillez aux hommes en potentiel reproductif d'éviter de engendrer un enfant tout en étant traités avec Кипролис. Conseiller les femmes qui utilisent Кипролис pendant la grossesse ou qui tombent enceintes pendant le traitement par Кипролис du danger potentiel pour le fœtus.

Toxicologie non clinique

Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

Aucune étude de cancérogénicité n'a été menée avec le carfilzomib.

Le carfilzomib était clastogène dans le test d'aberration chromosomique in vitro dans les lymphocytes du sang périphérique. Le carfilzomib n'était pas mutagène dans le test de mutation inverse bactérienne in vitro (Ames) et n'était pas clastogène dans le test in vivo du micronoyau de moelle osseuse de souris.

Aucune étude de fertilité avec le carfilzomib n'a été menée. Aucun effet sur les tissus reproducteurs n'a été noté au cours des études de toxicité à doses répétées de 28 jours sur le rat et le singe ou dans les études de toxicité chronique sur le rat et le singe sur 9 mois.

Utilisation dans des populations spécifiques

Grossesse

Résumé des risques

Кипролис peut causer des dommages fœtaux sur la base des résultats des études animales et du mécanisme d'action du médicament. Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées chez les femmes enceintes utilisant Кипролис.

Les femelles en potentiel reproducteur doivent être avisées d'éviter de devenir enceintes pendant le traitement par Кипролис. Les hommes en potentiel reproducteur devraient être avisés d'éviter de engendrer un enfant tout en étant traités par Кипролис. Considérez les avantages et les risques de Кипролис et les risques possibles pour le fœtus lors de la prescription de Кипролис à une femme enceinte. Si Кипролис est utilisé pendant la grossesse ou si la patiente tombe enceinte pendant la prise de ce médicament, informez la patiente du danger potentiel pour le fœtus. Dans la population générale des États-Unis, le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausses couches dans les grossesses cliniquement reconnues est de 2% à 4% et de 15% à 20%, respectivement.

Données

Données animales

Le carfilzomib administré par voie intraveineuse à des rates et des lapines gravides pendant la période d'organogenèse n'était pas tératogène à des doses allant jusqu'à 2 mg / kg / jour chez le rat et 0,8 mg / kg / jour chez le lapin. Le carfilzomib n'a été tératogène à aucune dose testée. Chez le lapin, il y a eu une augmentation de la perte préimplantatoire à ≥0,4 mg / kg / jour et une augmentation des résorptions précoces et de la perte post-implantation et une diminution du poids fœtal à la dose toxique maternelle de 0,8 mg / kg / jour. Les doses de 0,4 et 0,8 mg / kg / jour chez le lapin représentent respectivement environ 20% et 40% de la dose recommandée chez l'homme de 27 mg / m² en fonction de la surface corporelle.

Allaitement

Résumé des risques

Il n'y a aucune information concernant la présence de Кипролис dans le lait maternel, les effets sur le nourrisson allaité ou les effets sur la production de lait. Les avantages pour le développement et la santé de l'allaitement maternel doivent être pris en compte ainsi que les besoins cliniques de la mère pour Кипролис et tout effet indésirable potentiel sur le nourrisson allaité de Кипролис ou de l'état maternel sous-jacent.

Femmes et mâles de potentiel reproducteur

Contraception

Кипролис peut causer des dommages fœtaux. Conseiller les patientes en potentiel reproductif d'utiliser des mesures contraceptives efficaces ou de s'abstenir d'une activité sexuelle pour prévenir la grossesse pendant le traitement par Кипролис et pendant au moins 30 jours après la fin du traitement. Conseiller les patients masculins en potentiel reproductif d'utiliser des mesures contraceptives efficaces ou de s'abstenir d'une activité sexuelle pour prévenir la grossesse pendant le traitement par Кипролис et pendant au moins 90 jours après la fin du traitement.

Utilisation pédiatrique

L'innocuité et l'efficacité de Кипролис chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies.

Utilisation gériatrique

Sur 598 patients dans les études cliniques de la monothérapie à Кипролис dosée à 20/27 mg / m² par perfusion jusqu'à 10 minutes, 49% avaient 65 ans et plus, tandis que 16% avaient 75 ans et plus. L'incidence des événements indésirables graves était de 44% chez les patients <65 ans, 55% chez les patients de 65 à 74 ans et 56% chez les patients ≥ 75 ans. Dans un essai clinique multicentrique à un seul bras de la monothérapie Кипролис dosé à 20/27 mg / m² (N = 266), aucune différence globale d'efficacité n'a été observée entre les patients plus âgés et les plus jeunes.

Sur 392 patients traités par Кипролис en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone, 47% avaient 65 ans et plus et 11% 75 ans et plus. L'incidence des événements indésirables graves était de 50% chez les patients <65 ans, 70% chez les patients de 65 à 74 ans et 74% chez les patients ≥ 75 ans. Aucune différence globale d'efficacité n'a été observée entre les patients plus âgés et les plus jeunes.

Sur 463 patients traités par Кипролис dosés à 20/56 mg / m² par perfusion de 30 minutes en association avec la dexaméthasone, 52% étaient 65 ans et plus et 17% 75 ans et plus. L'incidence des événements indésirables graves était de 54% chez les patients <65 ans, 60% chez les patients de 65 à 74 ans et 70% chez les patients ≥ 75 ans. Aucune différence globale d'efficacité n'a été observée entre les patients plus âgés et les plus jeunes.

Insuffisance hépatique

Réduisez la dose de Кипролис de 25% chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère ou modérée. La recommandation posologique ne peut pas être faite pour les patients présentant une fonction hépatique sévère.

La pharmacocinétique et l'innocuité de Кипролис ont été évaluées chez des patients atteints de tumeurs malignes avancées qui avaient soit une fonction hépatique normale, soit légère (bilirubine> 1 à 1,5 à - ULN ou AST> ULN), modérée (bilirubine> 1,5 à 3 × ULN), ou sévère (bilirubine). L'ASC du carfilzomib a augmenté d'environ 50% chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère et modérée par rapport aux patients ayant une fonction hépatique normale. Les données PK n'ont pas été collectées chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère. L'incidence des événements indésirables graves était plus élevée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée et sévère combinée (22/35 ou 63%) que chez les patients ayant une fonction hépatique normale (3/11 ou 27%).

Surveillez régulièrement les enzymes hépatiques, quelles que soient les valeurs de base, et modifiez la dose en fonction de la toxicité.

Insuffisance rénale

Aucun ajustement de la dose initiale n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère de base ou chez les patients atteints d'hémodialyse chronique. La pharmacocinétique et l'innocuité de Кипролис ont été évaluées dans un essai de phase 2 chez des patients ayant une fonction rénale normale et ceux présentant une insuffisance rénale légère, modérée et sévère et des patients sous hémodialyse chronique. De plus, une étude pharmacocinétique a été menée chez des patients présentant une fonction rénale normale et une maladie rénale terminale (ESRD).

Dans ces études, la pharmacocinétique de Кипролис n'a pas été influencée par le degré d'insuffisance rénale de base, y compris les patients sous hémodialyse. Étant donné que la clairance de la dialyse des concentrations de Кипролис n'a pas été étudiée, le médicament doit être administré après la procédure d'hémodialyse.

The following adverse reactions are discussed in greater detail in other sections of the labeling:

• Cardiac Toxicities
• Acute Renal Failure
• Tumor Lysis Syndrome
• Pulmonary Toxicity
• Pulmonary Hypertension
• Dyspnea
• Hypertension
• Venous Thrombosis
• Infusion Reactions
• Hemorrhage
• Thrombocytopenia
• Hepatic Toxicity and Hepatic Failure
• Thrombotic Microangiopathy
• Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome
• Increased Fatal and Serious Toxicities in Combination with Melphalan and Prednisone in Newly Diagnosed Transplant-Ineligible Patients

Clinical Trials Experience

Because clinical trials are conducted under widely varying conditions, adverse reaction rates observed in the clinical trials of a drug cannot be directly compared with rates in the clinical trials of another drug, and may not reflect the rates observed in medical practice.

Safety Experience With Кипролис In Combination With Lenalidomide And Dexamethasone In Patients With Multiple Myeloma

The safety of Кипролис in combination with lenalidomide and dexamethasone (KRd) was evaluated in an open-label randomized study in patients with relapsed multiple myeloma. Â Details of the study treatment are described in Section 14.1. The median number of cycles initiated was 22 cycles for the KRd arm and 14 cycles for the Rd arm.

Deaths due to adverse reactions within 30 days of the last dose of any therapy in the KRd arm occurred in 27/392 (7%) patients compared with 27/389 (7%) patients who died due to adverse events within 30 days of the last dose of any Rd therapy. The most common cause of deaths occurring in patients (%) in the two arms (KRd versus Rd) included cardiac 10 (3%) versus 7 (2%), infection 9 (2%) versus 10 (3%), renal 0 (0%) versus 1 (< 1%), and other adverse reactions 9 (2%) versus 10 (3%). Serious adverse reactions were reported in 60% of the patients in the KRd arm and 54% of the patients in the Rd arm. The most common serious adverse reactions reported in the KRd arm as compared with the Rd arm were pneumonia (14% versus 11%), respiratory tract infection (4% versus 1.5%), pyrexia (4% versus 2%), and pulmonary embolism (3% versus 2%). Discontinuation due to any adverse reaction occurred in 26% in the KRd arm versus 25% in the Rd arm. Adverse reactions leading to discontinuation of Кипролис occurred in 12% of patients and the most common reactions included pneumonia (1%), myocardial infarction (0.8%), and upper respiratory tract infection (0.8%).

Common Adverse Reactions (≥ 10%)

The adverse reactions in the first 12 cycles of therapy that occurred at a rate of 10% or greater in the KRd arm are presented in Table 8.

Table 8: Most Common Adverse Reactions (≥ 10% in the KRd Arm) Occurring in Cycles 1–12 (20/27 mg/m² Regimen In Combination with Lenalidomide and Dexamethasone)

There were 274 (70%) patients in the KRd arm who received treatment beyond Cycle 12.

There were no new clinically relevant adverse reactions that emerged in the later treatment cycles.

Adverse Reactions Occurring At A Frequency Of < 10%

• Blood and lymphatic system disorders: febrile neutropenia, lymphopenia
• Cardiac disorders: cardiac arrest, cardiac failure, cardiac failure congestive, myocardial infarction, myocardial ischemia, pericardial effusion
• Eye disorders: cataract, vision blurred
• Gastrointestinal disorders: abdominal pain, abdominal pain upper, dyspepsia, gastrointestinal hemorrhage, toothache
• General disorders and administration site conditions: chills, infusion site reaction, multi-organ failure, pain
• Infections and infestations: influenza, lung infection, rhinitis, sepsis, urinary tract infection, viral infection
• Metabolism and nutrition disorders: dehydration, hyperkalemia, hyperuricemia, hypoalbuminemia, hyponatremia, tumor lysis syndrome
• Musculoskeletal and connective tissue disorders: muscular weakness, myalgia
• Nervous system disorders: hypoesthesia, intracranial hemorrhage, paresthesia, deafness
• Psychiatric disorders: anxiety, delirium
• Renal and urinary disorders: renal failure, renal failure acute, renal impairment
• Respiratory, thoracic and mediastinal disorders: dysphonia, epistaxis, oropharyngeal pain, pulmonary embolism, pulmonary edema, pulmonary hemorrhage
• Skin and subcutaneous tissue disorders: erythema, hyperhidrosis, pruritus
• Vascular disorders: deep vein thrombosis, hemorrhage, hypotension

Grade 3 and higher adverse reactions that occurred during Cycles 1–12 with a substantial difference (≥ 2%) between the two arms were neutropenia, thrombocytopenia, hypokalemia, and hypophosphatemia.

Laboratory Abnormalities

Table 9 describes Grade 3–4 laboratory abnormalities reported at a rate of ≥ 10% in the KRd arm for patients who received combination therapy.

Table 9: Grade 3–4 Laboratory Abnormalities (≥ 10% in the KRd Arm) in Cycles 1–12 (20/27 mg/m² Regimen In Combination with Lenalidomide and Dexamethasone)

Safety Experience With Кипролис In Combination With Dexamethasone In Patients With Multiple Myeloma

The safety of Кипролис in combination with dexamethasone was evaluated in an open-label, randomized trial of patients with relapsed multiple myeloma. The study treatment is described in Section 14.2. Patients received treatment for a median duration of 48 weeks in the Кипролис/dexamethasone (Kd) arm and 27 weeks in the bortezomib/dexamethasone (Vd) arm.

Deaths due to adverse reactions within 30 days of last study treatment occurred in 32/463 (7%) patients in the Kd arm and 21/456 (5%) patients in the Vd arm. The causes of death occurring in patients (%) in the two arms (Kd versus Vd) included cardiac 4 (1%) versus 5 (1%), infections 8 (2%) versus 8 (2%), disease progression 7 (2%) versus 4 (1%), pulmonary 3 (1%) versus 2 (< 1%), renal 1 (< 1%) versus 0 (0%), and other adverse events 9 (2%) versus 2 (< 1%). Serious adverse reactions were reported in 59% of the patients in the Kd arm and 40% of the patients in the Vd arm. In both treatment arms, pneumonia was the most commonly reported serious adverse reaction (8% versus 9%). Discontinuation due to any adverse reaction occurred in 29% in the Kd arm versus 26% in the Vd arm. The most common reaction leading to discontinuation was cardiac failure in the Kd arm (n = 8, 2%) and peripheral neuropathy in the Vd arm (n = 22, 5%).

Common Adverse Reactions (≥ 10%)

Adverse reactions in the first 6 months of therapy that occurred at a rate of 10% or greater in the Kd arm are presented in Table 10.

Table 10: Most Common Adverse Reactions (≥ 10% in the Kd Arm) Occurring in Months 1–6 (20/56 mg/m² Regimen In Combination with Dexamethasone)

The event rate of ≥ Grade 2 peripheral neuropathy in the Kd arm was 7% (95% CI: 5, 9) versus 35% (95% CI: 31, 39) in the Vd arm.

Adverse Reactions Occurring At A Frequency Of < 10%

• Blood and lymphatic system disorders: febrile neutropenia, leukopenia, lymphopenia, neutropenia, thrombotic microangiopathy, thrombotic thrombocytopenic purpura
• Cardiac disorders: atrial fibrillation, cardiac arrest, cardiac failure, cardiac failure congestive, myocardial infarction, myocardial ischemia, palpitations, tachycardia
• Eye disorders: cataract, vision blurred
• Gastrointestinal disorders: abdominal pain, abdominal pain upper, dyspepsia, gastrointestinal hemorrhage, toothache
• General disorders and administration site conditions: chest pain, chills, influenza like illness, infusion site reactions (including inflammation, pain, and erythema), malaise, pain
• Hepatobiliary disorders: cholestasis, hepatic failure, hyperbilirubinemia
• Immune system disorders: drug hypersensitivity
• Infections and infestations: bronchopneumonia, gastroenteritis, influenza, lung infection, nasopharyngitis, pneumonia, rhinitis, sepsis, urinary tract infection, viral infection
• Metabolism and nutrition disorders: decreased appetite, dehydration, hypercalcemia, hyperkalemia, hyperuricemia, hypoalbuminemia, hypocalcemia, hypomagnesemia, hyponatremia, hypophosphatemia, tumor lysis syndrome
• Musculoskeletal and connective tissue disorders: muscular weakness, musculoskeletal chest pain, musculoskeletal pain, myalgia
• Nervous system disorders: cerebrovascular accident, dizziness, hypoesthesia, paresthesia, posterior reversible encephalopathy syndrome
• Psychiatric disorders: anxiety
• Renal and urinary disorders: renal failure, renal failure acute, renal impairment
• Respiratory, thoracic and mediastinal disorders: acute respiratory distress syndrome, dysphonia, epistaxis, interstitial lung disease, oropharyngeal pain, pneumonitis pulmonary embolism, pulmonary edema, pulmonary hypertension, wheezing
• Skin and subcutaneous tissue disorders: erythema, hyperhidrosis, pruritus, rash
• Vascular disorders: deep vein thrombosis, flushing, hypotension

Laboratory Abnormalities

Table 11 describes Grades 3–4 laboratory abnormalities reported at a rate of ≥ 10% in the Kd arm.

Table 11: Grades 3–4 Laboratory Abnormalities (≥ 10%) in Months 1–6 (20/56 mg/m² Regimen In Combination with Dexamethasone)

Safety Experience With Кипролис In Patients With Multiple Myeloma Who Received Monotherapy

The safety of Кипролис, dosed at 20/27 mg/m² by up to 10-minute infusion, was evaluated in clinical trials in which 598 patients with relapsed and/or refractory myeloma received Кипролис monotherapy starting with the 20 mg/m² dose in Cycle 1, Day 1 and escalating to 27 mg/m² on Cycle 1, Day 8 or Cycle 2, Day 1. Premedication with dexamethasone 4 mg was required before each dose in Cycle 1 and was optional for subsequent cycles. The median age was 64 years (range 32–87), and approximately 57% were male. The patients received a median of 5 (range 1–20) prior regimens. The median number of cycles initiated was 4 (range 1–35).

Serious adverse reactions, regardless of causality, were reported in 50% of patients in the pooled Кипролис monotherapy studies (N = 598). The most common serious adverse reactions were: pneumonia (8%), acute renal failure (5%), disease progression (4%), pyrexia (3%), hypercalcemia (3%), congestive heart failure (3%), multiple myeloma (3%), anemia (2%), and dyspnea (2%). In patients treated with Кипролис, the incidence of serious adverse reactions was higher in those ≥ 65 years old and those ≥ 75 years old.

Deaths due to adverse reactions within 30 days of the last dose of Кипролис occurred in 30/598 (5%) patients receiving Кипролис monotherapy. These adverse reactions were related to cardiac disorders in 10 (2%) patients, infections in 8 (1%) patients, renal disorders in 4 (< 1%) patients, and other adverse reactions in 8 (1%) patients. In a randomized trial comparing Кипролис as a single agent versus corticosteroids with optional oral cyclophosphamide for patients with relapsed and refractory multiple myeloma, mortality was higher in the patients treated with Кипролис in comparison to the control arm in the subgroup of 48 patients ≥ 75 years of age. The most common cause of discontinuation due to an adverse reaction was acute renal failure (2%).

Safety of Кипролис monotherapy dosed at 20/56 mg/m² by 30-minute infusion was evaluated in a multicenter, open-label study in patients with relapsed and/or refractory multiple myeloma. The study treatment is described in Section 14.3. The patients received a median of 4 (range 1–10) prior regimens.

The common adverse reactions occurring at a rate of 20% or greater with Кипролис monotherapy are presented in Table 12.

Table 12: Most Common Adverse Reactions (≥ 20%) with Кипролис Monotherapy

Adverse Reactions Occurring At A Frequency Of < 20%

• Blood and lymphatic system disorders: febrile neutropenia, leukopenia, neutropenia
• Cardiac disorders: cardiac arrest, cardiac failure, cardiac failure congestive, myocardial infarction, myocardial ischemia
• Eye disorders: cataract, blurred vision
• Gastrointestinal disorders: abdominal pain, abdominal pain upper, constipation, dyspepsia, gastrointestinal hemorrhage, toothache
• General disorders and administration site conditions: asthenia, infusion site reaction, multi-organ failure, pain
• Hepatobiliary disorders: hepatic failure
• Infections and infestations: bronchitis, bronchopneumonia, influenza, lung infection, pneumonia, nasopharyngitis, respiratory tract infection, rhinitis, sepsis, urinary tract infection
• Metabolism and nutrition disorders: hypercalcemia, hyperglycemia, hyperkalemia, hyperuricemia, hypoalbuminemia, hypocalcemia, hypokalemia, hypomagnesemia, hyponatremia, hypophosphatemia, tumor lysis syndrome
• Musculoskeletal and connective tissue disorders: arthralgia, musculoskeletal pain, musculoskeletal chest pain, myalgia, pain in extremity
• Nervous system disorders: hypoesthesia, intracranial hemorrhage, paresthesia, peripheral motor neuropathy, peripheral neuropathy, peripheral sensory neuropathy
• Psychiatric disorders: anxiety
• Renal and urinary disorders: acute renal failure, renal failure, renal impairment
• Respiratory, thoracic and mediastinal disorders: dysphonia, epistaxis, oropharyngeal pain, pulmonary edema, pulmonary hemorrhage
• Skin and subcutaneous tissue disorders: erythema, hyperhidrosis, pruritus, rash
• Vascular disorders: embolic and thrombotic events, venous (including deep vein thrombosis and pulmonary embolism), hemorrhage, hypotension

Grade 3 and higher adverse reactions occurring at an incidence of > 1% include febrile neutropenia, cardiac arrest, cardiac failure congestive, pain, sepsis, urinary tract infection, hyperglycemia, hyperkalemia, hyperuricemia, hypoalbuminemia, hypocalcemia, hyponatremia, hypophosphatemia, renal failure, renal failure acute, renal impairment, pulmonary edema, and hypotension.

Laboratory Abnormalities

Table 13 describes Grade 3–4 laboratory abnormalities reported at a rate of > 10% for patients who received Кипролис monotherapy.

Table 13: Grade 3–4 Laboratory Abnormalities (> 10%) with Кипролис Monotherapy

L'apparition aiguë de frissons, d'hypotension, d'insuffisance rénale, de thrombocytopénie et de lymphopénie a été rapportée après une dose de 200 mg de Кипролис administrée par erreur.

Il n'y a pas d'antidote spécifique connu pour le surdosage de Кипролис. En cas de surdosage, le patient doit être surveillé, en particulier pour les effets secondaires et / ou les effets indésirables répertoriés RÉACTIONS INDÉSIRABLES.

L'administration intraveineuse de carfilzomib a entraîné la suppression de l'activité protéasomique de type chymotrypsine (CT-L) lorsqu'elle est mesurée dans le sang 1 heure après la première dose. Des doses de carfilzomib ≥ 15 mg / m² avec ou sans lénalidomide et dexaméthasone ont induit une inhibition ≥ 80% de l'activité CT-L du protéasome. De plus, le carfilzomib, 20 mg / m² par voie intraveineuse en monothérapie, a entraîné une inhibition moyenne des sous-unités de type complexe 1 (MECL1) de la faible masse moléculaire du polypeptide 2 (LMP2) et de l'endopeptidase multicatalytique 1 (MECL1) du protéasome allant de 26% à 32% et 49% à 49%. L'inhibition du protéasome a été maintenue pendant ≥ 48 heures après la première dose de carfilzomib pour chaque semaine d'administration.

La Cmax et l'ASC moyennes (CV%) après une perfusion intraveineuse de 2 à 10 minutes de 27 mg / m² de carfilzomib étaient respectivement de 4232 ng / ml (49%) et 379 ng • h / mL (25%). Après des doses répétées de carfilzomib à 15 et 20 mg / m², l'exposition systémique (ASC) et la demi-vie étaient similaires aux jours 1 et 15 ou 16 du cycle 1, ce qui suggère qu'il n'y avait pas d'accumulation systémique de carfilzomib.

Après une perfusion de 30 minutes de la dose de 56 mg / m², l'ASC moyenne (CV%) de 948 ng • h / ml (34%) était environ le double de celle observée après une perfusion de 2 à 10 minutes à la dose de 27 mg / m² avec une moyenne (CV%) de 379 ng • h / mL (25%). La Cmax moyenne (CV%) de 2079 ng / mL (44%) après une perfusion de 30 minutes de la dose de 56 mg / m² était plus faible par rapport à celle de 27 mg / m² sur la perfusion de 2 à 10 minutes avec une moyenne (CV%) de 4232 ng / mL (49%).

À des doses comprises entre 20 et 56 mg / m², il y a eu une augmentation dose-dépendante de l'exposition à l'une ou l'autre de la durée de la perfusion.

Distribution

Le volume de distribution moyen à l'état d'équilibre d'une dose de 20 mg / m² de carfilzomib était de 28 L. Lors de tests in vitro, la liaison du carfilzomib aux protéines plasmatiques humaines était en moyenne de 97% sur la plage de concentration de 0,4 à 4 micromolaires.

Métabolisme

Le carfilzomib a été rapidement et largement métabolisé. Les métabolites prédominants mesurés dans le plasma et l'urine humains et générés in vitro par les hépatocytes humains étaient des fragments de peptide et le diol de carfilzomib, ce qui suggère que le clivage de la peptidase et l'hydrolyse de l'époxyde étaient les principales voies du métabolisme. Les mécanismes médiés par le cytochrome P450 ont joué un rôle mineur dans le métabolisme global du carfilzomib. Les métabolites n'ont aucune activité biologique connue.

Élimination

Après administration intraveineuse de doses ≥ 15 mg / m², le carfilzomib a été rapidement éliminé de la circulation systémique avec une demi-vie ≤ 1 heure au jour 1 du cycle 1. La clairance systémique variait de 151 à 263 L / heure et dépassait le flux sanguin hépatique, ce qui suggère que le carfilzomib était largement éliminé de manière extra-hépatique. En 24 heures, environ 25% de la dose administrée de carfilzomib a été excrétée dans l'urine sous forme de métabolites. L'excrétion urinaire et fécale du composé d'origine était négligeable (0,3% de la dose totale).